PERAN REGULASI MOLEKUL ADHESI INTEGRIN

DAN CADHERIN PADA INVASI ABNORMAL

TROFOBLAST PREEKLAMPSIA

MAKALAH
Disusun untuk memenuhi tugas akhir Topik Biomolekul
Mata Kuliah Biologi Sel dan Molekuler

Oleh :
Exma Mutatal Hikmah
NIM. 011614153004

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN DASAR

PROGRAM PASCASARJANA FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS AIRLANGGA
2016

BAB I
PENDAHULUAN
1.1.LATAR BELAKANG
Preeklampsia merupakan salah satu komplikasi pada kehamilan
yang menjadi insiden dengan kasus 5-6% dari seluruh kehamilan.
Preeklampsia masih sering menjadi kasus kedaruratan dan menjadi salah
satu penyebab atas tingginya tingkat morbiditas dan mortalitas
fetomaternal. Kejadian ini ditandai dengan adanya hipertensi (tekanan
darah 140/90) dan proteinuria (protein urin 0,3 gr/24 jam) yang terjadi
setelah 20 minggu usia kehamilan. Di negara berkembang, preeklampsia
menyebabkan mortalitas ibu sekitar 20-80% dan mortalitas perinatal
sekitar 15-40 (Bodnar, 2006).
Meskipun angka prevalensi dan morbiditas preeklampsia cukup
tinggi, sampai saat ini belum ada teori komprehensif ataupun faktor yang
bertanggung jawab atas patofisiologi preeklampsia, sehingga preeklampsia
masih disebut sebagai the disease of theories. Terdapat bukti yang kuat
yang menghubungkan keseluruhan teori etiologi preeklampsia, yakni
invasi sitotrofoblas yang tidak sempurna dengan perubahan bentuk pada
arteri spiralis uteri, yang dapat meningkatkan resiko resistensi pada aliran
arteri umbilikalis (Schlembach, 2003). Adapun penyebab abnormalitas ini
salah satunya adalah perbedaan regulasi molekul adhesi yang berperan
dalam proses invasi trofoblas.
Menurut Dekker (1998), proses invasi trofoblas sangat dipengaruhi
oleh migrasi sel yang juga bergantung dengan adhesi protein matriks
ekstraselular. Matriks ekstraselular ini kemudian mengikat reseptor
transmembran tertentu yang akan mempengaruhi pertumbuhan dan
diferensiasi sel. Sel sel yang terikat protein matriks ekstraselular oleh
reseptor permukaan yang sesuai, disebut molekul adhesi. 4 molekul adhesi
utama antara lain integrin, cadherin, imunoglobulin superfamili dan
selectins. E-Cadherin terlibat dalam diferensiasi sitotrofoblas ke

sinsitiotrofoblas, sedangkan integrin memediasi adhesi dari matriks

ekstraselular. Oleh karena itu, invasif trofoblas dikaitkan dengan
pergeseran

ekspresi

integrin

sehingga

mengubah

kecenderungan

pengikatan trofoblas dari lamina basal (laminin) ke jenis stroma

(fibronektin). Proses pergeseran integrin inilah yang terjadi secara
abnormal pada preeklampsia.
Berdasarkan latar belakang di atas, maka perlu pengkajian lanjut
terkait peran regulasi molekul adhesi Integrin dan Cadherin pada invasi
abnormal trofoblast preeklampsia.
1.2.RUMUSAN MASALAH
Adapun rumusan masalah pada makalah ini adalah :
1. Bagaimana peran molekul adhesi pada invasi abnormal trofoblast
preeklampsia?
2. Bagaimana peran regulasi molekul adhesi Integrin dan Cadherin pada
invasi abnormal trofoblast preeklampsia?
1.3.TUJUAN
Berdasarkan rumusan masalah di atas, maka tujuan yang ingin
dicapai adalah :
1. Mengetahui peran molekul adhesi pada invasi abnormal trofoblast
preeklampsia.
2. Mengetahui peran regulasi molekul adhesi Integrin dan Cadherin pada
invasi abnormal trofoblast preeklampsia.

BAB II
PEMBAHASAN

2.1.PREEKLAMPSIA
Kasus preeklampsia ditandai dengan adanya hipertensi (tekanan
darah 140/90) dan proteinuria (protein urin 0,3 gr/24 jam) yang terjadi
setelah 20 minggu usia kehamilan. Pada pasien preeklampsia, terjadi
penyempitan lumen arteria spiralis menjadi rata-rata diameter adalah
200m sedangkan pada kehamilan normal rata-rata diameter adalah 500
m, serta terdapat penurunan perfusi plasenta 2-3 kali lebih rendah yang
dibuktikan dengan terjadinya apoptosis trofoblas pada plasenta (Sibai,
2005). Berapa hipotesis yang berkembang terkait faktor penyebab
terjadinya preeklampsia diantaranya adalah (Davila, 2012) :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Teori kelainan vaskularisasi plasenta

Teori iskemia plasenta
Radikal bebas
Disfungsi endotel
Intoleransi imunologik antara ibu dan janin
Adaptasi kardiovaskuler genetik
Defisiensi gizi, dan
Teori inflamasi

Berdasarkan beberapa teori yang berkembang di atas, salah satu

teori yang terus berkembang adalah faktor vaskularisasi plasenta yang
diawali dengan invasi trofoblas yang abnormal, kemudian berhubungan
dengan disfungsi endotel. Mekanisme proses terjadinya preeklampsia
diawali dengan perbedaan proses invasi pada uterus yang terjadi pada
uterus preeklampsia. Secara normal, proses proliferasi trofoblas pada
proses invasi ke desidua dan miometrium pada kehamilan melalui dua
tahap yaitu (Baker, 2005) :
1. Sel-sel trofoblas endovaskuler menginvasi arteria spiralis maternal
sehingga terjadi pergantian sel-sel endotel dan terjadi perusakan
jaringan muskuloelastik dinding arteri dan mengganti dinding arteri
dengan maternal fibrinoid. Proses ini selesai pada akhir trimester 1
dan pada masa ini pula perluasan proses tersebut mengenai
deciduamiometrial junction.

2. Pada usia kehamilan 14-16 minggu, terjadi invasi tahap kedua yaitu
masuknya sel-sel trofoblas kedalam lumen arteria spiralis sampai
dalam miometrium. Selanjutnya proses seperti tahap pertama
kemudian terjadi lagi penggantian endotel, perusakan jaringan
muskulo-elastik dan perubahan fibrinoid dinding arteri. Akhir dari
proses ini adalah pembuluh darah yang berdinding tipis (thinwalled),
lemas (flacid) dan berbentuk seperti kantung (sac-like) yang
memungkinkan terjadinya dilatasi secara pasif untuk menyesuaikan
dengan kebutuhan aliran darah yang meningkat.
Perbedaan yang terjadi pada preeklampsia adalah proses implantasi
yang tidak berjalan sebagaimana mestinya seperti pada kehamilan normal,
keadaan ini disebabkan oleh tahap pertama invasi sel trofoblas berjalan
normal tapi invasi tahap kedua tidak berlangsung dan bagian arteri spiralis
yang berada dalam miometrium tetap mempunyai dinding muskuloelastik
sehingga terjadi resistensi vaskuler dan arteriosis akut pada arteri spiralis.
Hal ini dapat menyebabkan lumen arteria bertambah kecil atau bahkan
dapat mengalami obliterasi (Hladunewich, 2007).
Keadaan plasenta pada preeklampsia menunjukkan implantasi yang
defektif yang ditandai dengan invasi trofoblas ekstravilus yang tak
lengkap. Pada akhirnya, ini akan menghasilkan pembuluh darah kecil
dengan resistensi tinggi. Implantasi plasenta normal pada trimester III
menunjukkan proliferasi trofoblas ekstravilus pada vilus anchor, trofoblas
ini menginvasi desidua dan meluas kedalam dinding arteriola spiralis,
menggantikan

endotel

menghasilkan

pembuluh

dan

dinding

darah

lebar

muskular.
dengan

Remodeling
resistensi

ini

rendah

(Cunningham, 2010).

2.2.PERAN MOLEKUL ADHESI PADA PREEKLAMPSIA

Pada implantasi yang normal, seperti diperlihatkan secara skematis
perbandingannya pada Gambar 1, arteriola spiralis uteri mengalami

remodeling yang sempurna oleh invasi trofoblas endovaskular. Sel sel ini
menggantikan

lapisan

endotel

dan

otot

pembuluh

darah

untuk

memperbesar diameter pembuluh darah. Akan tetapi pada preeklampsia

terdapat invasi trofoblas yang tidak sempurna yakni invasinya sangat
dangkal, hanya pembuluh darah desidua yang dilapisi trofoblas
endovaskuler, tidak mencapai pembuluh darah pada miometrium, sehingga
arteriola di miometrium ini tidak kehilangan lapisan endotel dan jaringan
muskuloelastis yang menyebabkan diameter pembuluh darah hanya
setengah dari pembuluh darah plasenta normal. Besarnya invasi trofoblas
yang tak sempurna ke arteri spiralis berkorelasi dengan beratnya hipertensi
(Cunningham, 2010).

Gambar 1. Gambar skematis perbedaan invasi trofoblas pada kondisi tidak hamil,
preeklampsia dan kehamilan normal
Proses plasentasi abnormal yang terjadi pada preeklampsia
disebabkan oleh 2 hal. Pertama, tidak semua arteri spiralis di segmen
desidua mengalami invasi sel-sel endovaskuler trofoblas. Kedua, invasi
sel-sel endovaskuler trofoblas ke dalam arteri spiralis hanya terjadi sampai
segmen desidua dan remodeling hanya terbatas pada arteri spiralis di
desidua yang diinvasi oleh sel-sel trofoblas. Arteri spiralis yang tidak

mengalami invasi trofoblas tetap mempertehankan dinding pembuluh

darah yang masih memiliki jaringan otot polos. Akibatnya, arteri spiralis
tetap dapat berkontraksi sebagai repson terhadap zat-zat vasokonstriktor.
Adapun perbandingan invasi sel-sel trofoblas ke dalam arteri spiralis pada
wanita dengan kehamilan normal dan preeklampsia seperti pada Gambar 2
(Wijaya, 2007).

Gambar 2. Perbandingan invasi sel-sel trofoblas ke dalam arteri spiralis pada

wanita dengan kehamilan normal dan preeklampsia
Pada preeklampsia sel-sel trofoblas yang menginvasi arteri spiralis
mengekspresikan karakteristik molekul adhesi yang berbeda dengan
karakteristik sel-sel endotel sehingga sel-sel trofoblas yang menginvasi
arteri spiralis tersebut gagal beradaptasi untuk menggantikan sel-sel
endotel. Dalam keadaan normal, sel-sel trofoblas yang menginvasi arteri
spiralis akan mengeskpresikan molekul adhesi VE-cadherin yang
diperlukan untuk proses invasi sel-sel trofoblas sehingga sel-sel trofoblast
berhasil menggantikan sel-sel endotel (Wijaya, 2007).
Salah satu proses penting pada invasi trofoblas adalah proses
angiogenesis yakni pembentukan pembuluh darah baru pada uterus sebagai
upaya pengurangan hipoksia plasenta. Secara normal, proses angiogenesis

dimulai dengan pengikatan faktor proangiogenetik Ang-2 dengan

reseptornya yaitu Tie-2 yang terdapat di sel-sel endotel kapiler di dekatnya
dan menyebabkan terjadinya destabilisasi pembuluh darah. Selanjutnya
terjadi peningkatan permeabilitas vaskular dan degradasi membran basalis
dinding kapiler yang dipicu oleh faktor proangiogenik VEGF dan
melibatkan molekul adhesi VE-cadherin. Molekul adhesi ini kemudian
memicu penempelan sel-sel endotel, kemudian terjadi proliferasi dan
migrasi sel mesenkimal dan stabilisasi pembuluh darah (Wijaya, 2007).
Pada proses plasentasi, uterus membutuhkan banyak faktor
angiogenesis untuk menstabilkan suplai oksigen dan nutrient pada fetus.
Pada preeklampsia terjadi penurunan pada plasental angiogenesis.
Normalnya invasif sitotrofoblas melakukan down regulate terhadap
molekul adhesi yaitu E-chaderin dan integrin a6b4 dan aVb6 yang
menghambat invasi pada permukaan selnya dan mengadopsi fenotip dari
sel permukaan dari endotel sehingga melakukan up regulate pada a1b1,
aVb3 dan VE cadherin yang meningkatkan invasi, proses ini dikenal
sebagai pseudovaskulogenesis. Pada preeklampsia sel sitotrofoblas tidak
dapat melakukan perubahan ini sehingga sel sitotrofoblas ini tidak dapat
melakukan invasi secara sempurna dan pada akhirnya invasi pada arteri
spiralis ini hanya terbatas pada lapisan desidual saja sedangkan lapisan
muskularis pada arteri spiralis tidak diinvasi oleh sel trofoblas, sehingga
pembuluh darah arteri spiralis pada preeklampsia ini hanya 40%
dibandingkan dengan kehamilan normal (Sing, 2009).
Pada penelitian lain juga didapatkan adanya hypoxia-inducible
factor-1 mengalami upregulasi pada preeklampsia sehingga menyebabkan
terjadinya diferensiasi abnormal pada sel trofoblas dan tidak terjadi
pseudovaskulogenesis. Hal ini merupakan tahap awal untuk terjadinya
iskemia plasenta. Gambar perbedaan implantasi kehamilan normal dan
preeklampsia seperti pada Gambar 3 (Sharma, 2010).

Gambar 3. Perbedaan implantasi kehamilan normal dan preeklampsia

Salah satu tahap yang terjadi pada proses angiogenesis adalah
migrasi sel. Proses migrasi sel ini tergantung dari adhesi protein matriks
ekstraselular. Matriks ekstraselular yang mengikat reseptor transmembran
tertentu juga akan mempengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi sel. Selain
itu, aktivitas trofoblas selama implantasi juga akan terpengaruh oleh
protein matriks ekstraseluler lapisan desidua. Sel sel yang terikat protein
matriks ekstraselular oleh reseptor permukaan yang sesuai, disebut
molekul adhesi, diantaranya adalah E-Cadherin dan integrin. E-Cadherin
terlibat dalam diferensiasi sitotrofoblas ke sinsitiotrofoblas, sedangkan
integrin memediasi adhesi dari matriks ekstraselular (Dekker, 1998).
Faktor penting yang terlibat dalam angiogenesis yang memiliki
pengaruh spesifik pada sel-sel endotel dan banyak diekspresikan pada
permukaan fetomaternal adalah Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF) adalah. Pada saat implantasi, VEGF terekspresi dominan terjadi di
dalam sel epitel uterus. Kemudian ekspresi tersebut meningkat di dalam
makrofag desidua sebagai sumber utama VEGF. Peningkatan VEGF diatur
oleh kejadian hipoksia, neovaskularisasi yang disebabkan oleh hipoksia
akan mengoreksi oksigenasi jaringan sehingga pelepasan VEGF akan

dihambat dan mengalami penurunan. Mekanisme homeostasis ini memiliki

hubungan khusus pada trimester pertama yaitu saat tekanan oksigen dari
vili trofoblas sangat rendah. VEGF dapat menginduksi ekspresi dari
marker endotel dengan menginvasi sitotrofoblas. VEGF telah terbukti
menginduksi ekspresi integrin pada sel endotel yang memiliki kaitan
dengan invasi angiogenik. Berdasarkan hal ini, invasif trofoblas dikaitkan
dengan pergeseran ekspresi integrin sehingga mengubah kecenderungan
pengikatan trofoblas dari lamina basal (laminin) ke jenis stroma
(fibronektin). Pergeseran integrin ini terjadi secara abnormal pada
preeklampsia. Trofoblas dalam plasenta preeklampsia gagal untuk
mengatur penurunan 4 dan memindahkan dari integrin subunit 6 ke 5
dan 1. Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa terdapat adanya
perlekatan trofoblas pada protein fibronektin dan vitronektin matriks
ekstraseluler yang lebih rendah pada preeklampsia. Hal ini dapat
mencerminkan adanya perbedaan dalam ekspresi integrin trofoblas serta
kemungkinan lain berupa adanya interaksi yang abnormal antara trofoblas
dan sel limfoid desidua serta teori hipoksia yang juga dikaitkan dengan
peningkatan invasi trofoblas (Dekker, 1998).

BAB III
PENUTUP
3.1.

KESIMPULAN

Berdasarkan paparan di atas, dapat disimpulkan bahwa :

1. Molekul adhesi sangat berperan dalam terjadinya proses preeklampsia
melalui mekanisme migrasi sel pada proses angiogenesis. Molekul
adhesi yang terikat pada protein matriks ekstraselular oleh reseptor
permukaan yang sesuai ini akan mempengaruhi pertumbuhan dan
diferensiasi sel.
2. Molekul E-Cadherin terlibat dalam diferensiasi sitotrofoblas ke
sinsitiotrofoblas, sedangkan integrin memediasi adhesi dari matriks
ekstraselular. Pada preeklampsia, invasi yang tidak sempurna
disebabkan oleh tidak adanya down regulate terhadap molekul Ecadherin dan integrin a6b4 dan aVb6 sehingga tidak terjadi
pseudovaskulogenesis dan invasi pada arteri spiralis ini hanya terbatas
pada lapisan desidual.

DAFTAR PUSTAKA
Baker N. Philip, Kingdom C.P. John. 2005. Pre-eclampsia Current Perspective on
Management. The Parthenon Publishing Group. Page 7-271.

Bodnar, Lisa M. et al. 2006. Bodnar Periconceptional Multivitamin Use Reduces

the Risk of Preeclampsia. American Journal of Epidemiology 164 (5):
470-477.
Cunningham, F.G., Marshall D. Lindheimer. Hypertension in Pregnancy. N Engl J
Med 1992; 326:927-932
Davila, R.D., et al. 2012. Role of cytokines in altitude-associated. Pregnancy
Hypertension: An International Journal of Women's Cardiovascular
Health Volume 2, Issue 1, January 2012, Pages 6570
Dekker GA, Sibai BM. 1998. Etiology and Pathogenesis of Preeclampsia: Current
Concepts. American journal of obstetrics and gynecology 1998;179:13591375.
Hladunewich, M., Karumanchi, S.A, Lafayette, R. 2007. Pathophysiology of the
Clinical Manifestations of Preeclampsia. CJASN May 2007 vol. 2 no. 3
543-549
Schlembach D. 2003. Pre-eclampsia--still a disease of theories. Fukushima
Journal of Medical Science 2003;49:69-115.
Sharma, S. Norris, W. Kalkunte, S. 2010. Beyond the Threshold: an Etiological
Bridge Between Hupoxia and Immunity in Preeclampsia. Journal
Reproduction Immunology. Vol 1914: 1-5.
Sing, HJ. 2009. Pre-Eclampsia : Is It All in The Placenta?. Malaysian Journal of
Medical Sciences, Vol 16, No. 1: 7-15.
Wijaya, Candra. 2007. Pengaruh Pemberian Kurkumin dan Vitamin E terhadap
Aktivitas Angiogenesis Plasenta Preeklampsia. Laporan Penelitian FK
Universitas Riau Tahun 2007.