Concepto de Infeccin

Inmunologa
Mecanismos de Patogenicidad

Prof. Ins Contreras, Ph.D.

Ap
pesar q
que constantemente estamos expuestos
p
a bacterias en
nuestro entorno, el establecimiento de una Infeccin es ms bien
una excepcin.
Se puede definir INFECCION como la colonizacin exitosa del
cuerpo humano por un microorganismo, acompaada por la
aparicin
p
de sntomas y signos
g
de enfermedad.
La Infeccin ocurre slo cuando encontramos bacterias que han
desarrollado estrategias especiales para daar al hospedero y
evadir sus defensas o bien, cuando las defensas estn
disminudas.

Defensas frente a la Infeccin

Existen dos lneas de defensa del organismo para

impedir la infeccin:

Defensas inespecficas o constitutivas

Defensas especficas o inducidas

Respuesta Inmune Inespecfica

Inmunidad Innata

Defensas inespecficas a la infeccin

Se llaman as porque son efectivas contra la mayora de los
agentes infecciosos
infecciosos. Son constitutivas
constitutivas, es decir
decir, estn siempre
presentes.
Constituyen la primera lnea de defensa y son muy importantes para
prevenir la colonizacin: establecimiento del patgeno en un sitio
y su multiplicacin en l.
Las principales son:

Defensas inespecficas de la superficie del

cuerpo: Piel
i) Piel

Epidermis: capas de clulas muertas

queratinizadas que impiden la entrada de
microorganismos (Queratina no es degradada).
Descamacin: se remueven aquellos
organismos que se adhieren
adhieren.
Sequedad: excepto en zonas tpicamente
hmedas como axilas, rea perineal, etc.
B j T
Baja
Temperatura:
t
34 35C

Flora Normal

Acidez: pH 5

Barreras fsicas: piel y mucosas

Produccin de substancias antibacterianas
Accin de fluidos
Clulas fagocticas: neutrfilos, macrfagos
Sistema del Complemento
Quimioquinas, Citoquinas

Flora normal: antagoniza con muchos

patgenos .
Gndulas cebceas: producen substancias
antibacterianas como lpidos
p
txicos y lisozima,
enzima que degrada el peptido glicn.

Defensas inespecficas de la superficie del

cuerpo: Piel

Las bacterias que logran

atravesar la piel se encuentran
con unas clulas especializadas
llamadas clulas de
Langerhans.
Son clulas
S
l l dendrticas
d d ti
que
procesan las bacterias y activan
clulas del sistema del Sistema
SALT: Skin Associated
Lymphoid Tissue.
En el sistema SALT se
encuentran clulas fagocticas,
como neutrfilos
t fil PMN.
PMN

Defensas inespecficas de la superficie del

cuerpo: Mucosas
M

Las bacterias que logran

p
se
atravesar el epitelio
encuentran con clulas
fagocticas y linfocitos T y B,
que forman el Sistema MALT:
Mucose Associated Lymphoid
Mucose
Tissue.
Los linfocitos B son los que
producen la Inmunoglobulina A
que es secretada (sIgA).

Sistema MALT del intestino

Defensas de los tejidos y la sangre

Defensas celulares

Cel. Dendrticas

Placas de Peyer
Fagocitos

Defensas inespecficas de
los tejidos y la sangre

Linfocitos

Neutrfilos Polimorfonucleares (PMN)

(
)

Defensas inespecficas celulares: Fagocitos

Neutrfilos
PMN

sangre/tejidos

Ingieren y destruyen bact.

Son leucocitos del tipo granulocito

Monocitos

sangre (atrados
al sitio de infeccin)

Fagocitos dbiles.
Ingieren y destruyen
bacterias
Producen citoquinas

Son los ms abundantes en la sangre, constituyen el 60-70%

60 70% de los leucocitos

Macrfagos

tejidos (hgado, bazo,

ndulos linfticos,
pulmones)

Clulas Dendrticas dermis,

dermis sangre
ndulos linfticos

Fagocitos activos, destruyen

bacterias producen
citoquinas,
Presentan antgenos
Fagocitan bacterias
Presentan antgenos

Su principal funcin es fagocitar microorganismos y destruirlos

Los neutrfilos PMN reconocen las bacterias a travs de componentes como
LPS,
S cido lipoteicoico o flagelo.
f
Estos se denominan PAMPs (Pathogen
(
Associated Molecular Patterns) e interactan con un receptor en la mb.
Su citoplasma contiene abundantes grnulos que contienen enzimas
lticas y una protena antibacteriana llamada fagocitina.

Neutrfilos Polimorfonucleares (PMN)

(
)
Son de vida media corta
Fagocitan a los microorganismos y liberan sus grnulos txicos
y generalmente mueren. Se forma pus por acumulacin de leucocitos
y bacterias muertas.

Monocitos/Macrfagos
g
Constituyen entre el 3 y el 7% del total de leucocitos
En la sangre se encuentran en forma inmadura como monocitos.
Los monocitos migran desde la sangre al tejido infectado (diapedesis)
donde se diferencian a macrfagos
macrfagos.

Es una clula muy mvil que atraviesa las paredes de los vasos
sanguneos para acceder al tejido infectado
infectado. Este fenmeno se denomina
Diapedesis.

La diapedesis de los monocitos

La migracin hacia el sitio de la infeccin est dirigida por seales

protenas del Sistema del Complemento

Complemento.

tambin responde a seales qumicas:

qumicas, como citoquinas secretadas por los macrfagos
e histamina liberada por los mastocitos (produce vasodilatacin).

Monocitos/Macrfagos
g

Fagocitosis y destruccin de microorganismos

por Macrfagos

Son de vida media larga

Fagocitan a los microorganismos, pero
no se mueren, destruyen (procesan)
al agente y se convierten en
clulas presentadoras de antgeno (APC)

Otra funcin de los macrfagos es la secrecin de citoquinas que

ayudan a la diapedesis de otros leucocitos (PMN, linfocitos) o que
estimulan la respuesta inmune adaptativa.
Por lo tanto el macrfago es un factor
clave de la respuesta inmune innata y
tambin en la activacin de la respuesta
inmune adaptativa.

Los macrfagos reconocen molculas de la superficie bacteriana:

LPS, LTA, flagelo (PAMPs).

Fagocitosis y presentacin de antgenos por

Macrfagos

Clulas Dendrticas

Las clulas dendrticas(DC) son fagocitos que se encuentran en

gran cantidad en forma inmadura en tejidos que estn en contacto
con el medio ambiente, como piel (clulas de Langerhans), faringe,
vagina y en los epitelios respiratorio e intestinal
vagina,
intestinal.

Estn en la primera lnea de defensa del organismo.

Las clulas dendrticas tambin reconocen a las bacterias a travs de

componentes como LPS, cido lipoteicoico o flagelo (PAMPs)
(Pathogen Associated Molecular Patterns).

Las clulas dendrticas se encuentran en la sangre en forma

inmadura. Desde all alcanza los tejidos, en los cuales se va a
activar en respuesta a un patgeno.

Clulas NK (Natural Killers)

Clulas Dendrticas

Cuando la DC se activa, migra a los ndulos linfticos donde madura y

presenta antgenos a los linfocitos que all se encuentran (T y B),
estimulndolos.
Por lo tanto su principal funcin es como clula presentadora de
antgeno.
Las clulas dendrticas juegan un papel importante en gatillar la
respuesta inmune adaptativa.

Son un tipo de linfocito que contiene grnulos (Linfocito Grande

Granuloso: LGG). Estn en la primera lnea de defensa contra
patgenos intracelulares.

Comparten un progenitor comn con los linfocitos T, pero se consideran

componentes de la respuesta inmune inespecfica
inespecfica.

Se originan en la mdula sea pero no maduran en el timo como los

linfocitos T. Tampoco tienen los mismos marcadores de superficie.

N d
No
destruyen
t
llos patgenos
t
directamente,
di t
t sino
i
que reconocen y
destruyen clulas infectadas (por bacterias y virus). Tambin
reconocen clulas cancergenas.

No son fagocitos.
fagocitos Destruyen las clulas infectadas a travs del ataque
a su membrana, causando difusin de agua y iones hasta que la clula
se rompe.

Defensas inespecficas de
los tejidos y la sangre

Clulas NK (Natural Killers)

Las clulas NK estimulan la produccin de protena reactiva C en el

hgado. Esta es una opsonina inespecfica que ayuda al
reconocimiento por los fagocitos (Respuesta de Fase Aguda)
Aguda).

Producen citoquinas que modulan la respuesta inmune.

Defensas inespecficas humorales

Transferrina

sangre/tejidos

Glicoprotena prod
producida
cida
en el hgado: une Fe

Citoquinas

sangre/tejidos

Regulan la respuesta
inmune.
Respuesta inflamatoria

Complemento sangre/tejidos

Promueve la fagocitosis
Destruye bacterias

Las clulas NK pueden considerarse componentes de la respuesta inmune

inespecfica como de la respuesta inmune adaptativa.

Sistema del Complemento

Sistema del Complemento

Atraccin de fagocitos por el Complemento:

C3a C5a
C3a,

Opsonizacin por el Complemento: C3b

Opsonizacin
unin
i d
de protenas
t
(O
(Opsoninas:
i
iinmunoglobulinas,
l b li
C3b
C3b, etc.)
t ) a lla
superficie de microorganismos o partculas extraas que son
reconocidas por receptores especficos de los leucocitos.

Citoquinas y Quimioquinas

Las citoquinas son protenas solubles o glicoprotenas

responsables de la respuesta inflamatoria frente a bacterias o a
dao tisular.

Su principal funcin es la regulacin de la respuesta inmune.

Las quimioquinas son glicopptidos pequeos relacionados

q
Su funcin es g
guiar a los fagocitos
g
estructuralmente a las citoquinas.
y clulas citotxicas al sitio de la infeccin.

Las citoquinas y quimioquinas son producidas por una

variedad de clulas
clulas, como monocitos
monocitos, macrfagos,
macrfagos neutrfilos,
neutrfilos
DC, NK, linfocitos, clulas endoteliales, mastocitos y
fibroblastos.

Quimioquinas y otras sustancias involucradas

en la inflamacin

La activacin del Complemento y la accin de los Fagocitos

produce inflamacin..
inflamacin

Quimioquinas:

Protenas del Sistema del Complemento

p

Histamina: derivada de histidina. Hormona producida por diversas clulas

como basfilos y mastocitos, aumenta permeabilidad de los capilares.

q
pptido
p
p
q
que p
produce vasodilatacin,, aumentando
Bradiquinina:
permeabilidad vascular. Se produce en las vnulas y est relacionado con
el dolor.

Otros componentes de la respuesta inflamatoria:

Leucotrienos: derivados de lpidos de membrana. Producidos por

leucocitos tipo mastocitos, basfilos, neutrfilos, eosinfilos y macrfagos.
Estimulado por anticuerpos,
anticuerpos peptidoglicn y citoquinas.
citoquinas Provocan
vasodilatacin de capilares.

Prostaglandinas: sustancias de carcter lipdico. Regulan presin

sangunea coagulacin,
sangunea,
coagulacin producen vasodilatacin y estimulan
terminaciones nerviosas del dolor.

Inflamacin generalizada o Shock Sptico

rubor:
b aumento
t del
d l flujo
fl j
sanguneo en la zona
calor: aumento del flujo
sanguneo

y pirgenos
i
dolor: destruccin local de
tejidos que afectan las
neuronas del
d l dolor
d l
hinchazn: aumento en el
fluido extravascular e
infiltracin
fl
de
d fagocitos
f

INFLAMACIN
es la reaccin de un tejido a un dao o infeccin, se caracteriza por
hinchazn, rubor, calor y dolor.

Resumen
Defensas inespecficas de los tejidos y la sangre

Respuesta Inmune Especfica

Inmunidad Adaptativa

Respuesta Inmune Especfica o Inducida

Respuesta InmuneEspecfica o Inducida

Respuesta humoral
Inmunidad mediada por anticuerpos: participan protenas solubles
denominadas anticuerpos o inmunoglobulinas (Ab o Ig), que se
producen en respuesta
p
p
al encuentro con un determinado antgeno.
g
Son sintetizadas por clulas plasmticas que son una forma
especializada de linfocito B.

Cel. Dendrticas

R
Respuesta
t celular
l l
Inmunidad mediada por clulas: participa una subpoblacin
especfica
fi
d linfocitos
de
li f it
T denominada
d
i d clulas
l l
T efectoras.
f t
S
Su
activacin se debe al encuentro con el antgeno y comienza su
proliferacin hasta T efectoras o T de memoria.
Fagocitos

Linfocitos

Linfocitos B
Las clulas B exponen molculas de Inmunoglobulinas
(anticuerpos) en su superficie. Las Inmunoglobulinas son
glicoprotenas que sirven como receptores para un
antgeno
g
especfico
p
o un grupo
g p de antgenos
g
muy
y
relacionados (parecidos estructuralmente).
Los linfocitos B tienen receptores en su superficie: Los
receptores de los linfocitos B son molculas de
Inmunoglobulinas.

Linfocitos B
Cada clula B puede responder a un antgeno especfico o
a un grupo muy relacionado de antgenos.
Un antgeno interacta con el linfocito B que muestra el
mejor ajuste en virtud de su receptor inmunoglobulnico de
superficie.
Cuando
C
d un li
linfocito
f it B se encuentra
t con un antgeno
t
es estimulado a dividirse y diferenciarse a clulas
plasmticas, las que
p
q secretan gran
g
cantidad de
anticuerpos.
Algunas vuelven a linfocitos B pequeos de memoria.

Activacin de los linfocitos B

Efector de la inmunidad humoral:

A ti
Anticuerpos

Los linfocitos B son activados en los

rganos linfoides secundarios por los
Linfocitos T CD4 o por contacto con
ell Antgeno.
A t
Los receptores de los
linfocitos B son Inmunoglobulinas

Una bacteria o virus

ir s presenta varios
arios epitopos distintos.
distintos Por lo
tanto, en respuesta a la presencia de un patgeno se activar
la seleccin clonal de varios Linfocitos B, cada uno de los
cuales
l producir
d i un solo
l titipo d
de IInmunoglobulina
l b li

Los anticuerpos son los efectores de la respuesta inmune humoral.

glicoprotenas
p
yq
que es un heterodmero y
ya que
q estn
Estas son g
compuestos por dos cadenas livianas con dos cadenas pesadas,
unidos covalentemente por puentes disulfuro (S-S). Los anticuerpos
adems poseen dos zonas que son distintivas en la funcin de estas
molcula: ZONA VARIABLE (Fab) Y ZONA CONSTANTE (Fc).

Existen 5 tipos
p de cadena pesadas,
p
lo cual da origen
g a 5 tipos
p
de inmunoglobulinas (isotipos).
IG

Cadena pesada

IgG

IgM

IgA

IgD

IgE

Hay 2 tipos de cadena liviana: y . Cada molcula de Ig tiene

cualquiera de stas, pero en una misma molcula las dos cadenas
livianas son iguales

Genes de Inmunoglobulinas

Anticuerpos o Inmunoglobulinas: tipos y

estructuras
L anticuerpos
Los
ti
ti
tiene d
dos
dominios importantes:
Regin Fab,
Fab zona variable: Es
la zona por la cual el
anticuerpo se une al antgeno.
Regin Fc es el otro extremo y
es la zona que interacta con
p
C1 del
el componente
complemento y con la clula
fagoctica.

GENERACION DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Diferenciacin. Cada linfocito B se

programa genticamente para generar
anticuerpos
ti
con una nica
i estructura
t
t
F b
Fab.
Mecanismos genticos han evolucionado para producir la
inmensa variedad de molculas de Inmunoglobulina (107 a 109)
que se desarrollan en el individuo, sin que se requiera un numero
excesivo de genes.
Para cada tipo de Inmunoglobulina hay un depsito de
segmentos genticos, que se localiza en distintos cromosomas.
Cada depsito
p
contiene un conjunto
j
de segmentos
g
V distintos,,
separados de los segmentos genticos C.

La regin V de cada cadena L es codificada por dos

segmentos genticos: V y J.
La regin
g
V de la cadena H la codifican tres segmentos
g
genticos: V, D y L.

Mecanismos de Rearreglo de los

Genes de Inmunoglobulinas

Linfocitos T
La inmunidad adaptativa celular es mediada por los linfocitos T,
los cuales basan el reconocimiento de antgenos
g
p
por su receptor
p
de membrana, denominado TCR (T-cell receptor)
El TCR es una glicoprotena
de membrana en donde esta
la funcin de reconocimiento
de antgenos.
Los TCR estan codificados
en genes que se ensamblan a partir
de segmentos
g
g
genticos separados,
p
,
similar a los genes de
inmunoglobulinas.

Resumen funciones de los anticuerpos

Linfocitos T
Los linfocitos T se diferencian en el timo, estimulados por
hormonas en subpoblaciones de linfocitos T
hormonas,
T. Estas se identifican
por sus TCR.
Cuando las diferentes poblaciones de LT se diferencian en el timo, se
eliminan aquellas cuyos receptores podran reconocer a molculas
propias, evitando as que la respuesta inmune celular se ejerza contra
el mismo organismo (autotolerancia).
(autotolerancia)
Las subpoblaciones de linfocitos T efectores se separan en 2
tipos: los que tienen en su superficie la molcula CD4 (T helper) y
los que tienen la molcula de superficie CD8 (T citotxicos).
CD4 y CD8 son co-receptores.

Categoras de Linfocitos T
Linfocitos T CD4 (T helper): Incluyen las subpoblaciones siguientes:
1. Clulas que activan a las clulas T CD8 para que desarrollen su efecto
citotxico (Th1: estimuladas por IFN. Importantes para controlar patgenos
intracelulares).
2. C
Clulas que activan a los linfocitos
f
B a diferenciarse
f
a clulas plasmticas
(Th2: estimuladas por IL-4. Importantes para controlar patgenos
extracelulares).
3 Clulas que inducen la activacin de clulas T CD8 supresoras
3.
supresoras.

Linfocitos T CD8: incluyen las subpoblaciones siguientes:

1 Clulas citotxicas que destruyen clulas infectadas o tumorales
1.
tumorales.
2. Clulas supresoras que inhiben la produccin de inmunoglobulinas por
linfocitos B.
p
que inhiben las reacciones de hipersensibilidad
q
p
y de
3. Clulas supresoras
inmunidad celular.

El complejo
p j mayor
y de histocompatibilidad
p
((MHC)) es un
grupo de molculas que est encargada de presentar
antgenos a los linfocitos T.
Hay de dos tipos:
MHC de clase I: Presentacin de antgenos a
linfocitos CD8. Son producidos por todas las
clulas nucleadas.
MHC de clase II: Presentacin de antgenos a
linfocitos CD4. Son producidos por clulas
fagocticas profesionales como macrfagos
macrfagos,
clulas dendrticas y otras clulas presentadoras
de antgenos (Los fagocitos producen ambas
clases).
clases)

CD8 o CD4 se
distinguen por la
expresin en la
membrana de una
protena que
reconoce una
molcula del
Complejo Mayor de
Histocompatibilidad
(MHC)

Linfocitos T
Cmo se activan los linfocitos?
La conexin entre la Inmunidad Innata y la Inmunidad
Adaptativa
En lla activacin
E
ti
i participan
ti i
llas clulas
l l presentadoras
t d
de
d antgeno
t
(APC). Las APC de la inmunidad innata o inespecfica son los
macrfagos y las clulas dendrticas (DC).
Las APC degradan antgenos bacterianos y los convierten en
pptidos, los cuales son expuestos en la membrana en conjunto
con molculas de Complejos
Complejos Mayores de Histocompatibilidad
Histocompatibilidad
(MHC).

Activacin de linfocitos T:
Rol de citoquinas

Activacin de Linfocitos T

La proliferacin de linfocitos T depende de la interaccin de sus

receptores, de la citoquina IL-2 y del receptor de IL-2.

El tipo de MHC utilizado para presentar el antgeno determina si se va

a activar el Linfocito T citotxico (CD8+) o el linfocito T helper (Th,
(Th
CD4+).

Despus que los receptores han sido estimulados por antgenos

y productos
d t del
d l MHC,
MHC los
l receptores
t
de
d IL-2
IL 2 son iinducidos.
d id
La activacin conduce a la secrecin de IL-2 endgena y su fijacin a
sus receptores en las mismas clulas
clulas.

Cuando el patgeno es intracelular y se encuentra en el citoplasma de la

APC los pptidos antignicos se presentan complejados con molculas MHC-I.
APC,
MHC I
Esto conduce al reconocimiento por los linfocitos CD8+ que se activan y
destruyen las clulas infectadas liberando grnulos que contienen protenas
txicas.

Esto estimula la proliferacin de las clulas T para formar un

clon.
La magnitud de la proliferacin es regulada por el antgeno a
travs del receptor
p
de IL-2.
MHC Clase I

Linfocitos T citotxicos

Tambin la proliferacin de linfocitos T CD8 puede ser activada por

clulas
c
u as T helper
e pe ((Th1 que p
producen
oduce IFN).
)

Activacin de Linfocitos T

Cmo
C lla respuesta
t iinespecfica
fi se vuelve
l especfica?
fi ?

Cuando se trata de bacterias extracelulares o de protenas ingeridas por la

APC, los antgenos se presentan complejados a molculas MHC
MHC-II.
II. Esto
conduce al reconocimiento por los linfocitos CD4+ que se activan y proliferan. A
su vez, stos estimulan a los linfocitos B para proliferar y producir anticuerpos
(IL-4, IL-2, IL-5).

Respuesta
Humoral

MHC Clase II: Th2

anticuerpos
El linfocito B tambin es una
APC, que
procesa el Ag y lo presenta al linfocito T
complejado
l j d con ell MHC-II.
MHC II

Esta interaccin produce

la liberacin
Respuesta
por el linfocito Th2 de citoquinas que van
Celular
a producir
d i la
l activacin
ti
i y diferenciacin
dif
i i
linfocitos
del linfocito B.

MHC Clase II

Activacin de linfocitos B:
Rol de citoquinas

A su vez, el linfocito Th1 libera citoquinas que

activan al macrfago..

Activacin de linfocitos B independiente de

linfocitos T
Macrfagos activados: algunas bacterias slo son destruidas por
los macrfagos activados. En stos, la actividad bactericida del
fagolisosoma es ms intensa. Hay una mayor produccin de
radicales superxido,
p
, de pptidos
p p
antimicrobianos y p
proteasas. La
activacin ocurre por la accin de citoquinas, como IFN,
producidas por los linfocitos. Esta respuesta inducida no es tan
especfica,
fi
porque los
l macrfagos
f
activados
ti d pueden
d matar
t
diferentes tipos de bacterias.

La va APC-linfocito T procesa principalmente antgenos proteicos,

pero no antgenos como polisacridos, cidos nucleicos, lpidos o
glicolpidos.
Estos antgenos no peptdicos pueden estimular una respuesta
independiente de linfocitos T, interactuando directamente con las
clulas B. La interaccin acta como seal para estimular la
proliferacin y diferenciacin del linfocito B.
Esta respuesta es muy importante en el caso de bacterias que
poseen cpsula, que no es opsonizada por C3b. En este caso,
sern reconocidas por los fagocitos slo si estn opsonizadas por
anticuerpos.
anticuerpos
La activacin independiente de linfocitos T es menos fuerte y no
dura tanto tiempo porque no se producen linfocitos B de memoria.
Los nios menores de 2 aos no montan una respuesta
independiente de linfocitos T.

Resumen Inmunidad Especfica

p