O PROCESSAMENTO DO ANTGENO E A REGULAO IMUNE NA RESPOSTA A

TUMORES
As vias de processamento e apresentao do antgeno MHC de classe I e II apresentam peptdeos
para clulas T citotxicas CD8 + circulantes e clulas T auxiliares CD4 + respectivamente para permitir a
identificao de agentes patognicos e clulas transformadas. Uma vez detectadas, as clulas T so ativadas
e matam diretamente as clulas infectadas / transformadas (linfcitos T citotxicos CD8 +) ou orquestram a
ativao da resposta imunitria adaptativa (clulas T CD4 +).
A vigilncia imunitria de clulas transformadas / tumorais conduz a alterao das vias de
processamento e de apresentao de antgeno para evitar a deteco e consequentemente a resposta
imunitria. Evaso da resposta imune um evento significativo do tumor em desenvolvimento e considerado
uma das caractersticas do cncer. Para evitar o reconhecimento imune, os tumores empregam uma
multiplicidade de estratgias com a maioria resultando numa regulao para baixo da expresso do MHC de
classe I na superfcie celular, prejudicando significativamente a capacidade dos linfcitos T citotxicos CD8
+ para reconhecerem o tumor.
A alterao da expresso de atores chave no processamento de antgeno no afeta apenas a expresso
de MHC de classe I mas tambm altera significativamente o repertrio de peptdeos que so apresentados.
Estes repertrios de peptdeos modificados podem servir para reduzir ainda mais a apresentao de eptopos
antignicos especficos de tumor / associados para auxiliar a evaso imunitria e a progresso do tumor.
Aqui revisamos as modificaes na via de processamento e apresentao do antgeno nos tumores e como
ela afeta a resposta imune antitumoral, considerando o papel das populaes de clulas infiltrantes no tumor
e destacando possveis alvos teraputicos futuros.

INTRODUO
O sistema imune do hospedeiro desempenha um papel fundamental na eliminao, bem como a
progresso e manuteno do cancro. O controlo e a preveno do crescimento tumoral dependem de
mecanismos de vigilncia imunolgica atravs de respostas imunes inatas e adaptativas, envolvendo
macrfagos, clulas assassinas naturais, secreo de interferon-c (IFN-c) e linfcitos T citotxicos CD8 +
(CTL) para eliminar as clulas transformadas. No entanto, a presso seletiva da resposta evolutiva do tumor,
permitindo que as clulas transformadas sobrevivam no detectadas apesar da presena de clulas
imunitrias, apoiando a progresso para tumores slidos. Estratgias de evaso imunitria dirigidas ocorrem
atravs de mltiplos mecanismos e no so exclusivas para clulas individuais ou tipo de tumor. Uma das
principais caractersticas utilizadas pelas clulas tumorais a reduo do reconhecimento imunolgico
atravs da identificao do processamento e apresentao de antgenos (APP). Esta reviso centrar-se- na
adaptao do processamento de antgeno para suportar o crescimento tumoral e a evaso imunolgica e o
papel do microambiente tumoral em resposta a esta apresentao alterada de antgeno.
PROCESSAMENTO E APRESENTAO DO ANTGENO MHC DE CLASSE I NA FUGA
IMUNOLGICA DO TUMOR
Os antgenos celulares endgenos so apresentados aos CTL atravs da apresentao como parte do
complexo principal de histocompatibilidade de classe I (MHC I) na superfcie de todas as clulas nucleadas,
incluindo as clulas malignas. Esta apresentao dos complexos peptdeo-MHC I (pMHC I) proporciona um
instantneo do ambiente intracelular para CTL em circulao. A ativao de CTL ocorre em resposta
deteco de antgenos "estranhos", tais como os derivados de vrus ou bactrias, e resulta na destruio da
clula de apresentao. Por conseguinte, o endereamento imunitrio eficaz de clulas tumorais baseia-se
uma via de APP eficaz e rigorosamente regulada para exibir antgenos tumorais (tAg), permitindo a
identificao de clulas malignas. De facto, os defeitos e / ou alteraes nos nveis de expresso dos
componentes desta via so mecanismos comuns utilizados clulas para reduzir a visibilidade para CTL, uma
estratgia que prova altamente prejudicial para o hospedeiro.

A expresso da pMHC I da superfcie celular envolve o processamento e a apresentao de

antgenos. Muitos estudos tm relatado a perda ou diminuio da regulao da superfcie celular PMHC I
numa vasta gama de tumores de diferentes origens, revelando associaes com progresso da doena, nvel
de linfcitos infiltrantes de tumor (TIL) e sobrevivncia global. Os eventos que conduzem a pMHC I
reduzido podem ser genticos (mutaes e delees de genes) ou reguladores (perda ou reduo na
transcrio). Estes efeitos podem ser (i) diretamente nos genes MHC I, (ii) como resultado de defeitos na
gerao peptdica, direcionando os componentes imunoproteasmicos LMP2, LMP7 e LMP10 e as
aminopeptidases do retculo endoplasmtico (ERAP1 / 2), ou (iii) no peptdeo de transporte ou carregamento
de molculas de MHC I, envolvendo o transportador associado com o processamento de antgeno (TAP),
chaperones calnexina (CNX), calreticulina (CRT) e ERp57 e o editor de peptdeo tapasin (Tpn, Fig. 1).
Comumente documentado em carcinoma de clulas escamosas de melanoma, cervical, colo retal, gstrico,
cabea e pescoo, carcinoma de clulas renais, mama, prstata e ovrio. As alteraes precisas e suas
consequncias so discutidas abaixo.

PROCESSAMENTO DE ANTGENO
As molculas MHC I apresentam uma diversidade de peptdeos na superfcie celular. Estes peptdeos
so originrios de protenas funcionais envolvidas em vrios processos celulares e produtos ribossmicos
defeituosos que surgem da sntese de protenas defeituosas e so rapidamente degradados dentro do citosol.
O sulco de ligao ao peptdeo formado dentro dos domnios a1 e a2 da cadeia pesada de MHC I altamente
polimrfico de modo a acomodar um vasto nmero de peptdeos. Para assegurar a ligao de elevada
afinidade no sulco de ligao peptdica de MHC I, os peptdeos so clivados tipicamente a 8-11 aminocidos
de comprimento e contm propriedades de aminocidos especficas em resduos de ncora (posio 2/5 e
aminocidos C-terminais). Para gerar antgenos peptdicos timos, existem dois eventos de processamento
chave dentro da via de APP. A protelise peptdica inicial ocorre dentro do citosol da clula e degrada
fragmentos de protena maiores em peptdeos menores pelo / imunoproteasoma (Fig. 1). Este evento de
processamento frequentemente responsvel pela gerao do resduo final C-terminal de peptdeos que se
ligam a MHC I. Ao entrar no retculo endoplasmtico (ER), a maioria dos peptdeos requerem uma
"finetuning" adicional atravs do processamento da regio N-terminal por ERAP1 / 2 antes da sua
associao com MHC I (Fig. 1).
Embora estes dois eventos de processamento ocorram independentemente, defeitos em um ou ambos
resultam numa alterao significativa na capacidade de produzir complexos pMHC I estveis que atingem a
superfcie celular. Por sua vez, a orquestrao de uma resposta imunitria suficiente, quando necessrio,
torna-se prejudicada e, por conseguinte, indica um mecanismo de escape imune bem-sucedido para o
crescimento do tumor.

PROTEASOMA E IMUNOPROTEASOMA
O proteassoma, uma enzima multi-cataltica residente dentro do citosol, responsvel pelo turnover
da maioria das protenas celulares e tem dois papis principais; (I) para regular a homeostase da protena
celular atravs do sistema ubiquitina-proteassoma, evitando a agregao de protenas mal dobradas e (ii)
para gerar antgenos peptdicos para a apresentao do MHC I na superfcie celular.18-20 Trs subunidades
catalticas, b1, b2 e B5, so responsveis pela atividade proteoltica do ncleo da subunidade 20S do
proteassoma. No entanto, em clulas no malignas, citocinas inflamatrias, tais como IFN-c, promovem uma
regulao positiva de subunidades catalticas especficas; LMP2, LMP7 e LMP10, incorporados no
proteassoma 20S em vez das subunidades b1, b2 e b5.
Estas alteraes resultam na criao aumentada de peptdeos antignicos, favorecendo a clivagem
aps resduos hidrofbicos, proporcionando o resduo de ancoragem C-terminal timo para a ligao estvel
a MHC I. A deleo ou reduo destas subunidades de imunoproteasomas impacta significativamente a

quantidade de peptdeos adequados disponveis, reduzindo a expresso de pMHC I at 50% e explorada

por um grande nmero de tumores para escapar resposta imunitria. Se observada numa fase precoce, a
regulao negativa de imunoproteasoma associada a um aumento da metstase e da recidiva da doena.
Alm disso, os polimorfismos de nucleotdeo nico (SNP) em LMP2 e LMP7 esto associados a uma pior
sobrevida global no carcinoma cervical, muito provavelmente como consequncia da alterao da funo
proteica.

Fig 1.As protenas de processamento e apresentao de antgeno de classe I do MHC direcionadas

para o proteassoma atravs da ubiquitinao so clivadas em fragmentos peptdicos. Uma pequena
proporo destes peptdeos transportada para o ER atravs de TAP que faz parte do complexo de carga de
orotina (PLC). No ER, os peptdeos so carregados em molculas MHC de classe I (MHC I) que so
facilitadas pelo PLC macromolecular, incluindo calreticulina (CRT), ERp57, tapassina (Tpn), TAP e MHC I.
Os peptdeos que so demasiado longos para ligao so ainda mais cortados pelas aminopeptidases ERAP1
e 2. Uma vez carregado com o peptdeo, o MHC I libertado do PLC e exportado para a superfcie celular
para apresentao aos CTL circulantes.

RETCULO ENDOPLASMTICO AMINOPEPTIDASES

Os peptdeos gerados no citosol so transportados atravs de TAP para o ER. Como a TAP
preferencialmente transporta peptdeos de 11-14 aminocidos, os peptdeos so frequentemente demasiado
longos para ligao estvel a MHC I e requerem processamento adicional. ERAP1 e ERAP2 servem como
editores do repertrio peptdico cortando extenses N-terminais de peptdeos antignicos, criando um
conjunto de peptdeos com elevada afinidade para ligao a MHC I. Curiosamente, a perda de ERAP1
resulta em alteraes qualitativas e quantitativas na reduo da expresso de pMHC I em at 50%
dependendo do alelo. Com o seu papel na edio do repertrio peptdico apresentado, os tumores
direcionam-se para ERAP1 alterando a expresso tanto nos nveis transcricionais como ps-transcricionais.

Curiosamente, a expresso de ERAP1 altamente varivel em tumores que esto aumentando e

diminuindo; contudo, a perda total de expresso no comum. Por que a expresso varia tanto nos tumores
no conhecida, mas temos mostrado que ERAP1 destri o tAg GSW11 no modelo de tumor de murinos
CT26 e reduzindo a expresso de ERAP1 aumentou a gerao de GSW11 levando a proteo de tumores
mediada por CTL. Um aumento na expresso de ERAP1 pode, portanto, permitir a evaso imune em alguns
tumores atravs da destruio de peptdeos antignicos. Em consonncia com isto, foi observada uma
expresso aumentada de ERAP1 no adenocarcinoma colo retal. Em contrapartida, uma perda da expresso
de ERAP1, associada a um pior prognstico e sobrevivncia global no carcinoma cervical, pode restringir a
capacidade de gerar tAg e reduzir a expresso de pMHC I. Os polimorfismos de nucleotdeo nico no
ERAP1 tm sido associados com pior prognstico e maior progresso da doena no carcinoma cervical com
papilomavrus humano positivo. Uma combinao de SNP em ERAP1, TAP2 e LMP7 est associada a um
risco aumentado de desenvolver carcinoma cervical. Alm disso, a presena de um hapltipo homozigtico
ERAP1 (ERAP1-56 major e ERAP-127 minor) est correlacionado com uma sobrevida global
significativamente pior, destacando-se ERAP1 como preditor independente de sobrevida. As consequncias
funcionais destes SNP so desconhecidas; entretanto, outros SNAP ERAP1 que existem em combinaes
mltiplas como altipos discretos alteram significativamente a funo e, como so expressos codominantemente, a combinao de altipos tambm afeta a funo global. Essas diferenas na funo
ERAP1 podem alterar a capacidade de gerar tAg e reduzir anti- Tumor CTL respostas, sugerindo um papel
significativo de ERAP1 no controle de tumores. Alm disso, a funo reduzida pode servir para reduzir a
expresso de pMHC I como observado no carcinoma cervical e no carcinoma espinocelular de cabea e
pescoo. Por conseguinte, a atividade de modulao da atividade de ERAP1 atravs de inibidores pode
proporcionar uma ferramenta nica e inovadora para induzir respostas de CTL antitumor protetor.

APRESENTAO DO ANTGENO
A apresentao de antgenos peptdicos de alta afinidade timos depende de uma sequncia de etapas
cruciais envolvendo transporte de peptdeos, dobradura e carregamento sobre MHC I. Os eventos que
resultam na apresentao bem sucedida de antgeno requerem o transporte de peptdeos do citosol para o ER
atravs do heterodmero TAP . Este transporte proporciona um suprimento crtico de peptdeos na ER para
posterior processamento e carregamento no MHC I. Dentro do lmen ER, a associao de cadeia pesada
imatura e microglobulina b2 orquestrada pelas chaperonas CNX, Binding Protein (BiP) e CRT e
necessria para a dobragem estvel da cadeia pesada antes da associao e formao do complexo de
carregamento peptdico macromolecular (PLC) constitudo por; TAP, Tpn, ERp57 e MHC I (Fig. 1). A
formao do PLC um passo final fundamental no carregamento de pptidos no MHC I. Os peptdeos
timos so selecionados e editados por Tpn para assegurar que os melhores peptdeos disponveis so
carregados e o complexo pMHC I mais estvel formado, resultando na dissociao do PLC e transitar para
a superfcie celular atravs do aparelho de Golgi.
Estes eventos envolvidos na apresentao do antgeno atuam em conjunto para permitir a expresso
estvel de pMHC I na superfcie celular. Alteraes em qualquer parte deste processo, quer por mutao
quer por expresso alterada, resultam numa apresentao defeituosa da protena e, frequentemente, resultam
numa reduo dos complexos pMHC I da superfcie celular, anulando qualquer resposta imunitria
necessria. Semelhantemente a alteraes no processamento do antgeno, os tumores utilizam a natureza
fortemente regulada da apresentao do antgeno para evitar a segmentao imunitria.

TRANSPORTADOR ASSOCIADO AO PROCESSAMENTO DE ANTGENOS

Composto por duas subunidades hidrolisadoras de ATP (TAP1 e TAP2), a TAP transporta
eficientemente peptdeos para o ER e facilita o carregamento de peptdeos no MHC I como parte do PLC. A
perda ou regulao negativa de TAP1 e / ou TAP2 foi documentada numa variedade de linhas celulares e

tumores primrios e correlaciona-se com uma reduo na expresso de pMHC I. 45,46 Curiosamente, no
carcinoma colo retal a perda de expresso de TAP pode ser classificada em Trs fentipos; (Ii) perda de
microglobulina de MHC I e de b2 mas expresso de TAP1 e (iii) perda de TAP apenas, embora isto tenha
resultado na perda de complexo de pMHC I detectvel (i) perda de expresso sncrona de TAP, b2
microglobulina e MHC I , Sugerindo que a TAP essencial para a formao de complexos pMHC I estveis.
Portanto, variaes na expresso ou funo de TAP podem ter impacto na expresso de pMHC I alterando
significativamente a quantidade de peptdeos disponveis para carga de MHC I na ER.

CHAPERONES (ACOMPANHANTES)
Os acompanhantes residentes na ER ajudam a dobrar e associar a cadeia pesada imatura e a
microglobulina b2 antes da associao com o PLC. CRT e CNX esto envolvidos em um grande nmero de
processos celulares incluindo APP. A expresso alterada de CRT e CNX tem sido associada a uma srie de
tipos de tumores; Bexiga, prstata, carcinoma hepatocelular, esofgico, clon, cervical, mama, melanoma e
leucemia, embora, a maioria destas associaes sejam devidas a outras funes celulares; Regulao do ciclo
celular (para baixo), migrao celular e adeso (para cima) e estresse ER (up). A exposio da CRT
superfcie celular promove fagocitose e engolfamento por macrfagos, resultando na destruio de clulas
tumorais por morte celular imunognica. Curiosamente, como o CRT, o papel celular adicional de CNX no
estresse ER tem sido implicado no cncer, com um aumento na expresso CNX ligada com mau prognstico
no cncer colo retal e mostrou ser um marcador diagnstico no cncer de pulmo. A expresso reduzida da
tiol oxidoredutase, ERp57, que auxilia na formao de ligaes dissulfureto para formar o PLC, mostrou ser
um preditor independente de sobrevivncia global no carcinoma cervical e tanto a reduo como a perda de
ERp57 esto correlacionadas com a progresso do cancro gstrico.

TAPASIN
Tapasin serve como uma ponte entre MHC I, TAP e CRT e essencial para associao ERp57 para
formar um PLC estvel. Como parte do PLC, o Tpn tem um papel nico na edio de peptdeos de peptdeos
ligados a MHC I, facilitando a libertao de peptdeos sub-timos de taxa rpida de desacelerao para
permitir que os peptdeos ptimos de desacelerao lenta se liguem e formem um pMHC I estvel molcula.
Esta caracterstica de controlo de qualidade de Tpn essencial e influencia o repertrio peptdico; os
peptdeos mais estveis com uma meia-vida mais longa so favorecidos para a apresentao. Como tal, a
deficincia de Tpn tem efeitos graves na maioria dos alelos MHC I, resultando em menos pMHC I estvel
expresso na superfcie celular.
A expresso heterognea dos nveis de Tpn, mas uma regulao global negativa, observada em
comparao com os controlos normais no carcinoma de clulas renais, carcinoma de clon, carcinoma de
pulmo de pequenas clulas, carcinoma epidermide de cabea e pescoo e clulas de carcinoma
pancretico. Com expresso de pMHC I, sugerindo que Tpn pode contribuir para o fentipo de escape imune
desses tumores. Mais recentemente, uma reduo de Tpn (regulao negativa em 48% dos casos) foi
correlacionada no apenas com prognstico, mas tambm com nveis de respostas de CTL em carcinoma
colo retal; Altos nveis de expresso de Tpn correlacionaram-se com um elevado infiltrado de CD8 +,
independente dos nveis de pMHC I. A associao da perda da funo Tpn com progresso clnica da doena
observada no melanoma, com estdios avanados correlacionando-se com uma significativa regulao
negativa. Curiosamente, a restaurao de Tpn no carcinoma de pulmo murino (CMT.64) restaurou o MHC
e aumentou o CD8 +, CD4 + e CD11C + infiltrado no local do tumor. Alm disso, quando ambas as funes
Tpn e TAP foram restauradas, foi gerada uma resposta protetora significativamente maior, sugerindo que
mltiplos aspectos da via de APP necessitam de funcionar para gerar uma resposta mxima. A expresso de
Tpn nem sempre est associada a um resultado positivo, uma vez que a expresso aumentada de Tpn na
linha de clulas tumorais pancreticas de murino, Panc02, reduziu a apresentao de um tAg

imunodominante resultando na falta de reconhecimento imunolgico. Portanto, a atividade de Tpn em

tumores capaz de modular cuidadosamente tanto a qualidade como a quantidade de tAg exibida pelo MHC
I.
Existe uma vasta gama de evidncias que demonstram alteraes dentro da via APP entre a maioria
dos tipos de tumores. Estes abrangem quase todos os componentes da APP e ao mesmo tempo que induzem
a regulao negativa de MHC I tambm alteram o repertrio de peptdeos antignicos apresentados a CTL.
Interessantemente, a estimulao de IFN-c capaz de restaurar a expresso de mquinas de processamento
de antgeno (APM) em linhas celulares de cancro, sugerindo que o direcionamento destes componentes e a
modulao da sua expresso podem proporcionar estratgias imunoteraputicas para aumentar a visibilidade
de clulas cancerosas e permitir o recrutamento de clulas imunizadas especializadas. Clulas para
direcionar e eliminar o cncer.

PROCESSAMENTO E APRESENTAO
IMUNOLGICA DO TUMOR

DO

ANTGENO

DO

MHC

II

NA

FUGA

Em ambientes celulares normais, os MHC II clssicos (MHC II, HLA-DR, -DQ, -DP) so expressos
apenas em clulas apresentadoras de antgeno (APC) 'profissionais' como clulas dendrticas (DC) ou
macrfagos. Os antgenos exgenos que so internalizados por fagocitose so apresentados principalmente
em clulas T de MHC II a CD4 +; contudo, um pequeno subconjunto de antgenos citoslicos expresso em
MHC II como resultado da autofagia. MHC II so sintetizados na ER, onde se ligam a cadeia invariante (Ii)
que ocupa o sulco de ligao peptdica para evitar a agregao de protenas e ligao peptdica aberrante. O
Ii facilita o transporte de MHC II para endossomas onde degradado por proteases tais como catepsinas;
deixando associado a cadeia invariante associada classe II. A molcula no-clssica de HLA-DM medeia a
troca da cadeia invariante associada classe II com peptdeos ptimos, onde a funo atenuada pelo HLADO, antes do pMHC II ser expresso na superfcie celular. Muitas clulas tumorais no expressam pMHC II
e, por conseguinte, o envolvimento e ativao de clulas T CD4 + baseia-se na infiltrao de APC que
engolfam clulas tumorais ou internalizam tAg.
Nos tumores positivos para MHC II, a expresso normalmente se correlaciona com a expresso de Ii,
contudo, em vrios cncer (mama, B-CLL e colo-retal) a expresso discordante foi observada.
Especificamente no cncer da mama, HLA-DR e Ii so mais fortemente reguladas para cima do que HLADP ou DQ; O significado prognstico deste permanece obscuro, mas a expresso particular fentipo HLADR + / Ii + / HLA-DM + resultou em melhor sobrevivncia global. Na leucemia, uma reduo na expresso
da superfcie das clulas pMHC II correlacionou-se com a instabilidade genmica no transactivador de
classe II, um gene envolvido na regulao de componentes de APM do MHC II. Alm disso, as
modificaes de endossomas e a regulao negativa de processos celulares tais como a autofagia tm uma
Impacto significativo na gerao e apresentao de tAg. Semelhante ao MHC I, os defeitos da via de MHC
II APP so susceptveis de alterar significativamente o repertrio peptdico e a expresso de pMHC II na
superfcie celular, afetando a resposta antitumoral e servindo como uma estratgia de evaso imunitria
eficaz.

MICROAMBIENTE TUMORAL
A TME uma interao complexa e dinmica entre clulas tumorais e clulas do tecido estromal
circundante. O estroma formado a partir de uma populao heterognea de clulas incluindo clulas
imunes, fibroblastos e clulas endoteliais, e evolui para suportar o estabelecimento e progresso do tumor.
Os fibroblastos associados ao cncer constituem uma das populaes mais abundantes de clulas em torno
do tumor e promovem a invaso e metstase de tumores atravs da remodelao da matriz e da angiognese.
Os fibroblastos associados ao cncer tambm tm o potencial de afetar o recrutamento e a maturao das
clulas imunitrias, contribuindo para a natureza imunossupressora do TME. As clulas imunes so um

componente essencial da TME e o efeito positivo da vigilncia imunolgica demonstrado pela correlao
entre o nvel de TILs no local do tumor e prognstico global. A composio de TILs pode variar dependendo
do local e origem do tumor; Os nveis elevados de CTL de CD8 + em TILs so frequentemente um preditor
para melhor prognstico e tm sido demonstrados em vrios tipos de tumores diferentes; Mama, colo retal,
ovariano, carcinoma espinocelular, oral, esofgico e melanoma. Alm disso, a infiltrao de clulas
assassinas naturais no local do tumor tem uma correlao positiva com a sobrevivncia no carcinoma colo
retal. Contudo, como destacado nesta reviso, a apresentao de tAg pelo MHC I em clulas tumorais um
alvo claro e eficaz para a evaso imunolgica (Fig. 2).
Os CTL tambm esto envolvidos na apresentao do antgeno, atravs da trogocitose, onde os CTL
extraem pMHC I da membrana plasmtica da APC e os apresentam a outros CTL, iniciando uma cascata de
ativao. Curiosamente, esta ativao pode resultar na eliminao de CTL atravs da morte por fratricdio) e,
como tal, pode desempenhar um papel na auto-imunidade. Embora pouco se saiba sobre o papel da
trogocitose e do fratricdio no ambiente tumoral, demonstrou-se que as clulas tumorais doam fragmentos de
membrana contendo tAg a CTL, com o nvel de trogocitose correlacionado com a reatividade antitumoral
gerada por clones de CTL. No melanoma, a trogocitose levou a que o tAg derivado de melanoma fosse
apresentado em CTL melanomespecficos tanto para CTL fraterno como para aqueles com diferentes
especificidades de receptores de clulas T. O efeito resultante foi a ativao de CTL efetoras, mas tambm o
fratricdio CTL. Estes achados sugerem uma via alternativa de apresentao do tAg alm da apresentao
direta (clulas tumorais) e indireta (APC) no antgeno TME. No entanto, esta via de apresentao de
antgeno pode revelar-se prejudicial para o hospedeiro, uma vez que tAg apresentando CTL tornam-se alvo
de fratricida por outros CTL reativos. Isto foi demonstrado quando o fratricdio HLA-especfico ocorreu em
CTL que expressam um receptor de clula T transgnico para survivina, uma protena inibidora de apoptose
expressa em muitas clulas tumorais. Este fratricida de LTC mediado por HLA especfico sugere que deve
ser observada precauo quando se utilizam vacinas contra o cncer geradas para protenas especficas que
podem ser expressas em ambas as clulas tumorais e CTL. No entanto, esta via de apresentao de antgeno
pode amplificar a eficcia da cascata de ativao de CTL; proporcionando um outro alvo para a terapia
imune especfica do antgeno.
As clulas dendrticas e os macrfagos fazem a ponte entre as respostas imunes inatas e adaptativas
ao tumor e so encontradas abundantemente na TME e nos gnglios linfticos circundantes. Os DC so
altamente especializados na apresentao de antgenos, tanto no MHC II clssico como na apresentao
cruzada do tAg internalizado no MHC I, e so necessrios para a ativao de clulas T naive nos gnglios
linfticos de drenagem tumoral. A DC imatura que infiltra o local do tumor expressa baixos nveis de MHC
I, MHC II e molculas co-estimuladoras e incapaz de clulas T ativas eficientemente. Aps o encontro
tAg, as DC imaturas amadurecem para regular as molculas MHC I, MHC II e co-estimuladoras, migrando
para os ndulos linfticos onde apresentam o tAg para CD4 + (clssico) ou CTL (apresentao cruzada).
Embora o papel da DC nos tumores no esteja bem caracterizado, a sua presena tem sido bem
documentada; A infiltrao de DC em tumores primrios tem sido associada com melhor sobrevivncia e
menor incidncia de leses metastticas em carcinomas de clulas escamosas de cabea e pescoo, bexiga,
gstrico e de pulmo. A natureza imunossupressora do TME suprime frequentemente a maturao da DC,
resultando no recrutamento e infiltrao de clulas imaturas E DC funcionalmente prejudicada. Estas DC
associadas a tumores suprimem a atividade endoctica e a reduo na capacidade de internalizar a protena
torna-as APC no funcionais, resultando na falta de ativao da resposta das clulas T nos gnglios linfticos
e uma fraca acumulao de clulas efetoras perifricas. Como a maioria dos tecidos cancerosos no
expressam MHC II, a estimulao de clulas CD4 + nestes locais depende da DC infiltrante. A maturao da
DC para o presente tAg bem-sucedido fundamental para as respostas das clulas T perifricas. A
estimulao com interferon-c mostrou regular a expresso de MHC I na superfcie celular como um efeito
directo de um aumento na APM, descrito acima. Embora no seja amplamente relatado, o aumento de MHC
I e MHC II em resposta maturao DC tambm provvel que seja como resultado do aumento de
componentes de APM, bem como MHC para permitir a gerao de um pool mais amplo de tAg para
apresentao, aumentando a probabilidade de respostas antitumorais suficientes. A maturao da DC para o

presente tAg bem-sucedido fundamental para as respostas das clulas T perifricas. A estimulao com
interferon-c mostrou regular a expresso de MHC I na superfcie celular como um efeito directo de um
aumento na APM, descrito acima. Embora no seja amplamente relatado, o aumento de MHC I e MHC II
em resposta maturao DC tambm provvel que seja como resultado do aumento de componentes de
APM, bem como MHC para permitir a gerao de um pool mais amplo de tAg para apresentao,
aumentando a probabilidade de respostas antitumorais suficientes.
Uma das clulas mais abundantes na TME, os macrfagos, so clulas fagocticas teciduais com a
capacidade de moldar o seu fentipo em resposta ao microambiente circundante. Os macrfagos associados
a tumores (TAM) diferenciam-se dos precursores imaturos em dois fentipos; M1 clssico ou M2
alternativa. M1 TAM expressam nveis elevados de MHC I e MHC II e so capazes de apresentar
eficazmente tAg. Na tumorignese precoce, as interaes com T helper tipo 1 e clulas assassinas naturais
dirigem M1 TAM para eliminar clulas tumorais, promovendo um fentipo antitumoral. Por outro lado, M2
TAM reduzem significativamente a sua expresso de MHC I e MHC II e so, portanto, incapazes de
apresentar eficazmente tAg, exibindo um fentipo pr-tumorignico. Curiosamente, durante o curso da
progresso tumoral, a TAM pode mudar de M1 para M2, resultando em fentipos TAM-MHC IIHIGH a
TAM-MHC IILOW. Embora a capacidade de apresentao de tAg de ambos os fentipos TAM fosse menor
do que a DC convencional, a TAM -MHC IILOW correlaciona-se com a capacidade de APP mais fraca do
que o TAM-MHC IIHIGH e capaz de suprimir a ativao de clulas T. Embora o efeito deste fentipo
alterado de M1 para M2 nos componentes de APM no tenha sido estudado, provvel que os componentes
das vias de APP de MHC I e MHC II tambm sejam regulados para baixo em resposta atividade protumorignica, limitando a oferta de peptdeos que so necessrios para a apresentao do MHC.

Fig 2. Alterou a apresentao do antgeno no escape imune do tumor. Nas fases iniciais do
crescimento tumoral, as clulas exibem complexos pMHC I na superfcie celular, frequentemente
apresentando antgenos associados a tumores a CTL de CD8 +. Este reconhecimento permite a eliminao
mediada pelo sistema imunitrio e o controlo do tumor a ocorrer e suportado por propriedades antitumorignicas do estroma circundante. Contudo, ao longo do tempo, os componentes da via de apresentao
do antgeno so alterados, resultando numa perda de pMHC I exibido em clulas tumorais. Alm disso, o

estroma circundante e outras clulas imunitrias exibem propriedades pro-tumorignicas, apoiando a

evacuao imune do tumor e resultando no crescimento e invaso do tumor.

CONCLUSES
Nesta reviso discutimos a regulao da via de APP na promoo do crescimento e sobrevivncia do
tumor. A apresentao bem-sucedida do antgeno no MHC I, e em particular a apresentao de tAg
especfico em clulas tumorais, fundamental para o controlo imunolgico do crescimento tumoral e requer
uma srie de componentes chave de APM que trabalham em conjunto para expressar eficazmente pMHC I.
Tornou-se cada vez mais evidente que os defeitos dentro das vias de APP esto associados com a
transformao maligna das clulas. A reduo da expresso de MHC I em clulas tumorais, atravs de
modificaes genticas ou de traduo dos componentes de APM, uma estratgia de escape imunolgica
eficaz. Os defeitos ou o processamento e a apresentao alterados do antgeno alteram significativamente
tanto o fornecimento peptdico como o repertrio peptdico apresentado na superfcie celular. Ocorrendo
independentemente ou cumulativamente, a consequncia de defeitos dentro da APP resulta, em ltima
instncia, na perda de pMHC I ou mudana no repertrio peptdico apresentado na superfcie celular.
Curiosamente, em muitas malignidades, vrias partes da APM so defeituosas, o que pode indicar os
mecanismos de evaso utilizados por clulas tumorais em diferentes estgios da progresso da doena. Alm
disso, a alterao de componentes de APM tem implicaes significativas para tAg especfico, resultando
frequentemente numa perda de expresso. A frequncia de anormalidades varia muito entre os diferentes
tipos de tumores e como consequncia direta, a interao entre clulas tumorais e clulas da TME
significativamente alterada, prejudicando as respostas antitumorais. Durante a progresso da tumorignese,
os componentes TME (tanto estromal como imune) podem ser cooptados para apoiar a sobrevivncia do
tumor promovendo a angiognese, a sobrevivncia das clulas tumorais e a supresso das respostas
imunitrias antitumorais.
Compreender o papel do sistema imune do hospedeiro e estratgias de vaso, neste caso o papel da
APM alterada e apresentao de antgeno, ir fornecer essenciais conhecimento e revelar alvos para novas
imunoterapias com base na capacidade de gerar tAg e induzir uma resposta eficaz de clulas T aos
antgenos-alvo apresentados. Alm disso, a investigao e compreenso da interao entre as diferentes
clulas da TME e o seu papel na reduo das respostas antitumorais sero fundamentais para o
desenvolvimento de melhores agentes teraputicos para controlar e eliminar o tumor.