Effect of Antibiotic Prophylaxis in Patients with Open Fracture of The

Extremities
Latar Belakang: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melakukan tinjauan
sistematisdanmetaanalisisdaripenggunaanregimenantibioticalternatif,termasuk
(A)profilaksisantibiotikdibandingkandengantanpaprofilaksis,(B)durasipendek
danpanjangpadaprofilaksisantibioticdan(C)Obatalternatifpadapasiendengan
frakturterbukaekstremitas.
Metode:SumberdatatermasukCINAHL,EMBASE,MEDLINE,TheConchrane
CentralRegistryofControlledTrials(CENTRAL),dandatabaseCochranedengan
tinjauansistematisdaritahun1965sampaiDesember2013.Semuapercobaanacak
terkontrol membandingkan efektivitas profilaksis antibiotik pada pasien dengan
frakturterbukapadaekstremitasyangmemenuhisyarat.
Hasil:Kamimengidentifikasi329artikelberpotensimemenuhisyarat,terdapat17
yang terbukti memenuhi syarat. Dalam empat percobaan acak terkontrol yang
melibatkan 472 pasien, kami menemukan tingkat infeksi secara signifikan lebih
rendah pada pasien yang menerima profilaksis antibiotik dibandingkan dengan
merekayangtidakmenerimaprofilaksisantibiotik(rasiorisiko=0,37[95%interval
kepercayaan, 0,210,66]; pengurangan risiko absolut = 9,6% [95% confidence
interval,5,2%menjadi12,1%]).Dalamtigapenelitianyangmelibatkan1.104pasien,
kamitidakmenemukanperbedaandalamtingkatinfeksiketikadurasiyanglebihlama
padapenggunaanantibiotik(tigasampailimahari)dibandingkandengandurasiyang
lebihpendek(satuhari)(rasiorisiko=0,97;95%confidenceinterval,0.69untuk
1,37).Kepercayaandalamperkiraanuntukkeduapertanyaanadalahrendahsampai
sedang.Perbandinganindividudenganobatalternatifmenghasilkanperkiraanhanya
rendahsampaisangatrendahkepercayaan.
Kesimpulan: Hasil uji coba acak terkontrol yang dilakukan sampai saat ini

memberikanbuktibahwaantibiotikprofilaksis mengurangiinfeksiberikutnyadan
bahwaprogramyangsamaefektifnyasepertiprogrampadatigasampailimahari,
meskipunpenjaminbuktihanyarendahsampaisedangkepercayaannya.Mengingat
praktek saat ini, besar, multicenter, risiko rendah bias, percobaan acak terkontrol
mendaftarkanperwakilanpopulasidanmengatasidurasiantibiotikmungkinlangkah
optimalberikutnyadalampenyelidikan.
TingkatBukti:TerapitingkatI.

Fraktur terbuka adalah fraktur yang menybabkan hubungan antara tulang melalui
kulitdenganlingkunganeksternal,dianggaplukayangterkontaminasi.Jalankeluar
dalam pengobatan adalah pencegahan infeksi, yang dapat terjadi dalam 50% dari
patah tulang terbuka. Strategi untuk meminimalkan infeksi termasuk irigasi yang
banyak,debridement,perbaikanfrakturoptimum,danpemberianantibiotic.
Meskipelaksanaanstrategiini,peninggalaninfeksibakteriinipenyebabpentingdari
nonunion dan ketidakstabilan tulang setelah fraktur terbuka. Menurut hasil kultur

jaringanpadafrakturterbukasebelumdioperasi,bakteriGrampositifyangpaling
umum pada asosiasi dengan GustiloAnderson TypeI fractures. Semakin parah
fraktur (yaitu, GustiloAnderson tipe II atau III), semakin besar kemungkinan
terdapatbakteriGramnegatifataucampuran.
Mengingat kepastian kontaminasi dan kejadian yang sangat tinggi dari infeksi,
penggunaan profilaksis antibiotik setelah fraktur terbuka telah menjadi rutinitas.
Tergantung pada tingkat keparahan fraktur dan pilihan pengobatan ahli bedah,
antibiotikdapatdiberikansecaraoral,parenteral,ataulokal.
Ahli bedah sering menggunakan beberapa antibiotik untuk mengurangi risiko
resistensi dan meningkatkan kemanjuran. Beberapa pihak yang berwenang telah
merekomendasikanpasiendenganfrakturterbukadariekstremitasharusmenerima
antibiotikintravenasebagaiprofilaksisterhadapinfeksisedinimungkin,sebaiknya
dalamwaktutigajamsetelahcederatersebut.Umumnyaregimendirekomendasikan
meliputigenerasipertamaataugenerasikeduasefalosporinatau,jikapasienmemiliki
alergiterhadapobattersebut,dapatmenggunakanklindamisin.
Namun,perdebatanterusberkaitandenganlamanyapenggunaan,carapemberian,dan
pilihanantibiotik.Olehkarenaitu,kamimelakukantinjauansistematikdanmeta
analisis dari bukti yang tersedia dari uji coba acak terkontrol untuk menilai (A)
dampak profilaksis antibiotik dibandingkan dengan tanpa profilaksis pada tingkat
infeksi,(B)dampakwaktuyanglebihlamadibandingkanwaktuyangsingkatpada
antibioticprofilaksis,dan(C)dampakantibioticalternativepadatingkatinfeksi.
MetodedanBahan
Kamimengikutipedoman ThePRISMA (PreferredReportingItemsforSystematic
ReviewsanMetaAnalyses)padalaporantinjauansistem
KriteriaEligibility
Kamitermasukdalamujiklinisacakdimana(1)pasiendatangdengansatuataulebih
fraktur meliputi lengan dan kaki, (2) antibiotik profilaksis dibandingkan dengan

regimenlainatautanpaantibiotikprofilaksis,dan(3)kejadianinfeksipascaoperasi
dilaporkansebagaisalahsatuhasilklinis.
Kamieksklusikanstudiyangmenujukanpenggunaanantibiotikpadapasiendengan
infeksiyangsudahdiketahui;pasiendenganfrakturyangmelibatkanjaritanganatau
kaki;danstuditidakuntukpasiendenganlukatembak,lukadariledakanbom,atau
HIV/AIDS(humanimmunodeficiencyvirus/sindromdefisiensiimun).
SumberDatadanStrategiPenelitian
KamimenelitiCINAHL,EMBASE,MEDLINE, theCochraneCentralRegistryof
ControlledTrials(CENTRAL)dandatabaseCochranepadatinjauansistematisdari
tahun 1965 sampai Desember 2013. Kami membatasi pencarian ke partisipan
manusia.Katakuncitermasukantibiotik,antimikroba,antibiotikprofilaksis,fraktur
terbuka, fraktur compound, jenis Gustilo Anderson, fiksasi fraktur, nonunion,
infeksi,dannamanamaantibiotiktertentu(lihatLampiran).Seorangahlipustakawan
(N.B.)mengembangkanstrategipencarianuntuktinjauansistematiskami.Satudapat
mengulang kembali hasil pencarian yang sama dalam penelitian kami dengan
memasukkandalammesinpencariMEDLINEsemuaperintahyangtercantumdalam
Lampiran dandengan menggunakan pendekatan diterjemahkandengan kata kunci
yangsamadanlogikadariLampirandalamdatabaselainnyayangtercantumdiatas.
StudiSeleksidanPemisahanData
Peninjau,bekerjaberpasangan,secaraindependenmencarijuduldanabstrakyang
tersediapadakutipandiidentifikasidandiputuskankelayakantekspenuhjuduldan
abstrakyangdinilaitidakberpotensimemenuhisyarat.
MenggunakanbentukabstraksidatadenganMicrosoftExcel,timdaripeninjauulang,
bekerja berpasangan, diekstraksi data secara independen dari setiap studi yang
memenuhi syarat, pendanaan dan studi negara; durasi tindak lanjut; karakteristik
populasi,termasukdistribusijeniskelamindanusia;situsdanjenisGustiloAnderson
darifrakturterbukabaikdarisegijumlahdanproporsi;Dataintervensi,termasuk
rincian intervensi antibiotik profilaksis (obat antibiotik, dosis, rute pelaksanaan,

waktumulai,durasi)danjenisirigasicairan;dandatahasil,termasukjumlahdan
proporsi infeksi dalam setiap kelompok studi dan rasio risiko (RR) dan dengan
confidenceinterval(CI)95%.
PenilaianResikopadaBiasdanKepercayaanpadaEfek
MenggunakanversimodifikasidaririsikobiasCochrane,timpeninjauulang,bekerja
berpasangan,dinilaisecaraindependenberwenangpadatujuh:(1)rangkaiangenerasi
yang adekuat (2) alokasi penyembunyian; (3) membutakan peserta, profesional
kesehatan,pengumpuldata,dananalisdata;(4)membutakanhasilpenilaian(5)hasil
datatidaklengkap;(6)Pelaporanhasilselektif;dan(7)sumberbiaslain.Peninjau
ulangmemilihdaripilihanrespondari"pastiya,""mungkinya,""mungkintidakdan
"pasti tidak" untuksetiap wilayah, dengan"pasti ya"dan"mungkinya"akhirnya
ditempatkan risiko rendah bias dan "pasti ada" dan "mungkin tidak" ditempatkan
padabias risikotinggi.Kamimenggunakan"risikoRingkasanBias"fungsisosok
UlasanManager(RevMan[ProgramKomputer]Versi5.2Copenhagen:..TheNordic
CochraneCenter,TheCochraneCollaboration,2012)untukmenyajikanrisikohasil
biasstudiindividudaritujuhwilayahdariinstrumentresikobiasCochrane.
Softtware The RevMan menghasilkan titik merah dengan tanda () ketika kita
memasuki"bias berisikotinggi"untukbagiandalamstuditertentudantitikhijau
dengantanda(+)ketikakitamemasuki"biasrisikorendah"Jumlahyangdihasilkan
memberikanangkayangjelasdantransparanpadarisikobiasuntuksetiapstudiyang
termasuk (Gambar. 2) Peninjau menyelesaikan perbedaan pendapat mengenai
kelayakan,abstraksidata,ataurisikobiasmelaluidiskusi.
The GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and
Evaluation)metodologiyangdigunakanuntukmenilaikepercayaandalamperkiraan
efek (kualitas bukti) sebagai tinggi, sedang, rendah, atau sangat rendah. Kami
menggunakan pedoman GRADE untuk menilai risiko bias secara keseluruhan,
ketidaktelitian, ketidakkonsistenan, ketidaklangsungan, dan bias publikasi dan
diringkas hasil bukti dalam profile. Dalam hal risiko bias di studi, tidak ada

Keterbatasan serius ketika informasi berasal dari studi berisiko rendah bias dan
karenaitukamitidakmenilaiturununtukrisikobias.Adaketerbatasanseriusketika
informasiyangberasaldaristudidenganresikobiassedangatauberisikotinggibias,
dandalamsituasisepertiinikitamenilaiturunsatutingkatditingkatrisikobias.
KetidaktepatanberkaitandenganCI95%sekitarefekperbedaanantaraduakelompok
yangdibandingkan,denganpertimbanganukuranefekdanukuransampel.Kualitas
tubuhbuktidapatbervariasidaritinggi(empatplus;++++)sampaisedang(tigaplus;
+++)kerendah(duaplus;++)untuksangatrendah(satuplus;+),tergantungpada
keseluruhandaristuditermasukdalammetaanalisis.Kamimasukkansebagaicatatan
rincipenjelasandaripenilaianpadaTheGRADEbuktiprofile.
SintesisDatadanAnalisisStatistik
Kami menilai kesepakatan kesempatanpengkoreksi pada teks lengkap penilaian
kelayakan dan risiko penilaian bias yang menggunakan the kappa statistic. Kami
menghitungkumpulanrasiorisikodanterkaitintervalkepercayaan95%untukinfeksi
denganmenggunakanmetodeefekacakmodelmenerapkanMantelHaenszel(MH).
Kamimenghitungperbedaanrisikodanintervalkepercayaan95%atasdasarnilai
nilairisikodasardanrasiorisiko.Secarakhusus,kamimenggunakanrataratatingkat
infeksikelompokkontrolsebagairisikodasar.Dalamkasusempatpenelitian,median
adalahrataratatingkatdiduastuditengah.Heterogenitasantarastudidinilaidengan
statistic.AnalisisdilakukandenganmenggunakanversiRevMan
Hasil
Penelitiankamimengidentifikasi13.499ringkasandarielektronikdatabasepencarian
yang 1.155 merupakan eksklusi sebagai penggandaan dan penambahan 11.972
merupakaneksklusidarijudultinjauanawaldanringkasan.Kamidapatmengakses
tekslengkapdari34artikelyangsudahdianggapberpotensialberhaksebagaidasar
padajuduldanringkasan.
Dari329artikeltekslengkapyangditinjau,276bukanpercobaanacakterkontroldan
36bukanfrakturterbukapadaekstermitas,hanya17yangmemenuhisyaratacak

terkontrol(Gambar.1)
Perjanjianmengenaiteksyanglayaksangatbaik(kappa,0,72),danperjanjiandalam
risikopenilaianBiasadalahdekatsempurna(kappa,0,851,0).
Studi ini mengizinkan kita untuk membandingkan (A) profilaksis antibiotic
dibandingkandengantanpaprofilaksis,(B)Durasilamadengandurasicepatpada
profilaksisantibiotic,(C)regimenantibioticbermacammacam.
ProfilaksisAntibiotikdibangdingkanTanpaProfilaksis
Empat percobaan acak terkontrol meneliti 472 pasien ditujukan pada infeksi dari
fraktur dengan atau tanpa profilaksis antibiotik. Intervensi termasuk penisilin dan
generasipertamasefalosporindilaksanakanintervensi.Padaduastudi,padapasien
dengankelompokcontroltidakdiberikanantibioticprofilaksisdanpadapasienyang
grup intervensi diberikan antibiotik parenteral selama lima hari. Pada dua studi,
pasienpadagrupcontroldiberikanplacebodangrouppasienintervensidiberikan
antibiotik intravena selama dua hari atau antibiotic intravena selama empat hari
dilanjutkandenganantibioticoralselamaenamhari.Kamimenemukanpadasemua
percobaan,padapercobaanacakdanmenutupihasilpenilaianmemilikiresikobias
yangtinggi.Tigadariempatpercobaanmemilikiresikotinggipadabiasatasdasar
alokasipenyembunyian.Resikobiasjugameningkatkarenakurangnyapembutaan
partisipandanlayanankesehatanpadakeduapercobaan.(Gambar.2)
Hasil disarankan, pengurangan besar secara konsisten risiko infeksi dengan
penggunaan antibiotik (RR = 0,37 [95% CI, 0,210,66], I2 = 0%) (Gambar. 3),
sehinggaperbedaanrisiko9,6%lebihsedikit(95%CI,5,2%menjadi12,1%lebih
sedikit)infeksidalamkelompokantibioticprofilaksisdaripada
kelompok pembanding. Kami menghitung keyakinan mengenai perkiraan rendah
sampai sedang karena risiko bias dan ketidaktepatan (Tabel II) 2127. Kami
menghitung turun ketidaktepatan bukan karena luasnya interval kepercayaan
melainkan karena sejumlah kecil kejadian, mengakibatkan kegagalan memenuhi
kriteriainformasiyangoptimum

Hasilpenelitianmenunjukkantingkatyangsangatmiripinfeksiantarakelompok

yangmenerimatigasampailimaharidansatuhariantibiotik(RR=0,97[95%CI,
0,691,37],I2=0%)(Gambar.4).Kaminilaikualitasbuktibuktirendahsampai
sedangkarenarisikobiasdanketidaktepatan(TabelII)
PerbandinganIndividupadaRegimenAntibiotik
Sepuluhujicobaterkontrolacakdenganukuransampelyangbervariasi46sampai
301pasientingkatinfeksidibandingkanuntukregimensyangberbeda.
Risikobiasdalamstudiindividuumumnyatinggi,penyebabterutamamenjadiurutan
alokasi tidak memadai, kurangnya alokasi penyembunyian, dan kurangnya
pembutaan(Gbr.2).
RisikobiastinggidisemuastudieskecualidariJohnsonetal.17,45danMoehringet
al.17,46,yangmemilikirisikosedangbias.Studimembandingkanberbagairejimen
yangberbedabeda,intervalkepercayaandikebanyakanstudiyangsangatluas(Tabel
I).
Dua dari sepuluh penelitian menunjukkan perbedaan yang signifikan antara
pengobatan antibiotic. Vasenius et al. melaporkan bahwa pasien dalam kelompok
klindamisin mengalami infeksi lebih rendah tingkat dari pasien dalam kelompok
cloxacillin(RR=0,46[95%CI,0,240,91])38.
Waikakul et al. menunjukkan bahwa pasien pada kelompok ofloksasin memiliki
tingkatinfeksiyangtinggidibandingkanpasienpadakelompokdicloxacillin(RR=
0,19[95%CI,
0,040,77])39.Kamimenilaiestimasikepercayaandisemuastudirendahatausangat
rendahkarenarisikobiasdanketidaktepatan
DISKUSI
Hasil dari empat percobaan acak terkontrol dengan total 472 pasien disarankan
penguranganbesardalamrisikorelatif(RR=0,37[95%CI,0,210,66])danrisiko
absolut (9,6% [95% CI, 5% 12%]) dari infeksi dengan antibiotic profilaksis
dibandingkantanpa profilaksis, meskipun hasilnya terjamin hanya kepercayaan
rendahsampaisedangkarenaketerbatasanrisikobias(Gambar.2)dantotalsampel

kecildanjumlahacara(Gambar.3,TabelII).Sebuahmetaanalisisdaritigastudies
mendatakan 1.104 pasien diperkirakan tidak ada perbedaan dalam tingkat infeksi
ketikadurasiyanglebihlamapenggunaanantibiotik(tigasampailimahari)dengan
durasiyanglebihpendek(satuhari)(RR=0,97[95%CI,0,691,37]),meskipun
tingkat kepercayaan rendah sampai sedang karena risiko bias (Gambar. 2) dan
interval kepercayaan luas (Gambar. 4, Tabel II). Perbandingan semua individu
dikaitkandenganrendahatausangatrendahtingkatkepercayaanmengenaiperkiraan
efekkarenarisikobias(Gambar.2)danketidaktepatan.
Kekuatan dari penelitian ini termasuk kriteria kelayakan eksplisit, penelitian
komprehensif untuk uji coba acak terkontrol yang relevan dalam semua bahasa,
duplikatpenilaiankelayakandanrisikobiasdengantingkattinggiperjanjian,dan
aplikasipadakriteriaGRADEuntukkepercayaanperkiraanefek.
Kelemahan dari penelitian ini terkait dengan keterbatasan dalam bukti, termasuk
sejumlahkecilstudiyangmemenuhisyarat,ukuransampelrelatifkecil,danrisiko
tinggi bias dalam kebanyakan studi. Keterbatasan ini menyebabkan relativitas
peringkat kami relatif rendah kepercayaan dalam estimasi. Di antara kumpulan
studies pada Gambar 4, unit analisis berbeda dengan dua tingkat studi,
membandingkandurasipanjangdanpendekdariantibiotikprofilaksisberdasarkan
jumlah pasien dan dengan studi lain menggunakan jumlah fraktur. Kami
menghubungi penulis pertama studi terakhir untuk mendapatkan jumlah kejadian
infeksimenggunakanpasiensebagaiunitanalisis.Namun,dataasliuntukstudiyang
tidak dapat. Kami tidak eksklusikan penelitian dalam hasil dikumpulkan, karena
dengan sejumlah kecil peristiwa, perbedaan baik menggunakan patah tulang atau
pasiensebagaiunittidakakanmengubahhasilkami.
TemuankamimengenaiefekmencegahInfeksimenggunakanantibiotikprofilaksis
untuk pasien dengan fraktur terbuka adalah konsisten dengan temuan sistematis
reviewsebelumnya.Gosselinetal.,dalamanalisisdaridelapanstudiyangmelibatkan
1.106peserta,menemukanbahwaantibiotikmelindungipasiendariinfeksiawalbila

dibandingkandengantanpaantibiotikatauplacebo(RR=0,43[95%CI,0,290,65]).
StudikamitermasuksedikitpercobaanacakterkontroldaripadastudiolehGosselinet
al.karenakitamengeluarkanstudiyangmelibatkanfrakturjaridanlukatembak.
Kamidikecualikanpenelitianpatahtulangjarikarenaprognosismengikutifraktur
tersebutberbedadarifrakturekstremitas.Untukfrakturjari,anatomitanganadalah
sedemikianrupasehingga,jikainfeksiterjadi,infeksidapatmengenaitendon.
Untuk luka tembak, manajemen optimal dapat bervariasi tergantung pada apakah
pistoladalahsenjatakecepatantinggi,senjatakecepatanrendah,atausenapan,yang
masingmasingmembawaprognosissendiri.
Sistematis review lainnya telah menyebabkan kesimpulan yang sama bahwa
profilaksis antibiotik memiliki efek protektif tapi belum memberikan rasio risiko
dikumpulkanuntukstudiesdisertakan.Padapengetahuankita,tidakadapenelitian
sistematissebelumnyayangtelahmembandingkanefekdaridurasiyangberbedadari
antibiotikprofilaksisatauregimenantibiotikyangberbeda.Juga,padapengetahuan
kita, tidak ada riview yang sebelumnya telah menggunakan pendekatan sintetik
sepertiGRADEuntukmenilaikualitasbukti.
Kepercayaanrendahefekprofilaksis,meskipunefektampaknyabesar,menunjukkan
bahwapelaksanaanpenelitianbesarnasionaldengandesainmemastikanrisikorendah
biasakandiinginkan.Konsensuslamayangterbentukdikomunitasyangmendukung
antibiotik kemungkinan akan membuat uji coba tersebut tidak layak dalam
lingkungansaatini.Kemungkinanhasilkami,bagaimanapun,bahwapaparansatu
hariuntukantibiotikmiripefekuntukpelaksaanaanyanglebihlama.
Sebuah percobaan awal membandingkan rejimen lebih pendek dan lebih lama
mungkin dapat dilakukan, dan, jika tidak menunjukkan perbedaan, pendapat
mengenaikemungkinanpercobaanantibiotikdibandingkantanpaantibiotikmungkin
bisaberubah.

Selain dari masalah apakah antibiotik harus diberikan dan durasi penggunaannya,
masalahlain,termasukpilihanoptimalantibiotik,carapemberian,danwaktumulai
optimal,masihbelumterselesaikan.
Halinijugamungkinbahwarejimendandurasiyangberbedatergantungpadapasien
dantingkatkeparahanfraktur.Sebelumnyainvitrodaninvivopercobaandikedua
hewan dan manusia menunjukkan dampak bagi negatif antibiotik topikal (dalam
bentukbutirandiresapatausemendalampraktekklinik)padafungsiseltulangdan
perbaikanfraktur.
Konsentrasi tinggi dari kebanyakan antibiotik dapat menghambat tulang
penyembuhan dengan mempengaruhi kondrosit dan osteoblas dan meningkatkan
mineralisasitulang.Dosisoptimumantibiotiktopicaluntukmencegahinfeksitanpa
dampaknegatifpadaperbaikantulangtidakdiketahui.
Resolusimasalahiniakanmemerlukanpercobaanacakdaridesainungguldaripada
yang dilakukan hingga saat ini. Studi tersebut harus mengatasi keterbatasan studi
sebelumnya,termasukkegagalanuntukmendokumentasikanreaksinegatifterhadap
antibiotikdansifatdariinfeksiyangterjadi(mis,permukaanataumendalam).Selain
itu,merekaharusbesar,studimulticenteryangcukupbertenagauntukmemberikan
hasilpasti.Akhirnya,merekaharusmenerapkanstrategiuntukmengurangirisikobias
(termasuk alokasi tersembunyi dan membutakan pasien, dokter, dan mereka yang
terlibat dalam penilaian hasil) serta strategi untuk meminimalkan kerugian untuk
menindaklanjuti.