Marlene Irawan, 0806324141

Hematologi & Onkologi

LTM 2 Modul

LTM 2 Penyakit Von Willebrand dan Defisiensi Vitamin K

oleh Marlene Irawan, 0806324141

von Willebrand factor

von Willebrand factor (vWF) merupakan suatu glikoprotein dengan 2 peranan penting,
yaitu:
1. Menunjang adhesi trombosit pada endotel yang rusak.
2. Sebagai molekul pembawa untuk faktor VIII, yang melindunginya dari destruksi
prematur.1

vWF merupakan glikoprotein besar yang kaya akan sistein, dengan multimer dibentuk
dari 2-50 subunit dan berat dan memiliki berat molekul berkisar 0,8-20 x 10 6 Da. vWF
disintesis pada megakariosit dan sel endotelial. Protein vWF yang telah dibentuk
disimpan dalam -granul platelet dan pada badan Weibel-Palade yang terdapat di sel
endotelial. Konsentrasi vWF dalam plasma berkisar 10 g/ml, dengan 15% di antaranya
tersimpan dalam platelet. vWF dalam plasma disekresikan secara terus menerus dan
hanya sebagian kecil disimpan di badan Weibel-Palade. vWF yang disimpan tersebut
akan meningkatkan kadar vWF plasma di bawah pengaruh stres, olahraga, adrenalin,
dan desmopresin.1,2

Plasma vWF kemudian diproses dalam sirkulasi dengan cara dipotong menggunakan
protease spesifik yaitu ADAMTS13. Pemotongan ini menyebabkan ukuran multimer
menjadi berkurang. Pemotongan terutama terjadi pada domain A2. Penurunan aktivitas
dari ADAMTS13 ini menyebabkan terbentuknya uLvWF sehingga trombosit yang
ditempeli oleh vWF tidak dapat terdeteksi.2

Marlene Irawan, 0806324141

Hematologi & Onkologi

LTM 2 Modul

PENYAKIT VON WILLEBRAND

Epidemiologi
Von Willebrand disease (vWD) merupakan kelainan perdarahan kronis yang ditandai
dengan agregasi trombosit maupun pembentukan pembekuan yang tidak memadai.
Penyakit ini merupakan kelainan perdarahan herediter yang paling umum dan
diturunkan. Prevalensi vWD berkisar antara 1/100 hingga 3/100.000 orang. Namun,
vWD dengan riwayat perdarahan berat yang mengancam jiwa terjadi pada kurang dari
5 orang per 1 juta penduduk di negara-negara barat.

Klasifikasi dan patofisiologi

Secara garis besar, kelainan vWF dibedakan menjadi kelainan kuantitatif dan kelainan
kualitatif. Kelainan kuantitatif terjadi pada tipe 1 dan tipe 3, sedangkan kelainan
kualitatif terjadi pada tipe 2.3

Klasifikasi vWD dapat dilihat pada tabel berikut. 2

Tipe

Karakteristik molekular

Frekuensi

Struktur
vWF

Marlene Irawan, 0806324141

Hematologi & Onkologi

LTM 2 Modul

Defisiensi parsial jumlah vWF

Paling sering
(>70%)

Normal

Defisiensi berat jumlah vWF

Paling jarang
(1-5:1 juta
penduduk)

Biasanya tidak
ada

2A

Defek vWF kualitatif, ditandai

hilangnya multimer vWF
dengan berat molekul besar

10-15%

Tidak ada
multimer
besar dan
sedang

2B

Defek vWF kualitatif, dengan

peningkatan afinitas vWF
terhadap Gp1b trombosit

<5%

Berkurangnya
multimer
besar

2M

Defek vWF kualitatif, dengan

penurunan afinitas vWF
terhadap Gp1b

Hanya
beberapa kasus

Normal dan
kadang
terbentuk
uLvWF

2N

Defek vWF kualitatif, dengan

penurunan afinitas terhadap
faktor VIII

Tidak umum
ditemukan

Normal

Penjelasan
Tipe 1 merupakan varian yang paling banyak. Beratnya gambaran klinis sangat
bervariasi bergantung pada penurunan kadar vWF dalam plasma dan faktor VIII. Pada
pasien yang menunjukkan gejala klinis, aktivitas Ag:vWF dan vWF menurun di bawah
50% nilai normal. Oleh karena vWF merupakan protein pembawa faktor VIII dalam
sirkulasi, kadar faktor VIII secara bermakna menurun pada pasien dengan penyakit tipe
1 berat. Akhirnya, aPTT memanjang.
Tipe 2 ditandai dengan kelainan kualitatif vWF plasma. Pada tipe 2A dan 2B hilangnya
multimer lebih besar menyebabkan penurunan yang tidak proporsional pada aktivitas
vWF bila dibandingkan dengan Ag:vWF. Aktivitas faktor VIII jarang menurun pada vWD
tipe 2A, 2B, dan 2M, tetapi menjadi berat pada vWD tipe 2N.
Tipe 3 ditandai dengan tidak ditemukannya Ag:vWF dalam sirkulasi dan derajat VIII:C
sangat rendah (3-10% normal). Pasien seperti ini menunjukkan perdarahan berat
dengan hemartrosis dan hematoma serupa pasien hemofilia A atau B. Namun, tidak
seperti hemofilia klasik, BT sangat memanjang.3
Gambaran Klinis
Gejala yang paling sering terjadi merupakan gejala perdarahan mukokutaneus:
1. Perdarahan gusi
2. Hematuria
3. Epistaksis
3

Marlene Irawan, 0806324141

Hematologi & Onkologi
4.
5.
6.
7.

LTM 2 Modul

Perdarahan saluran kemih

Melena
Mudah memar
Menoragia

Pasien dengan kadar faktor VIII yang sangat rendah bahkan dapat menunjukkan
hemartrosis dan perdarahan dalam tubuh. Seringkali gambaran klinis tersebut tidak
nyata hingga terdapat faktor pemberat berupa trauma atau pembedahan. vWD dapat
diturunkan secara autosomal dominan maupun resesif. Meskipun orangtua dengan
autosoal dominan memindahkan gen abnormal ke 50% anak-anaknya, gejala klinis
yang nyata hanya terjadi pada 30-40% keturunannya.
Pada keadaan tertentu dapat ditemukan vWD yang didapat. Biasanya terjadi pada
pasien yang menderita limfoma atau penyakit imunologi sehingga terbentuk
autoantibodi terhadap vWF.
Pemeriksaaan Laboratorium
1. BT memanjang
2. Kadar faktor VIII seringkali rendah
3. aPTT memanjang
4. Kadar vWF biasanya rendah (pada tipe I dan 3)
5. Penurunan kadar aktivitas vWF diperiksa dengan penentuan kadar kofaktor ristocetin
(sensitivitas abnormal pada ristocetin ditemukan pada penyakit tipe 2B)
6. Agregasi dengan zat lain biasanya normal
7. Jumlah hitung trombosit normal kecuali pada vWD tipe 2B
8. Analisis multimer berguna untuk mendiagnosis subtipe-subtipe yang berbeda
Tatalaksana
1. Tatalaksana darurat:
- Menghentikan obat yang menghambat fungsi trombosit
- Secara empiris memberikan vWF
- Tranfusi trombosit yang normal tergantung pada beratnya perdarahan
2. Pengelolaan jangka panjang
Terapi farmakologi:
- Tindakan lokal dan obat antifibrinolitik (misalnya asam traneksamat) untuk
perdarahan ringan
- Pemberian infus desmopresin (DDAVP) bagi penderita vWD tipe 1.
DDAVP adalah analog sintetik hormon vasopresin. Pemberian secara IV
merangsang pengeluaran vWF dari sel endotel.
- High purity factor VIII concentrates untuk pasien dengan kadar vWF yang sangat
rendah.Konsentrat faktor VIII juga boleh ditambahkan untuk koreksi yang lebih
cepat.
Terapi non-farmakologi:
- Menghindari obat yang memperberat kelainan fungsi dan menyebabkan
perdarahan (aspirin dan NSAID)
- Pasien harus benar-benar diedukasi mengenai sifat dari vWD 1,3
DEFISIENSI VITAMIN K
Vitamin K merupakan vitamin larut lemak yang berperan penting dalam proses
hemostasis. Vitamin K dari makanan diabsorpsi oleh usus kecil dan disimpan dalam
hati. Vitamin K juga disintesis oleh bakteri flora endogen di usus kecil dan kolon.
Setelah diabsorpsi, vitamin K diubah ke dalam bentuk aktifnya yaitu bentuk epoxide di
4

Marlene Irawan, 0806324141

Hematologi & Onkologi

LTM 2 Modul

mikrosom hati dan berperan sebagai kofaktor

proses karboksilasi residu asam glutamat pada
protein kompleks prothrombin. Vitamin K
epokside tersebut nantinya akan dikembalikan
dalam bentuk reduksi oleh reduktase. Warfarin
mengganggu reduksi vitamin K epoksid dan
menyebabkan defisiensi vitamin K fungsional.
Peranan vitamin K
Defisiensi vitamin K menyebabkan penurunan
faktor II, VII, IX, X, protein C, dan protein S.
faktor VII dan protein C memiliki waktu paruh
paling pendek sehingga kedua protein tersebut
akan turun terlebih dahulu. Karena terjadi
penurunan cepat dari faktor VIII, pasien dengan
defisiensi vitamin K yang ringan juga dapat
mengalami pemanjangan PT, tetapi aPTT nya
normal. Lama kelamaan, kadar dari faktor-faktor lainnya juga ikut turun dan aPTT
menjadi ikut memanjang. Walaupun deposit vitamin K dalam hepar dapat bertahan
selama 30 hari, pasien-pasien dengan sakit akut dapat mengalami defisiensi dalam
waktu 7-10 hari.4
Penyebab defisiensi vitamin K
3 penyebab utama defisiensi vitamin K adalah asupan yang kurang, malabsorpsi usus,
dan hilangnya tempat penyimpanan akibat penyakit hepar.
1. Penyakit hemoragik pada neonatus
Kadar faktor-faktor yang bergantung vitamin K rendah pada saat lahir dan makin
menurun pada bayi yang minum ASI pada usia beberapa hari pertama kehidupan.
Belum matangnya sel hati, tidak adanya sintesis vitamin K oleh bakteri usus, dan
kadar yang rendah dalam ASI menyebabkan defisiensi yang bermanifestasi sebagai
perdarahan biasanya pada usia 2-4 hari, tetapi kadang-kadang dapat terjadi selama
2 bulan pertama.
Pada hasil pemeriksaan laboratorium biasanya didapatkan PT dan aPTT yang
abnormal, tetapi jumlah trombosit dan fibrinogen normal tanpa adanya produk
pemecahan fibrin.
Tatalaksana:
- Profilaksis
Pemberian vitamin K kepada semua bayi baru lahir dengan dosis tunggal 1 mg
IM telah menurunkan angka kejadian penyakit hemoragik pada neonatus.
- Pada bayi dengan perdarahan, vitamin K dosis 1 mg secara IM diberikan setiap 6
jam dengan mula-mula diberikan dalam bentuk fresh frozen plasma bila
perdarahannya berat.
2. Defisiensi vitamin K pada anak atau dewasa
Defisiensi umumnya disebabkan oleh ikterus obstruktif dan penyakit pankreas atau
usus halus. Pada kasus seperti ini, PT dan aPTT ditemukan memanjang disertai
dengan kadar faktor II, VII, IX, dan X plasma yang rendah.
Tatalaksana:
- Profilaksis: vitamin K 5 mg per oral setiap hari

Marlene Irawan, 0806324141

Hematologi & Onkologi
-

LTM 2 Modul

Perdarahan aktif atau sebelum biopsi hati: vitamin K 10 mg IV perlahan.

Umumnya akan terjadi sedikit koreksi PT dalam 6 jam. Namun demikian, dosis
harus diulang 2 hari kemudian untuk mendapatkan koreksi maksimal. 1

DAFTAR PUSTAKA
1. Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Coagulation disorder in: Essential Hematology. 5th
ed. USA: Blackwell Publishing Ltd; 2006. p. 295-98.
2. Lightman MA, Beutler E, Seligsohn U, Kaushansky K, Kipps TO. Von Willebrand
disease in: Williams hematology. 7th ed. USA: The McGraw-Hill Companies; 2007.
[ebook]
3. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S [ed.]. Buku ajar ilmu
penyakit dalam jilid 2. Edisi ke-5. Jakarta: InternaPublishing; 2009. hal: 1313-8.
4. Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, et al. Harrisons
Principles of Internal Medicine. 16th ed. USA: McGraw Hill; 2008. p. 683.