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confunde fcilmente con muchos otros trastornos. Para el inmunlogo, el lupus es intrigante porque todos los
componentes clave del sistema inmune estn implicados en los mecanismos subyacentes de la enfermedad. Esta
revisin describe estos mecanismos y muestra cmo el conocimiento de la patognesis del lupus facilita su
tratamiento.
La prevalencia de lupus rangos de aproximadamente 40 casos por cada 100.000 personas entre los europeos del
norte a ms de 200 por cada 100.000 personas entre blacks.1 En los Estados Unidos, el nmero de pacientes con
lupus es superior a 250.000. La esperanza de vida de estos pacientes ha mejorado de una tasa de supervivencia a
4 aos aproximada del 50% en el 1950s2 a una tasa de supervivencia a 15 aos del 80% today.3 Aun as, un
paciente en el que el lupus se diagnostica a los 20 aos de edad todava tiene una posibilidad de 1 en 6 de morir
por los 35 aos de edad, con mayor frecuencia desde el lupus o la infeccin. Ms tarde, el infarto de miocardio y
accidente cerebrovascular se vuelven importantes causas de muerte. Este patrn bimodal de la mortalidad en el
lupus fue reconocida hace ms de 30 aos.
Factores genticos y epidemiolgicos
Desde 90% de los pacientes con lupus son mujeres, un papel importante para las hormonas femeninas parece
probable, pero un papel de proteccin para las hormonas masculinas o un efecto de los genes en el cromosoma X
es tambin posible. En un ensayo ciego, aleatorizado, controlado, las mujeres menopusicas con lupus que
recibieron la terapia de reemplazo hormonal que contiene estrgenos conjugados y progesterona tenan un riesgo
de un brote de la enfermedad leve a moderada que era 1,34 veces el riesgo entre las mujeres que recibieron
placebo (P = 0,01). Sin embargo, los ensayos de tratamientos hormonales para el lupus, como la
dehidroepiandrosterona, han sido decepcionantes. No est claro cmo las hormonas sexuales podran promover el
lupus.
Muchos medicamentos pueden causar una variante de lupus llamado lupus inducido por frmacos. El ms
conocido de estos medicamentos son procainamida, hidralazina y quinidina. Los pacientes con lupus druginduced
generalmente se presentan con manifestaciones cutneas y articulares; caractersticas renales y neurolgicos son
muy rare.9 Una enfermedad viral-como antecedente puede producirse en el inicio de lupus o inmediatamente
antes de un brote. La identificacin de un virus causante particular, ha resultado ser un desafo. virus de EpsteinBarr (EBV) puede ser importante, ya que una asociacin temporal entre la aparicin de lupus y la aparicin de la
infeccin por EBV se ha informado. Un estudio de casos y controles con nios y adultos jvenes mostr que los
anticuerpos anti EBV estaban presentes en el 99% y el ADN del VEB estuvo presente en el 100% de los pacientes
La susceptibilidad loci con Vinculacin confirmada para el lupus eritematoso sistmico. * Los del grupo de control.
La radiacin ultravioleta es el factor ambiental ms obvio relacionado con lupus. Una erupcin fotosensible es un
materna) como el corazn se somete a la remodelacin de la apoptosis, y los anticuerpos anti-Ro maternos que
atraviesan la placenta interactuar con estos antgenos. Los autoanticuerpos maternos daan los tejidos de
conduccin de la heart.The de ausencia fetal de un efecto sobre el corazn de la madre muestra la importancia
tanto el autoanticuerpo y la exposicin del antgeno en el tejido cardaco.
Los anticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) pueden ser importantes en el lupus sistema
nervioso central. NMDA es un aminocido excitador liberada por las neuronas. Kawal y colegas demostraron que en
pacientes con lupus, el suero con anticuerpos contra ADN y los receptores de NMDA provoc el deterioro cognitivo
y del hipocampo La presencia de anticuerpos anti-Ro, anticuerpos anti-La, o ambos, en el embarazo supone un
riesgo del 1 al 2% de bloqueo cardaco fetal. antgenos Ro estn expuestos en la superficie de los miocitos
cardacos fetales (pero no materna) como el corazn se somete a la remodelacin de la apoptosis, y los
anticuerpos anti-Ro maternos que atraviesan la placenta interactuar con estos antgenos. Los autoanticuerpos
maternos daan los tejidos de conduccin del corazn fetal. La ausencia de un efecto sobre el corazn de la madre
muestra la importancia tanto de la de autoanticuerpos y la exposicin del antgeno en el tejido cardaco.
Los anticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) pueden ser importantes en el lupus sistema
nervioso central. NMDA es un aminocido excitador liberada por las neuronas. Kawal y colegas demostraron que en
pacientes con lupus, el suero con anticuerpos contra ADN y los receptores de NMDA provoc el deterioro cognitivo
y del hipocampo daar cuando se administra por va intravenosa a ratones. Tambin demostraron que los
anticuerpos anti-receptor de NMDA estn presentes en el tejido cerebral de pacientes con lupus cerebral.
Tanto anti-Ro y antinucleosome anticuerpos pueden desempear un papel en el lupus cutneo. Anti-Ro anticuerpos estn asociados con un mayor riesgo de desarrollo de una erupcin fotosensible. Antinucleosome
anticuerpos se han detectado en las muestras obtenidas de skinbiopsy una minora de pacientes con lupus renal
activa, y estos pacientes no tenan erupcin.
destruccin de autoanticuerpos mediada de los glbulos rojos y las plaquetas es importante en la anemia
hemoltica y trombocitopenia que puede ocurrir en pacientes con lupus. Pujol et al. anticuerpos antiplaquetarios
detectados en el suero de 56 de 90 pacientes con lupus. Un total de 29 de 90 pacientes tenan trombocitopenia, y
en estos pacientes haba una fuerte correlacin entre la trombocitopenia y la presencia de anticuerpos
antiplaquetarios.
cruzada hacen reaccionar con -actinina (una protena que se reticula actina, un componente del citoesqueleto)
eran patgenos, mientras que los anticuerpos anti-ADN NAL monoclo- que no lo hicieron reaccin cruzada con actinina eran no patgeno. Patogenicidad fue juzgado en funcin de si los anticuerpos causaron la proteinuria y los
cambios histolgicos de la glomerulonefritis despus de la transferencia pasiva en ratones receptores. Aunque los
anticuerpos anti-alfa-actinina no son especficos para el lupus, estos anticuerpos, cuando est presente en el suero
de pacientes con lupus, puede servir como un marcador de la afectacin renal. La deteccin de anticuerpos antialfa-actinina no ha sido reportado en muestras obtenidas de biopsias renales en pacientes con lupus.
El papel de las clulas T
Los autoanticuerpos pueden ocurrir en personas sanas sin causar dao, y puede desempear un papel protector.
autoanticuerpos patgenos en pacientes con lupus tienen propiedades particulares que les permiten causar la
enfermedad. Las investigaciones clnicas y estudios en ratones de laboratorio han demostrado que los anticuerpos
IgG con highaffinity unin a ADN de doble cadena tienden a ser ms fuertemente asociado con el dao tisular que
IgM o IgG menor afinidad. La produccin de estos anticuerpos de alto affin- dad IgG es "impulsada" por el antgeno.
El trmino "antgeno impulsado por" se refiere a un proceso en el que se une an- tigen inmunoglobulina en la
superficie de los linfocitos B, estimulando as las clulas para proliferar. Cuanto mayor es la afinidad de la
inmunoglobulina de superficie para el antgeno, los ms fuertemente las clulas son estimuladas y cuanto ms se
proliferan. En presencia del antgeno estimulante, hay un continuo de clulas B favoreciendo presin selectiva que
muestran en su superficie y secretan inmunoglobulinas con alta afinidad por ese antgeno. En general, este
proceso antgeno impulsado slo puede ocurrir en los linfocitos B que estn siendo estimuladas por los linfocitos T,
as como por el antgeno. Este proceso se conoce como ayuda de linfocitos T.
El concepto de ayuda de los linfocitos T es fundamental en la comprensin de la patognesis de lupus. Cada clula
T lleva una molcula de la superficie del receptor con la capacidad de interactuar mejor con un antgeno particular
cuando se presenta al receptor de clulas T en un complejo con una molcula de MHC en la superficie de una
clula presentadora de antgeno. Presentacin del complejo antgeno-MHC por s sola no es suficiente para
estimular la clula T. Como se muestra en la Figura 1, la clula presentadora de antgeno tambin debe hacer una
segunda interaccin molecular con el linfocito T a travs de la coestimulacin. Hay varios pares moleculares
diferentes coestimuladoras, incluyendo el ligando CD40-CD40 y CD28-B7, que puede generar la segunda seal
necesaria para la activacin de clulas T. Los agentes que bloquean la coestimulacin pueden inhibir una
respuesta inmune que depende de ayuda de clulas T. Desde ayuda de clulas T es crtica en el lupus, tanto el
ligand61 CD40 anti- y linfocitos T citotxicos-asocia protena 4 IgG1 (CTLA-4-Ig), una molcula que bloquea la
interaccin CD28-B7, son potencial tratamientos para el lupus. Las perspectivas de estos tratamientos son
revisados en otro lugar.
La figura 2 muestra una clula B y una clula T que interacta y la estimulacin de uno al otro. citoquinas de
clulas T afectan a las clulas B mediante la estimulacin de la divisin celular, el cambio de la produccin de
anticuerpos de IgM a IgG, 64 y la promocin de un cambio en la secuencia molecular del anticuerpo secretado de
forma que se une ms fuertemente al antgeno de conduccin. Por lo tanto, ayuda de clulas T hace posible la
produccin de autoanticuerpos de IgG de alta afinidad. Este tipo de anticuerpos estn estrechamente vinculados a
daos en los tejidos en el lupus. Las clulas B-autoantgenos especficos y clulas T que interactan para producir
autoanticuerpos perjudiciales estn ausentes en las personas sanas. Varios mecanismos podran explicar la
ausencia de tales clulas. Estos mecanismos incluyen la eliminacin (supresin) de las clulas B toreactive dades,
la inactivacin de las clulas para que permanezcan en el cuerpo pero son anrgicos, o un cambio en la cadena
ligera del anticuerpo expresado por un linfocito B autorreactivas (los llamados edicin receptor) de manera que el
anticuerpo pierde la capacidad para unirse autoantgeno. El uso de ciertos genes de cadena ligera por poblaciones
de clulas B de pacientes con lupus hecho difiere del repertorio cadena de iluminacin en las personas sanas; esta
diferencia podra ser debido a la edicin receptor aberrante.
Las histonas constituyen el ncleo de la protena de un cleosome nuclear, alrededor del cual se enrolla el ADN. Lu y
colleagues68 mostraron que los pptidos derivados de las histonas H2B10-33, H416-39, H471-94, H391-105,
H2A34-48, y H449-63 estimularon clulas T de los pacientes con lupus (pero no de las personas sanas) para
producir citoquinas, y pptidos muy similares tambin estimularon las clulas T de ratones propensos al lupus. Los
autores sugirieron que la estimulacin de estas clulas T ayudantes de marea especfica PEP-les permitira ayudan
a las clulas B que tambin responden a los eptopos antignicos derivados de los nucleosomas. Por lo tanto, la
interaccin entre estos linfocitos B y linfocitos T podra conducir a la produccin de alta afinidad autoanticuerpos
patgenos. Los nucleosomas llevan tanto de clulas T y eptopos de clulas B, y anti-nuclesido algunos
anticuerpos estn presentes y juegan un papel patognico en los pacientes con clulas lupus.Regulatory T en
humanos y ratones suprimen la activacin de las clulas T auxiliares y clulas B. Algunos investigadores han
informado de una reduccin en el nmero o funcin - o ambos - de las clulas T reguladoras en los pacientes con
lupus y en mice.69,70 propensos lupus- clulas T reguladoras de pacientes con lupus activo tienen una capacidad
reducida para apoyar presione la proliferacin de clulas T auxiliares, como en comparacin con las clulas T
reguladoras de pacientes con lupus inactivo o controles sanos. Kang et al. encontraron que algunos de los pptidos
inmunognicos de las histonas que previamente haban identificado promovido el desarrollo de clulas T
reguladoras y de- layed el desarrollo de la nefritis en ratones propensos al lupus. El efecto ms potente se observ
con el pptido H4
Fuente de los autoantgenos en el lupus
La fuente obvia de nucleosomas es los restos celulares liberados como resultado de la apoptosis. Durante la
apoptosis, las ampollas de forma material celular sobre la superficie de la clula moribunda. Los antgenos que
normalmente estn enterrados dentro de las clulas se exponen en la superficie de estas vesculas (Fig. 3), y
puede desencadenar una respuesta inmune. Estos antgenos expuestos incluyen los nucleosomas, Ro 62, 50 Ro,
La, y fosfolpidos aninicos. Los anticuerpos a estos antgenos se producen comnmente en pacientes con lupus.
La eliminacin de restos apopttica es anormal en pacientes con lupus. In vitro, se demostr que los fagocitos de
pacientes con lupus para engullir material mucho menos apopttica de los fagocitos de personas sanas durante un
perodo de cultivo de 7 das. C1q juega un papel en la fagocitosis mediante la unin a restos de clulas, que luego
pueden ser engullido por los macrfagos que tienen receptores C1q de superficie. Por lo tanto, una deficiencia de
complemento puede ser una razn importante para los pobres "eliminacin de residuos" que se ve en el lupus.
deficiencias homocigticas de C1q, C2 y C4 son enfermedades raras, pero la presencia de cualquiera de estas
enfermedades genticas es un fuerte factor de predisposicin para el lupus. En ratones knockout C1q, una
enfermedad similar al lupus renal se desarrolla; especmenes de biopsia de rin de ratones con esta condicin
revelan mltiples fragmentos apoptticos. Davies y sus colegas informaron de una reduccin del aclaramiento de
complejos inmunes a travs del bazo en un paciente con deficiencia de C2 y el lupus; este se corrigi mediante la
restauracin de los niveles C2 con el uso de transfusiones de plasma fresco congelado.
La eliminacin de restos apopttica es anormal en pacientes con lupus. In vitro, se demostr que los fagocitos de
pacientes con lupus para engullir material mucho menos apopttica de los fagocitos de personas sanas durante un
perodo de cultivo de 7 das. C1q juega un papel en la fagocitosis mediante la unin a restos de clulas, que luego
pueden ser engullido por los macrfagos que tienen receptores C1q de superficie. Por lo tanto, una deficiencia de
complemento puede ser una razn importante para los pobres "eliminacin de residuos" que se ve en el lupus.
deficiencias homocigticas de C1q, C2 y C4 son enfermedades raras, pero la presencia de cualquiera de estas
enfermedades genticas es un fuerte factor de predisposicin para el lupus. En ratones knockout C1q, una
enfermedad similar al lupus renal se desarrolla; especmenes de biopsia de rin de ratones con esta condicin
revelan mltiples fragmentos apoptticos. Davies y sus colegas informaron de una reduccin del aclaramiento de
complejos inmunes a travs del bazo en un paciente con deficiencia de C2 y el lupus; este se corrigi mediante la
restauracin de los niveles C2 con el uso de transfusiones de plasma fresco congelado.
Citokinas en el lupus
El papel de factor de necrosis tumoral (TNF-a) en el lupus es controvertido. Esta citoquina puede tener un efecto
protector en los pacientes con lupus, desde que dio a TNF- a F1 ratones propensos al lupus NZB / W retrasado el
desarrollo de lupus.77 El efecto protector es especfico para esa cepa de ratn, y el mecanismo es desconocido. En
algunos pacientes con artritis reumatoide que fueron tratados con anticuerpos anti-TNF-, los anticuerpos anti ADN
de doble cadena desarrollados, el 78 y el lupus desarrollado en algunos de estos patients.79 Un grupo ha
demostrado que el equilibrio entre el TNF- y los inhibidores solubles (receptor TNF soluble 75 kDa y TNF-receptor
soluble de 55 kDa) est alterada en favor de los inhibidores de lupus activo; esto proporciona apoyo a la idea de
que la baja actividad de TNF- se asocia con una mayor actividad de la enfermedad en lupus.80 Por el contrario, el
nivel de TNF- saje Senger ARN fue alta en especmenes de biopsia de rin de pacientes con nefritis lpica.
Aringer et al. inform que la administracin de el agente anticuerpo infliximab anti-TNF- a seis pacientes con
lupus llev a resolucin de hinchazn de las articulaciones en tres pacientes con artritis y la reduccin de la
prdida de protenas en orina en un 60% en cuatro pacientes con lupus renal.
Los niveles sricos de interleucina-10 son consistentemente alta en pacientes con lupus, y se correlacionan con la
actividad de la enfermedad. La interleucina-10 tiene un nmero de efectos biolgicos, incluyendo la estimulacin
de las poblaciones policlonales de linfocitos B. El bloqueo de esta citoquina podra reducir la produccin de
autoanticuerpos patgenos. En un ensayo abierto de 20 mg de un anti-interleucina-10 anticuerpo de ratn
administrado diariamente en seis pacientes durante 21 das, la piel y los sntomas de las articulaciones mejoradas
en todos los pacientes, y esta mejora se mantuvo a la evaluacin de seguimiento de 6 meses.
Los niveles sricos de interfern- tambin son elevados en pacientes con lupus activo, y los estudios de
microarrays mostraron que 13 genes regulados por interfern se upregulated en la sangre perifrica de clulas
mononucleares de pacientes con lupus, ya que en comparacin con clulas similares de los controles sanos . En
estudios con ratones propensos al lupus NZB / W F1, nefritis tis desarrollaron 15 a 20 semanas antes en los ratones
expuestos de manera continua al interfern- desde una edad temprana que en los ratones de control que no
estn sujetos a esta exposicin. Los frmacos anti-interfern pueden ser los siguientes agentes anticytokine para
ser desarrollados como tratamientos para pacientes con lupus.
El estimulador de linfocitos B es un miembro de la superfamilia de TNF-ligando. Se promueve la proliferacin y la
supervivencia de los linfocitos B. Circulat en varias otras condiciones, incluyendo la artritis reumatoide y el
sndrome de Sjgren, as como en el lupus. La sobreexpresin de Tor estimulacin de linfocitos B se ha detectado
en los seres humanos con lupus y ratones propensos al lupus. Stohl et al. reportados niveles elevados de
estimulador de linfocitos B soluble en el suero y en sangre perifrica de clulas mononucleares en hasta el 50% de
los pacientes con lupus activo. Los niveles de estimuladores de linfocitos B correlacionados con los niveles de antianticuerpos de doble cadena de ADN en suero y disminuy en nueve pacientes que fueron tratados con altas dosis
de corticosteroides. Los niveles elevados de estimuladores de linfocitos B pueden por lo tanto estar asociados con
el aumento de la actividad del lupus en algunos pacientes, y el uso de agentes anti-estimulador de linfocitos B
puede ser un enfoque teraputico til.
Implicaciones del tratamiento
La Figura 4 resume la patognesis del lupus y los objetivos de algunos medicamentos nuevos que actualmente
estn siendo evaluados en ensayos clnicos. Si autoan- ticuerpos son los agentes inmediatos de daos de tejidos
en pacientes con lupus, entonces los tratamientos destinados a reducir los niveles de autoanticuerpos podran ser
eficaces. Dos trials31,32 han demostrado que una estrategia de dosis crecientes de los corticosteroides en
respuesta a un aumento especificado en los niveles de anti-doble hebra
anticuerpos de ADN conduce a disminuir los niveles medios de tales anticuerpos y reduccin de la frecuencia de
brotes graves de la enfermedad, pero un estudio indicaron que los efectos secundarios de los corticosteroides eran
un problema. Rituximab y abetimus de sodio se han utilizado como mtodos especficos de reduccin de los
niveles de ADN de cadena anti-doble. Rituximab es inespecfica; es decir, que es un anticuerpo contra CD20, que
se encuentra en la superficie de todas las clulas B maduras. Abetimus de sodio est diseada para agotar slo los
linfocitos B que pro- anticuerpos anti ADN de doble cadena Duce Debido a que sus cuatro oligonucletidos
superficie puede participar anticuerpos anti ADN de superficie de doble cadena en esas clulas, pero no tiene
eptopos para permitir vinculante cin de las clulas T colaboradoras. Por tanto, las clulas B se someten a
apoptosis en lugar de la proliferacin, pero no est claro si este mecanismo de agotamiento se produce en los
pacientes. Abetimus de sodio tambin puede funcionar mediante la formacin de complejos con anticuerpos anti
ADN de doble cadena, y despus se borran de la serie de casos circulation.Several sugieren que rituximab es til
en el tratamiento del lupus. El uso de un anticuerpo anti-CD22 monoclonal (que tambin dirige a las clulas B) est
siendo estudiado en un ensayo clnico, y la supervivencia y proliferacin de las clulas B tambin puede ser
modulada con el uso de anti-estimulador de linfocitos B. Un gran ensayo mostr que abetimus de sodio no fue
superior al placebo en un anlisis de la medida de resultado primario (tiempo de brote renal) para todo el grupo de
estudio, pero en los anlisis post hoc, el frmaco fue superior al placebo en un anlisis de subgrupos de pacientes
que tena an- ticuerpos sricos con alta afinidad por la droga.
ligand61 anti-CD40 y CTLA-4-GI62 afectan directamente a la interaccin entre las clulas T y las clulas anti-genpresentan mediante la inhibicin de la coestimulacin. Los pptidos derivados de anticuerpos anti-ADN patognico
pueden ser tiles en la generacin de respuestas anti-idiotpicos a autoanticuerpos y, por tanto suppress- ing sus
efectos patgenos. Los ensayos de anticuerpo anti-TNF- y el anticuerpo anti-interleuquina-10 se han descrito
anteriormente.