Qumica Forense

Estgios no movimento
de uma droga atravs do
Farmacologia
corpo, comeando com a
Farmacologia estuda como as substncias qumicas
ingesto
de
um
ou seus metabolitos interagem com os sistemas
xenobitico
biolgico.
Farmacodinmica o estudo do efeito de drogas no
tempo e est relacionado com a interaco de uma
droga com o seu alvo.
Farmacocintica estudo do movimento de uma droga
e seus produtos metablicos atravs do corpo. Em
aplicaes forenses a farmacocintica de maior
interesse.
Os princpios da farmacocintica so princpios
qumicos familiares de cintica e equilbrio aplicada
ao ambiente biolgico.
A cintica envolve passos de partio mltiplos, consideraes de
solubilidade, complexos ligados com protenas e metabolismo enzimtico
que converte a droga original ou toxinas em novos compostos.
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FARMACOCINTICA

A farmacocintica estuda o movimento de uma droga ou substncia

estranha (um xenobitico) por diviso nos estgios seguintes: no primeiro
caso em absoro, distribuio e o segundo em metabolismo e eliminao
(processo este referido pelas inicias ADME).

A linha divisora (a tracejado) o

tempo aps a ingesto na qual a
concentrao Cp (p de plasma) na
corrente

sangunea

atinge

mximo
O C pode indicar a concentrao
em qualquer fluido corporal a
discusso
plasma.
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presente

incide

no

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Para uma droga injectada intravenosamente isto acontece muito rapidamente
pois no h barreiras de fase a serem atravessadas.
Para uma droga tomada oralmente a situao mais complexa pois est
envolvida uma membrana lipofilica.
A velocidade de remoo de uma droga segue em geral uma
cintica de 1 ordem.
Em qualquer processo de primeira ordem, a velocidade da reaco depende
apenas da concentrao da droga. O tempo de meia-vida obtido
comeando com a equao geral para um processo de primeira ordem:

Onde: K a constante da velocidade de eliminao, C0 a concentrao

inicial mxima no sangue da droga, e Ct a concentrao no tempo t.
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Aps um ciclo de meia-vida a concentrao Ct = C0 e:

importante referir que o tempo de meia-vida deve ter uma etiqueta tal
como t1/2 plasma para clareza (o decrscimo da concentrao no plasma
no significa que a droga foi removida do corpo mas apenas que est
noutro compartimento).
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Modelo dos compartimentos

O modelo de um compartimento baseado num nico compartimento aqui o
plasma tambm referido como compartimento central. Uma constante de
velocidade de primeira ordem Ka determina a quantidade da droga absorvida
na corrente sangunea enquanto uma constante da velocidade de eliminao
de primeira-ordem Kel descreve a velocidade com que a droga removida.
A constante da velocidade especificada como a constante da velocidade de
eliminao Kel.
Uma equao de 1 ordem pode ser representada do seguinte modo para
permitir os clculos da concentrao em funo do tempo:

ln(Ct) = - kt + ln(C0)

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ABSORO E DISTRIBUIO

A distribuio de uma droga em tecidos determinada por consideraes

semelhantes s governadas pela absoro. Dependendo desses factores, a
droga pode residir preferencialmente no sangue, em tecidos adiposos ou em
outras localizaes tais como o fgado.
O volume de distribuio uma expresso quantitativa e dada por:

Onde D a dose da droga; Cp a concentrao no plasma assim que o

equilbrio atingido mas antes de a eliminao da droga ter comeado a
acontecer e k o peso da pessoa em quilogramas. Apesar de ser usada a
concentrao no plasma, Vd pode ser calculado para qualquer fluido corporal e
deve ser especificado.
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Vd depende da lipofilicidade da droga, do grau de ionizao (pKa), da
associao da droga a protenas e de muitos outros parmetros fsicos e
qumicos.
Vd fornece uma medida da partio relativa da droga entre o plasma e outros
tecidos.
Em geral quanto maior Vd mais lipofilica a droga.
Se a droga administrada oralmente, o valor de Cp tem que ser ajustado na
base da biodisponibilidade.
Se dois compostos apresentam o mesmo grau de ligao a protenas do
plasma, o composto com maior afinidade de associao ao tecido ter a
maior Vd relativamente ao composto com maior afinidade para o plasma.
Compostos lipofilicos tambm tm tendncia a ter maiores valores de Vd.
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A ligao a protenas afecta a Vd, pois impede que a droga atravesse para
dentro de tecidos. Quanto mais uma substncia se liga a protenas do
plasma, mais ela tem tendncia para ficar no plasma.
Os toxicologistas forenses podem usar valores de Vd para estimar a
quantidade total de uma droga que est presente.
A equao seguinte d a dose D (mg/Kg) de uma droga presente no
plasma em termos do seu volume de distribuio Vd, e a concentrao Cp
de uma droga

D = Vd X Cp

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Problema: A concentrao
teraputica da morfina para
um homem pesando 81,65 kg
0,05 mg/L. Assumindo que
Vd para a morfina 4L/Kg e a
biodisponibilidade 25%,
calcule as doses orais e
injectveis necessrias para
obter a concentrao no
plasma desejada.

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Problema: A concentrao
teraputica da morfina para
um homem pesando 180 lb
0,05 mg/L. Assumindo que Vd
para a morfina 4L/Kg e a
biodisponibilidade 25%,
calcule as doses orais e
injectveis necessrias para
obter a concentrao no
plasma desejada.

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Problema: A concentrao
teraputica da morfina para
um homem pesando 180 lb
0,05 mg/L. Assumindo que Vd
para a morfina 4L/Kg e a
biodisponibilidade 25%,
calcule as doses orais e
injectveis necessrias para
obter a concentrao no
plasma desejada.

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Problema: Uma mulher pesando 61,2 Kg tomou 2 comprimidos de codena
de 20 mg cada, receitadas pelo seu dentista para aliviar a dor associada
cirurgia dental. Assumindo que o pico da concentrao no plasma
atingido ao fim de uma hora, Vd da codena 3,0L/Kg, F = 50% e t1/2 para a
codena no plasma 3.0h, complete as seguintes tarefas:
1. Calcular a concentrao mxima no plasma
2. Estabelea uma curva ADME
3. Calcular a concentrao no plasma 2 horas depois da mulher ter tomado
os comprimidos
4. Determine quando a concentrao no pasma da codena ser pequena
demais para ser detectada por espectrometria de massa como um
LOD/LOQ de 1 ppb. Assumir que a amostra de sangue injectada
directamente no instrumento.

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1. Calcular a concentrao mxima no plasma

2. Estabelea uma curva ADME

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3. Calcular a concentrao no plasma 2 horas depois da mulher ter
tomado os comprimidos

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4. Determine quando a concentrao no pasma da codena ser pequena
demais para ser detectada por espectrometria de massa como um
LOD/LOQ de 1 ppb. Assumir que a amostra de sangue injectada
directamente no instrumento.

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METABOLISMO

O objectivo principal do metabolismo a desactivao e eliminao da

substncia xenobitica e em geral quanto mais lipofilico for um composto mais
provvel ser alterado metabolicamente
O metabolismo de drogas ocorre em duas fases. Na fase I o metabolismo
envolve alterao de um grupo funcional da molcula enquanto que na fase II
ocorre conjugao com uma substncia de ocorrncia natural no corpo (uma
substncia endgena).
Algumas vias metablicas no implicam a fase I, converso antes da
conjugao.

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Os processos metablicos podem envolver consequncias impensveis tais
como a criao de metabolitos que so mais txicos do que a molcula me.

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A tabela seguinte apresenta parmetros toxicolgicos de dois
compostos: aspirina e morfina.

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A aspirina com um valor negativo de logP hidroflica e lipofbica comparada
com a morfina anfotrica.
F (biodisponibilidade) definida como a razo da droga que estar disponvel
depois

da

injeco,

comparada

com

aquela

disponvel

depois

da

administrao oral. expresso em percentagem e quanto maior for F, menor

a perda da forma activa da droga para as mudanas que ocorrem no
primeiro passo metablico.
Nenhum valor de F registado para a aspirina pois ela apenas tomada
oralmente e no por via intravenosa. A morfina pode ser tomada de qualquer
um dos modos.

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Os valores de Vd e de ligao a protenas fornece informao acerca da
partio da droga entre o plasma e outros tecidos, quantidades que tambm se
relacionam com o valor de logP o qual mede a lipofilicidade.
No

surpreendentemente,

morfina mais lipofilica tem um

valor de Vd maior e um tempo de
meia-vida

maior

no

plasma

devido sua associao forte

com tecidos lipoflicos de que
resulta o seu retardar no plasma
comparada com a aspirina a qual

rapidamente

cido saliclico.
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hidrolisada

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ELIMINAO

Em geral, quanto mais lipofilico for um composto mas provvel estar

sujeito a processos metablicos que podem resultar num aumento da
velocidade de desaparecimento relativamente a uma entidade menos
lipofilica.

fundamental conhecer as vias metablicas e as velocidades de reaco

para determinar o tempo de ingesto.

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Uma
amostra
de
sangue tirada uma
hora aps a ingesto
pode
no
mostrar
nenhuma herona mas
uma razo distinta de
6-MAM e morfina que
pode ser usada para
estimar a quantidade e
tempo de ingesto
inicial.
Se uma droga metabolizada, um decaimento na concentrao do composto me
corresponde a um aumento na concentrao do metabolito.
a representa a concentrao no plasma da herona (t1/2 ~3 min)
b o metabolito 6-monoacetilmorfina (t1/2 ~20 min)
c a morfina (t1/2 ~2,5 hr)
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Os toxicologistas podem considerar tecidos ou fluidos diferentes nos quais
uma droga ou metabolito pode ser encontrado.
A concentrao de uma
droga ou metabolito pode
decair num tecido e
aumentar noutro.

A figura fica ainda complicada com a adio de metabolitos que tambm

podem sofrer partio entre diferentes fluidos e tecidos.
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Via metablica de algumas benzodiazepinas

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Resumo:
A farmacocintica tem um papel importante no desenvolvimento de drogas
ao poder estabelecer a dose apropriada de um frmaco.
Em toxicologia forense, o conhecimento dos parametros farmacocinticos
podem permitir estimar o tempo e dose administrada.
So usadas eq. matemticas para descrever mudanas na concentrao de
uma droga ou outro xenobitico que ocorrem no tempo em diferentes
partes do corpo.
Na ausncia de mais informao, o volume de distribuio e dose pode ser
usado para prever a concentrao no plasma de tal modo que por exemplo,
ensaios de calibrao podem ser preparados num intervalo de
concentrao apropriado.

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ALGUNS CASOS FAMOSOS DE ENVENENAMENTOS

Bagos de uma erva-moira,

Atropa belladonna. A atropina, a
hiosciamina e a hioscina,
alcalides venenosos podem ser
extrados desta planta.
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Ex: o arsnio pode ser detectado no cabelo e unhas, especialmente em
casos de envenenamento crnico. Como ambos crescem a um ritmo
regular, a deteco pode ajudar a determinar os momentos e o perodo
durante o qual o veneno foi administrado. So precisos 103 dias para que
uma dose de arsnio desaparea da ponta da unha de um polegar.
Explorador americano Charles Hall morreu a 7 de Novembro de 1871 a
bordo do Polaris no decurso de uma expedio ao Plo Norte.
Durante um sculo existiram dvidas quanto s circunstncias da sua
morte teria sido envenenado pelo cientista da expedio Dr. Emil Bessels?
Agosto de 1986, o Professor Chauncey Loomis (Dratmouth College, New
Hampshire) e o patologista Dr. Franklin Paddock exumaram o corpo que estava
enterrado na costa gelada de Thank God Harbor, a cerca de 500 milhas do Polo.
Uma unha foi submetida a anlise por activao de neutres e na ponta o
contedo de arsnio era de 24,6 ppm e na base 76,6 ppm. O solo envolvendo o
corpo continha 22 ppm (a absoro a dar-se ocorreria uniformemente em toda a
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unha).

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1962 adolescente ingls de 14 anos admitiu ter assassinado a madrasta e

ter tentado envenenar o seu pai e irmo. Foi preso numa instituio para
criminosos inimputveis por insanidade mental declarado curado e
libertado em 1971.
Passou a trabalhar como assistente de loja numa companhia de manufactura
de lentes fotogrficas. Assassinou vrios colegas. Na fbrica utilizavasse tlio
que ele dava aos colegas em chvenas de caf.
Chamou ateno quando sugeriu equipa de investigao que os sintomas
das vtimas podiam ser atribudos a envenenamento por tlio. Tinha cadastro.
Foi tambm encontrado um dirio com todos os registos dos seus feitos e uma
amostra do produto nas suas roupas.
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1984
Genene Jones ama de crianas em San Antnio,
Texas. Foi responsvel pela morte de mais de 30
crianas. Sentia muita excitao ao ressuscitar
bebs que sofriam de sbitas paragens cardacas
quando lhes injectava a succinilcolina. Esta droga
conhecida como o curare sinttico, relaxa e
paralisa as fibras musculares o que resulta na
incapacidade de respirar.

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Gs Zyklon B usado nos campos de extermnio das SS. Marca registrada de um
pesticida a base de cido ciandrico. Provocava o sufocamento nas cmaras de
gs, era ativado em contato com o ar.
Zyklon B foi desenvolvido inicialmente nos anos 1920 por Fritz Haber, um judeu
alemo que foi obrigado a emigrar em 1934 .

1978
Caso mais recente massacre de
Jones ville. Sob as ordens do
Reverendo Jim Jones, 900 membros
da Igreja do Povo deram Koolaid (uma
bebida com sabor a uva) misturada
com cianeto de potssio aos seus
filhos e os pais formaram filas para
receberem injeces de cianeto.
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Gs dos nervos
1995

membros

da

seita

Aum

Shirikyo libertaram o gs sarin em 3

estaes do metropolitano de Tquio.
O atentado matou 12 pessoas tendo
mais de 5000 pessoas sofrido os seus
efeitos.
Este

gs

age

pelo

bloqueio

da

transmisso de impulsos nervosos

do crebro para o resto do corpo
podendo causar rapidamente a morte.

Classificada pelas Naes Unidas como

arma de destruio macia
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ENVENENAMENTOS POR AGENTES BIOLGICOS

1916, Artur Waite aguardando julgamento
em
Nova Iorque. Foi acusado do
assassnio dos seus sogros atravs da
utilizao de culturas bacterianas de
difteria e gripe, tendo sido executado na
cadeira elctrica em Sing Sing em 1917.
ANTRAZ bacilo que mata o gado e
rebanhos mas pode formar esporos que
sobrevivem em condies secas, durante
pelo menos 40 dias. Por essa razo
surgiram casos fatais entre trabalhadores
do comrcio de couros e ls.

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1998 - dois homens foram presos em Las Vegas alegadamente por

transportarem um contentor com antraz. Um dos homens j havia sido
condenado em 1995 por receber 3 frascos de cultura de peste bubnica.

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Em 1978, o jornalista blgaro refugiado, Georgi Markov, foi assassinado
em Londres, presumivelmente pelos Servios Secretos Blgaros, com um
pequeno projctil disparado por uma arma a gs escondida dentro de um
guarda-chuva. O projctil continha ricina ( uma protena presente nas
sementes da mamona (Ricinus communis L.), considerada a mais potente toxina
de origem vegetal) um extracto do leo de ricino de uma toxicidade fatal de
cerca de 2 milionsimos do peso do corpo.

Artur Ford, Inglaterra, desenvolveu uma absesso por uma colega de

trabalho. Roubou da companhia um frasco de cantaridina (extracto de
besouro seco que gozava da falsa reputao de ser afrodisaco) que
adicionou a uma embalagem de gelado. No s a visada, mas tambm
outra colega morreram a seguir a ficarem indispostos e o prprio Ford que
tinha adoecido, teve mais sorte e no chegou a
morrer, Deu-se por culpado foi condenado a 5
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anos de priso.

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Alexander Litvinenko
Espio russo que trabalhou ara a KGB e que se tornou
mais tarde dissidente.
Litvinenko acusou o presidente russo Putin de ter sido
envenenado a mando deste, no dia 1 de novembro, de
2006 quando investigava o assassinato de uma jornalista
russa. Morreu passado 3 semanas.

Consequncias do envenenamento: queda de cabelo, garganta inchada,

sistemas
imunolgico
e
nervoso
seriamente
comprometidos.
Contaminado por Polnio-210, um istopo radioactivo altamente txico.
Num avio da BA que transportou Litvinenko (de Moscovo para
Londres) foram encontrados traos de radioactividade, que
representaram risco mnimo para a sade dos passageiros
transportados
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