Poliposis Familiar Mltiple y Cncer de colon

Los sndromes de poliposis gastrointestinales se caracterizan por la presencia de

mltiples plipos en el tubo digestivo, con una afeccin preferente del colon y el recto.
Son un grupo de enfermedades de escasa incidencia, pero con muy variadas
caractersticas, que precisan una correcta individualizacin con el fin de que pueda
proporcionarse el tratamiento ms adecuado. La clasificacin ms til es la que
combina la naturaleza hereditaria o no del proceso, con su histoenfermedad (adenoma,
hamartoma, hiperplasia o proliferacin linfoide). Otra forma prctica de clasificar los
sndromes de poliposis gastrointestinal es segn su riego de desarrollar cncer
colorrectal.
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es la forma de poliposis ms conocida y ms
frecuente. Se trata de una enfermedad hereditaria autosmica dominante con una
prevalencia de aproximadamente 1 de cada 10.000-20.000 individuos. La caracterstica
fundamental de la PAF es la aparicin de ms de 100 plipos adenomatosos en el colon
y el recto (pueden llegar a ser miles), inicindose a una edad muy joven y con un
riesgo de cncer colorrectal cercano al 100% si el paciente no recibe tratamiento de
forma precoz. De todos los diagnsticos de cncer colorrectal, los pacientes con PAF
suponen nicamente menos de un 0,5%, pero la posibilidad de diagnstico precoz y
posterior tratamiento ha situado esta enfermedad en un punto de mximo inters
cientfico. Adems, al tratarse de un trastorno o enfermedad hereditaria compleja,
junto a la enfermedad colorrectal, pueden asociarse una gran cantidad de alteraciones
en otros rganos que es preciso investigar antes del tratamiento y durante el
seguimiento, o incluso pueden servir para el diagnstico de PAF.
Historia natural de la enfermedad
La manifestacin ms prominente de la PAF es la aparicin de mltiples plipos
adenomatosos en el colon y el recto, de manera que ante la sospecha clnica de esta
enfermedad hay que efectuar una endoscopia digestiva baja. Hay que recordar que en
un individuo afectado de PAF y sin tratamiento, las lesiones suelen desarrollarse en la
segunda y la tercera dcadas de la vida: el 15% a los 10 aos de edad, el 50% de los
pacientes sobre los 15 aos y un 95% a los 35 aos. Por todo ello, se considera que, en
el contexto de una familia diagnosticada de PAF, si un individuo no ha desarrollado
plipos antes de los 40 aos, es muy improbable que presente manifestaciones clnicas
de esta enfermedad.
Clnica
Durante aos la clnica puede ser silente, y suele consistir en deposiciones ms
blandas, a veces diarreicas y, ocasionalmente, dolor abdominal tipo clico, sin que se
afecte el estado general del paciente. La aparicin de rectorragia suele ser un signo de
alarma para los pacientes, y un porcentaje superior al 30% de los que consultan puede
presentar ya malignizacin de uno o varios plipos. Sin tratamiento, la edad media de
deteccin del cncer es de 35 aos. En los casos no tratados la muerte suele acontecer
a los 40-45 aos, es decir, 20 aos antes de la edad de fallecimiento por cncer
colorrectal espordico.

Un dato que vale la pena destacar es que aproximadamente un 20-30% de los

pacientes con PAF no presenta historia familiar de la enfermedad, lo que significa que
son casos de novo. En estos casos, los padres y hermanos del paciente no presentarn
la enfermedad, pero cada uno de los hijos tendrn un 50% de posibilidades de heredar
la enfermedad (si la herencia es autosmica dominante), por lo que es completamente
necesario realizar el consejo gentico.
MANIFESTACIONES EXTRACOLNICAS
Las manifestaciones extracolnicas de la PAF (que pueden presentarse hasta en un
40% de los casos) configuran no slo algunos sndromes individualizados, como el
sndrome de Gardner (afeccin gastroduodenal, tumores desmoides y osteomas entre
otras) o el sndrome de Turcot-Despres (tumores del sistema nervioso central), sino
otras enfermedades referidas con elevada frecuencia en la PAF (tabla II). Se considera
que estas manifestaciones extracolnicas son secundarias a una expresin variable de
un nico defecto gentico ms que el resultado de mltiples defectos genticos
diferentes.
Lesiones en el tracto digestivo superior
Los plipos de las glndulas fndicas son los plipos gstricos ms frecuentes en la
PAF. Suelen estar presentes en el 50% de los pacientes, y normalmente se localizan en
el fundus y en el cuerpo gstrico, extendindose en su distribucin hacia el antro.
Histopatolgicamente, se caracterizan por una dilatacin y un cambio qustico de las
glndulas fndicas. Estos plipos pueden aumentar en nmero, pero la probabilidad de
transformacin maligna es casi nula, aunque se ha descrito algunos casos de displasia.
Los plipos hiperplsicos son tambin frecuentes (el 8-44% de los pacientes) y
tampoco se ha descrito malignizacin de stos.
Curiosamente, los adenomas gstricos son los plipos menos frecuentes en los
pacientes con PAF (con una incidencia aproximada del 6%) y pueden presentarse de
forma difusa por todas las reas del estmago. Aunque stos no suelen aumentar de
tamao ni variar su grado de atipia, de forma ocasional pueden trasformarse en
malignos.
Si bien se ha descrito un aumento del riesgo de cncer gstrico en series japonesas, en
los pases occidentales el riesgo de presentar cncer gstrico en los pacientes
afectados de PAF se considera que no es significativamente superior al riesgo de la
poblacin general.
En el intestino delgado, los adenomas asientan principalmente en el duodeno, cercanos
a la papila duodenal (ampolla de Vater). Se encuentran en ms del 80% de los
pacientes con PAF, con un riesgo acumulado cercano al 100%. Los plipos duodenales
normalmente son mltiples y ssiles, y se localizan predominantemente en los pliegues
mucosos de la segunda porcin duodenal, sobre todo en la regin periampular. En
ocasiones, la mucosa que aparece microscpicamente normal puede presentar

cambios adenomatosos en el estudio histolgico, aspecto que ser importante en el

seguimiento de estas lesiones.
El potencial maligno de los adenomas ssiles duodenales es bajo. Sin embargo, la
presencia de displasia en la regin periampular es elevada y oscila entre el 60 y el
70%. Para el manejo de los plipos duodenales, stos pueden clasificarse en 5 estadios
(0-IV), segn la clasificacin propuesta por Spigelman et al y modificada
posteriormente en la reunin de consenso de Viena segn el grado de displasia. Esta
clasificacin tiene en cuenta 4 variables: tamao del plipo, nmero de plipos, grado
de displasia y arquitectura del plipo. El grado de displasia aumenta cuanto mayor es
el estadio de Spigelman. Los pacientes con un estadio IV de Spigelman son los que
presentan un mayor riesgo de carcinoma periampular, que se presenta en el 4% de los
pacientes afectados de PAF, y es la causa de muerte ms frecuente en los pacientes
colectomizados.
Tumores desmoides
Los tumores desmoides son histolgicamente benignos, ya que en realidad se trata de
un sobrecrecimiento de tejido fibroaponeurtico. Estas lesiones ocurren raramente en
la poblacin general, pero su incidencia en pacientes con PAF puede alcanzar el 15%.
Los tumores desmoides que afectan a estos pacientes son generalmente
intraabdominales , menos frecuentes en la pared abdominal o las extremidades, y
aparecen en la mayora de casos durante el seguimiento en los primeros 3 aos de
cualquier intervencin quirrgica que se realice a estos pacientes.
Tener una historia familiar de tumores desmoides es un factor de riesgo para el su
desarrollo, y se asocian tambin con determinadas mutaciones especficas en el
gen APC (adenomatous polyposis coli gene). Las mutaciones situadas entre los codones
1310 y 2011, por ejemplo, se asocian con un riesgo 6 veces mayor de desarrollar
tumores desmoides, comparado con el riesgo descrito en las mutaciones situadas entre
otras localizaciones. Por otro lado, hay familias con mutaciones en las que la
manifestacin de la PAF consiste en tumores desmoides con ausencia o presencia de
muy pocos plipos en el rea colorrectal. Recientemente, Sturt et al han sugerido que
debe haber otros factores genticos, diferentes del gen APC, implicados en la aparicin
de los tumores desmoides en la PAF.
Los tumores desmoides intraabdominales tienen tendencia a englobar el mesenterio
del intestino delgado, con o sin afeccin de sus vasos principales. La evolucin de este
tipo de tumores en esta localizacin vara ampliamente. Hay casos de enfermedad
estable en pacientes asintomticos y, contrariamente, casos de crecimiento agresivo
de stos. Un aspecto determinante en la falta de consenso en el tratamiento de los
mismos es la ausencia de factores predictivos de respuesta o recidiva a cualquiera de
los tratamientos descritos. De hecho, junto al tratamiento quirrgico se han descrito
mltiples tratamientos mdicos que abarcan el uso de antiinflamatorios,
antiestrgenos, quimioterapia e incluso radioterapia en casos excepcionales. Su
reseccin quirrgica, por la localizacin mesentrica, muchas veces es incompleta y
est asociada con una alta morbilidad y tendencia a la recidiva. Por ello, se recomienda
tratar este tipo de tumores en funcin de su presentacin y tendencia al crecimiento.

Slo en casos excepcionales, en que haya complicaciones por la presencia del tumor
desmoide y la reseccin no conlleve una elevada morbilidad, cabe considerar la
intervencin quirrgica. Por el contrario, la reseccin de los tumores localizados en la
pared abdominal es ms fcil y se asocia con tasas bajas de recidiva local si el margen
de reseccin es mayor de 1 cm.
Osteomas
Los osteomas fueron descritos por primera vez por Gardner y Richards en 1953 y su
incidencia estimada vara entre el 14 y el 93%. Estas lesiones pueden presentarse en
cualquier hueso, aunque son mucho ms frecuentes en el esqueleto facial,
principalmente en el ngulo de la mandbula, y en los huesos largos. Estos tumores son
benignos, pero pueden ocasionar sntomas debido a su crecimiento local. Los osteomas
mandibulares pueden ser un buen marcador de manifestaciones extracolnicas de la
PAF, en ausencia de un estudio gentico o cuando ste no pone de manifiesto la
presencia de esta enfermedad. De esta manera, en una familia con la enfermedad, la
aparicin de un osteoma en un descendiente indica la transmisin hereditaria de sta.
Quistes epidermoides
Los quistes epidermoides son lesiones benignas del tejido celular subcutneo que
suelen desarrollarse durante la pubertad. En los pacientes con PAF pueden localizarse
en las extremidades, la cara o el cuero cabelludo, mientras que en la poblacin general
suelen presentarse en la espalda. Lo ms interesante de estas lesiones es que durante
la infancia de los individuos de la poblacin general son extraordinariamente
infrecuentes, pero en la PAF pueden aparecer antes que los plipos colorrectales.
Hipertrofia congnita del epitelio pigmentario de la retina
Se trata de lesiones pigmentarias oscuras, redondas u ovales, pequeas, con
frecuencia perifricas que se detectan mediante retinoscopia. Estas lesiones son
completamente asintomticas. El estudio histolgico de estas lesiones ha demostrado
que en realidad se trata de hamartomas del epitelio pigmentario; sin embargo, el
trmino ms aceptado es el de hipertrofia congnita del epitelio pigmentario de la
retina (HCEPR).
La prevalencia de la HCEPR en la PAF es muy variable (del 0 al 42%). Una de las
explicaciones de dicha variabilidad es la distinta interpretacin de las lesiones por
parte de diferentes especialistas. Del mismo modo, es importante recordar que la
HCEPR puede encontrarse hasta en el 2% de la poblacin general. A pesar de esta
variabilidad y de la subjetividad en la interpretacin, se ha propuesto utilizar la HCEPR
como un marcador biolgico de la enfermedad para identificar a los portadores
asintomticos de la PAF.
Lesiones malignas extracolnicas

Se han descrito otros tumores asociados con mayor frecuencia a la PAF respecto a la
poblacin general, como hepatoblastoma, o tumores tiroideos, adrenales, del rbol
biliar, el pncreas y el sistema nervioso central.
BASES MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD
Se considera que ms del 90% de las familias afectadas de PAF clsica presentan
mutaciones en el gen APC en la lnea germinal. Es muy importante entender que la
identificacin de dicha mutacin en el gen APC permite confirmar el diagnostico de PAF.
El gen APC fue identificado hace 10 aos, abarca 98 kb del ADN genmico en el
cromosoma 5q21 y contiene 19 exones. La caracterstica ms importante del gen es el
gran tamao del exn 15 (6574 pb), lo que representa el 77% de la regin codificante.
La protena APC es un polipptido de 2.849 aminocidos con un peso molecular
aproximado de 312 kDa, que consta de mltiples dominios, lo que permite que
interaccione con un gran nmero de otras protenas. Esta protena es una parte integral
de la va de transmisin de distintas seales celulares pero tambin desempea un
papel en la adhesin celular, en la estabilidad del citosqueleto microtubular, en la
regulacin del ciclo celular y posiblemente tambin en fenmenos de apoptosis.
Las mutaciones germinales se localizan en toda la regin codificante, si bien
predominan en la mitad 5' del exn 15 y en los exones 8 y 11, y generalmente dan
lugar a una protena truncada. Las mutaciones ms frecuentes son las localizadas en el
codn 1309 (18%) y en el codn 1061 (12%). Recientemente, se han detectado
tambin hasta un 10% de grandes deleciones en el gen APC en la PAF.
Un dato muy interesante en la historia natural de esta enfermedad es que se han
descrito diferentes asociaciones entre genotipo y fenotipo. Por ejemplo, los fenotipos
con una muy grave expresividad clnica (presencia de ms de 5.000 adenomas
distribuidos por todo el colon y el recto) se asocian con mutaciones entre los codones
1250 y 1464, incluido el conocido hotspot 1309.
Adems, distintas alteraciones genticas pueden determinar las manifestaciones
extracolnicas de la enfermedad. Por ejemplo, la presencia de HCEPR se asocia con la
aparicin de mutaciones en localizaciones especficas (entre el exn 9 y el codn 1445
del exn 15), y los tumores desmoides tambin (entre los codones 1444 y 1578).
Esta heterogeneidad se mantiene dentro y fuera de las familias, lo que sugiere que
otros factores genticos y ambientales deben influir en el curso de la enfermedad.
Recientemente, tras la demostracin de la participacin de otro gen, el MYH, con un
patrn de herencia autosmico recesivo en el desarrollo de la PAF (generalmente en su
forma atenuada), se ha refutado el dogma del patrn de herencia autosmica
dominante en la PAF.
El anlisis gentico de APC est indicado para confirmar el diagnstico de esta
enfermedad, pues permite hacer una evaluacin presintomtica y debe considerarse

en cualquier persona con diagnstico clnico de PAF, especialmente si tiene familiares

de primer grado menores de 40 aos que an no hayan desarrollado la enfermedad.
TRATAMIENTO
El tratamiento quirrgico est dirigido a evitar el desarrollo de cncer colorrectal. Por lo
tanto una vez diagnosticada la enfermedad, cuando aparecen los plipos la ciruga
debe ser indicada, pudiendo diferirla en nios hasta los 15 aos. Existen cuatro
alternativas para encarar el tratamiento quirrgico18-29 : 1- Coloproctectoma +
ileostoma definitiva a lo Brooke. 2- Coloproctectoma + ileostoma continente de Kock.
3- Colectoma total con ileorrectoanastomosis. 4- Coloproctectomacon bolsa ileal y
anastomosis ileoanal.
En primer lugar debe establecerse el diagnstico familiar. El control de las familias y los
mtodos de diagnstico en forma precoz disminuyen significativamente la mortalidad.
Lo ideal, es alcanzar el diagnstico en miembros asintomticos de una familia conocida
y poder establecer la teraputica preventiva antes de la trasformacin maligna, ya que
la historia natural de la enfermedad conduce a la aparicin precoz de un
adenocarcinoma obedeciendo a la secuencia adenoma-cncer. En nuestro pas, la
rentabilidad del diagnstico gentico es prcticamente nula, por lo que el mtodo ms
sensible y especfico es la colonoscopia, que debe iniciarse en la pubertad. El patrn de
diagnstico aceptado es la deteccin de ms de 100 adenomas distribuidos en la
mucosa colnica desde la pubertad. 1. El objetivo del tratamiento en un paciente con
Poliposis Adenomatosa es prevenir la trasformacin adenoma-carcinoma que
acontecer indefectiblemente en alguno de los plipos y tratar el cncer colorectal
cuando existe. El momento en el que se debe plantear la ciruga es evidente en
pacientes con cncer colorectal pero controvertido en pacientes asintomticos en
quienes se recomienda la intervencin al final de la adolescencia. Las dos opciones que
se plantean son la proctocolectoma y la colectoma total con anastomosis ileorrectal.

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