EVISTA*

Tabletas

(Raloxifeno)
FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN:
Cada tableta contiene:
Clorhidrato de raloxifeno 60 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
Descripcin: El clorhidrato de raloxifeno es un derivado de benzotiofeno que acta como un
modulador selectivo del receptor de estrgeno (SERM). Las tabletas recubiertas son para uso oral.
Son tabletas blancas, impresas, de forma elptica y contienen 60 mg de clorhidrato de raloxifeno.
Los ingredientes inactivos son povidona, polisorbato 80, lactosa anhidra, monohidrato de lactosa,
crospovidona, estearato de magnesio, mezcla de color blanco (dixido de titanio, hidroxipropil
metilcelulosa, polisorbato 80, polietilenglicol), cera de carnauba y tinta azul comestible.

INDICACIONES TERAPUTICAS: EVISTA* est indicado para la prevencin de la osteoporosis en

mujeres posmenopusicas.
EVISTA* est indicado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopusicas.
EVISTA* est indicado para la reduccin del riesgo del cncer de mama invasivo en mujeres
posmenopusicas con alto riesgo de cncer de mama.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacodinamia: Como modulador selectivo del receptor estrognico (SERM), el clorhidrato de
raloxifeno tiene actividad agonista estrognica sobre el hueso y los lpidos, pero no sobre los tejidos
uterino o mamario. Los efectos biolgicos del raloxifeno estn mediados por su unin de alta afinidad
al receptor estrognico.
a) Efectos sobre el esqueleto: El descenso en los niveles de estrgenos que se produce en la
menopausia conlleva un aumento importante de la resorcin sea, prdida sea y riesgo de fracturas.
La prdida de hueso es particularmente rpida debido a que el incremento compensatorio de la
formacin sea no es suficiente para compensar las prdidas por la resorcin.
I) Incidencia de fracturas: EVISTA* redujo la incidencia de fracturas vertebrales en mujeres con
osteoporosis posmenopusica (con o sin fracturas vertebrales previas).
II) Densidad mineral sea (BMD): La eficacia de EVISTA* en mujeres posmenopusicas fue
establecida tras un periodo de 24 meses en estudios de prevencin y de 36 meses en el estudio de
tratamiento. EVISTA* increment significativamente la densidad mineral sea de la cadera, la columna,

as como la masa mineral corporal total comparado con placebo. En los estudios, todos los pacientes
recibieron suplementos de calcio con o sin vitamina D.
III) Cintica del calcio: EVISTA* y los estrgenos inciden de forma similar en la reconstruccin sea
y en el metabolismo del calcio. EVISTA* se asoci con una disminucin de la resorcin sea y con un
cambio positivo en el balance del calcio con 60 mg/da.
IV) Marcadores de recambio seo: EVISTA* disminuy el recambio seo evaluado por marcadores
bioqumicos de resorcin y formacin sea.
V) Histomorfometra (calidad sea): El hueso de pacientes tratadas con EVISTA* fue
histolgicamente normal, sin evidencia de defectos de mineralizacin, huesos plexiformes ni fibrosis
medular.
Estos hallazgos demuestran consistentemente que el principal mecanismo de accin de EVISTA*
sobre el hueso es la supresin de la resorcin sea.
b) Efectos sobre lpidos y factores de coagulacin: EVISTA* disminuy significativamente los
niveles sricos de colesterol total y LDL-colesterol, sin efecto significativo sobre las concentraciones
sricas totales de HDL-colesterol o triglicridos. EVISTA* increment en forma significativa los niveles
sricos de la subfraccin HDL2-colesterol. En adicin, EVISTA* disminuy en forma significativa los
niveles sricos de fibringeno y de lipoprotena (a).
c) Efectos sobre el endometrio: En los estudios clnicos, EVISTA* no estimul el endometrio
posmenopusico. En comparacin con placebo, el clorhidrato de raloxifeno no se asoci a manchado,
sangrado o incremento en el riesgo de cncer de endometrio.
d) Efectos sobre el tejido mamario: EVISTA* no estimula el tejido mamario. En todos los estudios
clnicos controlados con placebo, EVISTA* fue indistinguible de placebo con respecto a la frecuencia y
severidad de los sntomas relacionados con la mama. En los estudios clnicos, hubo una disminucin
en la incidencia de cncer de mama invasivo con el tratamiento con EVISTA*.
El anlisis de los estudios clnicos con EVISTA*, en los que participaron ms de 7,705 mujeres
posmenopusicas que haban sido tratadas por 48 meses, hubo 44 casos de nuevos diagnsticos de
cncer de mama reportados en 2,576 pacientes que recibieron placebo y 17 nuevos diagnsticos de
cncer de mama en cada uno de los grupos tratados con EVISTA* (2,557 mujeres en el grupo de 60 mg
y 2,572 en el grupo de 120 mg). Cada dosis de EVISTA* se asoci con una reduccin estadsticamente
significativa del riesgo de cualquier cncer de mama y no hubo diferencia entre las dosis (reduccin
de 62%, riesgo relativo 0.38, IC 0.24-0.61).
En las pacientes con cncer de mama invasivo, EVISTA* se asoci con una reduccin significativa de
73% (riesgo relativo 0.27, IC 0.15-0.48). En cncer de mama invasivo con receptores estrognicos (RE)
positivos, hubo una reduccin significativa de 83% en el riesgo de cncer de mama (riesgo relativo
0.17; IC 0.07-0.36). Finalmente, para casos de cncer de mama considerados como nuevo cncer de
mama invasivo con receptores estrognicos (RE) positivos, el tratamientocon EVISTA* produjo una
reduccin significativa del ries-go de 87% (riesgo relativo 0.13, IC 0.04-0.33). EVISTA* no tuvo ningn
efecto sobre el riesgo de cncer de mama con RE negativos.
El tratamiento con EVISTA* redujo el riesgo de cncer de mama invasivo en mujeres posmenopusicas
con osteoporosis, independientemente del tiempo de exposicin a estrgenos. Cuando se evalu la
incidencia de cncer de mama en mujeres posmenopusicas con base en los niveles endgenos de
estradiol, las mujeres con los niveles de estradiol ms elevados (mayores de 12 pmol/L) tuvieron una
mayor reduccin del riesgo (78% de reduccin, riesgo relativo 0.22, IC 0.10-0.48) con EVISTA* en
comparacin con el subgrupo de mujeres con los niveles ms bajos de estrgeno (menor de 12
pmol/L) (67% de reduccin, riesgo relativo 0.33, IC 0.16-0.71).

Estos resultados respaldan la conclusin de que el raloxifeno no tiene actividad agonista estrognica
intrnseca sobre el tejido mamario.
Farmacocintica: El clorhidrato de raloxifeno se absorbe rpidamente tras su administracin oral. Se
absorbe aproximadamente 60% de una dosis oral. Presenta una extensa glucuronizacin presistmica.
La biodisponibilidad absoluta de raloxifeno es de 2%.
El raloxifeno se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribucin no depende de la
dosis. El raloxifeno y los conjugados de monoglucurnido se unen ampliamente a las protenas
plasmticas, incluyendo tanto a la albmina como a la glucoprotena a-1-cida. El raloxifeno
experimenta un importante efecto de primer paso con formacin de conjugados glucurnidos:
raloxifeno-4-glucurnido, raloxifeno-6-glucurnido, y raloxifeno-6, 4 diglucurnido. No se ha
encontrado ningn otro metabolito. El raloxifeno y sus conjugados glucurnidos son interconvertibles
por metabolismo sistmico reversible y ciclo enteroheptico, prolongando, por lo tanto su vida media
a 27.7 horas despus de su administracin por va oral.
Se puede predecir la farmacocintica de dosis mltiples de raloxifeno a partir de los resultados con
dosis orales nicas. El incremento de las dosis de raloxifeno produce un aumento ligeramente inferior
al proporcional en el rea debajo de la curva de tiempo y concentracin plasmtica (AUC).
El clorhidrato de raloxifeno se excreta principalmente en las heces. Menos de 6% de la dosis se
excreta en la orina en forma de conjugados glucurnidos. Se estudi el clorhidrato de raloxifeno en
dosis nica, en pacientes con cirrosis en estadio clase A de la clasificacin de Child-Pugh con niveles
totales de bilirrubina srica que variaban de 0.6 a 2 mg/dl. Las concentraciones plasmticas del
raloxifeno fueron aproximadamente 2.5 veces superiores a las de los controles y se correlacionaban
con las concentraciones de bilirrubina. Su seguridad y eficacia no se han evaluado ms ampliamente
en pacientes con insuficiencia heptica.

CONTRAINDICACIONES: No se debe administrar a mujeres que pudieran estar o quedar

embarazadas. El raloxifeno podra causar un incremento en el riesgo de defectos congnitos en el feto
si se administrara durante el embarazo. Antecedentes pasados o actuales de episodios tromboemblicos venosos, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa de la
retina.
Hipersensibilidad al raloxifeno u otros ingredientes de la tableta.

PRECAUCIONES GENERALES:
Uso antes de la menopausia: No hay indicacin para el uso de raloxifeno antes de la menopausia. Slo
deben utilizar EVISTA* las mujeres posmenopusicas (vase Contraindicaciones).
Accidente vascular cerebral: Debe considerarse el balance de riesgo-beneficio del raloxifeno en
mujeres posmenopusicas con antecedentes de accidente vascular cerebral o con otros factores de
riesgo de accidente vascular cerebral, como ataques transitorios de isquemia o fibrilacin auricular,
cuando se considere prescribir EVISTA*. En un estudio de mujeres posmenopusicas con enfermedad
cardiaca coronaria documentada o con un incremento en el riesgo de eventos coronarios que tomaron
raloxifeno, la incidencia de accidente vascular cerebral, infarto miocrdico, sndrome coronario agudo
que requiri de hospitalizacin, mortalidad cardiovascular y mortalidad global fue comparable al
placebo; sin embargo, hubo un incremento en la mortalidad debida a accidente vascular cerebral.
La incidencia de mortalidad por accidente vascular cerebral fue de 1.5 por 1,000 mujeres por ao para
placebo, versus 2.2 por 1,000 mujeres por ao para raloxifeno.
Eventos tromboemblicos venosos: En pacientes con riesgo de episodios tromboemblicos venosos
de cualquier etiologa se debe considerar el balance riesgo-beneficio. En caso de enfermedad o de una

situacin que previsiblemente suponga un periodo prolongado de inmovilizacin, se debe suspender

el tratamiento con EVISTA*.
La magnitud del riesgo parece ser similar al riesgo publicado asociado con terapia hormonal de
reemplazo.
Alteracin de la funcin heptica: El raloxifeno se metaboliza fundamentalmente en el hgado. La
eficacia de raloxifeno no se ha estudiado en pacientes con alteraciones de la funcin heptica.
Uso concomitante de terapia de reemplazo hormonal sistmica: La informacin de seguridad del uso
concomitante de raloxifeno con terapia hormonal de reemplazo sistmica (estrgenos con o sin
progestina) es limitada, por lo que no se recomienda el uso concomitante de raloxifeno con
estrgenos sistmicos.
Endometrio: Raloxifeno no produce proliferacin endometrial. Cualquier sangrado genital/uterino
inexplicable debe ser investigado completamente de acuerdo con los criterios clnicos.
Hipertrigliceridemia inducida por estrgenos: En pacientes con antecedentes de hipertrigliceridemia
inducida por estrgenos orales ( 5.6 mmol/L), el raloxifeno puede asociarse con un incremento
importante en los niveles sricos de triglicridos. Los niveles sricos de triglicridos deben ser
vigilados cuando se administre raloxifeno en pacientes con este antecedente clnico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Las mujeres que

pudieran quedar embarazadas no deben tomar EVISTA*. El raloxifeno podra causar alteraciones en el
feto si se administrara a mujeres embarazadas. Si, por error, se utilizara este medicamento durante el
embarazo o la paciente quedara embarazada mientras lo est tomando, se le debe informar sobre el
riesgo potencial del feto.
No se sabe si el clorhidrato de raloxifeno se excreta en la leche humana. Por lo tanto, no debe
utilizarse en mujeres en periodo de lactancia (vase Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de estudios clnicos: La vasodilatacin (bochornos) fue comn en pacientes tratadas con
placebo y se increment ligeramente en pacientes tratadas con EVISTA*.
La mayora de los eventos adversos que ocurrieron durante los estudios clnicos fueron ligeros y no
requirieron la suspensin del tratamiento.
Eventos adversos principales: La frecuencia de tromboembolismo venoso en pacientes tratados con
raloxifeno (60 mg/da) en los estudios de prevencin y tratamiento de esteoporosis en mujeres
posmenopusicas controlados con placebo de cuando menos 6 meses de duracin, fue de 3.05 casos
por 1,000 pacientes/ao, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y otros eventos
tromboemblicos. La incidencia acumulada fue de 0.9%, con una duracin media de exposicin de 42
meses. La frecuencia con placebo fue de 0.81 casos por 1,000 pacientes/ao y la incidencia acumulada
fue de 0.2% con una duracin media de exposicin de 42 meses.
La frecuencia de tromboembolismo venoso en pacientes tratados con raloxifeno (60 mg/da) en los
estudios controlados con placebo de cuando menos 6 meses de duracin de mujeres
posmenopusicas con enfermedad cardiaca coronaria documentada o con un mayor riesgo de
eventos coronarios, fue de 3.88 casos por 1,000 pacientes/ao, incluyendo trombosis venosa
profunda, embolia pulmonar y otros eventos tromboemblicos. La incidencia acumulada fue de 2%,
con una duracin media de exposicin de 61 meses. La frecuencia con placebo fue de 2.70 casos por
1,000 pacientes/ao y la incidencia acumulada fue de 1.4% con una duracin media de exposicin de
61 meses.

Otros eventos adversos reportados en los estudios clnicos controlados con placebo de tratamiento y
prevencin de osteoporosis, y de enfermedad cardiaca coronaria o con mayor riesgo de eventos
coronarios con una dosis de EVISTA* de 60 mg/da, fueron vasodilatacin (bochornos) con una
frecuencia de 9.7, 24.3 y 7.8% respectivamente; tromboflebitis superficial con una frecuencia de 1.3,
0.2% (reporte de 1 paciente tratado con raloxifeno) y 1.0% respectivamente; calambres en las piernas y
espasmos musculares con una frecuencia de 7, 5.5 y 12.1% respectivamente; edema perifrico con
una frecuencia de 5.2, 3.1 y 14.1% respectivamente y litiasis vesicular con una frecuencia de 1.5 y 1.0%
(sin separacin estadstica vs placebo en los estudios clnicos de tratamiento y prevencin de
osteoporosis) y de 3.3% en los estudios clnicos de riesgo cardiovascular (la frecuencia de
colecistectoma para raloxifeno fue de 2.3% lo que no fue estadsticamente significativo de placebo
(2.0%).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: In vitro, no se produjeron

interacciones de raloxifeno con la unin de warfarina, fenitona o tamoxifeno.
La coadministracin de raloxifeno y warfarina u otros derivados cumarnicos no altera la
farmacocintica de ninguno de estos compuestos. Sin embargo, se han observado leves reducciones
en el tiempo de protrombina; por ello, si se administra raloxifeno simultneamente con warfarina u
otros cumarnicos, se debe monitorear el tiempo de protrombina.
EVISTA* no se debe administrar simultneamente con colestiramina, una resina de intercambio
aninico, puesto que este frmaco reduce significativamente la absorcin y el ciclo enteroheptico del
raloxifeno. Aunque no se ha estudiado en forma especfica, es de esperarse que otras resinas de
intercambio aninico tengan un efecto similar. El raloxifeno no afecta la farmacocintica de la
digoxina. La distribucin sistmica de EVISTA* no se ve afectada por la administracin simultnea de
carbonato clcico o anticidos que contengan aluminio o hidrxido de magnesio.
Las concentraciones mximas de raloxifeno se ven disminuidas con la administracin concomitante
de ampicilina. Sin embargo, ya que la absorcin total y la eliminacin del raloxifeno no se ven
afectadas, el raloxifeno puede ser administrado concomitantemente con ampicilina.
La administracin crnica de raloxifeno no tiene ningn efecto en la farmacocintica de
metilprednisolona administrada en dosis nica.
La influencia de la administracin concomitante de otros medicamentos sobre las concentraciones
plasmticas de raloxifeno ha sido evaluada en los estudios clnicos de prevencin. Entre los frmacos
frecuentemente coadministrados estaban paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos (como cido
acetilsaliclico, ibuprofeno y naproxeno), antibiticos orales, antagonistas H 1 y H2,, y benzodiazepinas,
no evidencindose efectos clnicos relevantes de la coadministracin de estos frmacos sobre las
concentraciones plasmticas de raloxifeno.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los siguientes

cambios en las concentraciones de analitos se observan frecuentemente durante el tratamiento con
EVISTA*: aumento en los niveles sricos de la subfraccin de HDL 2-colesterol y de la apolipoprotena
A1, y disminucin en los niveles sricos de colesterol total, LDL-colesterol, fibringeno,
apolipoprotena B y lipoprotena (a). El raloxifeno incrementa ligeramente las concentraciones de las
globulinas transportadoras de hormonas, incluyendo globulinas transportadoras de esteroides
sexuales, globulina transportadora de tiroxina y globulina transportadora de corticosteroides, con los
correspondientes incrementos en las concentraciones totales de estas hormonas. No hay evidencia de
que estos cambios afecten las concentraciones de las hormonas libres correspondientes.

PRECAUCIONES EN RELACIN CON EFECTOS DE CARCINOGNESIS, MUTAGNESIS,

TERATOGNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En un estudio de carcinogenicidad de dos aos
de duracin en ratas hembras a las que se haban administrado dosis altas (279 mg/kg/da), se observ
un incremento de tumores ovricos derivados de las clulas de la teca granulosa. La exposicin

sistmica (AUC) a raloxifeno en este grupo fue aproximadamente 400 veces superior a la que se
obtiene en mujeres posmenopusicas que reciben una dosis de 60 mg. En un estudio de
carcinogenicidad de 21 meses en ratones macho, se produjo un incremento en la incidencia de
tumores de las clulas intersticiales del testculo, adenomas y adenocarcinomas prostticos en los
ratones que recibieron 41 210 mg/kg y de leiomioblastoma prosttico en los que recibieron 210
mg/kg. En ratones hembra que recibieron de 9 a 242 mg/kg (de 0.3 a 32 veces el rea bajo la curva en
humanos) se produjo un incremento en la incidencia de tumores ovricos benignos y malignos
derivados de las clulas de la teca granulosa y tumores benignos derivados de las clulas epiteliales.
Los roedores hembra en estos estudios fueron tratados durante su ciclo reproductor, cuando sus
ovarios eran funcionales y sumamente reactivos a la estimulacin hormonal. A diferencia de la alta
capacidad de respuesta del ovario en este modelo en roedores, el ovario humano tras la menopausia
es relativamente resistente a la estimulacin hormonal.
En ninguno de los estudios sistemticos de rutina tanto in vitro como in vivo raloxifeno fue
genotxico.
No se observaron embarazos cuando se administr el raloxifeno ( 5 mg/kg) a ratas macho y hembra
antes, y durante el apareamiento. La administracin de raloxifeno a ratas hembra interrumpi las fases
de estro, pero no se alteraron los apareamientos frtiles al finalizar el tratamiento y slo se redujo de
forma marginal el tamao de la camada, se aument la duracin de la gestacin y se alter la
secuencia de acontecimientos del desarrollo neonatal.
Cuando se administr raloxifeno durante el periodo de preimplantacin, se retras y/o interrumpi la
implantacin embrionaria provocando la reduccin del tamao de la camada. Estos efectos sobre la
reproduccin son consistentes con la actividad sobre el receptor estrognico del raloxifeno (vase
Contraindicaciones).

DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN: La dosis recomendada es de una tableta (60 mg) al da por

va oral; se puede administrar a cualquier hora del da, sin depender de las comidas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDO-SIFICACIN O INGESTA

ACCIDENTAL: No se han descrito casos de sobredosificacin en humanos durante los estudios
clnicos. En un estudio clnico de 8 semanas, dosis de 600 mg/da durante 2 meses fueron bien
toleradas. En reportes espontneos posteriores a la comercializacin, se ha reportado sobredosis muy
rara vez (menos de 1 en 10,000 [< 0.01%] pacientes tratados). La mayor sobredosis ha sido
aproximadamente de 1.5 g. No se han reportado muertes asociadas con la sobredosis. En adultos, los
sntomas reportados en pacientes que tomaron ms de 120 mg en una sola toma incluyeron clicos
abdominales y mareo. En algunos casos, no se reportaron eventos adversos como resultado de la
sobredosis.
En sobredosis accidental en nios menores a los 2 aos de edad, la dosis mxima reportada fue de
180 mg. En nios, los sntomas reportados incluyeron ataxia, mareo, vmito, erupcin cutnea,
diarrea, temblor y rubicundez, as como elevacin de la fosfatasa alcalina.
No hay un antdoto especfico para el raloxifeno.

PRESENTACIONES: EVISTA* tabletas de 60 mg. Cajas con 14 y 28 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consrvese a temperatura ambiente a no
ms de 25C y en lugar seco. No congelar. Proteger del calor excesivo y de la luz solar.

LEYENDAS DE PROTECCIN:

Su venta requiere receta mdica. No se deje al alcance de los nios. No administrar durante el
embarazo ni la lactancia. Literatura exclusiva para mdicos.
Hecho en Puerto Rico por:

Lilly del Caribe, Inc.

Acondicionado y distribuido por:

ELI LILLY Y COMPAA DE MXICO, S. A. de C. V.

Reg. Nm. 586M97, SSA IV
093300414C0012
CDS: 181006