Mecanismos neurobiolgicos de la

adiccin a drogas
J. Pineda-Ortiz M. Torrecilla-Sesma.

Palabras clave: Adiccin a drogas. Dopamina. Recompensa. Noradrenalina.

Abstinencia.
Neurobiological mechanisms of drug addiction
Objective: the aim of this article is to review the behavioral, neurochemical,
neurophysiological and molecular aspects of brain function that are involved in
drug dependence. Material and methods: we have attempted to analyze the
implication of rewarding pathways and other neurobiological systems in each
stage of the addictive process. Moreover, the neurobiological mechanisms of
drug withdrawal syndrome are reviewed, with emphasis on the role played by
the noradrenergic system. Results: drug addiction is a chronic, relapsing
disease that is induced by disturbances in the neurobiological mechanisms of
brain function. The use of substances for recreational purposes is based on the
fact that they cause rewarding effects through mesocorticolimbic dopaminergic
pathways. Chronic drug abuse, however, is associated with a range of adaptive
changes in brain physiology. These alterations, which appear to be both intrinsic
and extrinsic to the rewarding pathways, gradually lead to the addictive disorder.
Conclusions: the individual vulnerability for precipitation of an addictive process
depends on pharmacological factors and also on genetic and environmental
elements.
Keywords: Drug addiction. Dopamine. Reward. Noradrenaline. Withdrawal.
BSICA

Mecanismos neurobiolgicos de la adiccin a

drogas
Neurobiological mechanisms of drug addiction
PINEDA-ORTIZ, J., y TORRECILLA-SESMA, M.
Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina y Odontologa.
Universidad del Pas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea. Leioa (Bizkaia).
Correspondencia:
Dr. J. PINEDA-ORTIZ.
Departamento de Farmacologa.
Universidad del Pas Vasco (UPV/EHU).
B. Sarriena, s/n.
48940 Leioa (Bizkaia).
KFZPIORJ@lg.ehu.es

RESUMEN: Objetivo: analizar los aspectos conductuales, neuroqumicos,

neurofisiolgicos y moleculares de la funcin cerebral que estn
involucrados en la dependencia de drogas.
Material y mtodos: se pretende analizar la implicacin de las vas de
recompensa y otros sistemas neurobiolgicos en cada fase del proceso
adictivo. Adems se revisan los mecanismos neurobiolgicos del
sndrome de abstinencia a drogas, enfatizando el papel que desempea el
sistema noradrenrgico.
Resultados: la adiccin a drogas es una enfermedad crnica recidivante
que est determinada por alteraciones en los mecanismos
neurobiolgicos de la funcin cerebral. El empleo de sustancias con fines
recreativos se fundamenta en el hecho de que stas causan efectos
reforzadores a travs de las rutas dopaminrgicas mesolimbocorticales.
El abuso crnico de drogas, sin embargo, est asociado con una serie de
cambios adaptativos en la fisiologa cerebral. Estas alteraciones, que
parecen ser tanto intrnsecas como extrnsecas a las rutas de
recompensa, conducen progresivamente al trastorno adictivo.

Conclusiones: la vulnerabilidad individual para el desencadenamiento de

un proceso adictivo depende de factores farmacolgicos y tambin de
elementos genticos y ambientales.
PALABRAS CLAVE: Adiccin
Noradrenalina. Abstinencia.

drogas.

Dopamina.

Recompensa.

ABSTRACT: Objective: the aim of this article is to review the behavioral,

neurochemical, neurophysiological and molecular aspects of brain
function that are involved in drug dependence.
Material and methods: we have attempted to analyze the implication of
rewarding pathways and other neurobiological systems in each stage of
the addictive process. Moreover, the neurobiological mechanisms of drug
withdrawal syndrome are reviewed, with emphasis on the role played by
the noradrenergic system.
Results: drug addiction is a chronic, relapsing disease that is induced by
disturbances in the neurobiological mechanisms of brain function. The
use of substances for recreational purposes is based on the fact that they
cause rewarding effects through mesocorticolimbic dopaminergic
pathways. Chronic drug abuse, however, is associated with a range of
adaptive changes in brain physiology. These alterations, which appear to
be both intrinsic and extrinsic to the rewarding pathways, gradually lead to
the addictive disorder.
Conclusions: the individual vulnerability for precipitation of an addictive
process depends on pharmacological factors and also on genetic and
environmental elements.
KEY WORDS:
Withdrawal.

Drug

addiction.

Dopamine.

Reward.

Noradrenaline.

Introduccin
Los trminos dependencia y adiccin a drogas hacen referencia a un sndrome
recidivante caracterizado por una conducta compulsiva de bsqueda de drogas
con incapacidad del individuo para controlar su consumo y con aparicin de un
cortejo de sntomas y signos durante la abstinencia1. Las conductas adictivas se
producen a pesar de conducir hacia una degradacin de las esferas sociales y
psicolgicas o hacia trastornos de la salud del sujeto. Es precisamente este
aspecto de bsqueda o necesidad incontrolable (craving) lo que mejor define al
proceso de dependencia de drogas. Los otros fenmenos asociados a la
adiccin como son la tolerancia y el desarrollo de abstinencia fsica no son
exclusivos del consumo de sustancias de abuso, dado que se desencadenan
tambin con el empleo de frmacos no adictivos. Por el contrario, el abuso de
drogas altamente adictivas como los psicoestimulantes no acarrea un sndrome
de abstinencia expresivo. Por todo ello, si bien el primer paso en el tratamiento
de cualquier adiccin es la desintoxicacin aguda (que supone un logro sencillo
con las herramientas farmacolgicas actuales), la piedra angular de la
deshabituacin se centra en la prevencin de las recadas. En el plano terico
este objetivo se puede conseguir mediante un tratamiento dirigido al craving. En
el plano prctico el desarrollo de frmacos beneficiosos para el craving se
encuentra en fase incipiente y va a requerir un profundo conocimiento de los
mecanismos bsicos que operan en el cerebro. El propsito de este artculo es
revisar los mecanismos neurobiolgicos que determinan el desarrollo y
mantenimiento de la dependencia de drogas.
La adiccin como enfermedad crnica del cerebro
Las evidencias acumuladas en los ltimos aos permiten afirmar que los
trastornos adictivos son enfermedades de curso crnico cuyo origen se asienta
en el sistema nervioso central2. Mientras el uso inicial de una droga tiene
carcter voluntario, el estado adictivo es la consecuencia de cambios agudos
cerebrales que se repiten con cada episodio (recada) de administracin de la
sustancia y que finalmente conducen a modificaciones que perduran en el
tiempo. La interpretacin del sujeto adicto como un enfermo crnico aconseja
abordar el problema de la adiccin como una trastorno que requiere tratamiento
prolongado para revertir los cambios cerebrales. Por otra parte, la induccin de
un proceso adictivo no depende exclusivamente de la propia sustancia qumica
involucrada, sino tambin de factores de vulnerabilidad gentica y de variables
externas ambientales (ver ms adelante).
Mecanismos neurobiolgicos del proceso adictivo: implicacin de las rutas de
recompensa

Aunque cada droga posee un mecanismo de accin peculiar, todas las

sustancias de abuso afectan directa o indirectamente a una va nerviosa
presente en el cerebro que es el sistema de recompensa mesolmbico3. Los
estudios realizados en animales de laboratorio, que incluyen modelos
conductuales, neuroqumicos, neurofisiolgicos y moleculares, han localizado
los lugares sinpticos y mecanismos de transduccin que son diana de las
drogas en el cerebro y han detallado las adaptaciones crnicas tras el consumo
prolongado. En los seres humanos resulta difcil comprobar los mismos
hallazgos, dado que no se dispone de mtodos inocuos para evaluar
neurotransmisores en regiones concretas del cerebro, y cuando existen utilizan
tcnicas indirectas con baja resolucin anatmica. A pesar de esto los estudios
disponibles indican que las reas cerebrales ms sensibles a las drogas son las
mismas que en el animal de laboratorio4.
Estudios conductuales
Diversos modelos animales de adiccin que emplean metodologas
conductuales han ayudado a entender las bases neurobiolgicas de esta
enfermedad y adems han permitido predecir algunas estrategias
farmacolgicas tiles para el ser humano. Estos modelos son los siguientes3,5-7:
Autoadministracin de drogas
Se administra un frmaco a un animal de laboratorio de manera contingente a
la aparicin de una respuesta especfica, normalmente el accionamiento de un
dispositivo (por ejemplo, una palanca). Los compuestos que son considerados
como reforzadores positivos en esta prueba promueven o mantienen conductas
de autoadministracin. En comparacin con el consumo de drogas en sujetos
adictos, este modelo cumple criterios de validez predictiva (es decir, muestra
una alta selectividad para las sustancias de abuso y una potencia adecuada
entre ellas), validez aparente (es decir, muestra unos patrones temporales,
interacciones farmacolgicas y pautas de dependencia apropiadas) y validez
terica (es decir, muestra relacin terica entre el sndrome humano modelado
y la prueba animal). Por tanto, las propiedades de la droga que inducen a su
abuso en el ser humano son las mismas que se miden en esta prueba.
Preferencia condicionada de lugar (o plaza)
Se administra un frmaco a un animal en asociacin con un entorno ambiental
especfico. Los compuestos que se comportan como reforzadores positivos
condicionan un acceso aumentado del animal en libertad al entorno emparejado

con su administracin. La mayora de las drogas de abuso promueven

respuestas positivas en esta prueba.
Discriminacin de drogas
La presencia o ausencia de un estmulo subjetivo producido por una droga se
usa como seal que permite al animal seleccionar la respuesta adecuada para
recibir algn refuerzo o evitar un estmulo aversivo. Casi todas las drogas de
abuso y otras sustancias psicoactivas promueven respuestas positivas en esta
prueba.
Autoestimulacin intracraneal
Unos microelectrodos son implantados en el cerebro de un animal de
experimentacin, a travs de los cuales se envan pequeos estmulos
elctricos cada vez que el animal acciona un dispositivo. La implantacin de
electrodos en determinadas reas cerebrales referidas como centros del placer
provoca respuestas reforzadoras muy similares a las encontradas con las
pautas de autoadministracin. Las respuestas se manifiestan con conductas
compulsivas como en los estados de adiccin humanos. Por otra parte, la
intensidad del estmulo que es necesario para provocar la autoadministracin
intracraneal se reduce con la administracin de drogas de abuso, lo cual
sugiere unos substratos neuroanatmicos compartidos. Las vas nerviosas que
proporcionan respuestas de refuerzo positivo en esta prueba se denominan
rutas o circuitos de recompensa y son 2: la va mesolmbica, que proyecta
desde el rea tegmental ventral al ncleo accumbens, el septo y la amgdala, y
la va mesocortical, que proyecta desde el rea tegmental ventral a las cortezas
prefrontal y entorrinal. El principal substrato neuroqumico que media las
respuestas de las rutas de recompensa es la dopamina, lo cual concuerda con
su buena sensibilidad a los antagonistas de los receptores dopaminrgicos, a
las neurotoxinas selectivas y a las lesiones nerviosas. Adems esta
caracterstica explica el alto poder adictivo de las drogas que afectan al sistema
dopaminrgico como la cocana o la anfetamina. En relacin al substrato
fisiolgico, las conductas vitales (como la alimentacin) o de perpetuacin de la
especie (como el apareamiento) que requieren un refuerzo positivo son
mantenidas por las rutas de recompensa en condiciones normales.
Estudios neuroqumicos y neurofisiolgicos
Estudios en animales con tcnicas de microdilisis, que miden la liberacin de
dopamina en los circuitos mesolimbocorticales, y con tcnicas
electrofisiolgicas, que revelan la actividad elctrica de las neuronas

dopaminrgicas, han constatado el patrn comn de accin de las sustancias

de abuso. Todas ellas tienen la capacidad de aumentar la biodisponibilidad de
la dopamina sinptica en los terminales nerviosos mesolimbocorticales,
produciendo o no un incremento paralelo de la actividad neurofisiolgica de las
neuronas dopaminrgicas en estas vas8. En el caso de los psicoestimulantes,
el efecto sobre la dopamina se produce directamente en los terminales
nerviosos al inhibir la recaptacin del neurotransmisor (cocana y anfetamina)
y/o facilitar el transporte reverso de ste (anfetamina). En relacin al etanol,
ste acta en el rea tegmental ventral, incrementando de forma indirecta la
frecuencia de descarga de las neuronas dopaminrgicas mediante una
atenuacin del tono inhibitorio que ejercen las interneuronas GABArgicas. Los
frmacos opiceos, a travs de receptores opioides localizados en la regin
somatodendrtica del rea tegmental ventral, aumentan la frecuencia de
descarga de las neuronas dopaminrgicas. La nicotina, no obstante, provoca
tanto una elevacin de la actividad neurofisiolgica de las neuronas
dopaminrgicas en el rea tegmental ventral como una regulacin directa en el
terminal nervioso de las reas de proyeccin.
Papel cognitivo de la dopamina
Hasta hace unos aos los datos disponibles sobre el papel de la dopamina en
la adiccin y las rutas de recompensa sugeran que este neurotransmisor era el
que desencadenaba las sensaciones de tipo placentero. Hoy da algunos
autores siguen defendiendo la implicacin de la dopamina en las emociones
conscientes de placer, basndose en evidencias experimentales recientes. Sin
embargo, existe una corriente de opinin que atribuye a este neurotransmisor
un papel ms importante en los procesos no conscientes de aprendizaje y
atencin9. Segn la hiptesis, que se sustenta en estudios preclnicos y clnicos,
la dopamina intervendra en los procesos motivacionales al potenciar o atraer la
funcin cerebral hacia los eventos externos sorprendentes o significativos. As,
las clulas dopaminrgicas seran capaces de responder a los estmulos de
recompensa cuando stos se producen de forma impredecible, pero tambin
responderan a los estmulos que predicen una recompensa o un elemento
novedoso. Por tanto, la seal dopaminrgica facilitara el reconocimiento de
eventos, el aprendizaje de las respuestas conductuales y en algunos casos
como con las drogas de abuso la repeticin de stos. Por el contrario, otras
partes del cerebro contribuiran a transformar la motivacin en una emocin
consciente (placer o miedo, segn las circunstancias). En resumen, las drogas
de abuso, al activar las rutas de recompensa, potenciaran los mecanismos a
travs de los cuales los estmulos primarios adquieren un sentido motivacional y
de accin.

Adaptaciones crnicas
En los apartados anteriores hemos descrito la modulacin aguda de las vas de
recompensa por drogas de abuso; no obstante, los trastornos adictivos
aparecen slo despus de una utilizacin crnica de la sustancia. La
administracin intermitente de drogas provoca 2 fenmenos relevantes8,10: la
abstinencia y la sensibilizacin de las conductas de recompensa. La abstinencia
se manifiesta en el sujeto adicto como un estado emocional negativo (disforia,
irritabilidad, depresin y ansiedad) y en el animal de laboratorio como una
reduccin dramtica en la capacidad reforzadora de los estmulos de
autoestimulacin intracraneal y una disminucin en la actividad neuroqumica y
neurofisiolgica de las vas dopaminrgicas mesolimbocorticales. Este estado
puede durar varios das despus de la retirada de la droga y luego se recupera
a su situacin basal normal. La sensibilizacin, que tiene una base experimental
menos probada, se expresa como una hipersensibilidad de las respuestas
dopaminrgicas a la administracin de drogas. La combinacin de estos
sistemas negativos y positivos constituye una poderosa fuerza motivacional
para el consumo compulsivo de drogas y para la aparicin de recadas. A nivel
neurobiolgico, los fenmenos de abstinencia, sensibilizacin y recada se
pueden explicar por cambios moleculares, celulares y en los circuitos nerviosos,
que son intrnsecos o extrnsecos a las rutas de recompensa.
Algunos ejemplos de modificaciones intrnsecas son las alteraciones
observadas en las funciones del sistema serotonrgico, de los receptores
opioides o de las transmisiones GABArgica y glutamatrgica tras el consumo
de opiceos, etanol y otras drogas de abuso. Los cambios extrnsecos se
producen por adaptaciones de sistemas de neurotransmisin que no intervienen
directamente en los procesos agudos de recompensa. Ejemplos de los
anteriores son las alteraciones encontradas en la funcin de las dinorfinas y de
los sistemas centrales que regulan el estrs (por ejemplo, el aumento del factor
liberador de corticotropina o CRF) o la aparicin de pptidos antiopioides tras la
administracin de drogas. Una elevacin del CRF facilitara un estado negativo
durante la abstinencia, mientras que un aumento de los glucocorticoides
causara lo contrario, potenciar los sistemas de recompensa (sensibilizacin).
Cuando el consumo de la droga se perpeta mucho en el tiempo los fenmenos
de abstinencia y sensibilizacin se acentan y los recursos fisiolgicos de
adaptacin no son suficientes para compensar y mantener una situacin
homeosttica, surgiendo as el consumo compulsivo y descontrolado de la
droga8. As, aunque la adiccin pueda ser considerada como tal desde que
aparecen los primeros sntomas de un uso crnico, el proceso adictivo alcanza
su punto crtico coincidiendo con el desbordamiento de la homeostasis. En este

momento los cambios ocurridos no tienen posibilidad de recuperarse durante la

abstinencia a su estado basal normal y se establece un nuevo valor basal
residual sobre el que acta la siguiente toma de droga. En las circunstancias
mencionadas la eficacia motivacional de la droga se encuentra an ms
sensibilizada y se produce un crculo vicioso.
Factores genticos y ambientales
La vulnerabilidad que determina la transicin de un usuario espordico a un
sujeto adicto depende de 3 tipos de factores: farmacolgicos, genticos y
ambientales. Los factores farmacolgicos han sido mencionados
detalladamente en los apartados anteriores. Los elementos genticos son
decisivos para entender las distintas susceptibilidades individuales a las drogas
de abuso11,12. Estudios realizados con cepas de roedores genticamente
divergentes han mostrado diferencias importantes en las respuestas
conductuales reforzadoras, as como en los parmetros bioqumicos y
moleculares de los sistemas mesolimbocorticales despus de las
administraciones aguda y crnica de drogas. Los factores ambientales que
contribuyen al desarrollo de trastornos adictivos son mltiples y se han
estudiado 2: el estrs y los estmulos condicionados2,8,12.
En trabajos preclnicos se ha comprobado que la exposicin a estmulos
estresantes acenta la adquisicin y el mantenimiento de las conductas
reforzadoras que producen las drogas, motivando la aparicin ms frecuente de
recadas. Este efecto del estrs se asocia al eje hipotlamo-hipfisis-adrenal,
dado que la aplicacin de corticosterona origina la misma accin. En este
sentido se ha postulado que los glucocorticoides contribuiran a la aparicin de
un estado intrnseco sensibilizado de las rutas dopaminrgicas (ver apartado
anterior).
Por otra parte, los estmulos ambientales condicionados, en ntima relacin con
la experiencia vital del individuo con el uso de drogas, aparecen como agentes
reforzadores no farmacolgicos que fcilmente pueden disparar el consumo
de sustancias de abuso, incluso despus de un perodo largo de abstinencia.
Por ltimo, los factores ambientales y genticos se potencian recprocamente
como se ha encontrado en modelos conductuales de adiccin, en los que las
respuestas a los glucocorticoides son diferentes segn sea la cepa de una
especie animal.

Mecanismos intracelulares
La identificacin de adaptaciones bioqumicas y moleculares inducidas por la
administracin prolongada de diversas drogas sugiere que algunos de los
efectos crnicos de estas sustancias en el sistema mesolmbico estn
mediados por mecanismos convergentes a nivel intracelular. Aunque cada
grupo farmacolgico presenta un rango propio de adaptaciones (por ejemplo, la
desensibilizacin y el aumento concomitante de receptores nicotnicos tras el
consumo crnico de tabaco), a continuacin analizamos los cambios comunes
ms significativos en animales de laboratorio8,12,13.
Va del adenosinmonofosfato cclico (AMPc) en el ncleo accumbens
La administracin crnica de varias drogas de abuso provoca una regulacin
hacia arriba del sistema del AMPc en el ncleo accumbens. Esto se expresa
como un incremento en los niveles de las enzimas adenilciclasa y
proteinquinasa dependiente de AMPc, as como una reduccin en los niveles de
las subunidades inhibitorias de las protenas G (G*i/0). Otras subunidades de las
protenas G tambin estn alteradas. La activacin de la va del AMPc puede
ser la causa de la supersensibilidad de los receptores dopaminrgicos D1
observada en ratas dependientes y del desarrollo de un mayor grado de
sensibilizacin conductual por las drogas. Adems una hiperactividad del
sistema del AMPc puede ser un mecanismo de compensacin que se opone a
los mecanismos reforzadores de las drogas, contribuyendo a la aparicin de un
estado de motivacin negativo durante la fase de abstinencia. El origen de la
regulacin hacia arriba de la cascada del AMPc es controvertida. La posibilidad
de una modulacin intrnseca (dentro de las clulas) se ha sugerido por
comparacin con los hallazgos realizados en el locus coeruleus (ver ms
adelante), aunque en el caso del ncleo accumbens los datos moleculares (por
ejemplo, de algunos factores de transcripcin) son opuestos. Por otro lado, se
ha comprobado que los cambios del AMPc en ste ncleo son secundarios a
otras alteraciones asentadas en el rea tegmental ventral; en concreto, una
reduccin de la liberacin de dopamina desde terminales que llegan al ncleo
accumbens o una disminucin de la actividad elctrica de las neuronas
dopaminrgicas en el rea tegmental ventral durante la fase de abstinencia
podran ser los ltimos responsables de la adaptacin compensatoria del AMPc
en el ncleo accumbens.
Protenas celulares en el rea tegmental ventral
En este rea el tratamiento crnico con diversas drogas de abuso induce un
aumento en los niveles de la enzima tirosina hidroxilasa y de la protena acdica

fibrilar de la glia, as como una reduccin en los niveles de neurofilamentos y de

protenas G inhibitorias. Algunos de los cambios podran ser una consecuencia
directa del efecto agudo de las drogas en la actividad elctrica de las neuronas
dopaminrgicas del rea tegmental ventral. La reduccin en la cantidad de
neurofilamentos en el rea tegmental ventral puede contribuir a un menor
transporte axoplasmtico (reduciendo los niveles de tirosina hidroxilasa y de
sntesis de dopamina en los terminales nerviosos) y a alteraciones estructurales
en la forma y el tamao de las neuronas dopaminrgicas. La disminucin de las
protenas G inhibitorias en el rea tegmental ventral podra conducir a una
acentuacin de la conducta reforzadora. En el rea tegmental ventral tambin
se han descrito elevaciones en la expresin y sensibilidad del receptor
glutamatrgico
del
AMPA
(cido
*-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico) despus de la administracin de drogas, lo cual conducira a una
hipersensibilidad de las clulas dopaminrgicas a los estmulos excitatorios y
ayudara al desarrollo de sensibilizacin de las conductas reforzadoras durante
el estado de adiccin.
Neuronas no dopaminrgicas
La administracin prolongada de drogas de abuso conlleva un aumento de la
actividad del AMPc en las neuronas GABArgicas del rea tegmental ventral y
del ncleo dorsal del rafe (importante grupo serotonrgico cerebral). Durante la
fase de abstinencia la hiperactividad de las neuronas GABArgicas (como
consecuencia de los cambios del AMPc) inducira un aumento de la regulacin
tnica inhibitoria sobre las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral
y las clulas serotonrgicas del ncleo dorsal del rafe, provocando finalmente
una reduccin de la actividad elctrica de ambos tipos de neuronas.
Factores neurotrficos
Se han descrito incrementos en la actividad de la proteinquinasa regulada por
seal extracelular (ERK) en el rea tegmental ventral despus del uso crnico
de varias drogas de abuso. La ERK se encuentra regulada por neurotrofinas
mediante su accin en receptores TrkB y a travs de la protena Ras. La ERK
media en el efecto estimulatorio de ciertas drogas como la morfina sobre la
tirosina hidroxilasa y la protena acdica fibrilar de la glia en el rea tegmental
ventral. La influencia de la ERK sobre la tirosina hidroxilasa podra producirse a
travs del factor de transcripcin CREB (protena que se une a secuencias de
ADN activables por AMPc). A su vez, el aumento de la ERK durante la adiccin
a drogas parece deberse a una sobreestimulacin de los receptores
glutamatrgicos en el rea tegmental ventral que secundariamente aumentara
los niveles intracelulares de calcio.

Factores de transcripcin
Se denominan as ciertas protenas nucleares que regulan la transcripcin
mediante su fijacin a secuencias de ADN localizadas en regiones promotoras
de algunos genes. En relacin a los factores de transcripcin de induccin
rpida, la administracin aguda de drogas provoca la aparicin transitoria de
complejos proteicos constituidos por factores de las familias Fos y Jun, los
cuales se unen a secuencias de ADN del tipo de la AP-1. La prolongacin del
tratamiento con las mismas sustancias de abuso incrementa an ms la fijacin
de complejos AP-1 a la vez que reduce los niveles de respuesta de la isoforma
c-Fos, que queda sustituida por formas anormales de la FosB (llamadas Fras
crnicas). Estas formas anormales poseen una vida media de eliminacin ms
larga, lo cual origina la acumulacin, y activan secuencias AP-1 distintas, lo cual
repercute en unos mecanismos reforzatorios alterados. Por otra parte, en
relacin a otros factores de transcripcin ms duraderos se ha comprobado un
aumento del estado fosforilado del CREB en el ncleo accumbens despus del
tratamiento agudo con drogas. Esta accin aguda tambin posee implicaciones
en los efectos conductuales de las drogas. Tras el tratamiento prolongado, sin
embargo, se produce un mecanismo de adaptacin con menor cantidad de
CREB total y fosforilado en el ncleo accumbens.
Implicacin de otros sistemas de neurotransmisin
Aunque los mecanismos neurobiolgicos de la adiccin a drogas se centran
fundamentalmente en los sistemas dopaminrgicos, en experimentos realizados
en animales de laboratorio se han descrito tambin otras fuentes de
regulacin8,14. En el caso de los estimulantes del tipo de la anfetamina, cocana
o nicotina la implicacin de las rutas de recompensa mesolimbocorticales es
crtica para sus acciones reforzadoras. La cocana y la anfetamina adems son
capaces de inhibir la recaptacin de noradrenalina y serotonina, los cuales
desempean un papel importante en la regulacin de la neurotransmisin
dopaminrgica. Recientemente se ha postulado la implicacin de otro
neurotransmisor, el glutamato, en las propiedades adictivas de la cocana.
Segn la hiptesis, el consumo de drogas o el recuerdo de factores
condicionados por su uso conduciran a una hiperactividad de los sistemas
glutamatrgicos que proyectan desde regiones como la corteza cerebral, el
hipocampo o la amgdala al ncleo accumbens, provocando una potenciacin
de las respuestas reforzadas dopaminrgicas. As, mientras los sistemas
dopaminrgicos induciran los mecanismos motivacionales de las drogas, los
sistemas glutamatrgicos estabilizaran los cambios cerebrales para hacerlos
perdurables. Por otra parte, la nicotina puede activar algunas neuronas
peptidrgicas opioides en distintos circuitos nerviosos. Los opiceos como la

herona consiguen sus acciones reforzadoras al interactuar no slo con

sistemas dopaminrgicos, sino tambin con otros mecanismos de
neurotransmisin independientes. Por ltimo, el etanol posee un amplio rango
de interacciones que contribuyen a sus propiedades adictivas, entre las que se
encuentran las sinapsis GABArgicas, glutamatrgicas, dopaminrgicas,
serotonrgicas y opioides, todas las cuales pueden encontrarse en las vas
mesolimbocorticales.
Mecanismos neurobiolgicos de la abstinencia a drogas
Los mecanismos fisiolgicos desarrollados durante el sndrome de abstinencia
a las drogas de abuso estn asociados con cambios en diversos sistemas de
neurotransmisin15. As, durante el perodo de abstinencia a drogas como las
benzodiacepinas o el etanol los sistemas serotonrgico y GABArgico se
encuentran deprimidos y el sistema del CRF est activado. Durante la
abstinencia a los opiceos y los psicoestimulantes tambin se activa la va
nerviosa del CRF. Durante la fase de abstinencia a los opiceos y la nicotina el
sistema opioide se encuentra hipofuncionante. Por otro lado, uno de los
sistemas de neurotransmisin ms estudiado es el noradrenrgico, el cual
parece tener un importante papel en la expresin del sndrome de abstinencia a
opiceos. Los numerosos estudios realizados en el locus coeruleus, el grupo
neuronal noradrenrgico ms importante del sistema nervioso central, han
contribuido a clarificar el papel de este sistema de neurotransmisin en el
desarrollo del sndrome de abstinencia a opiceos.
El sndrome de abstinencia a opiceos: implicacin del locus coeruleus
En estudios animales realizados in vivo e in vitro se ha demostrado que la
estimulacin del receptor opioide localizado sobre las neuronas del locus
coeruleus induce 2 efectos que estn mediados por protenas G inhibitorias16:
una inhibicin de la frecuencia de descarga neuronal y una reduccin de la
actividad enzimtica de la adenilciclasa. El efecto neurofisiolgico se debe a la
aparicin de una hiperpolarizacin del potencial de membrana por la activacin
de corrientes de K+ y la inactivacin de corrientes de cationes (dependientes de
AMPc). Durante el tratamiento crnico con agonistas de los receptores opioides
como la morfina se desencadenan cambios en el locus coeruleus que
determinan el desarrollo de una dependencia fsica. Los datos que relacionan el
locus coeruleus y el sndrome de abstinencia a opiceos se pueden agrupar en
3 niveles16-19:

A nivel conductual
La estimulacin elctrica del locus coeruleus y la inyeccin local de
antagonistas opiceos sobre este ncleo en ratas tratadas crnicamente con
morfina produce un cuadro de signos que es similar al observado en el
sndrome de abstinencia; por el contrario, la lesin del locus coeruleus provoca
una atenuacin de los signos tpicos de este sndrome. Adems, la propia
naturaleza noradrenrgica del sndrome de abstinencia a opiceos y la funcin
del locus coeruleus como ncleo cerebral de relevo para recibir informacin
sensorial del exterior, integrarla y ampliarla a nivel de todo el sistema nervioso
central avalan el hecho de que este ncleo sea de gran importancia en el
sndrome de abstinencia a opiceos.
A nivel fisiolgico
En registros electrofisiolgicos realizados in vivo e in vitro se ha demostrado
que la frecuencia de descarga de las neuronas del locus coeruleus est
aumentada durante la fase de abstinencia de la dependencia de opiceos. La
recuperacin de la frecuencia elctrica elevada hacia niveles control durante la
abstinencia sigue un curso temporal semejante a la prdida de severidad del
sndrome conductual, lo que confirma la relacin significativa entre el estado
conductual y la funcin del locus coeruleus. Adems existe un incremento de
los niveles de noradrenalina en las zonas de proyeccin eferentes del locus
coeruleus como la corteza prefrontal o el hipocampo, siendo la expresin
conductual del sndrome de abstinencia una consecuencia asociada a estos
efectos.
A nivel farmacolgico
Est confirmado que sustancias con actividad clnica en el sndrome de
abstinencia a opiceos como los frmacos agonistas de los adrenoceptores *2
(clonidina) disminuyen la frecuencia de descarga de las neuronas del locus
coeruleus.
Esta participacin del lo cus coeruleus en la fisiopatologa del sndrome de
abstinencia a opiceos tiene 2 componentes, uno extrnseco y otro intrnseco.
Componente extrnseco16,19. El componente extrnseco depende de aferencias
excitatorias que liberan glutamato en el locus coeruleus desde proyecciones del
ncleo paragigantocelular lateral, situado en el bulbo raqudeo, y de otros
ncleos cerebrales. En este sentido se ha demostrado que los niveles de
aminocidos excitatorios (valorados con tcnicas de microdilisis) estn
aumentados en el locus coeruleus de ratas abstinentes a opiceos.

Adicionalmente, la lesin del ncleo paragigantocelular lateral atena de forma

importante la hiperactividad del locus coeruleus tpica de este sndrome de
abstinencia. La administracin intracerebroventricular o intracoerulear de cido
kinurnico, frmaco antagonista no selectivo de los receptores glutamatrgicos,
produce un efecto similar de atenuacin en el locus coeruleus. Los estudios
realizados con antagonistas selectivos para los receptores glutamatrgicos del
AMPA indican que estos subtipos son los principales responsables, aunque no
los nicos, en la mediacin de los efectos excitatorios del glutamato en las
neuronas del locus coeruleus durante la abstinencia a opiceos. El glutamato,
adems de sus efectos excitatorios en neuronas, facilita la entrada de calcio en
las clulas y as activa la produccin enzimtica del xido ntrico en distintas
reas cerebrales (mediante la activacin de la sintasa del xido ntrico
constitutiva). El xido ntrico es un neuromodulador en el sistema nervioso
central que contribuye entre otras funciones a la fisiopatologa del sndrome de
abstinencia a opiceos. Se ha postulado que el xido ntrico es uno de los
responsables del sndrome conductual durante la abstinencia a opiceos debido
a su efecto estimulatorio en las neuronas del locus coeruleus20. Este hallazgo
podra permitir el desarrollo futuro de nuevos agentes teraputicos para paliar el
sndrome de abstinencia a opiceos.
Componente intrnseco13,21. El componente intrnseco es el responsable de los
cambios que se producen en las propias clulas del locus coeruleus y est
relacionado con una sobrerregulacin de la va del AMPc. En concreto, el
incremento de la va del AMPc se refiere a aumentos en la actividad de las
enzimas adenilciclasa (isoformas I y VIII) y de la proteinquinasa dependiente de
AMPc durante la abstinencia. Tambin se producen elevaciones en los niveles
de protenas G inhibitorias en el locus coeruleus. El aumento en la actividad del
sistema del AMPc se puede explicar por un mecanismo compensatorio de las
neuronas del locus coeruleus a la persistente inhibicin que los frmacos
opiceos producen en dicho sistema cuando son administrados de forma
crnica. Cuando la inhibicin producida por el frmaco opiceo desaparece
(como durante la abstinencia) el aumento de la va del AMPc se expresa con un
incremento de la excitabilidad intrnseca del locus coeruleus, contribuyendo as
al desarrollo del sndrome de abstinencia a opiceos exhibido por estas
neuronas. Algunas de estas adaptaciones intracelulares han sido atribuidas a
cambios en la regulacin gentica en el locus coeruleus. En este sentido, el
factor de transcripcin CREB se encuentra aumentado en las clulas del locus
coeruleus durante la dependencia de opiceos, lo cual se produce por una
autorregulacin adaptativa inducida a nivel gentico cuando los niveles de
fosforilacin del CREB disminuyen (como durante la administracin de
opiceos). Adems, el aumento de los niveles de CREB en el locus coeruleus
es responsable de la elevacin de algunas de las protenas de la va del AMPc

(como de la isoforma VIII de la adenilciclasa) en las ratas dependientes de

opiceos, as como de la severidad del sndrome de abstinencia a la morfina.
El sndrome de abstinencia a opiceos: implicacin de otros ncleos
cerebrales
Adems del locus coeruleus, la sustancia gris periacueductal es una de las
regiones cerebrales ms sensibles en la precipitacin del sndrome de
abstinencia a opiceos19. Adicionalmente, otras reas cerebrales que reciben
importantes aferencias noradrenrgicas como es el caso de la amgdala, el
ncleo magno del rafe o el hipocampo participan en la expresin de este
sndrome15. Por otra parte, las regiones implicadas en los aspectos
motivacionales del sndrome de abstinencia a opiceos parecen ser las mismas
que las implicadas en los aspectos reforzantes de estas sustancias (ver
apartado anterior). Durante el sndrome de abstinencia a opiceos se producen
cambios en el sistema central de termorregulacin. En este sentido, el
hipotlamo (ncleo cerebral relacionado con el control de la temperatura
corporal) muestra un aumento en su actividad elctrica durante el sndrome de
abstinencia a opiceos.
Conclusiones
Existe una evidencia extensa de que la adiccin a drogas constituye una
enfermedad crnica que tiene su substrato principal en el cerebro. Las acciones
agudas de las drogas en el sistema dopaminrgico mesolmbico explican una
parte importante de los datos relacionados con sus propiedades reforzadoras y
conductuales. Por otra parte, el consumo crnico de sustancias de abuso
acarrea mltiples adaptaciones en varios niveles del cerebro, entre los cuales
se encuentran los sistemas dopaminrgicos y noradrenrgicos. Mientras los
primeros son responsables del desarrollo progresivo a una conducta adictiva
(craving), los segundos son ms relevantes en los aspectos fsicos del
sndrome de abstinencia de algunas drogas. En el futuro, un anlisis ms
detallado de la fisiologa, bioqumica y gentica de las clulas y circuitos
cerebrales que estn implicados en la adiccin a drogas permitirn entender
mejor los mecanismos a travs de los cuales se desencadena el trastorno
adictivo para revelar en ltima instancia nuevas estrategias teraputicas.

Reconocimientos
J. Pineda-Ortiz est contratado como investigador postdoctoral bajo el
Programa de Reincorporacin de Doctores del MEC. M. Torrecilla-Sesma es
becaria predoctoral de la UPV/EHU.

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