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Historia natural del cncer de mama

Natural history of breast cancer
Gonzlez Blanco, I. y Garca Hervs, J. M.
Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital Universitario Ro Hortega. Valladolid.

RESUMEN

cellular trunk predecessor of the ductal and lobular

epithelial cells.

A pesar de decenas de estudios y aos de investigacin, hoy existe todava una notable controversia sobre la historia natural del cncer de mama.

This way, there are numerous questions without

answer on the sequence of facts in the breast cancer, thought probably it is influenced by tumour specifics characteristics, the patient and the environmental factors.

El comportamiento biolgico del cncer de mama,

con todos los factores pronsticos tanto clnicos
como patolgicos y moleculares, contina siendo
impredecible. No obstante, s conocemos que el
riesgo de muerte por cncer mamario se relaciona
con su extensin en el momento del diagnstico y
con la agresividad biolgica del tumor.
La etiologa y la velocidad de crecimiento tumoral no
se conoce exactamente, y todos los cnceres de
mama pueden surgir de un tronco celular precursor
de las clulas epiteliales ductales y lobulares.
As, son numerosos los interrogantes pendientes de
contestacin sobre la secuencia de hechos en el
cncer de mama, aunque probablemente est influenciado por caractersticas especficas del tumor,
del paciente y de los factores ambientales.

PALABRAS CLAVE
Historia natural. Biologa. Origen. Cncer de mama.

SUMMARY
In spite of dozen of studies and years of investigatiojn, still today exists a remarkable controversy on
the natural history of breast cancer.
The biological behavior of the breast cancer, with all
the prognostics factors so much clinical as pathological and moleculars, continues being unpredictable.
Nevertheless, we known that the risk of death by
mammary cancer is related to its extension in the
moment of diagnosis and to the biological agresivness of the tumour.
The etiology and the tumour growth speed are not
known exactly, and all breats cancer can arise from a

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KEY WORDS
Natural history. Biology. Origin. Breast cancer.

CINTICA, GENTICA E HISTOLOGA EN

CNCER DE MAMA
Resulta fundamental para la valoracin teraputica
de cualquier enfermedad el conocimiento de su curso evolutivo en ausencia de tratamiento, esto es, la
historia natural de esa enfermedad.
No es posible determinar el instante en que aparece
la primera clula maligna, despus de lo cual el tumor crece por divisin celular y en donde la rapidez
de desarrollo tumoral depende de la velocidad de duplicacin celular.
Para que un cncer de mama sea clnicamente demostrable se requiere un tamao aproximado de un
centmetro o en equivalente celular, mil millones de
clulas tumorales. Este volumen se alcanzar en dos
aos si la velocidad de duplicacin celular es de 23
das, en 8 aos con un tiempo de duplicacin de 90
das y en 17 aos s el tiempo de duplicacin es de
209 das. Es decir, un tumor maligno de mama puede llevar de evolucin entre 2 y 17 aos cuando se
diagnostica clnicamente debido a variaciones en su
velocidad de crecimiento1.
El tumor de mama no est constituido exclusivamente por clulas epiteliales malignas, existen tambin clulas vasculares, linfticas, del estroma y de
otros elementos que se ven envueltos en el proceso
tumoral. El crecimiento tumoral estimula la proliferacin de fibroblastos tanto en su interior como en su

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perifera, cuantos ms fibroblastos crecen ms dura

ser la trama del tumor. Estos fibroblastos al envejecer se retraen provocando hallazgos clnicos, o bien
hallazgos histolgicos que se observan al procesar
anatomopatolgicamente el cncer.
Collins realiz unos estudios muy sagaces e interesantes sobre la celeridad del crecimiento de un tumor, y as estableci que para el carcinoma mamario
estndar el tiempo de duplicacin tumoral es de 28
das. Basndose en clculos del tamao celular, se
requieren 30 duplicaciones para que un tumor originado en una sola clula alcance un dimetro de un
centmetro2.
En las pacientes que se diagnostican tumoraciones
de varios centmetros de dimetro, es claro que no
se debe considerar al cncer de mama como una enfermedad local, sino como un proceso sistmico,
que cuando se manifiesta clnicamente est ya avanzado localmente y con micrometstasis a distancia,
que sern las responsables de la muerte de la enferma sea cual fuere el tratamiento locorregional instaurado.

La incidencia del cncer in situ, as como la del

cncer infiltrante ha experimentado en los ltimos
aos un gran incremento. A pesar de existir un mayor conocimiento de la enfermedad y de los avances
tanto diagnsticos como teraputicos, la tasa de
mortalidad sigue prcticamente igual y sin presentar
cambios importantes.
El pronstico depende de una serie de factores relacionados entre s, destacando: la edad de la paciente en el momento del diagnstico, el tipo histolgico, el grado histolgico, el tamao del tumor, la presencia o no de ganglios axilares afectados y si el
tumor tiene receptores hormonales positivos o negativos5.

En la dcada de los setenta se realiz en Suecia un

estudio mamogrfico a todas las mujeres mayores
de 40 aos que lo solicitaron; de esta forma en 1981
se contaba con mamogramas repetidos de 280 pacientes con carcinomas mamarios en los cuales
Lundgren consigui establecer el tiempo medio de
duplicacin del tumor. Por aquellos estudios se concluy que los carcinomas mamarios crecen con mayor lentitud en las pacientes de mayor edad y que
cuanto ms grande es el tamao tumoral ms lentamente crece.

Aunque de acuerdo con los resultados de Lynch el

68% de los cnceres de mama son espordicos, actualmente se apunta que las causas principales de
padecer cncer de mama surgen de la interrelacin
de factores genticos sobre patologas mamarias
preexistentes. Vamos a valorar por separado estos
dos procesos que realmente interaccionan entre s.

El foco tumoral primitivo crece y tiende a confluir

con focos tumorales vecinos cuando es multicntrico. Este foco neoplsico, lejos de permanecer inactivo, tiende a propagarse dentro de la glndula mamaria y fuera de ella, y en este ltimo caso no slo en
los ganglios regionales sino tambin hacia los rganos sistmicos en forma de metstasis. El tumor
aumenta de tamao por multiplicacin de las clulas
neoplsicas y agrede a la mujer por la difusin de las
clulas que se desprenden del tumor3.

La predisposicin gentica se pone de manifiesto a

travs de la historia clnica y del conocimiento de los
antecedentes familiares con cncer de mama. Existe un incremento del riesgo si la madre padeci cncer de mama antes de la menopausia, o tuvo cncer
bilateral, y si existen antecedentes cancerosos en
otros familiares directos6. Aunque se estima entre
un 5-10% la incidencia de cncer de mama hereditario, el descubrimiento de alteraciones cromosmicas, presentes en ms del 50% de los carcinomas
familiares, contribuy a realzar la importancia de estos factores.

Gallager y Huttler hablan clsicamente de cinco etapas evolutivas en la historia del cncer de mama:
1. Incepcin (estado o condicin que precede a la
malignidad).
2. Crecimiento intraepitelial.
3. Invasin inicial con formacin de masa tumoral.
4. Difusin regional
5. Difusin sistmica.

17

El cncer de mama puede ser no invasor, no infiltrante o in situ y en este caso slo afecta al epitelio de los conductos o de los lobulillos, o bien invasor
o infiltrante cuando rompe la basal epitelial y se difunde por la estroma afectando vasos linfticos y
sanguneos. Los tumores no infiltrantes no deben
dar metstasis ganglionares ni sistmicas, los tumores infiltrantes s4.

Factores genticos

Diferentes tipos de mutaciones en distintos segmentos del gen BRCA-1 del cromosoma 17 y del
gen BRCA-2 del cromosoma 13 se han visto relacionados con esta patologa.
Se cree que el BRCA-1 es un gen supresor tumoral,
porque la copia normal est suprimida en los cnceres mamarios y ovricos que heredan la mutacin.

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El BRCA-1 sera causa del 50% de los casos de cncer de mama hereditarios y del 90% de los casos de
cncer de ovario; as mismo se triplicara el nmero
de casos de cncer de prstata y se cuadruplicara
el nmero de casos de cncer de colon en las familias con esta mutacin7,8. Los cnceres de mama relacionados con BRCA-1 se presentan a una edad
ms precoz, seran de mayor grado nuclear, con
aneuploidias y alto ndice de proliferacin, sin embargo, la evolucin del tumor no sera muy desfavorable9.
En 1995 se encontr otro gen de susceptibilidad familiar llamado BRCA-2 vinculado al cromosoma 13,
los caracteres ms notorios de las familias con
BRCA-2 son la edad temprana de inicio y la aparicin
de cncer de mama masculino10. El cncer de ovario
es una caracterstica menos notoria en estas familias, habiendo casi diez casos de cncer mamario femenino y uno masculino, por cada caso de cncer de
ovario en familias con BRCA-211,12.

Patologa mamaria preexistente

Durante muchos aos se ha considerado a la mastopata fibroqustica como una lesin precursora del
cncer de mama siempre que tuviera un alto grado
de proliferacin del epitelio ductal.
Estudios posteriores han venido a corroborar que,
si bien esta posibilidad es cierta, no todas las lesiones proliferativas tienen el mismo riesgo relativo y
que ste se encuentra relacionado con determinados grados de hiperplasia epitelial y lobulillar, en especial, con hiperplasia epitelial atpica, en cuyo
caso el riesgo de padecer cncer de mama es cinco
veces superior al de la poblacin general y con un
riesgo absoluto de cncer invasor a los 15 aos de
un 15%13.
Existen dos tipos de hiperplasia ductal: la hiperplasia
ductal tpica, tambin llamada usual o regular, y la hiperplasia ductal atpica. Ambas hiperplasias ductales
suelen ser de carcter microscpico y multifocal y
no tiene rasgos clnicos ni radiolgicos propios, ocupan el lmite entre las lesiones inequvocamente benignas y el carcinoma in situ. La incidencia en nuestra biopsias obtenidas como consecuencia de hallazgos mamogrficos en el seno de una mastopata
fibroqustica se encuentra alrededor de un 10% 14.
El carcinoma ductal in situ correspondera a una
proliferacin de clulas neoplsicas confinadas en el
interior del ducto con posible necrosis y aparicin de
microcalcificaciones. Es el ejemplo tpico de lesin
precancerosa, ya que representa la lesin histolgi-

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ca con ms riesgo de desarrollar en el tiempo un

cncer de mama, multiplicndose dicho riesgo hasta
por diez15.
El carcinoma lobulillar in situ se le considera como
un marcador de riesgo. Histolgicamente se mantiene confinado dentro de los lobulillos sin invasin del
estroma y frecuentemente son bilaterales y multicntricos. Existe la misma probabilidad en cualquiera de las dos mamas y pueden existir diferencias
asociadas a la extensin de la enfermedad o a la
edad de presentacin que todava no se conocen del
todo16.

MECANISMOS DE DISEMINACIN
LOCORREGIONAL
Propagacin directa
El cncer de mama crece primero a lo largo del interior de los conductos galactforos y despus cuando
se rompe la membrana basal en los tejidos vecinos y
por el tejido adiposo intramamario. Sobrepasada la
glndula mamaria invade pronto el tejido adiposo perimamario que segn Haagensen ofrece poca resistencia al cncer y de all se propaga a la piel 17.
En su crecimiento hacia la superficie, la piel al edematizarse hace relieve en forma de rodete alrededor de los poros glandulares y folculos pilosos que
permanecen anclados en la profundidad y da aspecto de piel de naranja. En cuanto a la retraccin cutnea se debe a la retraccin que crean los
fibroblastos del estroma, desarrollados por el influjo tumoral. Por fin la piel puede ulcerarse como
consecuencia de la invasin cutnea por el cncer;
casi siempre se sobreinfecta producindose una
secrecin necrtica, ftida y hemorrgica si se erosiona algn capilar.
En su crecimiento profundo la invasin de las fascias
musculares es debida a la contigidad de los linfticos invadidos dado que ambas formaciones transcurren juntas. La invasin del msculo pectoral mayor
se considera hoy da rara, de ah que la ciruga radical
modificada respete los msculos pectorales mayor y
menor aunque en tumoraciones avanzadas o de planos mamarios posteriores puede existir su infiltracin.
La propagacin sea es generalmente metastsica,
aunque se puede pensar en invasin directa cuando
el cncer forma un bloque con la pared torcica e invade el esternn y los arcos costales.

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Propagacin por va linftica

MECANISMOS DE DISEMINACIN SISTMICA

Es la forma ms importante de diseminacin. Segn

Handley las clulas neoplsicas se propagan por va
linftica de dos maneras, por embolizacin o por permeacin, de tal manera que por ambos mecanismos
llegan a los ganglios linfticos18.

La difusin por esta va tiene inters para explicar la

vehiculizacin de clulas neoplsicas que van a generar las metstasis lejanas.

Una vez llegadas las clulas malignas al ganglio linftico ste se transforma en un centro de distribucin. Hoy da sabemos que la afectacin ganglionar
es el factor pronstico aislado de mayor utilidad para
estimar la supervivencia de las pacientes y adems
la alta tasa de falsos positivos y negativos que tiene
el examen fsico preoperatorio como presuncin de
metstasis. La invasin ganglionar es inicialmente
perifrica, desde los senos perifricos del ganglio en
donde anidan las clulas neoplsicas se propagan en
profundidad e invaden la cpsula, la perforan y se diseminan por el tejido adiposo periganglionar 19.
Segn Auchincloss las principales rutas de distribucin linftica son:
Hacia la axila, a partir de la mama la neoplasia invade primero los ganglios de la cadena mamaria externa (nivel I de Berg), despus a los situados detrs el pectoral menor (nivel II) y despus a los situados por encima y por dentro del pectoral menor
(nivel III) o ganglios del vrtice de la axila o subclaviculares de Halsted cuya invasin es de grave pronstico. Existe otro grupo de ganglios interpectorales denominados ganglios de Rotter.
Hacia la cadena mamaria interna a travs de los vasos perforantes del primero, segundo y tercer espacio intercostales; esta va ya conecta con los linfticos intratorcicos, subpleurales, diafragmticos
y pericrdicos.
Ruta intercostal externa a los ganglios linfticos intercostales posteriores, ruta en estrecha relacin
con los tejidos que drenan en la vena cigos y venas lumbares.
Haagensen seala relaciones e influencias de ciertos
factores en la frecuencia de las metstasis, siendo
los dos mas importantes la localizacin y el tamao
del tumor. As las metstasis axilares superan el
50% en los tumores del cuadrante superoexterno de
la mama y estn sobre el 45% para los tumores situados en el tejido retroareolar. Por otra parte, en general, a mayor tamao tumoral ms frecuencia de invasin axilar, con tumores de menos de tres centmetros tienen diseminacin axilar un tercio de los
casos y con tumores de ms de tres centmetros
aparecen metstasis axilares en ms de la mitad de
las pacientes20.

19

Se la puede considerar una va mixta linftico-vascular; una vez invadidos los ganglios subclavios o los
de la cadena mamaria interna debe admitirse prcticamente la penetracin de clulas malignas en la
corriente sangunea, ya que de estos ganglios al
confluente venoso yugulo-subclavio slo meda pocos centmetros de va linftica sin interrupcin alguna21.
As a travs de las pequeas venas intramamarias
puede producirse una invasin neoplsica que sera
la primera etapa de diseminacin venosa; el cncer
puede invadir los vasa-vasorum o los linfticos perivasculares y por fin la pared venosa puede ser atravesada por tejido neoplsico. Esta perforacin parietal da lugar a la penetracin cancerosa intravascular
con la consiguiente embolizacin neoplsica por va
sangunea.
A travs de las venas intramamarias la difusin puede seguir dos vas:
Por la circulacin general: Las clulas neoplsicas
pasan a los afluentes de la vena axilar o de la subclavia y desde all por la vena cava superior al corazn
derecho y de aqu a travs de la arteria pulmonar
hasta el pulmn; aqu pueden suceder dos cosas: o
bien se detienen y dan una metstasis pulmonar o
bien pueden franquear la red capilar y pasar al corazn izquierdo, siendo despus dispersadas a travs
de la arteria aorta y sus colaterales al resto del organismo22.
Por el sistema de las venas vertebrales: Las venas
intramamarias comunican con las venas intercostales y stas a su vez con el plexo venoso vertebral.
Las venas vertebrales distribuyen un rico plexo desprovisto de vlvulas y situado a los lados de la columna vertebral que representan, segn Batson, una
importante va de diseminacin donde no interviene
ni el corazn ni los pulmones y que al no tener vlvulas permite que la circulacin se haga tanto en un
sentido como en el otro23.
El sistema de las venas vertebrales por su comunicacin con la vena cava inferior llega hasta el corazn derecho y de aqu a la circulacin general; por su
comunicacin con la vena porta se explican las metstasis viscerales; adems esta va explica las metstasis seas tanto en columna vertebral como de
cintura escapular y pelvis. Su conexin con las venas

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menngeas y del encfalo explica las metstasis intracraneales24.

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SUPERVIVENCIA
Con respecto a la duracin del cncer de mama no
tratado, es importante tener un concepto acertado,
para entender las variaciones en la evolucin de la
enfermedad y poder hacer una estimacin correcta
de las diversas formas de tratamiento. Distintos autores como Greenwood, Deland, Nathason y Welch,
Forber y Wade hallaron una supervivencia media,
desde el primer sntoma hasta la muerte, que oscilaba entre 32 y 39 meses25.
Bloom estudi una serie de 250 pacientes con cncer mamario no tratado que figuraban en los registros del Middlesex Hospital Cancer Charity, sta serie comprendi pacientes internadas entre 1805 y
1933. La primera conclusin que se saca del estudio
de stas pacientes es que no existe la curacin espontnea del cncer de mama.
Bloom calcul que la duracin media de la vida desde el comienzo de los sntomas es de 38,7 meses.
Existe mucha variacin en el tiempo de sobrevida de
las pacientes que no han recibido tratamiento; en algunos casos apenas duran unos meses, pero en pacientes ocasionales ste es muy largo26.
Al buscar una explicacin para la gran variacin en el
tiempo de sobrevida de stas pacientes no tratadas,
se encuentra una relacin directa entre el grado tumoral y la supervivencia. La duracin media de la
vida fue ms del doble en los tumores de grado I que
en los de grado III27.
Bloom igualmente encuentra una supervivencia algo
ms breve en las pacientes con menos de 35 aos.
Finalmente este autor seala un punto importante
en relacin con las ventajas del tratamiento del cncer mamario: que las pacientes no tratadas sobrevivieron con mucha incomodidad y sufrimiento. El tratamiento moderno puede que en ocasiones no cure,
pero por lo menos alivia sntomas perturbadores,
adems de prolongar la vida28.
Hasta aqu la historia natural del cncer de mama; su
conocimiento es importante tanto para seleccionar
la teraputica ms eficaz como para evaluar la utilidad de sta, ya que si el tratamiento no consigue
una mejora significativa en la historia natural de esta
afeccin neoplsica su eficacia debe ser puesta en
duda29.

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Ignacio Gonzlez Blanco
Arado, 8 - 10 D.
47014 Valladolid.

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