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de esta condicin ha sido triplicada en reas como EEUU, Inglaterra, Europa del Este y el Medio
Oriente, e incluso un drstico incremento ha sido observado en pases en desarrollo (5).
Esta enfermedad es definida como un incremento en la reserva de combustible en el organismo
por medio de un aumento en el contenido de grasa, acompaado por un mayor peso corporal debido
a un desequilibrio positivo entre consumo de energa y gasto de energa (6). Este incremento de
masa ha sido especficamente relacionado con el aumento de los depsitos de tejido adiposo blanco
(WAT). Ciertamente, WAT es, en adicin con la reserva de energa, un rgano endocrino capaz de
secretar un gran nmero de molculas involucradas en una amplia variedad de procesos
fisiopatolgicos (7, 8). En la obesidad, crecimiento obsesivo de WAT conduce a una produccin
desregulada de estos productos endgenos (3), muchos de los cuales tienen actividad proinflamatoria (8) y pueden, tambin, modular estatus mitocondrial (9). En efecto, ha sido reportado
que varios productos inflamatorios derivados de este tejido, tales como necrosis tumoral factoralpha (TNF- ), interleucina-6 (IL6), quimiotctica de monocitos protena-1 (MCP-1), y sintasa de
oxido ntrico inducible (iNOS), estn correlacionados con el incremento de adiposidad corporal
(19). En adicin, ha sido descubierto que vas relacionadas con inflamacin estn activados en la
obesidad y estados de resistencia de insulina (11, 12). Adems de la secrecin de estas citoquinas
pro-inflamatorias, el tejido adiposo produce otras sustancias que tambin tienen efectos locales y
sistmicos importantes (13). Dentro de estas molculas, la leptina, la cual controla la ingesta de
alimentos y el gasto de energa (14), y adiponectina, que ha sido relacionada con un avance
significativo a la sensibilidad a la insulina (15), son metablicamente relevantes.
Por otra parte, la disfuncin mitocondrial y la superproduccin de especies de oxigeno reactivas
(ROS) han sido observadas en la obesidad, tanto como una asociacin entre estrs oxidativo y
resistencia a la insulina (9). En este sentido, un elevado estrs oxidativo en pacientes con obesidad
(16) y en animales con sobrepeso (17, 18) han sido documentados. Adems, el agotamiento de las
defensas antioxidantes tambin ha sido descrita en obesidad (19). Este estado de desequilibrio de
estrs oxidativo ha sido relacionado con inflamacin crnica e hiperleptinemia (16). En
consecuencia, la migracin inducida de monocitos al tejido adiposo y alta secrecin de varias
adipoquinas WAT, estn directamente implicadas en el exceso de produccin de ROS asociado a la
obesidad. Esta caracterstica une el patrn de secrecin patgena de WAT y un estado aumentado de
estrs oxidativo (20).
En este sentido, los tratamientos basados en antioxidantes estn emergiendo como un enfoque
interesante a la posibilidad de contrarrestar las complicaciones de la acumulacin de grasa, las
cuales son a menudo, acompaadas por un incremento sistmico de estrs oxidativo (21). Los
efectos beneficiosos de las vitaminas antioxidantes suplementarias estn atribuidos a la habilidad de
limpiar radicales libres, controlar la sntesis y liberacin de xido ntrico (NO), inhibir la generacin
de ROS, y regular el alza de actividad de encimas antioxidantes (22). En este aspecto, el consumo
de vitamina C (VC) ha sido asociado positivamente al estado antixodiante en suero (23) y
negativamente relacionado con la ocurrencia de hipertensin, enfermedad de vescula biliar, paros,
cnceres, y ateroscleorosis (24). Cada vez ms, VC ha probado que ejerce efectos positivos en los
estados de obesidad en animales y humanos (25-27). Dentro de los posibles efectos beneficiosos de
esta vitamina en mecanismos que estn relacionados con la obesidad, ha sido sugerido que VC
puede: a) modular la liplisis de los adipocitos (28-31), b) regular la liberacin de glucocorticoide
desde las glndulas renales (32), c) inhibir el metabolismo de la glucosa y la secrecin de leptina en
adipocitos aislados (33), d) conducir a una mejora en hiperglucemia y disminuir la glicosilacin en
modelos de obesos con diabetes (34), e) reducir la respuesta inflamatoria mediada por necrosis
kappa B (NF-kB) (35, 36), y (f) regular actividad conductual (29) (Tabla 1 y figura 1).
La Vitamina C
La vitamina C (VC, cido ascrbico) es una vitamina soluble en agua caracterizada por una
estructura monosacrida de seis carbono, muy similar a la estructura molecular de la glucosa (37).
La mayora de las especies mamferas sintetizan VC de novo; esto significa que ellos,
endgenamente, producen VC a travs de biosntesis, implicando especficamente la encima lgulono-gamma-lactone oxidasa. Sin embargo, conejillos de indias, primates, y humanos dependen
absolutamente del suministro de esta molcula debido a una inactivacin de esta encima por
mutacin (38). Adems, la VC es necesitada en relativamente altas cantidades, ya que el cido
ascrbico no es retenido o acumulado en el cuerpo y el exceso es inmediatamente eliminado a
travs de la orina (39). La VC es absorbida desde el lumen del intestino y en los tbulos renales por
enterocitos y clulas epiteliales renales, respectivamente, y subsecuentemente distribuidas a travs
del organismo por la sangre.
Varias funciones relevantes han sido atribuidas a la VC: curacin de heridas, colaboracin en la
absorcin de hierro, partcipe en la biosntesis de colgeno, y activacin de hemoglobina (40).
Adems, esta vitamina acta como un co-factor enzimtico en la biosntesis de colgeno, carnitina,
catecolaminas, y neurohormonas peptdicas (41). Sin embargo, la ms aclamada caracterstica de
esta molcula radica en sus propiedades antioxidantes, desde que ha sido reportado que el plasma y
la VC actan como un potente limpiador de oxgeno y nitrgeno libre (37). La VC intracelular est
involucrada en reacciones de oxidacin y degradacin, y podra prevenir muerte celular e inhibir
mutaciones de nucletidos debido al dao oxidativo.
Cuando una VC pierde electrones en biosntesis o reacciones antioxidantes, un radical ascrbico
oxidado (con una muy corta esperanza de vida) es generado (42). Este radical presenta un bajo
potencial de reduccin comparado con especie reactiva de nitrgeno y oxgeno. En consecuencia, el
ascorbato es altamente eficiente como electrn donador para varias reacciones redox (?), ya que es
capaz de reemplazar radicales altamente daados con un bajo radical ascorbato. Este intermedio
inestable es convertido en cido dehidroascrbico (DHA), el cual es oxidado de la VC. Es sabido
que el DHA y la VC inducen diferentes efectos en las funciones celulares (43).
El transporte de la VC ocurre por dos principales mecanismos: 1) la VC entra en la clula a travs
de una familia de transportes especfico ( transportes de sodio 1 y 2 de vitamina C) en un proceso
principalmente conducido por gradiente de sodio (44) y 2) la forma oxidada de la VC, DHA, es
transportada dentro de la clula ms rpidamente que en su forma reducida, entrando por difusin
facilitada a travs de 1, 3, y 4 isoformas del transporte de glucosa GLUT (45-47). Una vez dentro de
la clula, el DHA es reducido a su forma original, ascorbato. Este hecho contribuye a la
acumulacin intracelular de VC en su forma reducida. Este proceso permite que muchos tejidos
acumulen VC en un nivel milimolar, contra el gradiente de concentracin, y mantener estatus de
redox balanceado a un entorno intracelular ms reducido.
La Vitamina C contra el Desarrollo de la Obesidad
El estrs oxidativo induce modificaciones importantes e impedimentos de funciones celulares.
Considerables intentos han sido emprendidos con el objeto de retrasar o prevenir el comienzo y/o
progresin de enfermedades relacionadas con esta etiopatogenia, e.j., al intentar identificar
molculas especficas con potenciales teraputicos (48). En este sentido, enfoques usando
suplementos/administracin de antioxidantes han sido usados, ya que stos son capases de reducir y
eliminar ROS, disminuyendo el riesgo de presentar este amplio rango de enfermedades crnicas,
incluyendo la obesidad (49).
a) Modulacin del peso corporal
Estudios en animales han demostrado que suplementos de VC va oral, mejora la sensibilidad a la
insulina en ratones hiperglicmicos ob/ob sin afectar el peso corporal (34). Incluso, suplementos de
VC tambin han sido asociados con la reduccin del peso corporal en conejillos de indias (59) y con
grasa (lipolisis). Por esto, enfocar el metabolismo de glucocorticoide podra ser de inters en
relacin con la acumulacin de grasa. En este sentido, ha sido reportado que la VC posee efectos
inhibidores de esteroidognesis en conejillos de indias (77). Altas dosis de esta vitamina puede
afectar la secrecin de glucocorticoide en las glndulas suprarrenales (32). En este sentido, la
inhibicin de la accin de glucocorticoide podra conducir a un efecto protector en la subida de
peso, al observarlo en una rata con obesidad (53). De acuerdo a experimentos de microarrays,
algunos genes relacionados con esteroidognesis, tales como la protena reguladora andrognica
aguda e hidroxiesteroide 11-beta dehidrogenado 2, son regulados cuando las ratas inducidas en una
dieta para obesos consumen suplementos de VC (55). Todos estos resultados pueden constituir un
puente entre la reduccin de peso y las caractersticas antioxidantes de la VC (25).
e) Metabolismo de Glucosa
Como se ha descrito antes, ha sido observado que un cocktail de antioxidantes (incluyendo la vC)
inducen mejoras significativas en la senibilidad de la insulina y en los tejidos adiposos de ratas
alimentadas con HFD (68). Estos resultados fueron relacionados con mejoras en una sealizacin
celular de insulina por la modificacin del camino celular de IRS-1/JNK. En consecuencia, la VC
aparece para ejercer algunos efectos en la resistencia inducida a la insulina en un estado de
obesidad.
El estrs oxidativo induce una disminucin en la expresin de GLUT4 al inhibir la unin de los
factores de transcripcin, tales como el factor nuclear 1, para responder elementos en el promotor
de este gen (78). Esta caracterstica desemboca en una disminucin en la insulina inducida en el
consumo de glucosa. Por lo tanto, la actividad de antioxidantes de esta vitamina podra estar
implicada en la resistencia de insulina derivada de la obesidad. Por otro lado, han reportado que el
DHA compite con la glucosa por los transportes de GLUT-1 y GLUT-3 bajo el estado basal (37) y
por el transportador GLUT-4 bajo la estimulacin de insulina (79), para entrar en las clulas. Esta
evidencia pdra indicar que los suplementos/incubacin de VC podra contraer efectos en el
metabolismo de la glucosa al interferir con el consumo de sta. En este sentido, ha sido demostrado
que el tratamiento de VC inhibe el metabolismo de la glucosa en adipocitos aislados de animales
tanto delgados como obesos. (33, 66) y modula la expresin del receptor de insulina sustrato-3
(IRS-3) en adipocitos aislados de animales delgados (33), de apelina en adipocitos aislados de
animales delgados y obesos (66), y en un modelo co-cultivo de murino de adipocito-macrfago
crosstalk (?).
Con respecto a animales, los suplementos de VC en HFD inducan una pequea mejora a la
sensibilidad de insulina medido en los niveles de insulina y glucosa, e index HOMA en ratas (26).
Adems, estos suplementos inducan una modulacin en las transcripciones de los genes
relacionados con la resistencia a la insulina, tales como apelina e IRS-3, en el WAT de estos
animales (26). Una tendencia a la reduccin en los niveles de glucosa, insulina, y HOMA fueron
reportados en ratas alimentadas a base de suplementos HFD con VC durante 2 semanas comparadas
a los animales alimentados con HFD (29). Estos resultados sugieren un efecto sensibilizador de
insulina de VC en etapa temprana del desarrollo de la obesidad. En este aspecto, ha sido observado
que VC (en cocteles de antioxidantes) protegan -clulas de la toxicidad de la glucosa,
suprimiendo la apoptosis y estimulando la proliferacin en roedores (81). Por otro lado, es sabido
que la acumulacin de lpidos en adipocitos mejora la lipolisis, resultando en niveles ms altos de
plasma libre de cidos grasos, y consecuentemente puede conducir a una resistencia a la insulina
sistemtica (82). En un etuidio descrito anteriormente, suplementos de VC inhiben lipolisis inducida
de isoproterenol de adipocitos aislados de dpositos de grasa retroperitoneales de ratas alimentadas
con HFD durante 2 semanas, versus HFD solamente. En consecuencia, suplementos de VC podran
estar involucrados en mecanismos que bajen los niveles de cido grasos libres, reduciendo las
oportunidades del desarrollo de resistencia a la insulina en tejidos perifricos. Este resultado fue
apoyado por correlaciones observadas entre index HOMA y radio de lipolisis en adipocitos aislados
(29).
En cuanto a los seres humanos, diabetes mellitus (?) es una de las enfermedades endocrinas ms
prevalentes asociadas con un alto niveles de estrs oxidativo (83). En efecto, la hiperglucemia
conduce a un incremento de estrs oxidativo, lo que a su vez, disminuye los sistemas de defensa de
oxidantes. Por esto, varios estudios se han enfocado en el rol potencial de los antioxidantes,
incluyendo la VC, en el tratamiento de esta enfermedad. Ha sido sugerido que suplementos de VC
pueden disminuir en estrs oxidativo en ayunas y despus de comer, previniendo T2D (83).
Suplementos de 3 meses de duracin de esta vitamina reducen significativamente la glucosa en la
sangre, e incrementa la actividad de encimas de glucosa relacionadas con el metabolismo, que
podran reducir la resistencia a la insulina al bajar los parmetros de estrs oxidativo (84). La VC
tambin ha sido inversamente asociada con niveles de hemoglobina glicosilada, y con glicemia en
ayuna y despus de comer (85). Incluso, ha sido reportado que la administracin crnica de VC ha
mejorado toda la glucosa del cuerpo a disposicin, y glucosas no-oxidativas en el metabolismo (63).
Adems, efectos positivos adicionales de la VC en estos metabolismos de carbohidrato han sido
demostrados en pacientes siguiendo tratamientos farmacolgicos en comparacin con aquellos en el
grupo placebo, sugiriendo un posible uso de esta vitamina en combinacin con drogas (86).
Esta considerable cantidad de bibliografa, indica que la VC juega un rol positivo en el metabolismo
de la glucosa al reducir el estrs oxidativo, modulando la produccin de insulina al nivel del
pncreas, y que esta sealizacin hormonal a niveles de tejido diana, modulan el transporte de la
glucosa, regulando los niveles sistmicos de cidos grasos, y mejoran la inflamacin.
f) Comportamiento locomotor
En muestras de animales experimentales, el consumo de dieta de cafetera ha sido probado que
induce a una disminucin significativa en el comportamiento locomotor (29). Una actividad
reducida locomotora, puede estar asociado a un incremento en el peso del cuerpo, contribuyendo a
la persistencia de una dieta obesa (87, 88). Sin embargo, cuando animales fueron alimentados con
HFD y suplementos de VC durante 2 semanas, fueron significativamente ms activos que aquellos
alimentados nicamente con HFD, sin presentar diferencias en el peso del cuerpo o adiposidad (29).
Este efecto en el comportamiento locomotor fue especficamente observado por la frecuencia de
crianza. De hecho, diferentes estudios ha mostrado que la actividad fsica no siempre es afectada
por el consumo de HFD, sin embargo podra depender de la duracin dietaria (26, 29), en una dieta
de composicin grasa (89), y diferencias sexuales (90). En este sentido, un inicio retrasado de
locomocin amfetamnica y crianza de ascorbato (91) y una actividad locomotora recuda inducida
por etanol y dopamina agonista en roedores (92) ha sido reportado, presentando VC como un factor
neuromodulador antagonizando los efectos fisiolgicos del sistema de dopamina (92, 93). Por esto,
la VC podra estar involucrada en la induccin de un comportamiento de prdida de peso, anterior al
comienzo de la obesidad.
g) Respuesta Inflamatoria
La obesidad es a menudo acompaada por una condicin de bajo grado de inflamacin en el tejido
adiposo (94). En efecto, adipoquinas, citoquinas, y otros factores producidos por este tejido podran
ser responsables de este proceso 813). Esta situacin podra conducir a una inflamacin macrfaga,
consecuentemente agravndose en el estado de obesidad (20). El crosstalk entre inflamacin
macrfaga y adipocitos podra influir en la resistencia de insulina, ya que los macrfagos
contribuyen en el desarrollo de la resistencia de la insulina en pacientes obesos, mientras que la
prdida de peso reduce la inflamacin macrfaga y en la expresin de factores relacionados con la
inflamacin de tejidos adiposos (95, 96). Por ende, muchos productos inflamatorios derivados de
este tejido, tales como TNF- , IL-6, MCP-1, leptina, y NO, correlacionan con un incremento en la
adiposidad corporal (10) y aparentemente participan en la induccin y mantenimiento de los estados
crnicos de inflamacin asociados con la obesidad (97). Por lo tanto, una reduccin del estatus de
inflamacin basado en agentes antioxidantes/anti-inflamatorios podra constituir un tratamiento
membranosos de la clula de un dao oxidativo bajo un estrs hipxico inducido (110). Adems,
Kim et al. demostr que la VC fue capaz de reducir el apoptosis en la corteza de un ovario bovino
(111). En esta misma lnea, la inhibicin del dao hipxico inducido en las vas del apoptosis en
corazones cardiomiocitos e isqumicos de ratas adultas fueron observaod bajo un tratamiento de VC
(112). En este distinguido estudio, los autores demostraron que la VC, en su forma DHA oxidada,
disminua la apoptosis con la inhibicin de BCL2-asocaiada a la expresin de la protena X (Bax),
activacin de caspasa-3, y la regulacin de protenas antiapoptticas (?) linfoma 2 de clulas B y xl
(bcl-2 y Bcl-xl). El tratamiento de DHA tambin inhibi la desfosforilacin de la sealizacind e
supervivencia de la protena Akt en el miocardio isqumico e increment la seal transductora y
activadora de transcripcin 3 (STAT3) de fosforilacin, las dos en cultivos in vivo de hipoxis y
cardiomicitos. Adems, la inhibicin de ROS y el receptor ligado inducido de la fosforilacin en
STAT5b por un tratamiento de DHA ha sido demostrado en otros sistemas celulares (113).
Finalmente, ha sido mostrado que un tratamiento de VC previene la estabilizacin de actividad de
HIF-1 inducido por NO en celulas HUVEC (114) y reduce la produccin de ROS y actividad
HIF1- en clulas hipxicas endoteliales (115)
Basados en los efectos positivos que al parecer la VC ejerce en el ambiente hipxico en diferentes
condiciones y tipos de clulas, podra ser sugerido que esta vitamina puede mejorar los efectos
adversos causados por la falta de oxgeno observado en un tejido adiposo expandido.
Conclusin
De acuerdo a la evidencia presentada aqu, la VC podra estar implicada en diversos mecanismos
que estn involucrados con el inicio, desarrollo, y consecuencias ms a fondo del incremento del
peso corporal. Estos mecanismos podran estar relacionados con la prevencin del estrs oxidativo,
modulacin de la acumulacin de grasa intracelular, la inhibicin de la liberacin de
glucocorticoide, mejorar la sensibilidad de la insulina, mejorar la inflamacin, y contrarrestar las
lesiones relacionadas con la hipxia. Toda esta informacin indica un efecto directo de la VC en
mecanismo importantes relacionados con la obesidad y contribuye, sustancialmente, al
conocimiento general con respecto al potencial de antixoidantes dietarios en una acumulacin de
triglicridos en un consumo crnico de dieta rica en grasa.
Expresiones de gratitud
El presente trabajo fue conducido gracias a CIBERobn (Fisiopatologa de la Obesidad y Nutricin, Instituto
de Salud Carlos II, Madrid, Espaa), y Lnea Especial LE/97 (Universidad de Navarra, Pamplona, Espaa).