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Ao de la Consolidacin del Mar de Grau

UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA


FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CICLO:
CURSO:
TEMA:

VI
FARMACOLOGA II
FARMACOLOGA EN GESTANTES Y EN

PEDIATRA
DOCENTE:

Dr. LITTNER FRANCO PALACIOS

ALUMNOS:

ORDINOLA CORDOVA FRANCIS


ORTIZ AQUINO BRYANT
RAMOS ROSADO ROSA
SANCHEZ SILVA JESUS
RIVERA BARRANZUELA GINA

PIURA PER
NOVIEMBRE 2016

INTRODUCCION
El embarazo representa un problema teraputico nico porque hay dos pacientes, la
madre y el feto. Una enfermedad materna puede beneficiarse con un tratamiento
farmacolgico particular que puede afectar en forma adversa el bienestar fetal.
Aunque la mayora de los mdicos coincidirn en que el beneficio de la madre es la
primera consideracin, existe el deseo obvio de prevenir todo impacto iatrognico
importante sobre el feto. Por lo tanto, con frecuencia el tratamiento farmacolgico
administrado durante el estado de embarazo ser diferente del utilizado en el estado
de no embarazo. Este principio se aplica tanto a la eleccin de los frmacos como a
las dosis de stos.
La edad promedio de la menarca ha disminuido, la edad de la concepcin ha
aumentado y la mejor atencin mdica ha llevado a una supervivencia ms
prolongada y a un mejor control de las enfermedades en las mujeres afectadas por
una variedad de problemas mdicos. Debido a estos cambios la incidencia y el
espectro de las asociaciones entre las enfermedades mdicas y el embarazo han
aumentado. Hasta mediados de la dcada del 70' las pacientes con enfermedades
cardacas severas, diabetes, y muchos otros trastornos mdicos no sobrevivan
hasta los aos reproductivos o bien tenan una tasa muy elevada de prdidas fetales
La experiencia del obstetra, del mdico internista o generalista era entonces muy
limitada. La mayor supervivencia y el mejor control de los trastornos mdicos
permiten que las mujeres conciban y el mejor manejo mdico prcticamente
garantiza la supervivencia de la madre y el feto. A su vez impone un nuevo desafo a
los mdicos que trabajan en estas reas.

Teratologa y frmacos que


afectan al feto

TERATOLOGIA

Un teratgeno es cualquier agente (sustancias qumicas, virus,


agentes ambientales, factores fsicos y frmacos) que acta durante
el desarrollo embrionario o fetal para producir una alteracin
permanente en la forma o la funcin. La palabra teratgeno proviene
del griego teratos, que significa monstruo. Un hadgeno, derivado de
Hades, Dios que tena un casco que le confera invisibilidad, es un
agente que interfiere con la maduracin y funcin normales de un
rgano. Un trofgeno es un agente que altera el crecimiento. Por lo
general, los hadgenos y los trofgenos casi siempre modifican
procesos que ocurren despus de la organognesis e incluso
despus del nacimiento.
Las exposiciones qumicas o fsicas que actan como hadgenos o
trofgenos son mucho ms difciles de documentar. Con objeto de
simplificar, la mayora de los autores utiliza el trmino teratgeno
para referirse a los tres tipos de agentes.

Valoracion De Los Teratogenos Potenciales


Un defecto congnito en un recin nacido expuesto antes de
nacer a cierto frmaco, sustancia o agente ambiental suscita
la preocupacin de que tal factor sea teratgeno. Las dos
conductas instituidas en la actualidad para identificar la
teratogenicidad despus de la liberacin de un frmaco para
uso clnico son los estudios de seguimiento y la vigilancia de
casos y testigos (Mitchell, 2003). Antes de establecer el factor
etiolgico, deben considerarse los criterios especficos basados
en los principios indicados en el cuadro 14-2.
El defecto debe caracterizarse por completo. Es preferible que
esto lo haga un genetista o especialista en dismorfologa.
Muchos factores genticos y ambientales producen anomalas
semejantes. Por ejemplo, aunque el labio y paladar hendidos se
relacionan con la exposicin prenatal a la hidantona, tambin
hay ms de 200 causas genticas conocidas (Murray, 1995).
Los defectos idnticos con causas distintas se llaman
fenocopias. Es ms fcil probar la causalidad cuando una
exposicin rara produce un defecto raro, cuando existen al
menos tres casos identificados con la misma exposicin y
cuando el defecto es grave.

El agente debe cruzar la placenta. Si bien todos los frmacos


cruzan la placenta, con unas cuantas excepciones, el frmaco
debe hacerlo en cantidad suficiente para influir de manera
directa en el desarrollo fetal o alterar el metabolismo materno
o placentario a fin de ejercer un efecto fetal indirecto. La
transferencia placentaria depende del metabolismo materno;
las caractersticas especficas del frmaco, como unin con
protenas, almacenamiento, tamao molecular, carga elctrica
y solubilidad en lpidos; y el metabolismo placentario, como la
actividad de los sistemas enzimticos del citocromo P450. En el
embarazo temprano, la placenta tambin tiene una membrana
relativamente gruesa que reduce la velocidad de difusin
(Leppik y Rask, 1988).
La exposicin debe ocurrir durante un periodo crtico del
desarrollo. Los sndromes consecutivos a la exposicin a un
teratgeno se nombran segn sea el momento de la
exposicin. Los que se producen en las primeras ocho
semanas causan una embriopata y despus de las ocho
semanas ocasionan una fetopata.
1. El periodo anterior a la implantacin abarca las dos
semanas desde la fecundacin hasta la implantacin y
con frecuencia se conoce como periodo de todo o nada.
El cigoto se encuentra en proceso de divisin y una
agresin que dae a un nmero considerable de clulas
casi siempre provoca la muerte del embrin. Si tan slo se
alteran unas cuantas clulas, casi siempre es posible la
compensacin y la continuacin del desarrollo normal
(Clayton-Smith y Donnai, 1996). Los estudios en animales
muestran que algunas agresiones, las que causan un
descenso notorio del nmero de clulas en la masa
celular interna, pueden producir una disminucin de
longitud corporal o tamao dependiente de la dosis
(Iahnaccone et al., 1987).
2. El periodo embrionario se extiende entre la segunda y
la octava semana. Incluye la organognesis y por tanto
es el periodo crucial con respecto a las malformaciones
estructurales. El periodo crtico de desarrollo para cada
sistema orgnico se muestra en la figura 14-1.
3. La maduracin y el desarrollo funcional continan
despus de las ocho semanas y durante este periodo
fetal, ciertos rganos permanecen vulnerables. Por

ejemplo, el cerebro es susceptible durante todo el


embarazo a influencias ambientales, como la exposicin
al alcohol. Las alteraciones en el flujo sanguneo cardiaco
durante el periodo fetal pueden ocasionar deformaciones,
como hipoplasia de las cmaras cardiacas izquierdas o
coartacin artica (Clark, 1984).
Debe haber una relacin biolgicamente factible. Dado que los
defectos congnitos y las exposiciones farmacolgicas o
ambientales son frecuentes, siempre es posible que la
exposicin y un defecto tengan relacin temporal, pero no
causal. Por ejemplo, las pacientes embarazadas expresan a
menudo preocupacin acerca de la ingestin de alimentos o
bebidas que contienen aspartame. Sin embargo, este
compuesto se metaboliza hasta cido asprtico, que no cruza
la placenta; fenilalanina, que se metaboliza; y metanol, que se
produce a partir del aspartame en cantidades menores a las
liberadas por una cantidad igual de jugo de fruta
metabolizado. Por lo tanto, desde el punto de vista biolgico,
no es factible que el aspartame sea un teratgeno.
Los hallazgos epidemiolgicos deben ser consistentes. La
valoracin inicial de la exposicin a un teratgeno casi
siempre es retrospectiva y se dificulta por tendencias en el
recuerdo, registro inadecuado y valoracin incompleta de la
poblacin expuesta. Muchas veces, la investigacin se
confunde por la diversidad de dosis, administracin de
frmacos concomitantes y enfermedad(es) materna(s). Los
factores familiares y ambientales tambin influyen en el
desarrollo de los defectos congnitos. Por consiguiente, un
criterio importante para probar la teratogenicidad seala que
dos o ms estudios epidemiolgicos de alta calidad informen
hallazgos similares. Estos estudios deben controlar los factores
de confusin; excluir tendencias positivas y negativas; incluir
un nmero suficiente de casos; y realizarse en forma
prospectiva. Adems, casi siempre se necesita un riesgo
relativo mayor de 3 para apoyar la hiptesis; un riesgo menor
debe interpretarse con precaucin (Khouri et al., 1992).
Una ilustracin de las ventajas de la valoracin prospectiva es
el estudio multicntrico canadiense de exposicin al litio
(Jacobson et al., 1992). Muchos reportes de casos haban
vinculado al consumo de litio con la rara anomala cardiaca de
Ebstein. Cuando 148 mujeres expuestas se valoraron con
cuidado en forma prospectiva, slo hubo un caso de anomala

de Ebstein, lo que condujo a la conclusin de que el litio no es


un teratgeno importante en los seres humanos, pero que est
indicada la ecografa dirigida y la cocardiografa fetal despus
de la exposicin. Rara vez se realiza una valoracin
epidemiolgica de los teratgenos probables, por lo que la
informacin sobre seguridad farmacolgica proviene a menudo
de reportes de casos y pequeas series. Los informes no
cientficos y tendenciosos han contribuido a emitir
afirmaciones, demostradas luego como falsas, sobre la
seguridad de frmacos de uso frecuente. En muchos casos,
estas afirmaciones dieron lugar a la suspensin de la
manufactura de algunos frmacos muy tiles. Un ejemplo es
Bendectin (piridoxina y doxilamina), un medicamento que era
seguro y efectivo para el tratamiento de la nusea y el vmito
en el embarazo temprano. Ms de 30 millones de mujeres
consumieron este frmaco en todo el mundo y una tasa de 3%
de anomalas congnitas entre los fetos expuestos no era
distinta respecto de la tasa de base (McKeigue et al., 1994). A
pesar de la evidencia de que este frmaco no era teratgeno,
fue objeto de muchas demandas legales y la carga financiera
para la defensa contra stas oblig a su retiro. A continuacin,
las hospitalizaciones por hiperemesis se duplicaron (Koren et
al., 1998).
El teratgeno probable causa un defecto en un animal. Si un
frmaco o exposicin ambiental provocan defectos congnitos
en animales de experimentacin, puede ser daino para el
feto humano (Brent, 2004a, 2004b). La teratogenicidad en
seres humanos es ms probable si un agente tiene un efecto
adverso en muchas especies diferentes, sobre todo en
primates no humanos. Los problemas vinculados con la
dependencia de los datos procedentes de animales los ilustra
la talidomida. Aunque es uno de los teratgenos conocidos
ms potentes en personas, su efecto teratgeno no se
reconoci sino hasta que nacieron miles de lactantes con
embriopata por talidomida porque no produjo defectos en
varias especies animales estudiadas.
Clasificacion de la FOOD and Drug Administration
Para suministrar una gua teraputica, en 1979 la Food and Drug
Administration (FDA) desarroll un sistema para calificar la
seguridad farmacolgica en el embarazo. El sistema se dise para
ayudar a los mdicos a simplificar la informacin sobre riesgos y
beneficios mediante categoras representadas con letras que se

listan en la clasificacin mostrada en el cuadro 14-3. El consenso


general es que este sistema no es ideal. Muchas calificaciones
farmacolgicas se basan en datos con animales, reportes de casos y
datos limitados o inexistentes en seres humanos; adems, la
informacin rara vez se actualiza.
Puesto que el fabricante califica el producto, son frecuentes las
discrepancias. sta podra ser una razn por la que Lacroix et al.
(2000) encontraron que a ms de la mitad de las mujeres en Francia
se les prescriba algn frmaco de la categora D. En lugar de
simplificar la asesora, este sistema deja en el mdico la
responsabilidad de interpretar la informacin de la categora con
base en el momento de la exposicin, dosis, va de administracin,
otros frmacos administrados y los trastornos mdicos subyacentes.
La FDA reconoce que el sistema tiene limitaciones notorias. Una es
que los frmacos de las categoras D y X, y en cierta medida los de
categora C, pueden implicar riesgos similares, pero se clasifican de
manera diferente por las distintas consideraciones de riesgo y
beneficio. Otra limitacin es que la mera presencia de categoras
crea la impresin de que los frmacos en una categora conllevan
riesgos similares, lo que no es verdad. Tambin existe la
preocupacin de que a menudo es inadecuado confiar en las
categoras farmacolgicas para tomar decisiones complejas sobre el
tratamiento para las mujeres embarazadas.
En virtud de estos problemas, la FDA propuso nuevas reglas para
etiquetar los frmacos en relacin con el uso en pacientes
embarazadas. En particular, el Center for Drug Evaluation and
Research (Food and Drug Administration, 2008) eliminara las
categoras A-X y las sustituira por un resumen del riesgo fetal,
consideraciones clnicas y exposicin inadvertida que incluyera los
registros disponibles. Este sistema de calificacin basado en
evidencia se encuentra en desarrollo. Entre tanto, puede obtenerse
la informacin ms actual y precisa de los servicios en lnea sobre
toxicidad reproductiva, como Reprotox y TERIS.

MECANISMOS GENETICOS Y FISIOLOGICOS DE


TERATOGENICIDAD
Es probable que los teratgenos acten al alterar los procesos
fisiolgicos especficos, lo cual provoca muerte celular, alteracin
del crecimiento hstico o diferenciacin celular anormal. Como es
posible inducir procesos fisiolgicos anormales en muchas clulas o
tejidos distintos, la exposicin a teratgenos tiene con frecuencia
mltiples efectos. Los frmacos pueden generar fenotipos similares
si modifican procesos fisiopatolgicos similares. El sndrome fetal
por hidantona, que se describe ms adelante, ilustra este concepto.

La exposicin puede ocasionar cualquier combinacin de


crecimiento alterado, retraso en el desarrollo, anormalidades
craneofaciales, hipoplasia de falanges distales y separacin
excesiva de los pezones. Este fenotipo comparte caractersticas con
el secundario a la exposicin prenatal a carbamazepina y es
semejante al sndrome alcohlico fetal (Vorhees et al., 1988).
Alteracion del Metabolismo del Acido Folico
Se cree que varias anomalas congnitas, incluidos los defectos del
tubo neural, defectos cardiacos, labio y paladar hendidos y aun el
sndrome de Down, se producen, al menos en parte, por el trastorno
en las vas metablicas del cido flico. ste es esencial para la
sntesis de metionina, necesaria para las reacciones de metilacin y
por tanto para la produccin de protenas, lpidos y mielina. La
hidantona, carbamazepina, cido valproico y fenobarbital afectan la
absorcin de folato o actan como sus antagonistas. Estos frmacos
reducen la concentracin de folato en el periodo prximo a la
concepcin en mujeres con epilepsia y pueden generar
malformaciones fetales (Dansky et al., 1987; Hiilesmaa et al., 1983).
Un estudio de Hernandez-Diaz et al. (2000) que incluy a 5 832
lactantes con defectos congnitos y 8 387 testigos result
instructivo. Estos investigadores mostraron que los fetos expuestos
durante la embriognesis a frmacos anticonvulsivos que actan
como antagonistas del cido flico tuvieron un aumento de dos a
tres veces del riesgo de hendiduras bucales, defectos cardiacos y
anormalidades en las vas urinarias. Aunque la complementacin con
folato en el periodo periconcepcional reduce la tasa de
malformaciones, las mujeres con epilepsia deben tomar el menor
nmero de frmacos posible durante el embarazo, adems de
recibir cido flico complementario (Lewis et al., 1998; Zhu y Zhou,
1989).

Composicion Genetica Fetal


interaccin del ambiente y ciertos genes alterados. Un ejemplo bien
conocido es la mutacin del gen para metileno tetrahidrofolato
reductasa, MTHFR 677CS T. Esta mutacin se relaciona con defectos
del tubo neural y otras malformaciones, pero slo cuando la madre
tiene un consumo insuficiente de cido flico. Otro ejemplo es que
los fetos expuestos a la hidantona tienen mayor probabilidad de
desarrollar anomalas si son homocigticos para una mutacin
gnica que causa niveles muy bajos de epxido hidrolasa (Buehler

et al., 1990). La hidantona, carbamazepina y fenobarbital se


metabolizan en los microsomas hasta xidos o epxidos de areno. En
condiciones normales, estos intermediarios de la oxidacin se
eliminan por accin de la epxido hidrolasa, pero como la actividad
de esta enzima en el feto es dbil, los intermediarios de la oxidacin
se acumulan en el tejido fetal (Horning et al., 1974). Estos radicales
xido libres tienen efectos carcingenos, mutgenos y otras acciones
txicas relacionadas con la dosis y que aumentan con la
administracin de mltiples frmacos (Buehler et al., 1990; Lindhout
et al, 1984).
Tambin existe una relacin publicada entre el tabaquismo y el
paladar hendido aislado, pero slo en individuos con un
polimorfismo infrecuente en el gen para factor de crecimiento de
transformacin- 1 (TGF-1). El riesgo de hendiduras en individuos con
este alelo se incrementa dos a siete veces (Hwang et al., 1995; Shaw
et al., 1996).
Genes Homeocaja
Estos genes muy conservados comparten una regin homloga. Son
reguladores y codifican protenas nucleares que actan como
factores de transcripcin para controlar la expresin de otros genes
importantes para el desarrollo (Boncinelli, 1997). Son esenciales
para establecer la identidad posicional de varias estructuras en el
eje corporal, desde el rea branquial hasta el cccix. La disposicin
de los genes
en el cromosoma corresponde a la disposicin de las reas
corporales que controlan y el orden en el que se activan (Faiella et
al., 1994).Un ejemplo de teratgeno para un gen homeocaja es el
cido retinoico. Durante la embriognesis, los retinoides como la
vitamina A activan genes esenciales para el crecimiento y la
diferenciacin hstica normales. El cido retinoico es un teratgeno
potente que puede activar
estos genes antes de tiempo, lo que conduce a la expresin gnica
catica en etapas sensibles del desarrollo (Soprano y Soprano,
1995). Este mecanismo se ha vinculado con anomalas en el
rombencfalo y las yemas de las extremidades. Otro ejemplo es el
cido valproico, que al parecer altera de manera preferencial la
expresin de los genes homeocaja Hox. La regulacin anormal de la
expresin del gen Hox por el cido valproico impide el cierre normal
del neuroporo posterior (Faiella et al., 1994). Un hecho interesante
es que los genes Hox afectados, Hox d8, d10 y d11, controlan
estructuras posteriores. Esto
corresponde con las observaciones clnicas segn las cuales casi
todos

los defectos del tubo neural causados por cido valproico estn en la
regin lumbosacra.
Exposiciones Paternas
En algunos casos, la exposicin del padre a frmacos o influencias
ambientales eleva el riesgo de un resultado fetal adverso (Robaire y
Hales, 1993). Se han postulado varios mecanismos. Uno es la
induccin de una mutacin gnica o anormalidad cromosmica en
los espermatozoides. Como el proceso por el cual maduran las
clulas germinales en espermatogonias funcionales tarda 64 das, la
exposicin farmacolgica en cualquier momento durante los dos
meses anteriores a la concepcin podra provocar una mutacin.
Una segunda posibilidad es que durante el coito, un frmaco en el
lquido seminal tenga contacto directo con el feto. Una tercera es
que la exposicin de las clulas germinales paternas a frmacos o
agentes ambientales altere la expresin gnica (Trasler y Doerksen,
1999).
Algunos estudios apoyan estas hiptesis. Por ejemplo, el alcohol
etlico, ciclofosfamida, plomo y ciertos opiceos se vinculan con un
mayor riesgo de defectos conductuales en los descendientes de los
roedores macho expuestos (Nelson et al., 1996). En los seres
humanos, la exposicin ambiental paterna al mercurio, plomo,
solventes, pesticidas, gases anestsicos o hidrocarburos puede
relacionarse con prdida temprana del embarazo (Savitz et al.,
1994). Hay informes de que los hijos de varones empleados en
industrias artesanales o textiles tienen mayor riesgo de bito
(mortinato), parto prematuro y restriccin del crecimiento. Otros que
podran tener un mayor riesgo de descendientes anmalos incluyen
conserjes, trabajadores de la madera, bomberos, impresores y
pintores (Olshan et al., 1991; Schnitzer et al., 1995).

Asesoria en Caso de Exposicion a Teratogenos


Las preguntas acerca de la administracin de frmacos y drogas
ilcitas debe ser parte de la atencin anterior a la concepcin y
prenatal. Muchas veces, las mujeres que solicitan asesora gentica
por una exposicin prenatal a frmacos estn mal informadas con
respecto al riesgo. Koren et al. (1989) notificaron que la cuarta parte
de las mujeres expuestas a frmacos no teratgenos pensaba que
tena un riesgo de 25% de anomalas fetales, es decir, el riesgo
equivalente a la exposicin a la talidomida. Tambin es factible que
las mujeres subestimen el riesgo de fondo para defectos congnitos
en la poblacin general. Esta informacin errada puede amplificarse
por la fuente de referencia, que tal vez exagere el riesgo e incluso

ofrezca terminar el embarazo, o por los reportes inexactos en la


prensa no especializada.
La asesora debe incluir los posibles riesgos fetales por exposicin
farmacolgica, as como los riesgos de teratognesis o las
implicaciones genticas del trastorno para el cual se prescribi el
frmaco. Es importante sealar que la forma en que se presenta la
informacin afecta la percepcin del riesgo. Jasper et al. (2001)
mostraron que las mujeres que reciben informacin negativa (p. ej.,
una probabilidad de 1 a 3% de tener un hijo malformado) tienen
mayor probabilidad de percibir un riesgo exagerado que las mujeres
a las que se da informacin positiva (esto es, una probabilidad de 97
a 99% de tener un hijo sin malformaciones). Lo ideal es que las
mujeres reciban asesora antes de la concepcin, como se explica
en el captulo 7. Sin embargo, las pacientes muchas veces no
buscan en realidad atencin ni informan sobre posibles exposiciones
adversas hasta despus de la concepcin.

Ejemplos de Teratogenos Conocidos y Probables


Por fortuna, el nmero de frmacos con sospecha marcada o certeza
de tener efectos teratgenos es pequeo (cuadro 14-1). Adems, en
casi todas las situaciones clnicas que podran ameritar tratamiento
con un teratgeno conocido existen varios frmacos alternativos
que pueden administrarse con relativa seguridad. En general, como
no hay estudios adecuados o bien controlados en mujeres
embarazadas para la mayor parte de los medicamentos y como los
estudios de reproduccin animal no siempre predicen la respuesta
humana, el suministro de cualquier frmaco en el embarazo debe
considerarse con cuidado y slo debe indicarse si existe una
necesidad clara.
Alcohol
El alcohol etlico es uno de los teratgenos ms potentes que se
conocen. Hasta 70% de los estadounidenses bebe alcohol en
situaciones sociales y su empleo durante el embarazo vara de
acuerdo con la poblacin. Ethen et al. (2009) publicaron datos del
National Birth Defects Prevention Study e indicaron que 30% de las
mujeres refiere consumir alcohol durante el embarazo. Esta
proporcin es casi tres veces mayor a la obtenida en una encuesta
de 2002 realizada por los Centers for Disease Control and
Prevention (2004).
Los efectos fetales por el abuso de alcohol se reconocen al menos
desde el siglo xix. Lemoine et al. (1968) clasificaron el amplio

espectro de defectos fetales relacionados con el alcohol, los que en


conjunto se conocen como sndrome alcohlico fetal (cuadro 14-4).
El Institute of Medicine (1996) calcul que la prevalencia del
sndrome vara entre 0.6 y 3 por cada 1 000 nacimientos, y la
prevalencia de los defectos congnitos y trastornos
neuroconductuales relacionados con el alcohol es de 9 por cada 1
000 nacimientos. Por lo tanto, el alcohol es una de las causas no
genticas ms frecuentes de retraso mental, as como la principal
causa de defectos congnitos prevenibles en Estados Unidos.
Caractersticas clnicas
El sndrome alcohlico fetal tiene criterios especficos que se
enumeran en el cuadro 14-4. Un comit nacional de los Centers for
Disease Control and Prevention los actualizaron e incluyen rasgos
faciales dismrficos; alteracin del crecimiento prenatal y posnatal;
y anormalidades en el sistema nervioso central que pueden ser
estructurales, neurolgicas o funcionales (Bertrand et al., 2005). Las
caractersticas faciales distintivas se muestran en la figura 14-2. Los
individuos afectados pueden tener otros defectos congnitos
mayores y menores relacionados con el alcohol, incluidos trastornos
cardiacos y renales, problemas ortopdicos, anormalidades en ojos
y orejas. El espectro de trastorno alcohlico fetal es un trmino
amplio que incluye todo el intervalo de dao prenatal por alcohol
que podra no cumplir los criterios del sndrome alcohlico fetal y se
calcula que ocurre hasta en 1 de cada 100 nios nacidos en Estados
Unidos (Burd et al., 2003; Guerri et al., 2009; Sampson et al., 1997).
Efecto de la Dosis
El consumo intermitente y excesivo de alcohol se vincula con un
mayor riesgo de bito (Strandberg-Larsen et al., 2008). Sin
embargo, se desconoce la cantidad mnima de alcohol requerida
para producir efectos fetales adversos (Henderson et al., 2007). La
vulnerabilidad fetal vara en relacin con factores genticos, estado
nutricional, factores ambientales, enfermedad coexistente y edad
materna (Abel, 1995). Wass et al. (2001) vigilaron el crecimiento
cerebral fetal mediante ultrasonido en 167 embarazadas y
encontraron que de los fetos cuya madre beba un promedio de 240
ml de alcohol al da, 23% tena una medida de la corteza frontal
menor al percentil 10, en comparacin con slo 4% de los fetos no
expuestos. Infortunadamente, el sndrome alcohlico fetal no puede
diagnosticarse en forma confiable antes del nacimiento, aunque en
algunos casos las anormalidades mayores o la restriccin del
crecimiento lo sugieren.

Frmacos anticonvulsivos
Las mujeres con epilepsia tienen mayor riesgo de generar
malformaciones fetales, que por lo general se calcula en dos a tres
veces la tasa de base. Existe controversia acerca de si el mayor
riesgo se debe al trastorno convulsivo subyacente o a los frmacos
administrados para riesgos no son tan altos como se pens alguna
vez. Por ejemplo, un metaanlisis de Fried et al. (2004) del Toronto
Motherisk Program mostr que las mujeres con epilepsia no tratada
tenan un riesgo similar de malformaciones fetales mayores que las
mujeres no epilpticas testigos. En el United Kingdom Epilepsy and
Pregnancy Registry de 3 400 mujeres, la tasa de malformaciones
fetales mayores era de 3% con epilepsia no tratada y de 3% con
epilepsia tratada con un solo frmaco (Morrow et al., 2006). En
realidad, slo las mujeres tratadas con valproato tenan un aumento
significativo del riesgo de malformaciones; el riesgo era de 9% si el
valproato formaba parte de un esquema farmacolgico mltiple.Las
malformaciones de todos los tipos son ms frecuentes cuando las
concentraciones sricas de anticonvulsivos son altas. Adems, la
necesidad de tratamiento farmacolgico, concentraciones sricas
elevadas y mltiples medicamentos tambin reflejan la gravedad de
la epilepsia. Por consiguiente, es posible que al menos parte del
riesgo incrementado se relacione con la epilepsia misma o algunos
otros aspectos del trastorno materno. Los defectos informados con
ms frecuencia, ya sea que la madre consuma o no un frmaco, son
hendiduras bucofaciales, malformaciones cardiacas y defectos del
tubo neural. Por ejemplo, las hendiduras son casi 10 veces ms
frecuentes que en la poblacin general. El cuadro 14-5 lista los
anticonvulsivos con potencial teratgeno de empleo ms frecuente
y sus efectos fetales. Varios de stos producen un conjunto similar
de malformaciones, tipificadas por el sndrome fetal por hidantona
que se muestra en la figura 14-3. Otros frmacos, como el
fenobarbital, actan mediante la reduccin de la concentracin de
folato. Por lo tanto, pueden ocasionar daos derivados del
metabolismo anormal del cido flico, como defectos del tubo
neural, hendiduras bucales, anomalas cardiacas y malformaciones
de las vas urinarias (cap. 12, pg. 281).
Hay pocos datos disponibles sobre los nuevos anticonvulsivos:
levetiracetam, lamotrigina y topiramato. Los casos publicados hasta
ahora en los registros sugieren que el riesgo de hendiduras bucales
podra ser ms alto con lamotrigina o topiramato (Holmes et al.,
2008; Hunt et al., 2008) (cuadro 14-5). No obstante, la mayor parte
de los defectos congnitos es tan infrecuente, que incluso un
aumento de varias veces de la incidencia no sera evidente con el
nmero relativamente pequeo de casos publicado. Dadas las
limitaciones de los datos disponibles, muchos obstetras y

neurlogos eligen mantener a la paciente con el frmaco que mejor


estabilice las convulsiones antes del embarazo.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y
antagonistas de los receptores de angiotensina
Desde hace 20 aos se sabe que los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme)
son fetotxicos y en fecha ms reciente tambin se les vincul con
efectos txicos en el embrin. El frmaco relacionado con mayor
frecuencia es enalaprilo, aunque tambin se han referido captoprilo
y lisinoprilo. Como los antagonistas de los receptores de
angiotensina ejercen sus efectos por un mecanismo similar, las
preocupacionessobre toxicidad se generalizaron para incluir esta
categora completa de medicamentos. Estos frmacos interrumpen
el sistema renina-angiotensina fetal, que es esencial para el
desarrollo renal normal (Guron y Friberg, 2000). Adems, es posible
que causen hipotensin e
hipoperfusin fetales, lo que inicia una secuencia de fenmenos que
conduce a la isquemia renal, disgenesia tubular renal y anuria
(Pryde et al., 1993; Schubiger et al., 1988). El oligohidramnios
resultante podra impedir el desarrollo pulmonar normal y causar
contracturas en las extremidades. La hipoperfusin tambin
restringe el crecimiento, causa acortamiento relativo de las
extremidades y desarrollo
anormal de la bveda craneal (Barr y Cohen, 1991). Como estos
cambios surgen despus de la organognesis, y por tanto durante
el periodo fetal, se denominan fetopata por inhibidor de ACE
(pg.313). En fecha reciente, Cooper et al. (2006) describieron a
209 nios a cuyas madres se haban prescrito inhibidores de la ACE
en el primer trimestre y notificaron que 8% tena anomalas
congnitas mayores, sobre todo malformaciones cardiovasculares y
del sistema nervioso central, una tasa 2.7 mayor que la observada
en ms de 29 000 lactantes de control. Con base en las mltiples
opciones teraputicas para tratar la hipertensin durante el
embarazo, se recomienda evitar los inhibidores de la ACE y los
agentes que antagonizan al receptor para angiotensina.
Antimicticos
Fluconazol e itraconazol.Hay varios reportes de malformaciones congnitas vinculadas con
fluconazol. Los recin nacidos expuestos tenan anormalidades
craneales, paladar hendido, fusin humeral-radial y otros trastornos
en el brazo (Aleck y Bartley, 1997). Tambin existen informes que

relacionan al itraconazol con defectos en las extremidades y otros


resultados adversos. A pesar de esto, los grandes estudios de
cohortes sugieren que ninguno de los frmacos es teratgeno (BarOz et al., 2000; Carter et al., 2008; Sorenson et al, 1999).
Frmacos antiinflamatorios
Antiinflamatorios no esteroideos.Estos frmacos no se consideran teratgenos, pero pueden tener
efectos adversos en el feto cuando se administran en el tercer
trimestre (Parilla, 2004; Rebordosa et al., 2008). En particular, hay
informes de que la indometacina causa constriccin del conducto
arterioso fetal con hipertensin pulmonar subsiguiente (Marpeau et
al., 1994; Rasanen y Jouppila, 1995). Tambin puede reducir el gasto
urinario, lo que disminuye el volumen del lquido amnitico, tal vez
porque aumenta la concentracin de vasopresina y la capacidad de
respuesta a sta (van der Heijden et al., 1994; Walker et al., 1994).
Al parecer, estas complicaciones son ms probables cuando el
frmaco se toma por ms de 72 h. En una serie con ms de 60
embarazos se produjo constriccin ductal en 50%, con un aumento
significativo de la incidencia despus de 30 semanas (Vermillion et
al., 1997). Por fortuna, en todos los casos la velocidad de flujo en el
conducto se normaliz despus de suspender el frmaco. Tambin
existen relaciones entre la indometacina y la hemorragia
intraventricular, displasia roncopulmonar y enterocolitis necrosante.
Algunos reportes sealan que los recin nacidos con peso bajo que
nacen en forma prematura en las 48 h siguientes a la exposicin a
indometacina tienen el riesgo ms alto (Major et al., 1994; Norton et
al., 1993).
Los estudios realizados despus de la disponibilidad del tratamiento
neonatal con factor tensoactivo no confirman esta relacin (Gardner
et al., 1996).
Antipaldicos
La cloroquina es valiosa como tratamiento antipaldico de primera
lnea y en la quimioprofilaxis. En dosis altas tambin es efectiva
contra la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistmico (RuizIrastorza et al., 2009; Vroom et al., 2006). La quinina y la quinidina
se reservan para mujeres graves y con paludismo resistente a la
cloroquina. No se ha observado aumento de la incidencia de
problemas congnitos en los hijos de mujeres que reciben alguno de
estos antipaldicos durante el embarazo (McGready et al., 2001,
2002). Est demostrado que el uso diario de cloroquina para lupus y

otras fermedades del tejido conjuntivo causa retinopata materna,


pero no efectos adversos en el feto (Araiza-Casillas et al., 2004;
Costedoat- Chalumeau et al., 2003). El so de la mefloquina en el
segundo o tercer trimestre como tratamiento para el aludismo
asintomtico se relaciona con un aumento de cinco veces del riesgo
de bito (Nosten et al., 1999). Sin embargo, segn Briggs et al.
(2005), la evidencia
acumulada apoya su seguridad.
Antibiticos
Aminoglucsidos.La administracin materna puede generar concentraciones
sanguneas fetales txicas, pero esto puede evitarse con el uso de
dosis menores divididas (Regev et al., 2000). Aunque hay reportes
de toxicidad renal y tica en recin nacidos prematuros y adultos
tratados con gentamicina o estreptomicina, no se han confirmado
defectos congnitos causados por la exposicin prenatal.
Cloranfenicol
Este frmaco cruza con facilidad la placenta y produce
concentraciones
sanguneas fetales significativas. La incidencia de trastornos
congnitos
no parece aumentar en los fetos expuestos. La administracin
a un recin nacido prematuro puede causar el sndrome del lactante
gris, que se manifiesta por cianosis, colapso vascular y muerte.
Parece
improbable que las concentraciones sricas fetales producidas con la
administracin materna provoquen este sndrome.
Sulfonamidas.Aunque estos frmacos cruzan la placenta con facilidad, las
concentraciones sanguneas del feto son menores a las maternas. No
parece que las sulfonamidas impliquen un riesgo teratgeno
significativo (Briggs et al., 2005). Desplazan la bilirrubina de los
sitios de unin con protenas, lo que acenta las preocupaciones
tericas sobre la hiperbilirrubinemia en el recin nacido prematuro si
se administran cerca del parto.
Tetraciclinas.La tetraciclina puede producir una coloracin amarilla parda en los
dientes temporales, o depositarse en los huesos largos del feto

cuando se consume despus de las 25 semanas (Kutscher et al.,


1966). Sin embargo, el riesgo de caries dental no es mayor en los
nios expuestos (Billing et al., 2004). Es aceptable suministrarla en
el tratamiento de la sfilis materna en mujeres alrgicas a la
penicilina en las que no es
posible la desensibilizacin (cap. 59, pg. 1238).
Frmacos antineoplsicos
Ciclofosfamida.En el primer trimestre, este frmaco alquilante produce una agresin
qumica a los tejidos fetales en desarrollo, lo que causa muerte
celular y alteraciones en el DNA heredables en las clulas
sobrevivientes. Las anomalas fetales ms frecuentes son dedos
faltantes e hipoplsicos,
considerados consecuencia de la necrosis en las yemas de las
extremidades y dao al DNA de las clulas sobrevivientes (Manson
et al., 1982). Otros defectos incluyen paladar hendido, arteria
coronaria nica, ano imperforado y restriccin del crecimiento fetal
con microcefalia (Kirshon et al., 1988). Las enfermeras que
administran ciclofosfamida podran tener un riesgo ms alto de
prdida fetal, pero
no hay estudios epidemiolgicos adecuados (Glantz, 1994).
Metotrexato y aminopterina.Estos frmacos afectan el metabolismo del cido flico, esencial
para la replicacin celular normal (Sutton et al., 1998). El
metotrexato se prescribe a menudo en ginecologa para el
embarazo ectpico o como abortivo (cap. 9, pg. 232; cap. 10, pg.
247). Tambin se emplea para la soriasis y algunas enfermedades
del tejido conjuntivo (cap. 54, pg. 1150; cap. 56, pg. 1191). Las
principales caractersticas del sndrome fetal por metotrexatoaminopterina son restriccin del crecimiento, falta de osificacin de
la bveda craneal, craneosinostosis, bordes supraorbitarios
hipoplsicos, orejas pequeas con rotacin posterior, micrognatia y
anomalas graves de las extremidades (Del Campo et al., 1999). El
periodo crtico para el desarrollo es de las ocho a 10 semanas de
edad menstrual. Despus de una revisin de 20 exposiciones en el
primer trimestre, Feldcamp y Carey (1993) calcularon que se
necesita una dosis de 10 mg a la semana para inducir anomalas. La
dosis estndar de 50 mg/m2 para embarazo ectpico o aborto
electivo rebasa esta cifra con facilidad y los embarazos que
continan despus del tratamiento con metotrexato, sobre todo si se

usa junto con misoprostol, suscitan preocupacin de malformaciones


fetales (Creinin y Vittinghoff, 1994).
Tamoxifeno.Este frmaco no esteroideo modulador selectivo del receptor para
estrgeno (SERM, selective estrogen-receptor modulator) se utiliza
como adyuvante para tratar el cncer mamario (cap. 57, pg.
1195). Aunque no se ha observado que sea teratgeno en todos los
animales, es fetotxico en ratas y monos tit, en los que produce
muerte y alteracin del crecimiento; adems, es carcingeno en
ratas y ratones. En los roedores, el tamoxifeno induce cambios
similares a los observados despus de la exposicin materna al
dietilestilbestrol (DES), como se explica ms adelante. Hay pocos
datos en seres humanos. El tamoxifeno es un frmaco categora D
en el embarazo y se recomienda vigilar a los hijos expuestos hasta
por 20 aos a fin de valorar el riesgo de carcinognesis (Briggs et
al., 2005).
Antivricos
La amantadina se administra en el embarazo para prevenir,
modificar o tratar la influenza (cap. 46, pg. 1003). En dosis altas,
este frmaco es embriotxico y teratgeno en animales, pero los
datos sobre su seguridad en el embarazo son limitados (Centers for
Disease Control and Prevention, 2003). Varios reportes de casos y
series de casos en los que se administr amantadina durante el
primer trimestre sugieren una posible relacin con defectos
cardiacos, pero la informacin existente es demasiado limitada para
permitir la valoracin del riesgo (Pandit et al., 1994; Rosa, 1994).
La ribavirina se administra en inhalacin de aerosol para tratar
infecciones por el virus sincitial respiratorio en lactantes y nios
pequeos. Las embarazadas pueden exponerse al frmaco cuando
trabajan en unidades de cuidados intensivos infantiles. El frmaco
es un teratgeno potente en todas las especies animales estudiadas
y produce siempre anormalidades en el crneo, paladar, ojos,
mandbula, extremidades, esqueleto y aparato digestivo en modelos
de roedores (Briggs et al., 2005). Aunque la exposicin de seres
humanos es rara, los fabricantes la consideran categora X y su uso
est contraindicado en el embarazo.
Como se explica en el captulo 59 (pg. 1250), cada vez es ms
frecuente el uso de frmacos antivricos para infecciones por el virus
de inmunodeficiencia humana (VIH) en el embarazo. Estos frmacos

inhiben la replicacin vrica intracelular en el hospedador por su


accin en el RNA o sustratos del DNA. Varios fabricantes
establecieron un registro sobre la temporalidad de sus efectos
maternos y fetales; es posible tener acceso a la informacin actual
en http://www.apregistry.com/. Watts et al. (2004) publicaron que
hasta ahora se haban seguido casi 1 400 embarazos expuestos en
el primer trimestre en este registro y no se haba observado un
aumento significativo de los defectos congnitos despus de la
exposicin a lamivudina, nelfinavir, nevirapina, estavudina o
zidovudina.
Otro frmaco usado en el tratamiento de la infeccin por VIH es
efavirenz, un inhibidor no nuclesido de la transcriptasa reversa.
Tres de 20 macacos cangrejeros tratados con dosis de efavirenz
comparables a las dosis en seres humanos presentaron defectos
congnitos: anencefalia, paladar hendido y microftalma (BristolMeyers Squibb, 2008). Sin embargo, resulta tranquilizador que el
Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee (2004)
notificara 159 embarazos con exposicin en el primer trimestre y no
encontrara incremento del
riesgo de defectos congnitos ni algn patrn particular de defectos.
Por ahora, los datos son limitados y es mejor individualizar las
opciones teraputicas para las pacientes embarazadas.
Bosentn
Este frmaco es un antagonista del receptor para endotelina que se
prescribe en el tratamiento de la hipertensin pulmonar (cap. 44,
pg. 970). El bosentn es teratgeno en ratas y causa
anormalidades en la cabeza, cara y grandes vasos sanguneos;
tambin es carcingeno en ratas y ratones (Actelion
Pharmaceuticals, 2005). No se cuenta con datos en seres humanos,
pero con base en estos datos preocupantes en animales, el
fabricante catalog al bosentn en la categora X (Briggs et al.,
2005). Adems, el inserto del empaque recomienda descartar un
embarazo antes de iniciar el tratamiento y prevenirlo luego con dos
formas concurrentes de anticonceptivos. Como es probable que los
anticonceptivos hormonales (orales, inyectables o implantables) no
sean del todo efectivos en las mujeres que toman bosentn, se
recomienda que no sea su nico mtodo anticonceptivo.
Hormonas
Las estructuras primordiales que se convertirn en los genitales
externos son bipotenciales durante las primeras nueve semanas
(cap. 4, pg. 98). Entre las nueve y 14 semanas, los testculos

secretan andrgenos y el feto masculino desarrolla el fenotipo


perineal del varn. Como los ovarios no secretan andrgenos, el feto
femenino contina su desarrollo hacia un fenotipo femenino, que se
completa a las 20 semanas. La exposicin a hormonas sexuales
exgenas antes de las siete semanas completas casi nunca tiene
efectos en las estructuras externas. Sin embargo, entre las siete y
12 semanas el tejido genital femenino tiene capacidad de responder
a los andrgenos exgenos y la exposicin puede causar
masculinizacin completa. El tejido conserva cierta capacidad de
respuesta hasta las 20 semanas y la exposicin en este periodo
provoca masculinizacin parcial o ambigedad genital. Las reas del
cerebro con altas concentraciones de receptores para estrgeno y
andrgeno tambin responden a la exposicin hormonal. Las
hormonas programan al sistema nervioso central para la identidad
sexual, comportamiento sexual, intensidad de agresin y
comportamientos de juego especficos del gnero. El periodo crtico
para la influencia hormonal en el comportamiento es mucho ms
tardo en comparacin con los genitales externos y el grado de
alteracin conductual es proporcional a la dosis y duracin de la
exposicin.
Andrgenos.Un ejemplo de los efectos fetales de la exposicin temprana a los
andrgenos es la hiperplasia suprarrenal congnita autosmica
recesiva (cap. 4, pg. 102). La exposicin a andrgenos exgenos
puede inducir efectos fetales similares, pero la masculinizacin por
los andrgenos exgenos no progresa despus del nacimiento
(Stevenson, 1993b).
Testosterona y esteroides anablicos.La exposicin a andrgenos de mujeres en edad reproductiva ocurre
sobre todo por el consumo de esteroides anablicos para aumentar
la masa muscular magra y la fuerza muscular. Las testosteronas
sintticas son las ms efectivas y se toman en dosis 10 a 40 veces
mayores que las fisiolgicas. En las mujeres adultas, estos
compuestos producen virilizacin extrema e irreversible, disfuncin
heptica y trastornos en el estado de nimo y la libido. La
exposicin de un feto femenino produce grados variables de
virilizacin, que incluyen fusin labioescrotal despus de la
exposicin en el primer trimestre y crecimiento flico por la
exposicin ms tarda (Grumbach y Ducharme, 1960; Schardein,
1985). En la figura 4-19 (pg. 102) se presenta un ejemplo. La
maduracin femenina normal casi siempre ocurre en la pubertad,

aunque algunas veces se necesitan medidas quirrgicas para crear


una
apariencia ms femenina a los genitales virilizados.
Progestinas andrognicas.En la actualidad, estos derivados de la testosterona se usan como
anticonceptivos. En estudios con ratas y primates no humanos, la
exposicin prenatal al acetato de medroxiprogesterona aplicado
como anticonceptivo intramuscular de depsito se relaciona con
virilizacin de fetos femeninos y feminizacin de fetos masculinos.
Por fortuna, no se ha establecido una relacin entre este frmaco y
defectos congnitos en personas (cap. 32, pg. 682). Se calcula que
la noretindrona, un anticonceptivo que slo tiene progesterona,
causa masculinizacin del feto femenino en 1% de las
exposiciones (Schardein, 1985).
Danazol.Este derivado de la etiniltestosterona tiene actividad andrognica
dbil. Se prescribe sobre todo para endometriosis, pero tambin en
el tratamiento de la prpura trombocitopnica inmunitaria, migraa,
sndrome premenstrual y algunas enfermedades mamarias. En una
revisin sobre la administracin inadvertida durante
el principio del embarazo, Brunskill (1992) inform que 40% de 57
fetos femeninos present virilizacin. Se reconoci un patrn
relacionado con la dosis de clitoromegalia, labios fusionados y
malformacin del seno urogenital, y la mayor parte de los casos
amerit correccin quirrgica.
Estrgenos.Casi ninguno de los compuestos estrognicos disponibles afecta el
desarrollo fetal. Como se explica en el captulo 32 (pg. 675), los
anticonceptivos orales no se relacionan con trastornos congnitos
(Raman- Wilms et al., 1995). El tamoxifeno es un modulador
selectivo del receptor estrognico y se describe con otros frmacos
antineoplsicos en la pgina 321.
Dietilestilbestrol (DES). En el periodo de 1940 a 1971, entre dos y 10
millones de embarazadas tomaron este estrgeno sinttico para
sostener embarazos de alto riesgo (Giusti et al., 1995). Ms tarde
se demostr que este frmaco no tiene efectos provechosos y se
abandon su utilizacin con ese propsito. Herbst et al. (1971)
publicaron una serie de ocho mujeres expuestas antes de nacer que
desarrollaron adenocarcinoma vaginal de clulas claras. Los
estudios ulteriores mostraron que el riesgo absoluto de cncer en

mujeres con exposicin prenatal es cercano a uno por cada 1 000.


Un registro que establecieron los National Institutes of Health seal
que la mitad de 384 pacientes con cncer se expuso antes de las 12
semanas y 70% antes de las 17 semanas (Melnick et al., 1987). La
malignidad no se relacion con la dosis y no hubo relacin entre la
localizacin del tumor y el momento de la exposicin. Por estas
razones y dado que el riesgo absoluto es bajo, algunos autores
clasifican al DES como carcingeno incompleto. Este frmaco
tambin produce anormalidades estructurales y funcionales (Salle et
al., 1996). Para las 18 semanas, el epitelio cuboideo columnar
derivado del conducto de Mller que recubre la vagina debe
sustituirse por epitelio escamoso proveniente del seno urogenital. El
DES interrumpe esta transicin hasta en la mitad de los fetos
femeninos expuestos, lo que causa una eversin excesiva del cuello
uterino (ectropin) y presencia ectpica de epitelio glandular
vaginal (adenosis). Estas lesiones tienen potencial maligno y las
mujeres
expuestas a DES tienen una frecuencia dos veces mayor de
neoplasia intraepitelial vaginal y cervicouterina (Vessey, 1989).
Cerca de un cuarto de las mujeres expuestas tiene anormalidades
estructurales en el cuello uterino o la vagina (Robboy et al., 1984).
Las anomalas publicadas con mayor frecuencia incluyen cavidad
uterina hipoplsica con forma en T; alteraciones cervicouterinas,
tales como collares, capuchones, tabiques y una anomala semejante
a un gorro de bufn; y trompas de Falopio arrugadas (Goldberg y
Falcone, 1999). Como se explica en el captulo 40 pg. 897), estas
mujeres tienen un riesgo ms alto de resultados adversos en el
embarazo a causa de malformaciones uterinas, menor grosor
endometrial y disminucin de la perfusin uterina (Kaufman et al.,
2000). Los varones expuestos tienen funcin sexual y fecundidad
normales, pero mayor riesgo de quistes en el epiddimo, microfalo,
criptorquidia e hipoplasia testicular (Stillman, 1982). Klip et al.
(2002) publicaron que los hijos varones de mujeres expuestas antes
de nacer tenan ayor riesgo de hipospadias.
Inmunosupresores
Corticoesteroides.La hidrocortisona, prednisona y otros corticoesteroides se emplean
con frecuencia en el tratamiento de trastornos graves como el asma
y enfermedades autoinmunitarias. En estudios con animales se
vinculan con paladar hendido. En un estudio prospectivo de cohorte
de 10 aos realizado por el Motherisk Program y la University of
Toronto,

la exposicin a los corticoesteroides no se relacion con incremento


del riesgo de malformaciones mayores (Park-Wyllie et al., 2000).
embargo, un metaanlisis de estos mismos investigadores
demostr una mayor incidencia de hendiduras faciales. El ndice de
momios para hendiduras en una serie de casos y controles aument
casi tres veces, un riesgo absoluto de 3 por cada 1 000 (Park-Wyllie
et al., 2000). Con base en estos hallazgos, los corticoesteroides
sistmicos pertenecen a la categora D si se administran en el
primer trimestre , pero no se considera que impliquen un riesgo
teratgeno mayor.
Mofetilo de micofenolato.Este inhibidor de la monofosfato de inosina deshidrogenasa y el
frmaco relacionado, cido micofenlico, se emplean para prevenir
el rechazo en receptores de trasplantes renal, heptico o cardiaco.
Tambin se han usado en el tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias. En 2007, la FDA revis la informacin para
prescripcin de estos frmacos y los incluy en la categora D
durante el embarazo con base en los informes de aumento del
riesgo de aborto espontneo y algunas anomalas en embarazos
expuestos (Food and Drug Administration, 2008). De 33 embarazos
en el National Transplantation Pregnancy Registry expuestos a
mofetilo de micofenolato, 45% termin en prdida espontnea y
22% de los lactantes sobrevivientes tena
malformaciones. Casi todas las malformaciones identificadas
afectaban al odo e incluan microtia bilateral, anotia y atresia de
conductos auditivos externos. Adems, hay descripciones de
hendiduras bucales. Un dato importante es que los inhibidores de la
monofosfato de inosina deshidrogenasa disminuyen la eficacia de los
anticonceptivos orales. En virtud de estos riesgos, los fabricantes
sealan que las mujeres deben usar dos tipos distintos de
anticonceptivos durante un mes antes de iniciar estos
inmunosupresores, durante su empleo y por seis semanas despus
de suspender su consumo (Roche Laboratories, 2008).
Preparacioes con Yodo.El yodo radiactivo 131 se administra para tratar tumores malignos
tiroideos e hipertiroidismo y tiene tambin aplicaciones diagnsticas
para obtener gammagramas tiroideos. Est contraindicado
durante el embarazo porque cruza con facilidad la placenta y se
concentra con avidez en la tiroides del feto hacia el final del primer
trimestre. Las dosis elevadas de radiacin pueden anular la tiroides
fetal, adems de aumentar el riesgo para cncer tiroideo infantil.

Aunque se cree que la produccin fetal de hormona tiroidea


comienza
alrededor de las 10 semanas, sera prudente evitar el yodo
radiactivo a cualquier edad gestacional (cap. 41, pg. 921; cap. 53,
pg. 1128).
Metilmercurio
Aunque no es un frmaco, el metilmercurio es un teratgeno
conocido. Los reportes de Minimata, Japn, y de zonas rurales de
Irak, sitios de dos derrames industriales importantes de
metilmercurio, indican que el sistema nervioso en desarrollo es muy
susceptible a los efectos del mercurio. La exposicin prenatal causa
trastornos en
la divisin y migracin de las neuronas, lo que produce un espectro
de defectos, desde el retraso del desarrollo y anormalidades
neurolgicas leves hasta microcefalia y dao cerebral grave (Choi et
al., 1978).
Aunque no se han registrado episodios recientes de contaminacin
con metilmercurio a gran escala en Estados Unidos, las
embarazadas de todo el mundo tienen riesgo de exposicin. El
mercurio entra al ecosistema a travs de la contaminacin
industrial, que llega al agua superficial y al final al ocano. Diversas
especies de peces ms grandes y de mayor edad, como el atn,
tiburn, caballa rey y lofoltilo, absorben y retienen el mercurio del
agua, o lo ingieren cuando comen
peces ms pequeos y organismos acuticos. Las mujeres que
consumen estos peces ingieren mercurio, que se metaboliza hasta
mercurio inorgnico por accin de la microflora intestinal y se
elimina por
desmetilacin y excrecin fecal. El proceso es lento y la semivida de
eliminacin es de 45 a 70 das (Clarkson, 2002). Como las grandes
cantidades de pescado contaminado ingerido durante el embarazo
pueden exponer al feto a concentraciones inseguras de mercurio, la
Environmental Protection Agency y la FDA (2008) recomiendan que
las embarazadas no coman tiburn, pez vela, caballa rey o lofoltilo.
Para otros pescados, una mujer embarazada no debe ingerir ms de
180 g de atn o 360 g de pescado o mariscos considerados bajos en
mercurio por semana (cap. 8, pg. 206).
Frmacos psiquitricos
Litio.-

Este frmaco se emplea para la enfermedad maniaco-depresiva


(cap. 55, pg. 1179). Como se explica en la pgina 314, se lo
vincula con la rara anomala de Ebstein, que se caracteriza por un
desplazamiento descendente o apical de la vlvula tricspide que
causa auriculizacin del ventrculo derecho. En el Lithium Baby
Register, para 1977 haba cinco casos de anomala de Ebstein entre
183 embarazos expuestos
informados (Weinstein, 1977). Despus, en un estudio multicntrico
prospectivo de 148 embarazos expuestos, slo hubo uno de estos
casos, lo que llev a concluir que el litio podra no ser un teratgeno
importante (Jacobson et al., 1992). En la actualidad se recomienda la
ecografa enfocada con ecocardiografa fetal para mujeres que
toman litio en el primer trimestre. El litio puede causar toxicidad
neonatal transitoria. Los efectos incluyen hipotiroidismo, diabetes
inspida, cardiomegalia, bradicardia, anormalidades
electrocardiogrficas, cianosis e hipotona (Briggs et al., 2005).
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina.En un estudio de siete planes de salud que incluy a casi 119 000
pacientes embarazadas, Andrade et al. (2008) publicaron que a 8%
se le prescriban antidepresivos. Como clase, los inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina (SSRI, selective serotoninreuptake inhibitors) son los antidepresivos de uso ms frecuente en
el embarazo (cap. 55, pg. 1177). En este grupo se incluyen el
citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y
sertralina.
Teratogenicidad. En 2005, los datos del registro nacional sueco y una
base de datos de reclamaciones de seguro estadounidense
generaron preocupacin sobre el aumento de 1.5 a 2 veces en la
tasa de malformaciones cardiacas congnitas despus de
exposicin a paroxetina en el primer trimestre (Glaxo-SmithKline,
2008). Los dos estudios
incluyeron a ms de 12 000 embarazadas a las que se prescribieron
antidepresivos, incluidas cerca de 1 600 mujeres que consumieron
paroxetina en el primer trimestre. La tasa general de lactantes con
malformaciones cardiovasculares entre las personas que tomaron
paroxetinase aproxim a 0.5 a 1.0 puntos porcentuales ms que la
tasa
para lactantes con exposicin intrauterina a otros antidepresivos. La
mayor parte de estos defectos fueron comunicaciones
interauriculares e interventriculares, que son las anomalas
cardiacas congnitas ms frecuentes y tambin figuran entre las
ms difciles de detectar de manera confiable en la ecografa
prenatal. Con base en estos hallazgos, el fabricante cambi la
categora de la paroxetina en el embarazo de C a D, pero no la de los

restantes SSRI. Adems, el American College of Obstetricians and


Gynecologists (ACOG) (2007) recomend evitar el uso de paroxetina
en mujeres que estuvieran embarazadas o planearan un embarazo,
y que se considerara la ecocardiografa en las pacientes con
exposicin a paroxetina en etapas tempranas del
embarazo.
Despus de estos incidentes, dos grandes estudios de casos y
testigos de programas de vigilancia en sitios mltiples notificaron la
teratogenicidad potencial de la paroxetina y otros SSRI. A partir del
National Birth Defects Prevention Study, Alwan et al. (2007) no
encontraron un riesgo elevado de anomalas cardiovasculares, pero
identificaron un aumento de dos a tres veces en el riesgo de
onfalocele, craneosinostosis y anencefalia. Este riesgo, cercano a 2
por cada 1 000 lactantes, se observ sobre todo con la exposicin a
la paroxetina. En el otro estudio, Louik et al. (2007) del Sloane
Epidemiology Center no identificaron un riesgo para cualquiera de
estos defectos congnitos. Sin embargo, informaron sobre una
relacin entre la paroxetina y anormalidades en la va de salida del
ventrculo derecho, as como un vnculo de la sertralina con defectos
septales cardiacos y onfalocele. Por el gran nmero de resultados
analizados, el ACOG (2007) concluy que el riesgo absoluto de
cualquier defecto congnito es muy pequeo y los SSRI no son
teratgenos importantes.
Efectos neonatales.
Existen dos tipos de efectos neonatales descritos despus del uso
materno de SSRI durante el embarazo. Se observa un sndrome
conductual neonatal hasta en la cuarta parte de los fetos expuestos
en el ltimo trimestre (Chambers et al., 2006; Costei et al., 2002).
En una revisin de 13 reportes de casos y nueve estudios de cohorte
que incluyeron 990 embarazos con dicha exposicin, Moses-Kolko et
al. (2005) calcularon un ndice de riesgo general significativo de 3.0
para este sndrome. La mayor parte de los casos comunicados se
refera a la exposicin a paroxetina o fluoxetina. Las
manifestaciones frecuentes son nerviosismo o temblores, aumento
del tono muscular, trastornos digestivos o de la alimentacin,
irritabilidad o agitacin y dificultad respiratoria.
Por lo general, el sndrome se considera leve y autolimitado, y casi
siempre dura alrededor de dos das. El tratamiento habitual consiste
en atencin de apoyo. Jordan et al. (2008) encontr que los
lactantes afectados no tenan mayor probabilidad de traslado a una
sala de cunas de atencin especial ni necesitaban hospitalizacin

ms prolongada que los lactantes de madres cuya depresin no se


tratara con frmacos. En raras ocasiones se presenta una forma
grave de este sndrome, notificada slo en 0.3% de los lactantes,
que se manifiesta por convulsiones, hiperpirexia, prdida excesiva
de peso y necesidad de intubacin. Estos hallazgos son semejantes
a los de adultos con toxicidad por SSRI o con suspensin del frmaco
(Levin, 2004).
El segundo sndrome neonatal es raro y se manifiesta por
hipertensin pulmonar persistente en el recin nacido (PPHN,
persistent pulmonary hypertension in the newborn). Se caracteriza
por resistencia vascular pulmonar elevada, cortocircuito de derecha
a izquierda e hipoxemia profunda. Las tasas de mortalidad son hasta
de 20%
y muchos sobrevivientes tienen morbilidad prolongada (Jankov y
McNamara, 2005). En un estudio de casos y controles, Chambers et
al. (2006) compararon a 377 mujeres cuyos lactantes tenan
hipertensin pulmonar con 836 madres de lactantes no afectados.
Los fetos expuestos a SSRI paternos despus de las 20 semanas
tenan un riesgo seis veces ms alto de hipertensin pulmonar. El
riesgo absoluto entre los lactantes expuestos era de 6 a 12 por cada
1 000, cercano al 1%.
El ACOG (2007) subray que los riesgos potenciales del uso de SSRI
en el embarazo deben considerarse en el contexto del riesgo de
recidiva depresiva si se suspende el medicamento. Por lo tanto, el
tratamiento con estos frmacos durante el embarazo debe
individualizarse.
Retinoides
Estos compuestos, en especial la vitamina A, son esenciales para el
crecimiento normal, la diferenciacin de tejidos, reproduccin y
visin (Gudas, 1994). Como se explic antes, se cree que los
retinoides activan grupos de genes homeocaja durante la
embriognesis (Soprano y Soprano, 1995).
Vitamina A.Existen dos formas naturales de vitamina A. El caroteno b es un
precursor de la provitamina A. Se encuentra en frutas y verduras, y
nunca se ha demostrado que cause defectos congnitos (Oakley y
Erickson, 1995). El retinol es vitamina A preformada. Muchos
alimentos contienen vitamina A, pero el hgado contiene las
mayores cantidades. Varios informes sobre complementacin

prenatal han vinculado las dosis altas de vitamina A con anomalas


congnitas.
Sin embargo, estn limitados por cantidades pequeas de sujetos,
dosis diaria desconocida y ausencia de un patrn reconocible de los
defectos observados. Hay dos estudios de cohorte que tampoco
fueron concluyentes (Conway, 1958; Rothman et al., 1995). El nico
estudio prospectivo incluy a 423 mujeres que entraron en contacto
con los European Teratology Services para informar la exposicin
(Mastroiacovo et al., 1999). Estas mujeres haban ingerido entre 10
000 y 300 000 unidades internacionales de vitamina A al da
durante las primeras nueve semanas del embarazo. Slo tres recin
nacidos expuestos tenan defectos congnitos y no haba relacin
entre la dosis de vitamina y el resultado. Parece razonable evitar
dosis mayores a la recomendacin diaria de 5 000 IU (American
College of Obstetricians and Gynecologists, 1995). Nohynek et al.
(2006) encontraron que la exposicin humana tpica a cremas
cosmticas con retinol o ster de retinilo en dosis de 30 000 IU al
da no afectaba las concentraciones plasmticas de retinol, steres
de retinilo o cidos retinoicos.
Bexaroteno.ste es un integrante de una subclase de retinoides suministrados
para tratar el linfoma de clulas T refractario. Cuando se administr
a ratas en cantidades comparables a las dosis humanas, se
produjeron anormalidades en ojos y odos, paladar hendido y
osificacin incompleta (Eisai, 2007). Este frmaco est
contraindicado en el embarazo. Adems, a los varones cuya pareja
pudiera concebir se les recomienda usar condones durante la
actividad sexual si toman bexaroteno, hasta un mes despus de
suspender el tratamiento.
Isotretinona.Algunos ismeros de la vitamina A se usan sobre todo para
trastornos dermatolgicos porque estimulan la diferenciacin de las
clulas epiteliales (cap. 56, pg. 1191). La isotretinona, que es
cido 13-cisretinoico, es efectiva en el tratamiento del acn qustico.
La isotretinona se considera uno de los teratgenos ms potentes
de uso frecuente. La exposicin en el primer trimestre se relaciona
con un elevado ndice de prdida fetal y el aumento de 26 veces de
la tasa de malformaciones entre los sobrevivientes es similar a la de
la talidomida (Lammer et al., 1985). Slo se han descrito
anormalidades con el uso en el primer trimestre. Puesto que se

elimina con rapidez (la semivida srica media es de 12 h), los


trastornos no aumentan en
mujeres que suspenden el consumo antes de la concepcin (Dai et
al., 1989). Por lo general, las malformaciones afectan al crneo y
cara, corazn, sistema nervioso central y timo. La malformacin
craneofacial ms relacionada con la isotretinona, la microtia o
anotia, es bilateral, aunque a menudo asimtrica. Muchas veces,
estos defectos aparecen junto con agenesia o estenosis del
conducto auditivo externo (fig. 14-4). Otros defectos incluyen
paladar hendido y desarrollo anmalo de los huesos faciales y
crneo. Los problemas cardiacos ms frecuentes son conotroncales o
defectos en la va de salida, y la hidrocefalia es el defecto ms
frecuente del sistema nervioso central. Las anomalas tmicas
incluyen aplasia, hipoplasia o posicin anormal. Dai et al. (1992)
publicaron el resumen de 433 embarazos expuestos y no hallaron
ningn periodo o dosis de exposicin segura en el primer trimestre.
A pesar de los peligros bien difundidos vinculados con el uso
prenatal de isotretinona y los esfuerzos del fabricante para resaltar
estos riesgos reproductivos, continan los reportes de exposiciones.
El sistema de manejo de riesgo en el embarazo en internet
obligado por la FDA (el programa iPLEDGE) exige que todas las
pacientes, mdicos y farmacias participen en un intento por eliminar
la exposicin fetal.
Etretinato.Este retinoide de administracin oral se utiliza en el tratamiento de
la soriasis. El etretinato se relaciona con anomalas graves similares
a las causadas por isotretinona. Una diferencia importante es que
los trastornos se observan incluso cuando la concepcin ocurre
despus de suspender el etretinato. El frmaco es lipoflico, tiene
una semivida de 120 das y se ha detectado en el suero casi tres
aos despus del tratamiento (DiGiovanna et al., 1984; Thomson y
Cordero, 1989). No se sabe cunto tiempo persisten los efectos
teratgenos, pero Lammer (1988) notific malformaciones hasta 51
semanas despus de la suspensin! Si es posible, las mujeres que
planean un embarazo futuro no deben emplear este frmaco. Si se
administra etretinato, Gieger et al. (1994) sugieren que las mujeres
esperen al menos dos aos despus de concluir el tratamiento antes
de concebir.
Tretinona.ste es el cido todo-trans-retinoico y por lo general se usa como
preparacin en gel para el tratamiento tpico del acn vulgar.
Cuando se utiliza el gel, la piel metaboliza la mayor parte del

frmaco, con mnima absorcin aparente. En dos estudios que


incluyeron a un total de 221 recin nacidos de mujeres que
consumieron tretinona tpica durante el principio del embarazo, no
se observ aumento de los ndices de problemas congnitos (Jick et
al., 1993, Loureiro et al., 2005). Se han publicado cuatro casos en
los que el uso tpico en el primer trimestre caus defectos fetales
similares a los vinculados con la isotretinona (Reprotox, 2008b). Sin
embargo, en todos los casos las dosis eran desconocidas y en un
caso se administraba otro frmaco al mismo tiempo. La tretinona
tambin est disponible en preparacin oral como tratamiento
antineoplsico para la leucemia promieloctica aguda en dosis 9 000
a 14 000 veces ms alta que la tpica. Como otros retinoides, es
probable que esta forma tenga un efecto teratgeno potente,
aunque hasta ahora no hay reportes
de fetos afectados (Briggs et al., 2005).
Talidomida
Este frmaco ansioltico y sedante tal vez sea el teratgeno humano
ms notorio. Produce malformaciones en casi 20% de los fetos
expuestos durante la ventana emporal especfica de los 34 a 50 das
de edad menstrual. Los defectos se limitan sobre todo a estructuras
derivadas de la capa mesodrmica, como las extremidades, orejas,
sistema cardiovascular y musculatura intestinal. Una gran variedad
de efectos por reduccin de extremidades se ha vinculado con la
talidomida, por lo regular con compromiso ms grave de las
extremidades superiores. Los defectos seos varan desde forma o
tamao anormales hasta la ausencia total de un hueso o segmento
de la extremidad: focomelia.
Los defectos por reduccin de extremidades pueden ser resultado de
la dismorfogenesia, que tambin se presenta con warfarina y
fenitona, o de la interrupcin vascular de una extremidad formada
de manera normal, que tambin ocurre con misoprostol, biopsia de
vellosidades corinicas y fenitona
(Holmes, 2002).
La talidomida estuvo disponible de 1956 a 1960 antes que se
descubriera su efecto teratgeno. El desastre resultante demostr
varios principios teratolgicos importantes. Primero, se haba credo
que la placenta era una barrera perfecta, impermeable a sustancias
txicas, a menos que se administraran en dosis letales a la madre
(Dally, 1998). Segundo, no se haba reconocido la extrema
variabilidad en la susceptibilidad de las especies a frmacos y
sustancias. Por consiguiente, como la talidomida no produjo
defectos en ratones y ratas experimentales, se asumi que era

segura para los seres humanos. Tercero, la talidomida demostr la


estrecha relacin entre el periodo de exposicin y el tipo de defecto
(Knapp et al., 1962). Por ejemplo, la focomelia de las extremidades
superiores slo se desarrollaba despus de la exposicin durante los
das 27 a 30, lo que coincide con la aparicin de las yemas de las
extremidades superiores al da 27. La focomelia de las extremidades
inferiores se relacionaba con la exposicin durante los das 30 a 33;
la aplasia vesicular a los das 42 a 43; atresia duodenal entre los
das 40 y 47, y as para varias malformaciones ms.
La talidomida se retir del mercado, pero la dcada pasada se
descubrieron varias aplicaciones inmunomoduladoras (Franks et al.,
2004). En Estados Unidos se aprob en 1999 para el tratamiento del
eritema nodoso leproso (Ances, 2002). Tambin es efectiva para el
tratamiento del lupus eritematoso cutneo, enfermedad crnica de
injerto contra hospedador, prurigo nodular y ciertas neoplasias
malignas (Maurer et al., 2004; Pro et al., 2004). Por razones obvias,
se recomienda que las mujeres en edad reproductiva que toman
talidomida empleen dos formas muy efectivas de anticoncepcin.
Sin embargo, a pesar de las amplias advertencias, todava nacen
nios afectados por la talidomida en pases donde est disponible el
frmaco (Castilla et al., 1996).
Warfarina (derivados cumarnicos).Estos anticoagulantes, incluidos la warfarina y el dicumarol, tienen
peso molecular bajo, cruzan la placenta con facilidad y pueden
tener efectos teratgenos y fetales adversos significativos. Ginsberg
y Hirsh (1989) revisaron 186 estudios que incluyeron 1 325
embarazos expuestos e informaron que 9% de los fetos expuestos
sufri deformidad o discapacidad permanente, y 17% de estos fetos
muri. Schaefer et al. (2006) compararon a 666 mujeres expuestas a
antagonistas de la vitamina K, 63 de ellas expuestas a warfarina,
con 1 094 testigos no expuestos y encontr ms defectos
estructurales y otros resultados adversos del embarazo. Sin
embargo, la tasa de embriopatas era menor a 1%.
Se concluy que la exposicin produce dos tipos distintos de
defectos en dos periodos diferentes del desarrollo. Si la exposicin
ocurre entre la sexta y novena semanas, el feto tiene riesgo de
embriopata por warfarina. Se caracteriza por hipoplasia nasal y de
la regin intermedia de la cara, como se muestra en la figura 14- 5,
adems de punteado en las vrtebras y epfisis femorales. Es
importante sealar que los factores de coagulacin dependientes de
la vitamina K no son demostrables en el embrin y se cree que los
derivados de warfarina ejercen su efecto teratgeno por inhibicin

de la carboxilacin posterior a la traduccin de las protenas de


coagulacin (Hall et al., 1980). El sndrome es una copia fenotpica
de la condrodisplasia punteada, un grupo de enfermedades
genticas que se considera secundaria a la herencia de defectos en
la osteocalcina. Hay datos indicativos de que el riesgo de
embriopata por warfarina depende de la dosis. En un estudio de 43
mujeres con vlvulas cardiacas mecnicas tratadas con warfarina
durante 58 embarazos, Vitale et al. (1999) encontraron que la
embriopata por warfarina y la caquexia fetal slo se desarrollaban
cuando se tomaba una dosis mayor de 5 mg al da durante todo el
primer trimestre. En estas mujeres, la incidencia de embriopata fue
de 8% y la de aborto espontneo de 72%. Durante el segundo y
tercer trimestres es probable que los defectos relacionados con la
exposicin fetal a warfarina se deban a una hemorragia que causa
crecimiento no armnico y deformacin por cicatrizacin en uno de
varios rganos (Warkany, 1976). Los defectos pueden ser regionales
extensos y algunas veces incluyen displasia medial dorsal del
sistema nervioso central, con agenesia del cuerpo calloso,
malformacin de Dandy-Walker y atrofia cerebelar medial; displasia
ventral medial, como microftalma, atrofia ptica y ceguera; y
retraso del desarrollo y retraso mental (Hall et al., 1980).
Remedios herbales
Es difcil calcular el riesgo o la seguridad de varios remedios
herbales porque no estn regulados por la FDA. En consecuencia, a
menudo se desconocen la identidad y cantidad de todos los
ingredientes. Hay pocos reportes de estudios en seres humanos o
con animales sobre su potencial teratgeno; el conocimiento de las
complicaciones se limita a informes de toxicidad aguda (Hepner et
al., 2002; Sheehan, 1998). En general, como no es posible valorar
los efectos de los remedios herbales en el feto en desarrollo, debe
recomendarse a las embarazadas que eviten estas sustancias.
El cuadro 14-6 lista varias preparaciones herbales con posibles
efectos adversos fisiolgicos o farmacolgicos. Adems, la
equincea causa fragmentacin de los espermatozoides del hmster
(Ondrizek et al., 1999). La cimicifuga racemosa, empleada para
acelerar el trabajo de parto y tratar sntomas premenstruales,
contiene una sustancia con accin similar a la del estrgeno. El
gingko, referido como auxiliar para la memoria y claridad mental,
puede interferir con los efectos de los inhibidores de la
monoaminooxidasa y tiene propiedades anticoagulantes. El regaliz
verdadero contiene glicirricina, que tiene efectos hipertensores y
perdedores de potasio. Los productos de soya contienen
fitoestrgeno. Ciertos remedios herbales pueden actuar como
abortivos. Por ejemplo, cimicifuga racemosa y Caulophyllum

thalictroides estimulan al parecer en forma directa la musculatura


uterina. Es posible que el poleo acte mediante irritacin de la
vejiga y el tero e induce contracciones uterinas intensas. El frmaco
tambin puede ocasionar dao heptico, insuficiencia renal y
coagulacin intravascular diseminada, y se ha relacionado con varias
muertes maternas (Black, 1985).
Drogas recreativas
Se calcula que al menos 10% de los fetos se expone a una o ms
drogas ilegales American Academy of Pediatrics y American College
of Obstetricians and Gynecologists, 2007). Como se explica
anteriormente, el alcohol es un teratgeno significativo conocido, y
como se obtiene en forma legal y con facilidad, su consumo
confunde al de las drogas ilegales. Otros factores de confusin
incluyen salud materna deficiente, desnutricin, enfermedades
infecciosas y abuso de mltiples drogas. Es posible que se consuman
varias drogas distintas al mismo tiempo y la combinacin produce
un peor pronstico del esperado con las drogas individuales.
Adems, muchas sustancias ilegales contienen contaminantes como
plomo, cianuro, celulosa, herbicidas y pesticidas. Asimismo, las
sustancias que suelen agregarse como
diluyentes incluyen cuentas pequeas de vidrio, azcar pulverizada,
aserrn finamente molido, estricnina, arsnico, antihistamnicos e
incluso cumarina. Algunos de estos diluyentes e impurezas tienen
efectos perinatales graves.
Anfetaminas.Estos frmacos simpatomimticos pueden suministrarse como
estimulantes del sistema nervioso central, como anorxicos o en el
tratamiento de la narcolepsia. Varias anfetaminas son teratgenas
en dosis muy altas en ratones (Reprotox, 2008a). No obstante, en
cuatro estudios de cohorte con 818 mujeres que tomaron
anfetaminas durante el embarazo temprano las frecuencias de
anomalas congnitas mayores y menores no fueron ms altas que
en los testigos (Heinonen et al., 1983; Little et al., 1988; Milkovich y
van der Berg, 1977). Las metanfetaminas se usan en el tratamiento
de la obesidad y la narcolepsia en adultos y nios hiperquinticos.
Estos frmacos se utilizan a menudo para diluir otras drogas ilcitas.
El uso de las metanfetaminas se ha relacionado con restriccin
simtrica del crecimiento fetal, pero no parece aumentar la
frecuencia de anomalas congnitas (Little et al., 1988; Ramin et al.,
1992). La metilanfetamina, conocida como speed, hielo, crank y
cristal meth, produce defectos en ratones, ratas y conejos, pero no
se le asocia con defectos en seres humanos. La

metilenedioximetanfetamina (MDMA), conocida como xtasis,


pertenece a la familia de la anfetamina. En estudios animales no es
teratgeno y los datos limitados no sugieren aumento del riesgo de
teratogenicidad en personas ni toxicidad fetal (Briggs et al., 2005).
Cocana.Este alcaloide se deriva de las hojas del rbol sudamericano
Erythroxylon coca. Es un anestsico local y vasoconstrictor local
muy efectivo. Tambin es un estimulante del sistema nervioso
central por accin simpatomimtica a travs de la dopamina. Es una
de las drogas de las que ms se abusa y el National Survey on Drug
Use and Health (2007) inform que representa ms de 10% del
consumo de drogas ilegales en Estados Unidos. La mayor parte de
los efectos adversos de la cocana se debe a sus efectos
vasoconstrictores e hipertensores. El riesgo de rotura vascular
dentro del embrin, feto o placenta es ms alto despus del primer
trimestre y es probable que explique la mayor incidencia de bito
con esta droga (Hoyme et al., 1990). Se han descrito varios
trastornos congnitos relacionados con la cocana causados por la
interrupcin vascular e incluyen defectos craneales, aplasia cutnea,
porencefalia, quistes subependimarios y periventriculares, atresia
ileal, anomalas cardiacas e infartos viscerales (Cohen et al., 1994;
Little et al., 1989; Stevenson, 1993a). Los resultados del estudio
poblacional Atlanta Birth Defects Case-Control Study mostraron que
el consumo de cocana incrementa cuatro veces el riesgo de
defectos
en las vas urinarias (Chavez et al., 1988). Tambin hay reportes de
anomala con abdomen en ciruela (Bingol et al, 1986; Chasnoff et al.,
1985, 1988). La cocana se vincula con microcefalia y
anormalidades conductuales (Rivkin et al., 2008). Sin embargo, hay
pocos estudios prospectivos de su efecto en el desarrollo psicomotor.
Singer et al. (2002) publicaron un estudio prospectivo de 218
lactantes expuestos a cocana y 197 testigos no expuestos. A los
dos aos de edad, los lactantes expuestos tenan defectos
cognitivos significativamente mayores y un ndice dos veces mayor
de retraso en el desarrollo en comparacin con los testigos. Las
alteraciones cognitivas persistan a los cuatro aos de edad (Singer
et al., 2004).
Sin embargo, no todos los estudios apoyan el concepto de la cocana
como teratgeno importante. Se han objetado los informes de
defectos por reduccin de extremidades inducida por cocana
(Hume et al., 1997). Un estudio de cohorte prospectivo longitudinal
en 272 hijos de consumidoras de cocana-crack no encontr
aumento del nmero ni un patrn de defectos congnitos (Behnke et

al., 2001). Dado que pocos reportes sealan la dosis o la exposicin


fetal total durante el embarazo, es difcil calcular el riesgo fetal final
con el consumo prenatal de cocana.
Opiceos (narcticos).Herona.En casi todos los estudios, la frecuencia de anomalas congnitas no
es mayor con el consumo de herona (Little et al., 1990b). En un
grupo de 830 recin nacidos expuestos, la frecuencia de trastornos
fue de 2.4%, similar al riesgo de base (Ostrea y Chavez, 1979).
Otros tipos de morbilidad, como la restriccin del crecimiento fetal,
muerte perinatal y varias complicaciones perinatales, son frecuentes
en los hijos de mujeres adictas a narcticos (Lifschitz et al., 1983;
Little et al., 1990b). No est claro si estas complicaciones se deben
a la exposicin fetal a la herona o a la salud materna en general
deficiente. El crecimiento posnatal de estos nios parece normal,
aunque el permetro ceflico promedio es menor que el de nios no
expuestos. Tambin existe un retraso ligero en el desarrollo o
trastornos en el comportamiento (Chasnoff et al., 1986; Lifschitz et
al., 1983). Los sntomas de abstinencia, como temblores,
irritabilidad, estornudos, vmito, fiebre, diarrea y convulsiones
ocasionales, se observan en 40 a 80% de los recin nacidos de
mujeres adictas a la herona (Alroomi et al., 1988). Aunque estos
sntomas pueden prolongarse, casi siempre duran menos de 10
das. Como es lgico, las dosis maternas ms altas de metadona se
relacionan con necesidad de un periodo ms prolongado de
tratamiento para el sndrome de abstinencia neonatal (Lim et al.,
2009). La funcin respiratoria normal durante el sueo persiste a
menudo y puede ser un factor para la mayor incidencia del sndrome
de muerte sbita infantil en los recin nacidos expuestos (Kandall et
al., 1993).
Metadona.Este opioide narctico sinttico tiene una estructura similar a la del
propoxifeno y se emplea sobre todo en el tratamiento de
mantenimiento para adiccin a narcticos. Aunque las dosis
elevadas son teratgenas en roedores, las anomalas congnitas no
aumentaron sobre la tasa de base en estudios de cohortes y series
clnicas de recin nacidos hijos de mujeres con tratamiento de
mantenimiento con metadona (Stimmel y Adamsons, 1976). Sin
embargo, los sntomas de abstinencia son frecuentes y el peso al
nacer es a menudo menor al esperado (Briggs et al., 2005). Chasnoff
et al. (1987) compararon a 52 embarazadas consumidoras de

cocana con 73 previas adictas a la herona mantenidas con


metadona y encontraron una tasa mucho ms alta de trabajo de
parto prematuro, trabajo de parto rpido, desprendimiento
placentario y tincin con meconio entre las consumidoras de
cocana. La abstinencia de metadona es ms grave que la de
herona y ms prolongada, hasta tres semanas, debido a la semivida
mucho mayor de la metadona. Todava no se encuentra el mejor
agonista de mantenimiento para las pacientes embarazadas (Minozzi
et al., 2008).
Marihuana.Tambin conocida como hachs, en los estudios iniciales la
marihuana era consumida casi por 15% de las mujeres
embarazadas (Abel y Sokol, 1988; Chasnoff et al., 1990). El
ingrediente activo es el delta- 9-tetrahidrocannabinol (THC), que en
dosis grandes es teratgeno en animales. Sin embargo, no hay
evidencia de que la marihuana se relacione con anomalas en seres
humanos. En algunos protocolos se refiere que el peso al nacer de
los fetos expuestos es menor, pero no en otros (Greenland et al.,
1983; Linn et al, 1983; Shiono et al., 1995).
Frmacos diversos.La fenciclidina (PCP), tambin conocida como polvo de ngel, no se
relaciona con trastornos congnitos. La abstinencia neonatal,
manifestada por temblores, nerviosismo e irritabilidad, se observa en
ms de la mitad de los recin nacidos. Golden et al. (1987)
sealaron que la incidencia de malformaciones estructurales no se
increment en 94 lactantes expuestos a la fenciclidina, pero
confirmaron una mayor incidencia de anormalidades neonatales
conductuales y del desarrollo. Ts and blues es una mezcla callejera
del analgsico narctico pentazocina y el antihistamnico disponible
en mostrador tripelenamina. No se relaciona con mayor incidencia
de problemas congnitos (Little et al., 1990a; von Almen y Miller,
1984). stos son conocidos en conjunto como dietilamida del cido
lisrgico (LSD), son alcaloides de amina obtenidos slo por sntesis
qumica. No hay evidencia de que esta droga sea teratgena en
seres humanos. Algunos investigadores encontraron frecuencias
mayores de rotura cromosmica en las clulas somticas de madres
que consumieron cido lisrgico, as como en sus recin nacidos
expuestos antes de nacer. Sin embargo, no parece que estas roturas
se relacionen con un mayor riesgo de trastornos congnitos. El
tolueno est presente en pinturas y pegamento; cuando se inhala
en forma intencional causa aturdimiento ligero, mareo y prdida de
la conciencia. El abuso prenatal se vincula con embriopata por

tolueno. El fenotipo se ha comparado con el sndrome alcohlico


fetal e incluye deficiencia de crecimiento prenatal y posnatal,
microcefalia y rasgos faciales y manuales caractersticos (hipoplasia
de la regin media de la cara, fisuras palpebrales pequeas, puente
nasal ancho y pliegues palmares anormales) (Pearson et al., 1994).
Hay informes
de retraso en el desarrollo en cerca de 40% de los nios expuestos
(Arnold et al., 1994). Por fortuna, se calcula que la exposicin
laboral mxima es slo una fraccin de la que experimentan las
personas que abusan de esta sustancia y no se espera que implique
un riesgo fetal de consideracin (Wilkins-Haug, 1997).
Tabaco
El humo del cigarrillo contiene una compleja mezcla de sustancias
que incluyen nicotina, cotinina, cianuro, tiocianato, monxido de
carbono, cadmio, plomo y varios hidrocarburos (Stillerman et al.,
2008). Adems de ser fetotxicas, muchas de estas sustancias
tienen efectos vasoactivos o reducen la concentracin de oxgeno. El
resultado mejor documentado en relacin con el tabaquismo es una
reduccin de la dosis-respuesta directa en el crecimiento fetal. Los
recin nacidos de madres que fuman pesan en promedio 200 g
menos que los hijos de no fumadoras y el tabaquismo intenso causa
un descenso an mayor en el peso (DSouza et al., 1981). El
tabaquismo duplica el riesgo de peso bajo al nacer y aumenta dos o
tres veces el riesgo de restriccin del crecimiento fetal (Werler,
1997). Mercer et al. (2008) mostraron que esta disparidad puede
detectarse por ecografa entre las 10 y 20 semanas. Las mujeres
que dejan de fumar al principio del embarazo casi siempre tienen
recin nacidos con peso normal al nacer (Cliver et al., 1995). El
tabaquismo tambin puede elevar un poco la incidencia de
fecundidad subnormal, aborto spontneo, placenta previa,
desprendimiento placentario y parto prematuro. Es factible que las
propiedades vasoconstrictoras del humo del tabaco causen defectos
congnitos relacionados con trastornos vasculares. Martinez-Frias et
al. (1999) bservaron un riesgo dos veces mayor de la secuencia de
Poland en las fumadoras; lo anterior se debe a la interrupcin del
suministro vascular en un lado del trax fetal y el brazo del mismo
lado. Se ha observado que el tabaquismo se relaciona con un mayor
riesgo de cardiopata congnita en forma relacionada con la dosis
(Malik et al., 2008). El consumo de al menos 20 cigarrillos al da
combinado con la administracin de frmacos vasoconstrictores,
como anfetaminas y descongestionantes, tambin parece
incrementar cuatro veces el riesgo de gastrosquisis y atresia del
intestino delgado (Werler et al., 2003). El tabaquismo se vincula
con labio y paladar hendidos en personas heterocigticas u

homocigticas para un polimorfismo infrecuente en el gen del factor


de crecimiento y transformacin (Shaw et al., 1996). Cuando se
exponen antes de nacer al humo del cigarrillo, estos individuos
tienen un riesgo dos veces mayor de labio y paladar hendidos
combinados, y un aumento de cuatro a siete veces en el riesgo de
paladar hendido solo (Hwang et al., 1995; Shaw et al., 1996). Un
estudio que utiliz los datos de natalidad del National Vital Statistics
System de ms de seis millones de nacidos vivos en Estados Unidos
encontr una relacin entre el tabaquismo materno y la hidrocefalia,
microcefalia, onfalocele, gastrosquisis, labio y paladar hendido y
anormalidades manuales (Honein et al., 2001).

INTRODUCCIN

La Teraputica Farmacolgica en Pediatra se basa en la FARMACOLOGA


PE DITRICA, la cual incluye la Farmacocintica y la Farmacodinamia
durante la etapa de crecimiento y
maduracin (des arrollo).
La
farmacocintica es la rama de la farmacologa que estudia el paso de las
drogas a travs del organismo, es decir, los procesos de absorcin,
distribucin, transporte, metabolismo y excrecin de los frmacos. La
farmacodinamia estudia los efectos farmacolgicos de las drogas y el
mecanismo de accin de las mismas a nivel molecular.

Desde el nacimiento hasta la edad adulta se producen una serie de


modificaciones anatmicas, fisiolgicas y bioqumicas, que afectan los
procesos de absorcin distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas
o frmacos y los mecanismos de accin de las drogas, la sntesis
enzimtica y la produccin y distribucin de los receptores. Es tas
modificaciones son mximas en la poca perinatal con grandes
cambios y necesidades adaptativas que condicionan
las res puestas
farmacocinticas y de los receptores, cuyo desconocimiento ha llevado a
numerosos fracasos teraputicos.

La consideracin del nio, en especial el recin nacido como si fuera un


adulto pequeo ha producido casos de severa iatrogenia medicamentosa:
kernicterus (por sulfas), sndrome gris del RN (cloramfenicol), sorderas
(por
amino glucsidos). Por otro lado, la mayora de los frmacos
pueden atravesar la placenta y actuar sobre un ser en rpido desarrollo
pudiendo provocar mal- formaciones
estructurales
(talidomida,
antineoplsicos, antiepilpticos), retraso en el crecimiento intrauterino
(cocana, amfetamina, nicotina), teratogenicidad del com portamiento
(benzodiacepinas, tran quilizantes mayores, etc.), o dificultades en el
ajuste funcional neonatal (opiceos, y otros de- pres ores).

Mientras los avances en Farmacologa Clnica del adulto tuvieron un gran


adelanto, no ocurri lo mismo en Farmacologa Peditrica (la llamada orfandad
teraputica). Recientemente
se iniciaron
investigaciones para un uso
apropiado de drogas en infantes y nios debido a que la mayora de las veces
la
prescripcin se realiza sobre una base emprica en un organismo
inmaduro.

La investigacin bsica ha demostrado claramente que el desarrollo puede


afectar marcadamente la absorcin, distribucin, el metabolismo y la
excrecin de las drogas. En la actualidad se reconoce que muchas drogas
pueden variar sus efectos en infantes y
nios con respecto a los adultos,
aun cuando se han hecho cuidadosos clculos de dosis proporcionales al
peso corporal o estimando reas de superficie corporal. Como dijimos, los
chicos no se pueden considerar
farmacolgicamente
como
"adultos
pequeos". La intensificacin de la accin de las drogas o la aparicin de
toxicidad reflejan ya sea diferencias farmacocinticas con el adulto o en la
sensibilidad del receptor, debido a alteraciones en los sitios de enlace o en
la fuerza de enlace o unin (farmacodinamia).
Conociendo
estas
diferencias, se debe tener especial precaucin cuando se prescriben
frmacos a nios enfermos, sobre todo en tratamientos prolongados (ms de
15 das) ya que pueden afectar los procesos de desarrollo y crecimiento y
generar importantes efectos adversos, que a veces no ocurren en el adu lto.

Como vimos, la administracin de frmacos en Pediatra presenta algunos


problemas, no solamente por las diferencias de biodisponibilidad en las
distintas edades sino que la droga tambin puede afectar por s misma los
procesos de crecimiento y desarrollo y este efecto puede verse luego de
muchos aos de cuando ocurri la administracin de la droga (corticoides,
hormonas sexuales, hormonas tiroideas, drogas antitiroideas, etc).

Las variaciones farmacocinticas entre pacientes peditricos y adultos han


llevado a extensas investigaciones clnicas en Europa y EE.UU., a pesar de las
grandes limitaciones ticas. Estos estudios se orientan a variaciones en la
biodisponibilidad sobre todo en las formulaciones por va oral, debido a los
continuos cambios fisiolgicos del tracto gastrointestinal en infantes jvenes.
Tambin
se
correlacionan
la
farmacocintica
con
las
respuestas
farmacodinmicas y las interacciones entre drogas que pueden ocurrir en
infantes y chicos.

La FDA (Administracin de Drogas y Alimentos de los Institutos Nacionales de


Salud de los Estados Unidos), considerando la existencia de complejos
cambios y diferencias en la anatoma, bioqumica y fisiologa, en el
comportamiento y maduracin del SNC y numerosos sistemas orgnicos
dependientes de la edad, ha dividido la poblacin peditrica en 5 grupos
etarios.

Es tos grupos son:

1) Perodo intrauterino (desde la concepcin al nacimiento).


2) Neonato (desde el nacimiento hasta un mes).
3) Infante (desde un mes hasta 2 aos).
4) Nio (desde 2 aos hasta el comienzo de la pubertad)
5) Adolescente (desde el comienzo de la pubertad hasta la vida adulta).

Una Teraputica Farmacolgica efectiva, segura y racional en neonatos,


infantes y nios requiere el conocimiento de las diferencias en el
mecanismo de accin, absorcin, metabolismo y excrecin que aparecen
durante el crecimiento y desarrollo, debido a que virtualmente, todos los
parmetros farmacocinticas se modifican con la edad. Adems, las dosis
teraputicas en pediatra pueden ser ajustadas por edad (que es el mayor
determinante), estado de enfermedad, sexo y necesidades individuales. La
falla en estos ajustes puede llevar a un tratamiento inefectivo o a la
toxicidad.

FARMACOCINTICA
Es la rama de la Farmacologa que estudia el paso de las drogas a travs del
organismo en funcin del tiempo y la dosis. Comprende los procesos de
absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas. La
farmacocintica incluye el cono cimiento de parmetros tales como el
volumen aparente de distribucin de una droga que surge de relacionar la
dosis de una droga administrada con la concentracin plasmtica alcanzada.
Otro parmetro es el clearance o aclara- miento de una droga, que puede
definirse como el volumen de plasma que es aclarado o eliminado en la unidad
de tiempo. El aclaramiento renal refleja la cantidad que eliminan los riones por
unidad de tiempo. El clearance corporal total es la suma de todos los
mecanismos de aclaramiento que actan sobre un determinado frmaco (como
el Cl. renal, Cl. heptico, Cl. Pulmonar, etc.).

El aclaramiento de un frmaco depende de la integridad del flujo sanguneo y


de la capacidad funcional de los rganos que intervienen en la eliminacin
del mismo. Conociendo el aclaramiento de un frmaco se pueden calcular
los intervalos entre las dosis para mantener una concentracin srica dada.

Otro parmetro es el tiempo medio de eliminacin (t) o vida


media
plasmtica, que es el tiempo requerido para eliminar del
organismo el 50% de un frmaco. Tambin es importante la
biodisponibilidad, que es la cantidad de droga que llega a la circulacin
en forma inalterada luego de los procesos de absorcin.

Como vimos, la farmacocintica es la expresin matemtica del paso de


los frmacos
a travs del organismo a lo largo del tiempo.
El
conocimiento de la farmacocintica de un frmaco es fundamental para
una correcta teraputica clnica, sobre todo cuando se relaciona con las
caractersticas farmacodinmicas (mecanismo de accin y efectos
farmacolgicos).

Las drogas introducidas por las distintas vas de administracin en el


paciente cumplen, como ya mencionara, con las siguientes etapas
farmacocinticas bsicas:

1-Absorcin
2 -Circulacin y distribucin
3-Biotransformacin y
4-Excrecin.

1- ABSORCIN: Para que una droga realice su accin farmacolgica en el


sitio de accin es necesario que cumpla los mecanismos de absorcin, pasando
a travs de membranas semipermeables hasta llegar a la sangre, dependiendo
de la va de administracin empleada y de las caractersticas fisicoqumicas
de la misma. La absorcin tambin depende del grado de ionizacin y de la
liposolubilidad de la droga, las formas no-ionizadas y liposolubles atraviesan
con mayor facilidad y velocidad las membranas biolgicas, por un proceso de
difusin si m- ple mediado por un gradiente de concentracin. Los factores
que influyen , entre otros, son las caractersticas del frmaco y su excipiente
(concentracin de la droga, tamao mole cular, grado de ionizacin, vehculo
acuoso u oleoso, envoltura protectora, etc.), rea y tamao de la superficie de
absorcin, tiempo que la droga permanece en contacto con dicha superficie,
contenido intraluminal y flora local.

-Absorcin gastrointestinal: Aunque algunos xenobiticos y nutrientes se


ab sorben por difusin facilitada, la mayora de los frmacos se absorben en el
tubo digestivo por difusin pasiva. Existen variables que dependen del
paciente que pueden influir sobre la velocidad y cantidad de droga absor bida:
El pH gstrico, la presencia o ausencia de alimento, el tiempo de vaciamiento
gstri co, y la motilidad gastrointestinal. La difusin de las drogas se realiza
por un vehculo, la sangre cuyo pH es de 7.4, en contraste con el pH gstrico de
1-2, el yeyunal 5-6 y el del intestino grueso aproximadamente 8. Las drogas con
pKa cido se mantendrn en el estmago en estado no ionizado siendo ab sorbidas a este nivel rpidamente y en la primera porcin de intestino
delgado (Aspirina, penicilina V), por el contrario las bases se absorbern mejor
en el intestino. Los factores que regulan la absorcin gastrointestinal se
modifican durante el desarrollo

pH gstrico: En el momento de nacer es casi neutro, (entre 6 y 8),


probablemente por ingestin de lquido amnitico, luego en unas horas baja
rpidamente a 1,5 - 3 hasta volver a la neutralidad en el plazo de 24 a 48 hs.
Entre los 10 y 30 das, va descendiendo en forma progresiva hasta 3,5 - 5,
guardando una estrecha relacin la secrecin de cido clorhdrico con la de
pepsina y factor intrnseco y alcanza los valores del adulto aproximadamente
a los 3 meses. En el RN pretrmino no se observa este descenso en el pH
gstrico, debido a la inmadurez de los mecanismos secretores, llevando a una
aclorhidria relativa que podra favorecer la biodisponibilidad de algunos
antibiticos que son degradados a pH cido, como penicilinas, cefalexina,
eritromicina. Estas diferencias en la cantidad y ritmo de secrecin de cido
gstrico pueden alterar la absorcin gas trointestinal de frmacos. Cualquier
frmaco administrado por va oral que pueda alterar el pH gstrico influir en la
absorcin de otro administrado conjuntamente (interaccin farmacolgica).

Tiempo de vaciamiento gstrico y motilidad intestinal: La mayora de


los frmacos administrados por va oral se absorben en el intestino delgado,
por lo tanto la veloc idad de vaciamiento gstrico influye en el grado y cantidad
de absorcin de un frmaco. Durante el perodo neonatal el tiempo de
vaciamiento gstrico y la actividad peristltica intestinal es irregular e
impredecible. El vaciado dura ms tiempo que en el adulto y depende del tipo
de alimentacin (slida o lquida). El tiempo de vaciamiento gstrico alcanza
los niveles del adulto entre los 6 y 8 meses. La motilidad intestinal vara
mucho en el perodo perinatal y depende de la presencia o no de alimentos.

Los RN a trmino tienen contracciones duodenales con una periodicidad


semejante al adulto en ayunas, aunque es menor el nmero de contracciones
rfagas. La actividad motora durante el ayuno o entre digestiones es tambin

menor en los nios. Estas modificaciones fisiolgicas tambin pueden influir


en el grado de absorcin de las drogas por el tubo digestivo. La distensin del
estmago es el estmulo fundamental para que se produzca el vaciamiento
gstrico, contribuyendo tambin la acidez local.

El vaciado gstrico de los lquidos es ms rpido que el de los slidos, por eso
la forma ideal de administracin oral es en so- lucin. Durante los 2-4
primeros das de vida se ha demostrado ausencia de peristaltismo gstrico, el
estmago en esta poca se vaca por una combinacin de factores como el
incremento del tono de la musculatura gstrica, la contraccin del antro y
la presin hidrosttica. El tiempo de vaciamiento gstrico en los RN pre
trmino y a trmino es prolongado, de 6 a 8 horas. A partir de los 6 meses se
alcanzaran los valores del adulto.

Presencia de alimento: La presencia de alimento en el estmago puede


alterar la absorcin. Si la unin del agente a alguno de los componentes del
alimento es reversible, su biodisponibilidad no se modifica, aunque el
vaciamiento es ms lento, si es irreversible se modifica la biodisponibilidad y el
tiempo de vaciado. Un ejemplo clsico es el de las tetraciclinas que forman
quelatos con el calcio de la leche, disminuyendo en un 50% la absorcin. En
otros casos se produce un aumento de la biodisponibilidad debido a que el
complejo frmaco alimento se elimina y el lactobacillus acidophilus. Existen
diferencias entre lactantes, nios y adultos en su capacidad metabolizadora
de sustratos por la microflora G-I. En nios sanos la actividad metablica
total de flora bacter iana alcanza los valores del adulto para metabol i zar
cidos biliares y esteroles neutros a los 4 aos, aunque no se conocen los
efectos de dicha flora sobre el metabolismo de frmacos.

Actividad de las enzimas pancreticas: En el RN se observa una


inmadurez en la funcin biliar, con escasa secrecin de cidos biliares pudiendo
afectar la absorcin de drogas liposolubles. En el pre trmino existe una
deficiencia de alfa -amilasa intestinal, por ello prodrogas como el palmitato de
cloramfenicol que necesitan estas enzimas para hidrolizarse a la forma activa
se absorbern en forma irregular e incompleta. El lactante de 4-6 m eses
tambin posee deficiencia de la alfa amilasa y otras enzimas que influyen en la
absorcin de algunas drogas.

Colonizacin

bacteriana

del

tubo

digestivo

Es sabido que la microflora intestinal es capaz de metabolizar algunas drogas e


influir en su biodisponibilidad. Estas reacciones de metabolizacin son
principalmente de hidrlisis y reduccin. Durante la vida fetal el tracto
gastrointestinal es estril. Luego del nacimiento se produce la colonizacin y
se detectan bacterias a las 4 a 8 horas de vida. La colonizacin bacteriana del
tubo digestivo es otro proceso que influye en el metabolismo de las sales
biliares y de los frmacos y en la motilidad gastrointestinal. Luego de la
eliminacin del meconio, las primeras deposiciones estn compuestas por
estafilococos, enterococos, streptococus viridans y otras especies coliformes.
En el aparato digestivo de un RN a trmino, alimentado a pecho predominan las
especies bacilares (Lactobacillus bifidus) si es a bibern es colonizado por bac
terias anae rbicas.

Se sabe que los nios a los 2 aos tienen en el intestino bacterias para
biotransformar la digoxina, sin embargo la capacidad para inactivar este
frmaco se desarrolla gradualmente y recin en la adolescencia se alcanzan
los niveles metablicos del adulto.

Como vimos, es difcil predecir los efectos de la maduracin sobre la


biodisponibilidad de los frmacos. Si hay demora en el vaciamiento gstrico y es
irregular el peristaltismo intestinal, es impredecible la absorcin. Tiene gran
importancia clnica si por estas causas se reduce la cantidad total de frmaco
absorbido, en cambio la demora en la obtencin
de
la
concentracin
plasmtica mxima tiene es casas repercusiones clnicas.

Otras vas de absorcin:

Absorcin rectal: L a administracin rectal de drogas es de potencial


importancia teraputica si el paciente no puede ingerir el medicamento por va
oral y el acceso i.v. de la droga est dificultado. La superficie rectal es pequea
pero muy vascularizada y sirve como importante va alternativa para
administrar drogas cuando las nuseas, vmitos o convulsiones impiden la
utilizacin oral.

La absorcin se hace a travs de las venas hemorroidales superiores, medias


e inferiores. Las venas hemorroidales inferior y media drenan hacia el ano
y recto inferior respectivamente, y vierten la sangre a la circulacin sistmica
por medio de la vena cava inferior. En cambio las venas hemorroidales
superiores vierten la sangre al sistema porta por medio de la vena mesentrica
inferior. De tal manera que una parte de las drogas administradas por esta va
escapan a la influencia heptica, tambin a la influencia de los jugos
digestivos. Sin embargo, la absorcin es frecuentemente irregular e
incompleta, por la retencin y mezcla del agente con las materias fecales que
impiden el contacto con la mucosa rectal. Los datos disponibles sobre la
absorcin rectal de frmacos en nios son escasos, sin embargo se ha podido
comprobar que utilizando una formulacin adecuada, esta va puede ser tan
eficaz como la va oral (diazepam, paracetamol,) e incluso superior (hidrato de
cloral). Numerosos estudios indican en teraputica de urgencia en estado de
mal epilptico o en conculsiones febriles, se puede administrar diazepam en
chicos de 2 semanas y hasta 11 aos de edad, en dosis de 0,25 a 0,5 mg/kg,
por va rectal. El con tenido de la ampolla se administra en forma de enema o
directamente con la jeringa por va rectal, debido a que en estos casos es difcil
acceder a una va i.v. De este modo se alcanzan concentraciones plasmticas
mximas similares a las obtenidas por va i.v. .

Absorcin
intramuscular:
Los
mismos factores fisicoqumicos y
fisiolgicos que in- fluyen en la absorcin G-I influyen en la absorcin de
frmacos inyectados, siendo importante en este caso la perfusin vascular del
rea inyectada para permitir el pasaje del frmaco a la circulacin sistmica. Las
drogas para administracin intramuscular deben ser hidrosolubles a pH
fisiolgico para que no precipiten en sitio de la inyeccin, tambin deben ser

liposolubles para permitir su difusin a los capilares. La inyeccin i.m. de


sustancias solubles en agua, en solucin hdrica en un rea bien perfundida
alcanza rpidamente concentraciones sricas similares a las conseguidas con
una administracin i.v.; si en cambio la sustancia se mantiene en solucin
oleosa la droga pasar a la circulacin en forma ms lenta, liberndose poco a
poco, muchas veces se utilizan drogas de esta forma para mantener un efecto
ms prolongado de una droga (penicilina G procana o benzatnica por ejemplo).

Como vimos, otro importante factor para la absorcin i.m. o subcutnea de


drogas es el flujo sanguneo local, la hipoperfusin local como en el shock,
insuficiencia cardaca congestiva, cambios del flujo sanguneo en las distintas
etapas del desarrollo, modificarn la velocidad y cantidad de droga
absorbida.

La velocidad y la cantidad de droga ab- sorbida por va i.m. puede ser


variable du- rante los primeros 15 das de vida debido a:

1. Modificaciones adaptativas en el flujo sanguneo local,


2. Reducida masa muscular esqueltica e insuficiente con traccin
muscular,
3. Frecuentes alteraciones patolgicas en esta etapa como insuficiencia
circulatoria y/o distress respiratorio.

Tambin es importante en la absorcin el grado de actividad muscular, por


ejemplo cuando se utilizan bloqueadores neuromusculares tipo curares y
luego se ad ministra otra droga por va i.m., puede reducirse la absorcin de
esta ltima.

Absorcin percutnea: La piel es un amplio e importante rgano par a la


absorcin de frmacos. Los agentes qumicos, como por ejemplo
hidrocortisona, alcohol, hex aclorofeno, pentaclorofenol de los detergentes,
desinfectantes que contienen anilina, etc.; aplicados a la piel de infantes
prematuros, pueden producir
graves intoxicaciones. Recientemente fue
revisado el des arrollo morfolgico y funcional de la piel, as como la
penetracin de drogas dentro y a travs de la piel. Bsicamente la absorcin
percutnea de un compuesto dentro de la piel depende directamente
del grado de hidratacin de la piel y del rea de superficie absortiva e
inversamente se relaciona con el grosor del estrato corneo. Los neonatos
sobre todo pre trmino poseen escasamente desarrollado y queratinizado
el estrato corneo y el rea de superficie corporal en relacin al peso es
mucho mayor que en el adulto,
adems
poseen
gran
hidratacin.

Tericamente si un RN recibe la misma dosis percutnea de un


compuesto, la biodisponibilidad sistmica por kg de peso corporal es 2-3
veces ms grande en el neo- nato. Algunos investiga dores han empezado a
utilizar la teofilina en gel para tratar apneas neonatales, se observaron
concentraciones adecuadas hasta las 3 semanas de vida, luego la
absorcin disminuye con la edad. Tambin se utiliz esta va para tratar
deficiencias nutricionales: por ejemplo soluciones de Iodo povidona para
deficiencia de iodo y emulsiones grasas para deficiencia de cidos grasos
esenciales, especialmente en la fibrosis qustica.
Si la integridad de los tegumentos est comprometida
(piel denudada,
quemada o inflamada, por ejemplo) la absorcin percutnea de compuestos se
ve aumentada.

Absorcin
subcutnea:
La absorcin se realiza del tejido celular
subcutneo hacia los vasos sanguneos, debido a la escasa irrigacin de esta
zona, la
inyeccin por esta va ofrece una liberacin lenta de las drogas,
prolongando la permanencia en el organismo de algunos agentes como por
ejemplo insulinas lentas o semilentas, vacunas, etc. Se desconocen los efectos
de la maduracin sobre la farmacocintica de frmacos por esta va. La va
subcutnea se utiliza en nios para la administracin de morfina, para controlar
el dolor en enfermedades malignas terminales.

Absorcin por va respiratoria:


Los vapores de lquidos voltiles y gases
anestsicos pueden administrarse por va inhalatoria. El acceso a la circulacin
es rpido debido a la gran superficie de absorcin que ofrecen los alvolos y la
gran vascularizacin del sistema. En general, salvo para la anestesia general,
las drogas que se administran por va respiratoria cumplen un efecto local, para
el tratamiento de patologas respiratorias como asma bronquial, rinitis
alrgica (cromoglicato
disdico, salbutamol, beclometasona). En RN y
nios pequeos hospitalizados debido a infecciones severas del tracto
respiratorio
inferior
(neumonas,
bronquiolitis) por virus sincytial
respiratorio. Se puede utilizar el ribavirin (agente antiviral de amplio espectro)
en aerosol terapia con mascarilla de oxgeno. Se prefiere esta va para el
ribavirin debido a que se disminuyen los efectos txicos
sistmicos, como
anemia hemoltica que puede producir cuando se administra por va i.v.

Circunstancias patolgicas que influyen en la absorcin: La


hipoxia y la hipo per- fusin sangunea en los estados de shock pueden
reducir la absorcin de frmacos. En el nio mayor el hipotiroidismo
aumenta la absorcin
de
la
riboflavina
y
el
hipertiroidismo la
disminuye.
2. TRANSPORTE Y DISTRIBUCIN DE LAS DROGAS EN EL ORGANISMO
Una vez que el frmaco sufri los procesos de absorcin ingresa a la sangre y el
plasma sanguneo se liga a protenas en parte y el resto circula en forma libre, la
fraccin libre es la farmacolgicamente activa y la que llega al sitio de accin
(receptor,
bacteria, etc.) donde originar el efecto o accin farmacolgica
(farmacodinamia). Las drogas que son cidos dbiles en general se unen a la
albmina , lo mismo que los cidos grasos y la bilirrubina. Mientras que las
drogas bsicas se unen a la alfa-1-glucopro tena cida y en menor proporcin
a las lipoprotenas. El recin nacido, sobre todo el pre- trmino, posee una
concentracin total de protenas disminuidas, con una menor concentracin 2-3
veces
menor
de
alfa -1- glucoprotena y lipoprotenas, adems existen
diferencias cualitativas en la composicin proteica, por la persistencia de la
albmina fetal con una menor afinidad, condicionando de esta manera una
mayor pro- porcin de droga libre que tender a desplazarse a nivel tisular, las
protenas plasmticas recin alcanzan
los valores adultos hacia los 10-12
meses de edad. Algunas situaciones patolgicas pueden alterar la unin a
protenas aumentando la fraccin libre de los frmacos. La presencia de
sustancias maternas transferidas a travs de la placenta o propias del RN como
lo cidos grasos libres y la bilirrubina no conjugada, pueden actuar como
competidores en los lugares de unin a las protenas. En los primeros das de vida
la presencia de grandes cantidades de bilirrubina libre puede competir con los

frmacos de carcter cido por los transportadores proteicos como ocurre con
ampicilina,
penicilina,
fenobarbital
y fenitona. Tambin puede suceder lo
contrario, que el frmaco des place de su unin con albmina a la bilirrubina,
aumentando la
concentracin de bilirrubina libre y el riesgo de ictericia nuclear. Esto puede
suceder con frmacos de carcter cido y gran afinidad por la albmina con una
unin de un 80-90% a la misma como salicilatos, indometacina, sulfas.

La administracin de dos o ms drogas puede ocasionar una interaccin a nivel


del transporte, compitiendo los frmacos por el sitio de unin proteica, pudiendo
producir in- cremento de la fraccin libre de uno de ellos y llegar a niveles
txicos.

El volumen de distribucin aparente de un frmaco (Vd) no es un volumen


fisiolgico verdadero, sin embargo es un par metro farmacocintico
importante que permite saber la cantidad total de frmaco que hay en el
organismo en relacin con su concentracin sangunea. Conociendo el Vd de
un frmaco se puede calcular la dosis ptima para obtener una concentracin
sangunea deseada.

El Vd en neonatos, lactantes y nios mayores para numerosos frmacos es


distinto al de los adul tos. Esas diferencias se deben a variables de importancia
que dependen de la edad del paciente, como la composicin y las dimensiones
de los diferentes compartimientos acuosos del organismo, las caractersticas de
unin a protenas
y factores hemodinmicos (gasto cardaco, flujo sanguneo
regional y permeabilidad de las membranas).

La cantidad total y distribucin del agua y los lpidos en el organismo dependen


de la edad y son parmetros que se conocen muy bien. Las diferencias en el Vd
de lactantes y nios se deben a los cambios que se producen en las dimensiones
de los diferentes compartimientos y en la distribucin del agua. La cantidad
de agua corporal total y agua extracelular es mayor en el RN, sobre todo en
pretrmino. El porcentaje de agua corporal total es del 87% del peso corporal en
el RN pretrmino, del 77% en el RN a trmino, del 73% a los 3 meses, 59% al ao
de vida y 55% en el adulto. En forma semejante el contenido de agua
extracelular es del 65% en el RN pretrmino, 45% en el RN a trmino, 33% a los
3 meses, 28% al ao de vida y 20% en el adulto. A medida que disminuye el
agua corporal aumenta el porcentaje de grasa corporal que en el recin nacido
es del 12-15% del peso.
Como vimos, el parmetro farmacocintico que da una idea de la distribucin
extravascular de una droga es el Vd. Un Vd pequeo indica una retencin del
frmaco a nivel vascular, si el frmaco posee un gran volumen de distribucin es
porque el mismo se distribuye a nivel tisular. El Vd de algunas drogas es mayor
en el RN que en nios mayores debido a la distinta distribucin del agua corporal
(por ej.: fenobarbital, fenitona, teofilina, furosemida, aminoglucsidos).

3. METABOLISMO

BIOTRANSFORMACION DE LAS DROGAS

Los frmacos para ser eliminados del organismo deben ser transformados en
compuestos ms polares e hidrosolubles, facilitndose su eliminacin por los
riones, bilis o pulmones. El mecanismo de biotransformacin de las drogas
origina modificaciones de las drogas llamadas metabolitos, es- tos generalmente
son compuestos inactivos o con menor actividad que la droga madre. Aunque a
veces estos compuestos intermedios pueden tener actividad como el diazepam
que se transforma en el metabolito N- desmetildiazepam que posee acciones
farmacolgicas, la carbamacepina en epxido de 10-11-carbamacepina u otros
frmacos que
son prodrogas y se biotransforman en droga activa en el
organismo como el sulindac que se transforma en sulfuro de sulindac que es la

droga activa. La principal biotransformacin de drogas ocurre en el hgado,


aunque los pulmones, riones, suprarrenales y piel pueden biotransformar
algunas drogas. Las reacciones de metabolizacin pueden ser reacciones no
sintticas o de Fase I y reacciones sintticas, de conjugacin o de Fase II.

a. Reacciones no sintticas o de Fase I: Como la oxidacin reduccin,


hidrlisis e hidroxilacin. Estas reacciones dan un meta- bolito con menor
actividad que la droga madre o completamente inactivo. Los procesos de
oxidacin y reduccin dependen del sistema enzimtico del citocromo
P450 y de la NADPH-reductasa, presentes en la membrana del retculo
endoplsmico del hepatocito. Es tas enzimas en el feto y RN tienen
disminuida su actividad. Los procesos de hidrlisis dependen de enzimas
del hgado (como las deaminasas) o de la sangre (como las esterasas
plasmticas), es tas reacciones tambin estn disminuidas en el RN, por
ello pueden aparecer apneas por la utilizacin de anestsicos locales en la
madre durante el parto. La hidroxilacin de frmacos como el fenobarbital,
fenitona, aspirina, indometacina tambin es menor. La N-demetilacin y
la desalquilacin tambin estn disminuidas en el RN (implica el
metabolismo de diazepam y teofilina por ejemplo). La actividad
enzimtica se va incrementando gradual - mente hacia el primer ao de
vida, en forma conjunta con las protenas plasmticas.
La concentracin de ligandina o pptido Y puede influir en la
metabolizacin de frmacos en el hgado fetal, Esta protena bsica es la
responsable de la captacin de sustratos por las clulas metabolizadoras,
la ligandina se une a la bilirrubina y otros compuestos (incluidos los
frmacos). Aunque esta enzima se halla en bajas concentraciones al
nacer, se han detectado valores semejantes al adulto a los 10 das de vida
postnatal.

b. Reacciones sintticas o de Fase II: O de conjugacin producen casi


invariablemente un metabolito inactivo estas reacciones tambin estn
catalizadas por enzimas microsomales hepticas que se encuentran el
retculo endoplsmico liso. La reaccin ms frecuente es la
glucuronoconjugacin, debido a la relativa abundancia de cido UDP
glucurnico. Mediante este proceso la droga puede conjugarse con cido
glucurnico (glucuronoconjugacin), con cido actico (acetilacin), con
cido sulfrico (sulfoconjugacin) y con otros aminocidos (glicocola por
ejemplo). El mecanismo de las conjugaciones es bastante complejo, por
ejemplo se requiere primero la activacin del cido glucurnico del
compuesto uridindifosfoglucurnico el que por medio de la enzima
glucoroniltransferasa se acopla a la molcula de la droga. El proceso de
acetilacin (por medio del cual se metabolizan las sulfas y la isoniacida)
requiere la presencia de la enzima N-acetil transferasa, en la metilacin
intervienen varias metiltransferasas. La sulfatacin es la nica actividad
enzimtica to- talmente madura al nacimiento. Los prematuros acetilan

ms lentamente que los adultos. La conjugacin con los aminocidos


est presente al nacer pero alcanza los valores normales hacia los 6
meses. La glucuronoconjugacin est muy disminuida en el RN, no
alcanzando los valores adultos hasta los 24-30 meses de vida, por ello las
drogas que necesitan este proceso tienden a acumularse en el organismo,
el cloramfenicol ad ministrado a las dosis habituales (100 o ms
mg/kg/24hs) puede producir el sndrome gris, potencialmente mortal,
como consecuencia de su deficiente metabolizacin. Pueden obtenerse
ventajas cuando se administra el cloramfenicol a estos mismos pacientes
ajustando
las
dosis
(15 -50 mg/kg/24hs) para compensar la menor
capacidad heptica de glucuronotransformacin. El principal metabolito
del cloramfenicol es el glucuronato de cloramfenicol, que se elimina por va
renal. La glucuronoconjugacin alcanza los valores del adulto entre los 3-4
aos de vida.
Las enzimas microsomales son inducibles, algunos frmacos inducen su
propio metabolismo y el de otras drogas, por ejemplo el fenobarbital, la
carbamacepina, la fenitona . Debido a que el hgado neonatal se induce
en forma ms rpida que el del adulto se estudi la posibilidad de
estimular la sntesis de enzimas microsomales mediante la administracin perinatal de fenobarbital para evitar la incidencia de
hiperbilirrubinemia.

Como el fenmeno es inespecfico, otras sustancias endgenas adems


de la bilirrubina y las drogas se metabolizan ms rpidamente (hormonas
esteroideas),
esta
induccin se considera peligrosa hasta que sea
estudiada en ms profundidad.

4. EXCRECIN DE LAS DROGAS

Las drogas son eliminadas del organismo en forma inalterada (molculas de la


fraccin libre) o como metabolitos activos o inactivos. El rin es el principal
rgano excretor de frmacos.

Excrecin renal: Las drogas se excretan por filtracin glomerular y por secrecin
tubular activa, siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del
metabolismo intermedio. As, las drogas que filtran por el glomrulo sufren
tambin los procesos de reabsorcin tubular pasiva. Los mecanismos excretores
renales no estn desarrollados por completo al nacer, condicionando la
farmacocintica de numerosas drogas.

El rin es anatmica y funcionalmente inmaduro al nacer, con menos


glomrulos en el pretrmino que en el RN a trmino, cuyo nmero de nefronas
es similar al del adulto. El filtrado glomerular de un frmaco depende de la unin
a protenas plasmticas (solo la fraccin libre puede filtrar), del flujo sanguneo
renal y de la superficie de filtracin. Todos estos factores se modifican con la
maduracin, existiendo importantes diferencia interindividuales. El filtrado
glomerular se relaciona directamente con la edad gestacional. El RN de menos de
34 semanas posee menos nefrona que el RN a trmino, ya que la nefrognesis
finaliza a las 34 se- manas y entre las 34-36 semanas ocurre la maduracin
glomerular. La velocidad de filtracin y el flujo sanguneo renal recin alcanzan
los valores del adulto hacia los 5 meses de vida.

Las drogas que se eliminan fundamentalmente por va renal (furosemida,


aminoglucsidos, vancomicina), presentan vida media muy prolongada en el RN.
Existen numerosos estudios sobre la farmacocintica de los aminoglucsidos en
el RN. Se observ un aclaramiento menor en la primera semana de vida, que va
corrigindose a medida que se desarrolla la funcin renal, de all la importancia
de la monitorizacin de las concentraciones plasmticas de aminoglucsidos
sobre todo en RN pretrmino y de bajo peso y en los gravemente enfermos, lo
mis- mo que en nios que presentan insuficiencia renal.

Asfixia: Las evidencias experimentales indican que la biotransformacin de


numerosas drogas est afectada por la hipoxia aguda. Este concepto puede tener
importantes implicancias clnicas. Las adaptaciones fisiolgicas durante la
hipoxia pueden afectar el destino de las drogas, inhibiendo en forma
predominante
la
funcin
renal.
Numerosos estudios demostraron una
disminucin en la eliminacin de fenobarbital, amikacina, teofilina en RN
asfixiados. Se desconoce si la reduccin en la depuracin de estas drogas se
debe a una disminucin en el ndice de biotransformacin de las mismas.
Estos hallazgos sugieren que los recin nacidos
asfixiados requieren la mitad de la dosis de mantenimiento de fenobarbital que
los nios no asfixiados.

En resumen, vimos que existen considerables diferencias en la biodisponibilidad


de frmacos en el RN cuan do se compara con el adulto con respecto a todos los
parmetros farmacocinticos. Estas diferencias y los cambios ontognicos en
estos procesos deben ser cuidadosamente considerados cuando se desarrollan
estrategias teraputicas en RN e infantes pequeos.

FARMACODINAMIA
La farmacodinamia comprende el estudio del mecanismo de accin de las drogas
y de los efectos bioqumicos, fisiolgicos o farmacolgicos de las drogas. El
mecanismo de accin de las drogas se estudia a nivel molecular
y
la
farmacodinamia analiza como una molcula de una droga o sus metabolitos
interactan con otras molculas para producir una res puesta (efecto
farmacolgico).

En farmacodinamia es fundamental el concepto de receptor farmacolgico, sin


embargo los receptores no son las nicas estructuras que tienen que ver con el
mecanismo de accin de las drogas. Los frmacos tambin pueden actuar por
otros mecanismos, por ejemplo interacciones con enzimas o a travs de sus
propiedades fisicoqumicas (osmticas, formacin de quela- tos, etc.).

Funcin de los receptores: No se sabe con exactitud el estado de los receptores


farmacolgicos al nacer. Se estudiaron distintas aminas simpaticomimticas en el
iris de prematuros y neonatos a trmino. La instilacin de fenilefrina origin
midriasis, como respuesta de actividad de receptores alfa
adrenrgicos
funcionantes. Sin embargo, el efecto de la tiramina o de la hidroxiamfetamina,
que dependen de la liberacin del neurotransmisor noradrenalina slo fue

observado en nios ms maduros, existiendo una capacidad limitada para


producir y liberar neurotransmisores. El conocimiento del estado de maduracin
de los receptores adrenrgicos en algunas patologas podra tener importancia
en teraputica. Por ejemplo en diversas afecciones neonatales que producen un
estado semejante al shock , siendo importante causa de mortalidad neonatal, se
utilizan en general, expansores plasmticos para contrarrestar la hipotensin que
acompaa a estos estados. Cuando los reflejos cardiovasculares estn ausentes,
se puede tratar eficazmente esta alteracin
cardiovascular
con
aminas
simpaticomimticas sintticas si los receptores adrenrgicos estn presentes y
son funcionantes.

Existen algunas diferencias farmadinmicas en relacin a la edad que an no han


sido elucidadas, se observa especialmente con drogas que actan sobre el SNC.
Es bien conocido el ejemplo de la excitacin producida en infantes por la
administracin de fenobarbital; lo mismo que el control del comportamiento
hiperkintico por amfetamina o metilfenidinato en nios con disfuncin cere-bral
mnima.

En resumen, se necesitan ms estudios en Farmacologa peditrica, para


predecir las acciones farmacolgicas y/o txicas de las drogas en estos
paciente s en maduracin y con cambios constantes.

Se han descrito las consecuencias funcionales de las variaciones genticas en


distintas enzimas metabolizantes de frmacos en pacientes representativos de
distintos grupos tnicos. La manifestacin clnica ms frecuente de la variabilidad
farmacogentica en la biotransformacin de un medicamento es el aumento del
riesgo de toxicidad relacionada con la concentracin debido a una menor
eliminacin y a la acumulacin del frmaco. Adems, la relacin entre la
concentracin y el efecto (farmacodinamia) tiene ms inters para la mejora de
la eficacia de un frmaco al mximo. Tambin cabe esperar que la
farmacogentica de los receptores de los frmacos y otras protenas de inters
que intervienen en la transduccin de las seales o la patogenia de las
enfermedades contribuya de manera significativa a la variabilidad interindividual
en la respuesta a los frmacos.

La farmacogenmica representa el vnculo entre la farmacologa y la genmica y


puede definirse como el estudio de la respuesta en todo el genoma a los
compuestos de bajo peso molecular administrados para fines teraputicos; el
objetivo es encontrar el medicamento adecuado para cada enfermedad.

BIBLIOGRAFA

Nelson de Pediatra, edicin 18. Editorial ELSEVIER.

Gonzlez C. Farmacologa del Paciente peditrico. REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(5)
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