Practica 12

Farmacologa de la epilepsia
La epilepsia se cerolla a consecuencia de varios tipos de dao cerebral, el evento
caracterstico es la convulsin la cual es resultado de actividad neuronal anormal
localizado que puede ser local o esparcirse por otras reas cerebrales.
En Mxico la prevalencia es de 12-18 /1000, incidencia de 0.5-2% del total de la
poblacin.
Una convulsin ocurre cuando un grupo de neuronas en el cerebro tiene una descarga
de forma sincrnica y de alta frecuencia.
Las neuronas que dan lugar a la convulsin pueden estar anatmicamente localizadas
o ser ms generalizadas, una convulsin puede estar auto limitada.
Para medir la actividad elctrica normal utilizamos el EEG, la corriente se genera de
anterior a posterior. Los cambios en el potencial generados por la suma de las
corrientes inicas de varios de miles de neuronas son registrados a travs de
electrodos.
Los sntomas de la epilepsia: pueden manifestarse desde un breve lapso de ausencia
hasta una convulsin que puede durar minutos, el tipo de factores que afectan el tipo
de sntoma son el sitio de descarga neuronal primaria, la extensin a otras reas del
cerebro y la funcin de las reas cerebrales afectadas; se dice entonces que un
paciente padece epilepsia si la convulsin es recurrente.
simple
parcial
compleja

tonicoclonicas

tipos

mioclonicas
generalizadas
de ausencia

atonicas

Mecanismo de la epilepsia
Iniciacin: antes de que empiece la convulsin, el disparo sincronizado de varios miles
de neuronas genera un potencial postsiaptico exitatorio (PPE) que se suma y es

registrado por un electrodo del EEG como una espiga interictal. Un electrodo
intracelular registra los disparos paroxsticos despolarizantes (DPD) acompaados de
disparos celulares repetitivos.

Durante la convulsin, el DPD se una para producir una despolarizacin prolongada con
disparos celulares sobrepuestos. El electrodo del EEG registra una curva compleja.

Tres factores contribuyen a la despolarizacin prolongada:

1. El glutamato activa los receptores NMDA y contribuye con los PPE.
2. El GABA acta en los auto receptores GABAB reduciendo la inhibicin recurrente.
3. El aumento en la excitacin genera potenciales de accin dendrticos regenerativos.
Receptor NMDA: Este es uno de los tres subtipos de receptor glutamatrgico
ionotrpico, los otros son el AMPA y el subtipo kainato. Hasta que la membrana
nerviosa se despolariza por un periodo de tiempo suficiente, el canal del receptor
NMDA es bloqueado por iones Mg2+ y por lo tanto el receptor contribuye poco a la
transmisin sinptica normal. El glutamato que acta en receptor AMPA genera la
despolarizacin inicial del PPE. Este receptor contribuye a la iniciacin de la convulsin
porque la despolarizacin prolongada permite al Mg2+ salir del canal y por lo tanto
desbloquearlo.
Autoreceptores GABAB: Estos estn localizados en las terminales de las interneuronas
inhibitorias que utilizan GABA. El aumento inicial en la excitacin, debido a la
convulsin, libera GABA de las interneuronas y al actuar sobre los receptores a GABAB,
causa una inhibicin duradera de la liberacin de GABA.

Potenciales de accin dendrticos.

Los potenciales de accin (PA) son generados en el axn por el flujo de iones Na+ a
travs de los canales de Na+ sensibles a voltaje. Sin embargo, las membranas
dendrticas tambin poseen canales sensibles al voltaje que tambin generan PA. Las
espigas de Ca2+, debido a su larga duracin, se suman y pueden prolongar
significativamente el incremento en la excitabilidad en el cuerpo de la neurona. Este
cambio en el balance entre la inhibicin y la excitacin durante una convulsin genera
los potenciales de accin dendrticos.
La excitabilidad de las clulas vecinas se incrementa por cambios en la composicin
inica del fluido extracelular (por ejemplo: incremento de K+) causado por la prdida
de iones de las neuronas que descargan.
Propagacin. Dependiendo del tipo de epilepsia, la actividad de la convulsin se puede
propagar a otras regiones del cerebro. La proliferacin sigue las vas normales de
comunicacin neuronal, y como el glutamato es el mayor neurotransmisor ex citatorio
en el cerebro, es muy probable que ste tenga un rol prominente en la propagacin de
la convulsin.
Cerca del 25% de pacientes carece de un control adecuado de epilepsia para el uso de
un medicamento debe ser evaluado lo siguiente:

Electrochoque mximo (EM)

Inyeccin con pentilentetrazol (PTZ)
Kindling o Modelo de Encendido

Ninguno de los frmacos antiepilpticos actuales es ideal y hasta el 25% de los

pacientes epilpticos carece de un buen control de sus crisis convulsivas con los
medicamentos disponibles. Por esta razn, la bsqueda de nuevos frmacos contina.
Electrochoque mximo (EM)
En esta prueba, se evala la habilidad del frmaco para inhibir la extensin tnica de la
extremidad anterior inducida elctricamente en ratas y ratones. Los frmacos que
demuestran actividad:
Son tiles en el tratamiento de epilepsia clnica y crisis de ausencia. Reducen la
excitabilidad de las membranas nerviosas probablemente por el bloqueo de los canales
de Na+ sensibles a voltaje.
Pentilenmetrazol (PTZ)
En este modelo se evala la habilidad del frmaco para inhibir las convulsiones
inducidas por la administracin de PTZ. Los frmacos que demuestran actividad: Son
tiles en el tratamiento de epilepsia clnica y crisis de ausencia. Bloquean los canales
de Ca+ sensibles a voltaje o potencian la inhibicin mediada por GABA.
Kindling
Una respuesta tipo kindling se logra con estimulacin elctrica focal breve aplicada
todos los das en reas lmbicos del cerebro con una intensidad muy baja como para
producir una convulsin pero con suficiente fuerza para lograr una descarga. Despus
de varios das con este tratamiento, esta estimulacin de baja intensidad evocar una
crisis parcial similar a la observada en la epilepsia psicomotora.
Potencian la inhibicin mediada por GABA.

Los frmacos efectivos para reducir las convulsiones inducidas por EM son tiles en el
tratamiento de la epilepsia parcial y generalizada y afectan la excitabilidad de las
membranas nerviosas, probablemente debido a un bloqueo dosis-dependiente de
canales sensibles de voltaje de forma similar a como actan los anestsicos locales.

FARMACOS ANTIEPILEPTIOCOS
1) Carbamacepina
Medicamento de primera eleccin para
contraindicada para crisis de ausencia.

convulsiones

tnico-clonias,

parciales,

Sus efectos secundarios son visin borrosa, discinecia, mareos e irritabilidad pero es
ms segura que la fenitoina. Efectiva en el modelo MES
Mecanismo de accin y su farmacologa clnica
1. Produce un bloqueo de los canales de Na+ de las neuronas ms excitables.
2. Se absorbe adecuadamente en el tubo digestivo.
3. Tiene una vida media de 36 h, lo que indica 1 toma al da.
4. Induce al sistema enzimticomicrosomal heptico, efecto que puede reducir la vida
media a 20 horas despus de pocas semanas de su uso. Lo que hace que se
recomiende que se tome 2 veces al da.
Sistema enzimtico microsomal heptico
2)

Fenitoina relacionada con los barbitricos

Para convulsiones parciales, tnico clnicas, en caso de fallo en uso de carbamacepina,

contraindicada en crisis de ausencia.
Efectos secundarios son confusin, deterioro intelectual, hiperplasia de la lengua,
irsutismo, anemia megaloblastica e induccin e reacciones hipersensibles.
Se relaciona a malformaciones fetales, principalmente paladar hendido.
Mecanismo de accin
1. Induce al sistema de enzimas microsomales hepticas, sin embargo la
estimulacin de su propio metabolismo es insignificante. Es decir afecta al
metabolismo de otros medicamentos que se ingieren con fenitona.
2. 2. El sistema enzimtico heptico es casi saturado a los niveles teraputicos de
la fenitona.
3. Produce un bloqueo selectivo uso dependiente de canales de Na+.
4. Se une entre un 80 - 90% a la albmina plasmtica.
5. Se absorbe adecuadamente cuando se administra por va oral, tiene una vida
media de 24 h.
3) Valproato

Eficiente para las crisis de ausencia, efectos secundarios: irritacin gastrointestinal,

nausea, prdida de peso, prdida de cabello; difcil que genere hepatotoxicidad pero si
genera es mortal.
Mecanismo de accin
1. Potencia la inhibicin mediada por el GABA e inhibe dbilmente los canales de Na+.
2. Se absorbe bien por va oral, tiene una vida media plasmtica 12-15 h.
3. Inhibe su propio metabolismo heptico
carbamacepina, la fenitona y el fenobarbital.

como

tambin

lo

hace

para

la

4) Etosuccimida
Frmaco de primera eleccin en el tratamiento de las crisis de ausencia; efectos
secundarios: anorexia, nauseas, irritacin conductual de la cabeza.
Mecanismo de accin
1. El mecanismo de accin no es claro, sin embargo, se le ha caracterizado una
importante inhibicin de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje.
2. Vida media larga en el plasma: 60 horas.
5) Benzodiacepinas
Induce una importante tolerancia a la actividad antiepilptica (gradualmente se
necesita aumentar la dosis). En clnica su uso es limitado debido a sus efectos
sedantes.
Los ms usados son:

diazepam y lorazepam (en estatus epilptico).

clonazepam (de utilidad en el manejo de ausencia mioclnicas y convulsiones
tnico clnicas).
clobazam (como manejo de apoyo a otros medicamentos

Mecanismo de accin y su farmacologa clnica

1. Incrementa el efecto inhibitorio del GABA al ser un modulador alostrico
positivos del receptor GABAA.
2. Adecuada absorcin oral. Se unen a protenas plasmticas.
3. Vida media en el plasma de 8 a 12 h (lorazepam), 20-40h (diazepam), 50h
(clonazepam).
La tolerancia significa que la actividad antiepilptica de los frmacos disminuye en
perodo de unos meses. Por lo que es necesario incrementar la dosis. Los efectos
sedantes de las benzodiacepinas son la somnolencia y la sensacin de dependencia
fsica a la droga. La misma dosis que disminuye la crisis epilptica produce deterioro
psicomotor.

Frmacos antiguos
Hay algunos medicamentos de ms de 30 aos contra las crisis convulsivas que se
siguen utilizando:

1. Fenobarbital y primidona, utilizada para el manejo de las convulsiones parciales y las

convulsiones tnico-clnicas.
2. Mefenitona, etotona y fenacemida, anlogos de la fenitona con espectro
farmacolgico similar.
3. Trimetadona, un frmaco eficaz contra las crisis de ausencia.
4. Fenosuccimida y metosuccimida, sustituidos ahora por etosuccimida.
5. La acetazolamida, eficaz en muchos tipos de crisis como un complemento, pero
desarrolla tolerancia.

Nuevos frmacos en contra de las crisis epilpticas

Vigabatrina.

Es un inhibidor irreversible de la enzima

GABAaminotransferasa.
til en las crisis parciales y espasmos infantiles.

que

degrada

al

GABA:

la

Lamotrigina.

Bloquea eficazmente los canales de Na+.

til en las crisis parciales y crisis generalizadas.
ilizada como uso dependiente de la crisis, a mayor crisis la dosis aumenta y
viceversa.
Incrementa la eficacia antiepilptica de otros frmacos cuando se combina con
ellos, por ejemplo, lamotrigina o valproico o Gabapentina.

Status epilepticus
Qu es el Status epilepticus?
Existe cuando una convulsin se prolonga o la recuperacin entre cada convulsin es
incompleta, puede ser parcial o generalizada.
El status tnico-clnico puede poner la vida en peligro por las alteraciones en la
respiracin.
Requiere de tratamiento farmacolgico inmediato.
Tiene una mortalidad del 15%
Frmacos usados en el tratamiento del Status Epilepticus:
Inicialmente:
Diazepam intravenoso o rectal en solucin.
Clonazepam y lorazepam son igualmente efectivos.
Para prevenir la recurrencia:
Fenitona en inyeccin intravenosa lenta.

Si el estado epilptico contina o repite:

Clometiazol en infusin intravenosa.
Otros frmacos:
Paraldehido (adminsitarcin rectal).
Fenobarbitona intravenoso.