Toxina Botulínica Tipo A - Propriedades Farmacológicas e Uso Clínico

Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e
uso clnico
Maria Matilde de Mello Sposito1
1. Introduo
1.1. Toxina Botulnica do tipo A - Apresentao
Todas as informaes contidas neste trabalho de reviso so referentes a toxina botulnica
do tipo A (TBA) produzida por Allergan Inc, representada no Brasil por Allergan Produtos
Farmacuticos LTDA, cujo nome comercial BOTOX.
A toxina botulnica do tipo-A um agente biolgico obtido laboratorialmente, sendo uma
substncia cristalina estvel, liofilizada em albumina humana e apresentada em frasco a vcuo
estril, para ser diluda em soluo salina.
A TBA produzida naturalmente pelo Clostridium botulinum, uma bactria anaerbia, que
produz oito tipos sorolgicos de toxina, sendo a do tipo-A a mais potente e por isto utilizada
clinicamente.
1.2. Histrico

Venenos podem ser empregados como uma

forma de destruio da vida ou como agentes de
tratamento de doenas 1

Claude Bernard, 1885
Com base neste princpio, a toxina botulnica tipo A (TBA) foi estudada extensivamente por
Schantz, Johnson e colaboradores h mais de 30 anos, inicialmente em Fort Detrick e posteriormente na Universidade de Wisconsin, onde foi produzida laboratorialmente pela primeira vez2.
Dentro do histrico da TBA temos:
Muller (1735-1793) e Justinus Kerner (1786-1862) na Alemanha descrevem a doena
botulismo3
1895 - Prof. E. van Ermangem - Blgica - isola o Clostridium botulinum aps 34 casos de
paralisia com 3 mortes4-5.
Inicio de 1900 um grande surto de botulismo nos EUA, destruiu a indstria de alimentos
enlatados3.
1920 - Dr. Herman Sommer - Universidade na Califrnia - isola a neurotoxina3.
1943 Durante a II Guerra Mundial - Risco de armas biolgicas (botulismo e carbnculo)3
US National Academy of Sciences com a ajuda dos Profs. E. B. Fred e Ira Baldwin da Universidade
de Winconsin e de Stanhope Bayne-Jones da Universidade de Yale formam um laboratrio sob
a gide das Foras Armadas americanas em Camp Detrick, mais tarde chamado de Fort Detrick
no estado de Maryland objetivando investigar os danos e pesquisar meios de proteo contra
esta bactrias3.
1944 - Dr. Edward J. Schantz e Dr. Erik A. Johnson se juntam ao grupo de Fort Detrick
para pesquisar botulismo
1946 - Dr. Edward J. Schantz e Dr. Erik A. Johnson em associao com o Dr. Dr. Carl
Lamanna, desenvolvem e purificam a toxina na forma cristalina3,6,7.
1957 Dr. Duff e colaboradores desenvolvem uma forma melhorada da toxina purifica____
1. Mdica Fisiatra do Centro de Reabilitao Umarizal da Diviso de Medicina de Reabilitao do Hospital das Clnicas da Faculdade
de Medicina da Universidade de So Paulo. Mestre e Doutora em Medicina pela Escola Paulista de Medicina. Vice-presidente para
Amrica-latina e Caribe da International Society of Physical and Rehabilitation Medicina. Mdica Consultora da Allergan Produtos
Farmacuticos Ltda. Diviso BOTOX Brasil.
ACTA FISITR. 2004; Suplemento 01
Sposito M M M. Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e uso clnico
com o sangue e tecidos humanos ou animais, rapidamente acontece

a quebra e inativao da toxina10.
O processo de purificao extremamente importante porque
para se evitar reaes adversas e aumento da antigenicidade2 necessrio retirar-se todos os resduos de modo a deixar a toxina livre
dos cidos ribonuclicos e outros materiais contaminantes2.
A produo contnua de uma toxina de alta qualidade apresenta
alguns problemas que merecem ser analisados. A alta qualidade de
uma toxina com finalidade teraputica fundamental. Os critrios
que garantem uma produo de qualidade com pureza, toxicidade e estabilidade recomendados pelo FDA, podem ser vistos no
Quadro 1.
da.
Dr. Vermon Brooks sugere o uso para o tratamento da hiperfuno muscular5.
Final dos aos 60, incio dos 70, Dr. Alan B. Scott inicia pesquisa no tratamento do estrabismo aps contato com Fort Detrick3,6.
1972 Fort Detrick fechado pelo Presidente Nixon aps a
assinatura da Biological and Toxins Weapons Convention.
1977-1978 - Dr. Alan B. Scott inicia experimentos em humanos
ligado Universidade de Winconsin e junto com Dr. Schantz2-6
1979 - Dr. Schantz prepara a toxina cristalina do tipo A e
submete ao Food and Drug Administration (FDA) 4.
1989 a toxina botulnica do tipo A aprovada pelo FDA
como segura e eficiente para o tratamento dos distrbios do movimento8.
1990 o consenso do National Institutes of Health incluiu a
toxina botulnica na lista de medicamentos seguros e eficientes6.
A toxina ainda deve ser preservada atravs da estocagem no

lquido me da segunda cristalizao em pH 4,2 e a 4C, condies
estas que garantem a qualidade da toxina, por at 2 anos, com perda
total menor que 20%2. Durante o decorrer dos anos, a BoNT/A
fabricada por essa mesma empresa tem sido preparada em culturas
1.3. Processo de fabricao
Quadro 1
Critrios de qualidade para a obteno de BoNT/A 9,10
A TBA comercializada na forma congelada, a vcuo e estril,

produzida a partir de uma cultura de Clostridium botulinum, desenvolvida em meio contendo amina N-Z e extrato de levedura9,
o produto farmacutico citado no pargrafo inicial desta monografia.

A purificao da soluo da cultura feita atravs de
uma srie de precipitaes em meio cido, at a obteno de um
complexo cristalino constitudo por uma protena ativa de alto peso
molecular e uma protena tipo hemaglutina associada10. O complexo
cristalino redissolvido em uma soluo salina contendo albumina e
a seguir filtrado esterilmente (0,2 micra) antes do envazilhamento
e congelamento a vcuo.
Aps 4 dias de incubao, a precipitao cida utilizada para
concentrar o complexo da neurotoxina a partir da cultura fluida9-10. O
complexo da neurotoxina ento solubilizado e precipitado, depois
purificado e os cidos nuclicos removidos por cromatografia em
pH cido. A neurotoxina ento separada do complexo protico
no txico por cromatografia em pH alcalino, e os traos de contaminao so retirados9,10.
A toxina botulnica do tipo A na forma cristalina, utilizada
em teraputica, foi preparada pela primeira vez, em Novembro de
1979 a partir de cultura da cepa Batch 79-11, e aprovada pelo FDA
(Food and Drug Administration) em Dezembro de 1989, como
uma droga rf 9,10, que evoluiu para a forma e marca comercial
BOTOX.
A formulao foi inicialmente preparada com a cepa Hall, devido ao fato desta ter um alto ndice de produtividade (1-4 milhes
50% dose letal de ratos MDL50 por ml de cultura)10 O processo de
crescimento pode ser visto aps 25-36 horas de incubao, e para se
obter a completa lise e limpeza da cultura leva-se entre 2-3 dias10.
A toxina liberada durante a lise e ativada atravs de proteases
presentes na cultura. O processo de purificao e cristalizao da
toxina realizado por vrias precipitaes realizadas em meio
cido9,10. O ponto isoeltrico da toxina cristalina acontece em pH
5,6. Em contato com pH mais alcalino, acima de 7,1, ou em contato
Incio
Produo de 12-16 litros de cultura contendo casena hidrolizada, extrato de levedura

e dextrose (sem alimentos de origem animal), em pH de 7,3 com a cepa Hall do C.
Botulinum tipo A, que tenha um rendimento de 1011 MDL50 por ml.
Purificao realizada por mtodo que no exponha a toxina a resinas sintticas,

solventes ou substncias antignicas que possam ser carregadas, mesmo que em
traos, para a molcula final da toxina cristalina.
Deve apresentar mxima absorbncia (capacidade de migrao) de 278mm, com uma
Deve apresentar toxicidade especfica de 3 20% x 1012 MDL50 por mg
Teste analtico do material deve ser feito atravs de eletroforese em gel.
variao entre 260-278 / 0.6 ou menos.
Legenda: BoNT/A = botulinum neurotoxin type A
idnticas e com os mesmos processos de purificao.

As pesquisas contnuas, no sentido do aprimoramento do produto, levaram preparao atual que apresenta uma diminuio da
carga protica total, sem alterao da potncia, e em conseqncia
diminuio da antigenicidade em relao ao produto inicial11. A
preparao atual desse produto, em distribuio desde 1998, tem
80% menos protena no complexo da neurotoxina que a preparao
original o que reduziu o seu potencial antignico12.
As mudanas genticas contnuas que ocorrem nos microorganismos utilizados tornam imperativas a adoo de um programa de
seleo e manuteno das culturas que sejam capazes de produzir
1011 MDL50 / ml ou mais, em preparaes de 12 -16 litros. Quanto
maior o cuidado em relao expresso gentica dos microorganismos, maior ser a possibilidade de controle da relao entre as
pores txica e no txica do complexo protico, aumentando
assim o grau de estabilidade do produto.
Outro fator importante representado pelas condies nutricionais das culturas, afetando quantitativa e qualitativamente a toxina
final obtida. As bactrias devem crescer em um ambiente contendo
S
os msculos adjacentes aos injetados, os efeitos devem se prolongar

durante vrias semanas, a intensidade da paralisia deve ser dose
dependente e no apresentar efeitos sistmicos15.
casena hidrolizada, extrato de levedura e dextrose, o que possibilita

a obteno de uma toxina livre de outros materiais antignicos, que
no sejam os da prpria toxina9,2.
A toxina cristalina do tipo A composta por molculas no
covalentes, ligadas a protenas no txicas, que aumentam o peso
molecular total do complexo neurotxico e desempenham importante papel no processo de estabilidade do produto durante as fases
de diluio, secagem, reconstituio e injeo nos pacientes, alm
contriburem para a capacidade de difuso do produto. Assim, cepas
que produzam altas taxas destas protenas no txicas devem ser
selecionadas2.
A secagem da toxina, em preparaes teraputicas, sob um pH
de 7,3 pode levar a inativao de 80 a 90% das molculas9. Este
processo deveria ser realizado em pH mais baixo, de 6,4 ao invs de
7,3, o que aumentaria em muito a estabilidade da toxina. Alm disto,
distribuio de um complexo molecular (neurotoxina + protenas
no txicas) em pH mais baixo, manteria a poro ativa intacta e
diminuiria ainda mais a difuso do produto para os msculos adjacentes aos tratados. A molcula da toxina em condies de pH de
7,3, aproximadamente igual ao dos tecidos em humanos, apresenta
um grau de difuso aumentado2. A capacidade de difuso depende
muito do formato da molcula. A toxina difunde-se rpido, como
uma estrutura globular2. A presena da poro protica no txica,
tambm ir colaborar para a manuteno deste formato.
Estudos histolgicos mostram alteraes das fibras musculares
nas regies bloqueadas, mostrando que o raio de ao da toxina
a partir do ponto de injeo , em mdia, de 3 cm, variando de 2
a 4cm12. Deste modo, recomendada a utilizao de eletroestimuladores para a determinao dos pontos motores, objetivando
otimizar os resultados das injees da toxina2. Alm disto, est
provado que a estimulao nervosa facilita o efeito de intoxicao
das neurotoxinas e que existe uma ligao estreita entre estmulo,
contrao e endocitose no nervo terminal13.
Assim como em outras protenas biologicamente ativas, a toxina
botulnica do tipo A perde estabilidade quando diluda na proporo
de nanogramas, necessria para ser disponibilizada como agente
teraputico. Este fato pode ser muito minimizado na presena de
uma outra protena como a albumina, na proporo de 2g/l, na
soluo2,9,14. Por outro lado, o emprego de albumina humana pode
levar a riscos, como o de transmitir doenas provenientes do doador.
No entanto, a literatura no descreve nenhum caso de contaminao
por esta via, provavelmente devido ao rigoroso processo de seleo
dos doadores.
Ainda para a garantia da estabilidade da toxina, devemos nos
ater ao fato que ela sensvel a foras mecnicas, especialmente
frente ao calor (acima de 40 C) e em pH alcalino. Ela pode se tornar
inativa quando se formam bolhas de ar na interface ar-lquido na
diluio, acusando estiramento e modificao do formato da cadeia2.
A toxina tambm pode se desnaturar na presena de nitrognio e
dixido de carbono da atmosfera2.
A Toxina Botulnica do tipo A em preparao teraputica para
uso mdico, deve ter as seguintes caracterstica: no apresentar
outros efeitos conhecidos a no ser a paralisia da musculatura estriada, a difuso, quando existir, deve ser feita de modo lento para
1.4. Estrutura molecular

As neurotoxinas do Clostridium so produzidas inicialmente
como uma cadeia peptdica simples de 150kDa composta por 3
pores de 50kDa cada, a saber: L, Hc, e Hn, que desenvolvem
diferentes papis no processo de intoxicao celular e conseqente
bloqueio funcional12,16,17.
A cadeia Hc responsvel pela ligao com o motoneurnio
e possui duas subcadeias a Hcn e a Hcc18. A cadeia Hn responsvel pela internalizao e translocao da membrana da clula
nervosa12,17.
As 3 pores da cadeia molecular da neurotoxina, tambm
chamadas de BONTOXILYSIN12,19, so conectadas entre si por
pontes protease-sensveis. A toxina se torna ativa no momento em
que ocorre uma clivagem proteoltica seletiva da cadeia, formando
dois braos ativos, um pesado de 100kDa (Hc + Hn) e um leve de
50kDa (L), ligados por uma ponte disulfdica (Figura 1). Esta clivagem em dois braos necessria para induzir a neuro intoxicao,
mesmo na aplicao extracelular da toxina.
A cadeia L das toxinas botulnicas longa variando, dependendo do tipo de neurotoxina, entre 422 e 445 segmentos peptdicos chamados resduos20,21. Ela apresenta vrios segmentos
homlogos concentrados nas pores central e amino terminal. O
seguimento mais conservado encontra-se na poro central e contm
as principais ligaes para as zinco-endopeptidases.
Figura 1
Esquema da estrutura e da atividade ao nvel de membrana das toxinas botulnicas.
Cada molcula de neurotoxina contm 1 tomo de zinco, com

exceo da BoNT/C que contm 2 tomos de zinco. A seqncia
comparativa da ligao da molcula de zinco na poro central
da cadeia L das neurotoxinas do Clostridium pode ser vista na
Quadro 2.
A proporo do nmero de molculas com zinco (e por isto
potencialmente ativas), e sem zinco (inativas), depender da temperatura e do tempo de incubao da cultura de bactrias.
Os diferentes eventos bioqumicos celulares que servem de base
para as diferentes duraes de efeitos das diferentes toxinas so desconhecidos, mas muitos fatores podem contribuir, estando ente eles:
1- o tempo de vida da cadeia L dentro do citosol 2-o turnover das
protenas alvo SNARE (VAMP + SNAP-25 + syntaxin) 3-eventos
bioqumicos secundrios relacionados produo das SNARE e/ ou
S
Incio
Quadro 2
Seqncia comparativa da ligao da molcula de zinco na poro central da cadeia L das diferentes neurotoxinas do Clostridium botulinum
BoNT/A
BoNT/A infant
BoNT/B Gp I
BoNT/B Gp II
BoNT/C
BoNT/D
BoNT/E
BoNT/E Butyricum
BoNT/F
BoNT/F Barati
BoNT/F Langeland
BoNT/G
TeNT
liberao de peptdeos 18. (VAMP: vesicle-associated membrane

protein, SNAP-25: synaptossomal-associated protein of 25kDA)
O complexo neurotxico de cada sorotipo pode estar associado
a diferentes quantidades de protena no txica e a hemaglutinina.
As diferenas entre eles podem ser vistas na Figura 2.
A molcula de TBA presente nesse produto farmacolgico
Figura 2
Diferentes tipos de molculas nos diferentes sorotipos.
apresenta peso molecular de 900KDa, sendo 150kDa referente

ao complexo ativo, 150kDa protenas no txicas e 600kDa
molculas de hemaglutinina. Este peso molecular constante e alto
lhe confere caractersticas especficas de difuso22.
1.5. Dados farmacolgicos
Aps a ligao com o terminal nervoso evidencia-se a internalizao depois de 20 min e ela mxima aps 90 min23. A internalizao seguida de endocitose dentro de vesculas de natureza
desconhecida12. O passo seguinte chamado de reduo (clivagem
proteoltica)18 e acontece dentro da clula nervosa, sob condies
Incio
de acidificao12, liberando a cadeia L cataltica18, responsvel por

bloquear a neuroexocitose, com ao sobre os neurotransmissores, atravs da atividade de uma endopepdase zinco dependente
especfica para cada um dos 3 stios de ligao dentro do sistema
neurotxico12,16 sob pH cido 18.
A TBA age nas protenas da membrana pr-sinpticas, quebrando a membrana protica da vescula sinptica, na SNAP-25
em 3 diferentes pontos de clivagem perto do terminal-C12,16,24. A
neurotoxina do tipo A est assim associada a uma protelise seletiva
da protena sinptica SNAP-25, agindo como uma protease zinco
dependente12,16,24,25. A SNAP-25 um resduo protico, ligado a
superfcie da membrana e requerida no crescimento do axnio.
A funo especfica destas metaloproteases consiste em auxiliar no duplo reconhecimento dos substratos, baseado na interao
com o ponto de clivagem e com o segmento no contnuo que
contm a estrutura modificada comum para a VAMP, SNAP-25,
e a syntaxin.
As diferentes neurotoxinas reconhecem as estruturas tercirias
de seus alvos VAMP, SNAP-25 e syntaxin. Estes alvos compartilham entre si um pequeno trecho de cadeia que chamado tema
principal. Este, aparece em 2 vezes na VAMP, 4 vezes na SNAP-25
e 2 vezes na syntaxin. Os peptdeos correspondentes a seqncia
especfica do tema principal, nos 3 alvos proticos, so inibidos
in vivo e in vitro pela atividade da neurotoxina, independentemente
da sua origem ou tipo. Anticorpos antitoxina apresentam reao
cruzada entre os e 3 alvos.
Estes resultados indicam que, o tema principal fica exposto
e adota uma configurao similar para cada um dos 3 alvos das
neurotoxinas. Alm disto, as neurotoxinas especficas para a VAMP,
para a SNAP-25, e para a syntaxin apresentam reao cruzada entre
si, competindo pelo mesmo stio de ligao, porm no so capazes
de induzir a clivagem, e em conseqncia o efeito txico, de um
alvo que no seja o seu especfico.
Todos estes dados indicam que a Toxina Botulnica muito
S10
especfica em termos tanto da ao junto protena alvo na parede

da membrana sinptica, como da quebra da ponte peptdica levando
clivagem da molcula. Esta especificidade est baseada em uma
dupla checagem reconhecendo o stio de clivagem de um lado e o
tema principal adicional, comum aos 3 alvos proticos - VAMP,
SNAP-25 e syntaxin, de outro.
Assim, elas reconhecem os seus substratos proticos atravs
de dois stios que interagem com: 1- a regio que inclui a cadeia
peptdica a ser quebrada, e 2- a regio de ligao similar VAMP,
SNAP-25 e syntaxin. Isto justifica a reao cruzada de anticorpos
e a inibio cruzada dos diferentes tipos de neurotoxinas24.
Em relao recuperao funcional neuronal, aps a injeo e
bloqueio com as diferentes neurotoxinas, esta pode ocorrer a partir
da ao de novos terminais para a liberao da acetilcolina ou da
recuperao dos terminais bloqueados24. A durao do bloqueio
induzido pela BoNT, variando de semanas a meses, excede em
muito o tempo de recuperao dos alvos de ao da neurotoxina, sugerindo que apesar da ao proteoltica necessria para a
remoo dos componentes do sistema exotxico de bloqueio, a
persistncia dos efeitos sobre a liberao dos neurotransmissores
envolve outras aes intracelulares24. Alm disto, a durao assim
como a eficcia do bloqueio tambm esto relacionados s doses e
formulaes dos sorotipos utilizados26. A via metablica da toxina
no est devidamente documentada, porm pode ser explicada pela
presena de proteases que levam a uma protelise de degradao
das cadeias polipeptdicas presentes na molcula. Supe-se que a
biodisponibilidade do medicamento absoluta, com uma cintica
de primeira ordem26.
Ainda para a garantia da estabilidade da toxina, devemos nos
ater ao fato de que ela sensvel a foras mecnicas, especialmente
frente ao calor (acima de 40 C) e em pH alcalino. Ela pode se tornar
inativa quando de formam bolhas de ar na interface ar-lquido na diluio, acusando estiramento e modificao do formato da cadeia17.
A toxina tambm pode se desnaturar na presena de nitrognio e
dixido de carbono da atmosfera17.
A seqncia completa dos, aproximadamente, 1270 aminocidos que compem os diferentes sorotipos de neurotoxina, j foi
estabelecida. A descoberta de que as diferentes neurotoxinas de
Clostridium responsveis pelo botulismo e pelo ttano so zinco
proteases especficas para diferentes protenas do sistema neuroexocitxico, que clivado em diferentes pontes peptdicas, sugere a
possibilidade de uma origem evolucionria para estas toxinas.
Diferentes stios de ataque, da mesma estrutura supramolecular,
garantem que espcies animais no se tornem resistentes para todos
os tipos de neurotoxinas. Por outro lado, mutaes nos locais de
protelise em ratos e galinhas as tornaram resistentes ao ttano e
BoNT/B.
A reduo da espasticidade em reas maiores que as esperadas
aps a injeo de BoNT/A, e no relacionadas com a difuso do
produto, podem sugerir uma ao sobre o sistema gama reduzindo
o sinal Ia aferente dos fusos espinais26. Alm disto, estudos clnicos
sugerem que o sorotipo A deve ter uma atividade antinociceptiva,
alm da atividade j bem conhecida sobre os motoneurnios e sobre
outros nervos colinrgicos26.
S11
Um fato importante a ser considerado, neste modelo inibitrio,

altamente especfico, avali-lo de modo a modific-lo como um
agente teraputico para o ttano e para o botulismo. Porm, para
serem efetivos in vivo, estes agentes inibidores da toxina necessitariam cruzar o plasmalema.
Um outro fator a ser considerado, frente ao neurotropismo da
cadeia Hn, a determinao de receptores nesta cadeia das neurotoxinas, que poderiam ser utilizados para carrear molculas biolgicas
e/ou drogas para dentro das clulas nervosas.
Em resumo, a TBA atua bloqueando a liberao da acetilcolina ao nvel do terminal pr-sinptico atravs da desativao das
protenas de fuso, impedindo que a acetilcolina seja lanada na
fenda sinptica e assim no permitindo a despolarizao do terminal ps sinptico; em conseqncia a contrao muscular fica
bloqueada28,29.
Para este processo, existem as seguintes hipteses: 1- bloqueio
dos canais de clcio, 2- alterao do metabolismo do clcio, 3- mudanas na funo mitocondrial, 4- bloqueio dos stios de ligao na
membrana plasmtica, 5- mudanas nos poros de transmisso30.
Por outro lado, o bloqueio no interfere na produo da acetilcolina e por este motivo ele reversvel, aps alguns meses30.
Alm disto, a demonstrao de brotamentos neuronais nos stios
bloqueados parece ser indicativo do esforo natural de reinervao,
que garante a reversibilidade do procedimento28,31.
A atividade da TBA sobre as glndulas sudorparas parece estar
ligada regulao da produo glandular por sinapses parassimpticas. ELa bloquearia a sinpse ps-ganglionar parassimptica das
glndulas sudorparas, reduzindo drasticamente a sua secreo13,32.
Outro mecanismo atribudo TBA no combate hiperidrose
a inibio da contrao das clulas mioepiteliais das glndulas
crinas33.
1.6. Modo de ao
A toxina age seletivamente no terminal nervoso perifrico colinrgico, inibindo a liberao de acetilcolina. Ela por outro lado, no
ultrapassa a barreira cerebral e no inibe a liberao de acetilcolina
ou de qualquer outro neurotransmissor a esse nvel.
A
seqncia da ao inclui: difuso, neurotropismo, ligao, internalizao e toxicidade intracelular que exercida pela alta afinidade
da toxina com os receptores especficos da parede intracelular do
terminal pr-sinptico. A toxina no se liga s fibras nervosas dos
troncos nervosos ou da regio ps-sinptica.
A TBA liga-se ao terminal da placa motora. H evidncias de
que a cadeia pesada seja a responsvel por esta ligao. A ligao
acontece no nvel dos receptores especficos existentes na membrana
da terminao nervosa. A cadeia pesada neurotrpica, seletiva
para as terminaes nervosas colinrgicas.
A TBA internalizada por endocitose para o endosoma e da
para o citosoma atravs de um processo onde parece estar envolvido
com um sensor de pH (5,5 ou menos) que ajuda na mudana da
configurao da molcula. Aps a internalizao a cadeia leve da
molcula liberada no citoplasma da terminao nervosa.
Uma vez no citoplasma da clula, a cadeia leve faz a quebra
Incio
das protenas de fuso, impedindo assim a liberao da acetilcolina

para a fenda sinptica. Esse processo produz uma denervao qumica funcional, reduzindo a contrao muscular de forma seletiva.
A propagao do potencial de ao, a despolarizao do nervo
terminal os canais de Na, K, e Ca no so afetados pela toxina. A
Figura 3
Ligao34-36.
pela toxina estimula o crescimento de brotamentos axonais laterais. Atravs destes brotamentos nervosos o tnus muscular
parcialmente restaurado. Com o tempo h o restabelecimento das
protenas de fuso e a involuo dos brotamentos de modo que a
juno neuromuscular se recupera.
O Blake widow spider venom (BWSV) antagonisa a toxina botulnica de tipo - A atravs do componente ativo alfa - latrotoxina.
Os aminopiridenos aumentam o clcio intracelular, bloqueiam a
voltagem dos canais de potssio e antagonizam a ao da toxina.
Figura 6
Rebrotamento 35-38 e Restabelecimento da juno neuromuscular35,39-41
despolarizao induz a um fluxo de clcio e momentaneamente

h um aumento do clcio intracelular, que induz a um release
sincrnico e a um potencial. A toxina reduz esse potencial a um
simples estmulo.
Figura 4
Internalizao34-36
1.7. Possveis vias de administrao

A administrao deste frmaco est limitada a msculos
especficos em doses controladas. Recomenda-se a injeo intramuscular. Injees subcutneas podem ser indicadas em situaes
especiais42.
1.8. Farmacocintica
1.8.1 Absoro e difuso
A TBA no afeta diretamente a sntese ou o armazenamento

da acetilcolina ou a conduo de sinais eltricos ao longo da fibra
nervosa. H evidncias de que a desnervao qumica induzida
Figura 5
Bloqueio34-37
Incio
Para investigar a farmacocintica da toxina botulnica tipo A,

muitos estudos foram conduzidos em cobaias, ratos, coelhos e
macacos. Os testes in vitro tambm so teis para demonstrar o
potencial mutagnico e hemoltico desta substncia.
Supe-se que exista uma pequena distribuio sistmica do
produto aps o uso de doses teraputicas. Estudos in vitro, em ratos,
indicam que a toxina botulnica tem alta afinidade para ligao aos
terminais colingicos da membrana pr sinaptica43.
Apesar desta alta afinidade ao nervo terminal, existem evidncias indiretas, mostradas por ensaios radioativos, que a neurotoxina
seja transportada de modo retrgrado medula espinal44.
Estudos clssicos a respeito da absoro, distribuio, biotransformao e eliminao no foram realizados devido natureza do
produto, porm estudos realizados em ratos mostram uma difuso
lenta no msculo injetado, seguida de uma rpida metabolizao
S12
sistmica e excreo urinria.

No msculo, a quantidade de substncia marcada, reduz-se at
aproximadamente a metade, em aproximadamente 10 horas45,47.
No ponto de injeo, a frao radiativa se une a grandes molculas
proticas, enquanto que no plasma se une a molculas pequenas,
o que indica um rpido metabolismo sistmico do substrato. Nas
24 horas ps-injeo, 60% da substncia marcada excretada pela
urina. Provavelmente, a toxina se metaboliza mediante protease
e os componentes moleculares se reciclam atravs dos circuitos
metablicos normais46-47.
Acredita-se que a distribuio sistmica das doses teraputicas
de TBA seja muito pequena46-47.
Estudos clnicos realizados utilizando tcnicas eletromiogrficas de fibra nica mostram uma atividade muscular eletrofisiolgica
aumentada em msculos afastados do ponto de injeo, sem que
seja acompanhada de nenhum sinal ou sintoma clnico48.
Outros estudos histolgicos mostram alteraes das fibras musculares nas regies bloqueadas, mostrando que o raio de ao da
toxina a partir do ponto de injeo em mdia de 3 cm, variando
de 2 a 4cm12. Mais recentemente ficou demonstrado que a diluio
do produto pode influenciar na disperso. Uma diluio aumentada
aumenta o raio de difuso49.
Estudos de toxicidade em macacos mais recentes (TX99009,

2000) confirmaram os dados anteriores e demonstraram que a
presena ou ausncia de toxicidade sistmica, aps doses e16U/
kg, pode estar na dependncia da dose total por ponto de injeo.
Com dose total de 16U/kg e dose por ponto de at 2,7U/kg no se
observaram efeitos sistmicos em macacos.
Com propsito de avaliar o risco em humanos, extrapolandose os dados obtidos em macacos, deve-se considerar as doses por
ponto de injeo, o nmero de injees por msculo, e o tamanho
dos msculos injetados.
1.9.2. Carcinognese e Mutagnese
A estrutura da TBA no est correlacionada com nenhum gene
carcinognico conhecido. O produto farmacutico em questo
tambm no se mostrou mutagnico em estudos in vitro realizados com Salmonela typhimurium bem como Escherichia coli (PH
301-AN-001-94,1994), com doses de at 43U/ml. Tambm no se
observaram aberraes cromossmicas em clulas ovarianas de
hamsters com doses de at 43U/ml. (PH 320-NA-001-94,1994) ou
efeitos clastognicos em ratos (PH 309-AN-001-94,1994).
1.9.3. Impacto sobre a fertilidade
1.9. Toxicologia
Foram realizados estudos pr-clnicos com BOTOX para se
determinar: toxicidade aguda, toxicidade com injees repetidas, tolerncia local, mutagenicidade, antigenicidade e compatibilidade ao
sangue humano. (Data on file: 1658L-3008-1, 1994; 1658L-35265, 1997; 1658L-2970-14,1997; TX927027,1997; TX97017, 1997;
TX97018,1997; TX97023,1997; TX97025,1997; TX973036,1997;
TX97038,1997; TX97043,1997; TX97044,1997; TX97048,1997;
TX97049,1997).
1.9.1. Toxicologia Animal
Estudos de toxicologia com dose nica foram conduzidos atravs de injeo intramuscular em ratos, coelhos e macacos e com
injees intravenosas em ratos.
A DL50 (dose letal de 50% da populao de animais testados)
variou de 50 a 103U/kg em injees intravenosas em cobaias e de
83 a 209U/kg em injees intramusculares em ratos. Em macacos,
o NOEL (No Observed Effects Level) foi de 4 a 24U/kg em uma
nica injeo intramuscular.
Em um estudo de 6 meses onde ratos receberam doses de 2, 4,
8, 16 e 24U/kg no msculo gastrocnmio o NOEL foi de 16U/Kg.
Os efeitos farmacolgicos locais e sistmicos observados foram:
atrofia muscular no stio de injeo, distenso abdominal, perda de
peso pequena e transitria e formao de anticorpos.
Estudos conduzidos em macacos com doses de at 16U/KG,
no mostraram alteraes significativas nos seguintes parmetros:
exame oftalmoscpico, medida da presso arterial, exame neurolgico, exame hematolgico, dosagens de anticorpos, anlises
qumicas sanguneas e urinrias.
Estudo conduzido em ratos machos e fmeas (Data on file:

1801-004,1994) mostrou que a dose NOEL para os machos foi de
4U/kg e para fmeas foi de 8U/kg. Doses acima de 16U/kg foram
associadas a um ligeiro decrscimo da fertilidade. Alteraes do
ciclo estrognico foram registradas em ratas fmeas com doses de
16U/kg, porm, apesar disto, no foram registradas alteraes no
nmero ou na viabilidade dos embries.
1.9.4. Gestao e teratogenicidade
Cobaias gestantes foram injetadas com doses de 4, 8 e 16 U/kg
durante o perodo organognico, ou seja, do 5 ao 13 dia de gestao (Data on file 1801-007,1994 e 1801-003,1994). Foi observado
o efeito clnico de TBA em todas as cobaias testadas. Nas doses de
16U/kg tambm se observou reduo na ossificao das falanges
e do tarso, assim como reduo do peso do feto e da ossificao
da coluna vertebral. Nenhuma mal-formao ssea ou de partes
moles foi observada.
A injeo diria desse produto em cobaias grvidas no perodo entre o 6 e o 17 dias de gestao em doses de at 8U/kg/dia
resultou em diminuio do peso corporal, reduo do peso fetal e
deficincia na ossificao do feto (Data on file 1801-005,1994),
quando utilizadas altas doses. Apesar disto, no foram observadas
mal-formaes.
Em coelhos, doses de 0,5U/kg/dia causaram morte, aborto,
parto prematuro, reduo do peso fetal e deficincia na ossificao
do feto. Apesar disto, esta mesma dose no causou mal-formaes
congnitas (Data on file: 1801-010,1998).
Em outro estudo, onde coelhas grvidas receberam doses dirias de 4 e 6U/kg entre o 6 e o 13 dia de gestao (Data on file:
S13
Incio
1801-002P, 1994), observou-se grave toxicidade materna, morte

e abortamento. Mal-formaes foram observadas com doses de
0,125U/kg/dia em um feto e em outro com dose de 2U/kg/dia.
Assim, coelhos parecem ser mais sensveis aos efeitos da TBA.
1.9.5. Impacto pr e ps-natal
Os efeitos da TBA, nos perodos pr e ps-natais, sobre o desenvolvimento, foram estudados com doses de 4, 8 e 16 U/kg injetadas
em ratas grvidas no perodo entre o 5 e 13 dia de gestao e no 7
dia de lactao (Data on file: 1801-005,1994). A injeo do produto
provocou reduo da massa muscular no msculo injetado. Doses
de at 16U/kg no provocaram diminuio do tempo de gestao ou
durao do trabalho de parto. O NOEL para este grupo estudado foi
assim de 16U/Kg. J em relao ao desenvolvimento fetal o NOEL
foi de 4U/kg. Doses superiores a estas podem provocar reduo do
peso e da viabilidade fetal ao nascimento.
No perodo de lactao, a diminuio de peso materno persiste,
mas aparece um fenmeno rebote com ganho de peso materno.
1.10. Antigenicidade e Imunogenicidade
Dados do laboratrio Allergan Inc. no demonstram efeito antignico da TBA por ele produzida nos testes de anafilaxia cutnea
em ratos nas doses de 12U/kg (Data on file: PH 745M-AN- 00194,1994). Tambm no se mostrou mais antignico em porcos com
doses de 8U/kg (Data on file: PH 742M-AN-001-94, 1994 e pH
745GP-AN-001-94,1994).
Tambm no se observaram reaes alrgicas ou irritativas oculares ou drmicas com a injeo de desse produto na concentrao de
at 200U/ml no vtreo de coelho (Data on file: 1658L-2970-4,1994;
1658L-2970-6,1994; 1658L-2970-7,1994). A tolerabilidade local
foi igual dos controles durante um perodo de 2 meses50.
A formao de anticorpos neutralizantes antitoxina botulnica
possvel e est relatada especialmente nos pacientes que recebem
altas doses seqenciais por longos perodos12,25, sendo a maior causa
de declnio das respostas ao tratamento clnico18,41. Os anticorpos
que se formam so do tipo circulantes e neutralizantes de imunoglobulina G.
A dose de toxina necessria para a estimulao de anticorpos
em humanos no est determinada. Estatisticamente a formao
de anticorpos acontece mais em injees com doses superiores a
200U, em intervalos menores ou iguais a um ms e em injees
endovenosas acidentais45,46. Assim, a formao de anticorpos
dependente da dose e da freqncia da administrao, bem como
do uso correto ou no do produto45,47.
Sabemos que o sistema imunolgico tem memria cumulativa.
Aplicaes de molculas muito grandes e de grande poder antignico45 em intervalos curtos e em doses pequenas, so os pr-requisitos da vacinao. Ao se proceder desta forma em relao TBA,
pode-se estar vacinando o paciente contra o medicamento. Assim,
reforos e ou correes, em prazos inferiores ao recomendados,
devem ser evitados, independentemente do nmero de unidades
utilizadas no primeiro procedimento46. Este deve ser realizado
Incio
com tcnica e doses corretas, evitando-se assim a necessidade de

ajustes posteriores.
Estudos mostram que a formao de anticorpos em pacientes
tratados rara (12 casos para 7000 tratamentos). Aqueles que
desenvolveram anticorpos receberam doses da formulao inicial
de TBA acima de 400U e ou 100U repetidas com intervalo menor
que um ms entre as injees2.
O poder antignico da neurotoxina no est relacionado com a
dose de LD50 injetada, mas com a quantidade de toxina em nanogramas (protena total) utilizada por injeo, uma vez que a resposta
imune ir ocorrer contra a massa antignica exposta (protena total)
por inoculao18,25.
A primeira formulao da TBA, comercializada at 1998,
apresentava 2 a 4 LD50 por nanograma de neurotoxina17. Assim
em uma aplicao de 300U, injetava-se entre 75 a 150 nanogramas
de neurotoxina. A atual formulao apresenta 33 LD50, ou seja,
atualmente as mesmas 300U, com a mesma potncia teraputica
anterior, tem agora 9,1 nanogramas. Reduziu-se assim a exposio
protena, diminuindo-se a antigenicidade, mesmo quando altas
doses do produto18 so utilizadas.
Com a preparao inicial desse produto, para se evitar o risco
da formao de anticorpos a recomendao era de se utilizar doses
iguais ou menores de 100 LD50 (48ng) em intervalos mnimos de 3
meses18. Com a atual formulao, para obtermos o mesmo risco de
formao de anticorpos da formulao anterior, poderamos utilizar
at 1600U LD50 no mesmo intervalo de tempo, 3 meses.
A dosagem de anticorpos positiva tem significado importante
em relao ao prognstico das futuras aplicaes teraputicas de
toxina botulnica18,51. A dosagem atravs de ensaios clnicos em ratos
altamente especfica, porm pouco sensvel a titulaes baixas de
anticorpos. Ela s sensvel a altas taxas de anticorpos18.
Pacientes com ttulos de anticorpos neutralizantes maiores que
0,001U/ml so resistentes teraputica com BoNT/A25,41. J aqueles
que apresentam anticorpos do tipo anti-hemaglutinina, medidos pelo
teste ELISA, continuam responsivos teraputicas25,41. Na verdade o
teste de imunoabsorbncia enzimtica, ELISA, determina a presena
dos dois tipos de anticorpos, os neutralizantes e os no neutralizantes. Somente a presena de anticorpos neutralizantes impedir
o bloqueio pela toxina. Assim este teste torna-se inespecfico para
o prognstico de futuras aplicaes teraputicas25.
possvel reao cruzada entre anticorpos contra diferentes
sorotipos de toxina12,41, especialmente entre os sorotipos C e D ou
E e F29, bem como contra a toxina do ttano41.
Na presena de anticorpos contra o sorotipo A, em paciente no
responsivo teraputica, a melhor opo de substituio parece ser
o tipo C, visto que as toxinas B, E F, apesar de induzirem benefcios
teraputicos, tm durao muito curta13.
Estudos de comparao entre os sorotipos feitos atravs de
cromatografia mostraram que a composio dos aminocidos das
toxinas A, B, C, E e F, apesar de apresentarem graus de antigenicidade diferentes, so farmacologicamente semelhantes. As dos
tipos A e E so as mais semelhantes entre si, seguidas da A e B,
A e F, C e F41.
A utilizao de sorotipos diferentes pode ser uma futura alter-
S14
nativa aos pacientes que se tornarem no responsivos neurotoxina

A19. Toxinas outras como a do ttano, a alfa-bungarotoxina e a
saxitoxina, esta ltima agindo sobre os canais de clcio, podero
vir a ser utilizadas na medicina. Alm disto, pode-se especular
sobre a utilizao de toxinas combinadas com outras substncias
que afetem a funo nervosa. J foi mostrado que o uso do alfabungatoxina associado toxina botulnica aumenta o tempo de
durao da paralisia.
2. Aplicao teraputica
2.1 Introduo
A toxina botulnica vem sendo utilizada na teraputica humana,
h mais de 10 anos, para um nmero crescente de indicaes e
pesquisas clnicas continuadas fazem com que, a cada dia, novas
indicaes sejam somadas quelas j consagradas pelo uso.
O bloqueio com TBA tem as seguintes vantagens:
1- Permite acesso a msculos especficos
2- Tem efeito sustentvel e reversvel
3- No apresenta ausncia de efeitos sensoriais nociceptivos52
As principais indicaes teraputicas podem ser observadas
no Quadro 3.
2.2 Estocagem e conservao

Os frascos a vcuo contendo a neurotoxina, devem ser acondicionados sob refrigerao entre 2 e 8C ou em freezer a -5C. Aps
a diluio com soluo salina sem conservantes, a soluo deve
ser utilizada no menor tempo possvel, podendo ser eventualmente
guardada em geladeira tambm entre 2 e 8C por at 4 horas4,55,56.
A toxina botulnica do tipo A termolbil e pode ser inativada por
alteraes de pH e por ebulio10. O armazenamento do produto j
diludo parece fazer com que ele perca potncia ao longo do tempo.
O recongelamento da soluo por duas semanas, leva a uma perda
de potncia de 70%4. Outros estudos, porm, referem-se a tempo
de estocagens variados, aps diluio, sem perda de potncia do
produto57,58.
2.3. Preparo e Diluies
A toxina botulnica do tipo A descrita nesta monografia apresentada na forma de p liofilizado estril, em frascos preenchidos
a vcuo. Assim, para sua utilizao, necessrio que se proceda
diluio do produto. Recomenda-se que esta diluio seja realizada
com soluo salina sem conservantes, soro fisiolgico a 0,9%55. O
uso de gua destilada ou de soluo salina em concentraes mais
altas torna a injeo muito dolorosa. A utilizao de soluo salina
Quadro 3
Principais indicaes ao tratamento com toxina botulnica4,27,47,53,54.
rea Mdica
Doenas ou sintomas
Neurologia
Distonias crnicas, cervicais de tronco e de membros, espasmo hemifacial, sincinesias faciais, tremores, Sndrome Gilles de la Tourette, mioclonia, sintomatologia
associada ao ttano, dor, rigidez.
Fisiatria e Reabilitao
Condies espsticas: paralisia cerebral, seqelas de acidentes vasculares cerebrais, traumatismos cranianos, doenas neurolgicas que cursam com espasticidade,
mialgias, fibromialgias.
Oftalmologia
Estrabismo, blefaroespasmo, apraxias oculares, exotropia, entrpio, ptose protetora.
Gastroenterologia
Acalsia de esfago, fissura anal, anismo, disfuno do esfncter de Oddi, bloqueio do plexo celaco, pseudoacalsia.
Urologia
Discinergia do esfncter detrusor.
Otorrinolaringologia
Disfonias de vrias etiologias, distonias mandibulares, distonia da lngua, distonia larngea, bruxismo,
Dermatologia, Cirurgia Plstica e
Sndrome de lgrimas de crocodilo, sialorria, mioclonia palatal, atividade paroxstica da mandbula, hipertrofia do masseter.
Medicina
Esttica
Correes de assimetrias faciais, tratamento esttico de rugas hipercinticas, sndrome de Frey, hiperidrose focal palmar, plantar e axial.
Ginecologia
Vaginismo.
Ortopedia
Imobilizao ps-operatria, alvio de contraturas.
S15
Incio
com conservantes pode alterar a potncia da TBA por alterao do

pH da soluo.
Durante a diluio, deve-se evitar o borbulhamento ou a agitao
do contedo do frasco. O mesmo cuidado deve ser tomado durante
a recuperao do medicamento para a seringa de injeo. Devido
ao grande tamanho da molcula de toxina, o borbulhamento ou a
agitao do lquido poder eventualmente quebr-la e desativ-la,
uma vez que o segmento pesado se separa do leve55.
A saturao da rea injetada com a toxina ser responsvel pelos
resultados clnicos de bloqueio46,47. Assim, a diluio deve ser tal
que propicie o controle da dose durante a injeo, mas que no tenha
volume exagerado favorecendo a disperso do medicamento4,59.
Pode-se diluir a toxina para qualquer volume, desde que durante a aplicao seja respeitada a relao da dose a ser injetada.
A diluio assim fica sujeita convenincia para o mdico injetor,
enquanto que a dose estar sujeita necessidade do paciente.
A Quadro 4 mostra alguns exemplos das diluies mais utilizadas com TBA.
2.4. Doses (e equivalncias)
A toxina normalmente quantificada pelo teste do ponto de
morte - lethality endpoint e a unidade de toxina mais comumente
utilizada a mediana da dose letal (letal dosis) DL509,11.
A DL50 da toxina cristalina do tipo A padro, para um rato de
20g, foi determinada em 0,043ng9,11. A LD50, para a toxina do tipo
A purificada por cromatografia, foi calculada em aproximadamente
6 picogramas. Algumas vezes a letalidade referida em termos de
Mnima Dose Letal (MLD), que a menor dose capaz de levar
morte mais de 50% dos animais injetado9,11.
A DL50 no pode ser interpolada e para sua acurada determinao, necessrio que o nmero de diluies seja aumentado pouco
a pouco, lenta e cuidadosamente, e que entre 6 a 10 ratos sejam
testados por diluio9.
A toxina botulnica do tipo A, medida em Unidades Biolgicas
(U) definidas pela DL50, ou seja, a dose que mata 50% das fmeas
de rato Swiss-Webster pesando entre 18-20g, quando injetada
intraperitonealmente9,21. Em nanogramas a unidade de BOTOX
de aproximadamente 0,4ng60. A DL50 de primatas de 39U/kg
por via intramuscular e de 40 U/kg por via endovenosa. A DL50 de
Quadro 4
Diluies
Unidades
Diluio/ml
1U
100
0,5
0,005ml
Incio
10U
0,05ml
Unidades/0,1ml
humanos estimada em 3.000U9,17,21,60.

As doses variam de acordo com a doena a ser tratada e com as
necessidades especficas de cada paciente (vide parte 3 Indicaes
teraputicas).
Por ser um produto biolgico apresentado em unidades biolgicas (U), no existe equivalncia entre as diferentes apresentaes
farmacolgicas da toxina botulnica do tipo A61.
Na anlise das duas apresentaes comerciais da toxina tipo
A, BOTOX e DYSPORT, pelos testes da letalidade (DL50) e
da paralisia muscular (efficient dosis DE) medida pelo teste DAS
(digital abduction score), encontrou-se discrepncias na atividade
das duas preparaes. Neste estudo a dose intramuscular eficiente
para um DAS de 2 foi de 6,20,6U/kg para BOTOX e de 22,9
3,2U/kg para DYSPORT. Para a DL50 intramuscular os valores
obtidos foram de 81,4 3,5U/kg para BOTOX e de 106 7,2U/kg
para DYSPORT. Consequentemente, os ndices teraputicos foram
diferentes sendo de 13,9 1,7 para BOTOX e de 7,6 0,9 para
DYSPORT. Estes dados mostram que BOTOX 4 vezes mais
eficaz e 2 vezes mais seguro que DYSPORT62.
Estas diferenas entre os produtos se tornam especialmente
importantes quando se trabalha com altas doses. Assim, devese evitar a simples converso de unidades de uma preparao para
outra61.
2.5. Durao de efeitos
Os efeitos da injeo podem ser sentidos entre o terceiro e o
dcimo dia aps a aplicao e duram em torno de 6 semanas a 6
meses8,63,65, ocasio em que o paciente poder ser avaliado quanto
a possibilidade de se recomendar uma nova aplicao em tempo
devido. Na aplicao a cu aberto, durante blefaroplastia notou-se
que os efeitos iniciam-se mais precocemente, 24h aps a injeo
e permanecem por mais tempo, 9 a 10 meses66. Tambm relatada uma maior durao de efeito e aumento do tempo entre duas
aplicaes, em pacientes que utilizam a TBA por um tempo mais
prolongado63,67-70.
Estudos eletromiogrficos mostram que a amplitude do potencial
de ao dos msculos injetados declina aps 48horas da injeo
e atinge seu ponto mais baixo com 21 dias71. Os mesmos estudos
mostraram que 100 dias aps a injeo a amplitude dos potenciais
de ao continuava reduzida em 80%.
A durao dos efeitos clnicos por outro lado, estar na dependncia de vrios fatores, entre eles: dose total utilizada, gravidade
do quadro clnico, presena de outros tipos de terapia associada e
fatores individuais como capacidade de regenerao neurolgica.
2.6. Contra-indicaes
20U
100
0,01ml
0,1ml
10U
100
1,5
0,015ml
0,15ml
6,5U
100
0,02ml
0,2ml
5U
100
0,04ml
0,4ml
2,5U
100
0,05ml
0,5ml
2U
100
0,08ml
0,8ml
1,25U
O bloqueio com toxina botulnica do tipo-A est, de modo

geral, contra-indicado63,72 nas condies listadas no Quadro 5.
Logicamente, para cada doena a ser tratada com toxina botulnica
existiro restries relativas a estas doenas (vide parte 3 Indicaes Teraputicas).
Ainda devemos lembrar ainda, que como os diferentes produtos
S16
farmacuticos da toxina botulnica do tipo A tm caractersticas

absolutamente diferentes e particulares a cada formulao, as
contra-indicaes esto sujeitas de modo especfico ao produto
farmacutico utilizado. Alm disso, por serem produtos biolgicos, no podero ser considerados genricos, j que existem
contra-indicaes especficas para cada produto, decorrentes dos
componentes especficos da formulao.
As contra-indicaes gerais esto divididas em absolutas e
relativas. As contra-indicaes relativas devero ser analisadas a
critrio mdico frente ao quadro clnico do paciente.
inferior dose estimada de toxidade sistmica em seres humanos

que pesam 6 kg ou mais.
Na eventualidade de aplicao no msculo errado, a antitoxina
botulnica pode ser considerada para a injeo local, na mesma regio o mais rpido possvel e no mximo dentro de 21 horas, a fim de
reduzir ou bloquear o efeito local da TBA. A antitoxina [Antitoxina
Botulnica Trivalente (Eqina) Tipos A, B e E] uma protena que
apresenta risco significativo de efeitos colaterais sistmicos e imunizantes. Os riscos de seu uso devem ser considerados em relao
aos resultados adversos esperados, quando da sua aplicao.
2.7. Complicaes
Quadro 6
Complicaes42, 54, 74, 75
As complicaes possveis com o tratamento com toxina

botulnica podem ser divididas entre relativas, raras e descritas,
conforme o Quadro 6.
As complicaes relativas so evitveis ou facilmente resolvveis; as raras realmente tm incidncia muito baixa, porm a
formao de anticorpos um efeito altamente indesejvel e requer
cuidados especiais por parte do mdico.
As complicaes descritas, normalmente se devem a erro de
tcnica, erro na avaliao clnica e funcional do paciente para o
procedimento, erro de dose ou de diluio.
Risco Relativo
2.8. Advertncias
Raras
Descritas
1- dor
1- alergia - erupo de pele difusa
1- ptose de plpebra e de
2- hematoma
(anafilaxia no descrita)
sobrancelhas
3- sensao de perda de fora
2- atrofia focal
2- disfagia
4- edema discreto
3- diplopia, dificuldade de
3- alterao da expresso ou
5- sintomas gripais e
acomodao visual
face paralisada (mscara)
gastrintestinais
4- formao de anticorpos (3-5%)
4- assimetria
6- infeco local
5- sudorao alterada
5- alterao funcional
6- fraqueza muscular intensa ou
As doses recomendadas e a freqncia de administrao

no devem ser ultrapassadas. No foram relatados casos de toxicidade sistmica resultante de injeo ou ingesto oral acidentais.
Se algum desses eventos ocorrer, o paciente deve ser acompanhado
por um mdico por vrios dias, em ambulatrio ou consultrio
para observao de sinais ou sintomas de debilidade sistmica ou
paralisia muscular. O contedo total de um frasco de BOTOX
Quadro 5
Contra-indicaes para o bloqueio com TBA
Absolutas
Relativas
1- Alergia conhecida ao medicamento ou a
1-Doena neuromuscular associada (sndrome
seus componentes
ps-polio, miastenia gravis, esclerose lateral
2- Infeco no stio do bloqueio
amiotrfica, etc.).
3- Gravidez e aleitamento (categ. C).
2- Pessoas que necessitam da expresso facial
4- Expectativa irreal do paciente
3- Coagulopatia associada e/ou descompensada
5- Instabilidade emocional73
4- doena auto-imune em atividade

5- Falta de colaborao do paciente para o
procedimento global
6- Uso de potencializadores como
aminoglicosdeos em at 4 semanas antes do
procedimento
7- Uso de aspirina ou antiinflamatrios no
esterides em at 4 semanas antes do
procedimento
generalizada
O efeito da TBA pode ser potencializado por antibiticos aminoglicosdicos ou qualquer outra droga que interfira com a transmisso
neuromuscular. Devem ser tomadas as devidas precaues quando
esse produto for administrado em pacientes que estejam utilizando
drogas dessa natureza.
Histologicamente, pela ao da TBA, ocorre inicialmente uma
alterao no padro da atividade da acetilcolinesterase, encontrando-se mais dispersa nas fibras musculares3,47. Existe tambm
atrofia da fibra muscular, com variao do tamanho individual de
cada fibra, nas 2 primeiras semanas47,76. Nas semanas seguintes este
processo pode continuar, mas tende a se estabilizar e aps 2 meses
aparece um nmero aumentado de fibras de diferentes tamanhos
em comparao com os controles. Aps 4 meses da data da injeo, tanto o padro de atividade de colinesterase, como o tamanho
das fibras voltam ao normal77. Outros autores, porm, referem no
existirem alteraes histolgicas significativas com o uso de TBA
em longo prazo46,74,79.
A matria continua controversa porque o relatrio do Comit
de Teraputica e Tecnologia da Academia Americana de Neurologia refere-se ao aparecimento de fibrose e atrofia no orbicular dos
olhos tratado com toxina botulnica em casos de blefaroespasmo67.
H autores que relatam alteraes histolgicas por at 3 anos em
msculos tratados80.
No estudo eletromiogrfico de fibras musculares tratadas com
TBA, aparece uma transmisso neuromuscular anormal em msculos distantes do stio de injeo, sem sinais de fraqueza muscular,
S17
Incio
mostrando que o poder de disperso do produto pode ser maior do

que se imagina, quando se utilizam altas doses81.
BOTOX contm albumina, um derivado do sangue humano. Graas a uma triagem rigorosa e efetiva dos doadores e dos
processos de fabricao do produto, extremamente remota a
possibilidade de transmisso de uma doena viral. O risco terico
da transmisso da doena de Creutzfeldt-Jakob (CJD) tambm
considerado extremamente remoto. Nenhum caso de transmisso
de doena viral ou de CJD foi identificado como tendo sua causa
etiolgica a albumina contida neste produto.
2.9. Precaues
Eficcia e segurana desse produto dependem do armazenamento adequado do produto, seleo correta da dose e tcnicas apropriadas de reconstituio e aplicao em decorrncia da doena a ser
tratada. Os mdicos que usarem a TBA em seus pacientes devem
entender profundamente de anatomia neuromuscular, especialmente
a nvel orbital, facial, cervical, dorsal, dos membros superiores e
inferiores, bem como estar a par de quaisquer alteraes anatmicas que tenham ocorrido com o paciente devido a procedimentos
cirrgicos anteriores. Devem conhecer tambm as tcnicas-padro
de eletromiografia e eletroestimulao. Reaes anafilticas no
esto descritas com a utilizao de TBA.
BOTOX apresentado em frascos preenchidos a vcuo. Esta
apresentao uma escolha do laboratrio de fabricao, no uma
condio para a estabilidade do produto, visto que outras apresentaes farmacuticas da toxina botulnica do tipo A no so
de frascos preenchidos a vcuo. A utilizao do vcuo um fator
de segurana. Assim, recomenda-se que frascos sem vcuo no
sejam utilizados. Por outro lado, na presena de vcuo, deve-se ter
cuidado durante a diluio evitando-se a que a entrada da soluo
salina ocorra com velocidade, favorecida pela presena do vcuo,
e assim provoque o turbilhonamento do medicamento com risco
de eventual quebra das molculas. A falsa presena de vcuo pode
ocorrer quando a borracha de vedamento do frasco estiver congelada e a entrada da agulha provocar micro rachaduras da mesma
possibilitando a entrada de ar.
2.10. Interaes medicamentosas
O efeito da toxina botulnica pode ser potencializado por drogas
que interferem com a juno neuro-muscular42. So elas: os antibiticos aminoglicosdeos (kanamicina, gentamicina, estreptomicina),
bloqueadores dos canais de clcio, ciclosporina, aminoquinenas
(cloroquina e hidrocloroquina), D-penicilamina, tubocurarina,
pancurnio, galamina e succinilcolina. Os pacientes que fazem uso
dessas drogas devem ser cuidadosamente observados quando forem
tratados com TBA. Recomenda-se cautela com pacientes tratados
com polimixinas, tetraciclinas e lincomicina. O uso de relaxantes
musculares deve ser feito com cautela, recomendando-se reduo
da dose inicial do relaxante, ou utilizao de drogas de ao inter-
Incio
mediria como o vecurnio, em vez dos relaxantes musculares de

ao mais prolongada.
2.11. Superdosagem
No foram relatados casos de toxidade sistmica decorrente
da ingesto oral acidental de TBA. Com base em relatos de casos
individuais de intoxicao em humanos, estima-se que a dose letal
para humanos seja de 3.000U a 30.000U, ou mais, aps ingesto
oral. Caso ocorra ingesto indevida do produto, o paciente deve ser
monitorado durante vrios dias, observando-se o aparecimento de
sinais ou sintomas de fraqueza ou paralisia muscular. Estima-se que
o contedo total de um frasco est abaixo da dose txica sistmica
em humanos pesando 6 kg ou mais46,74.
Na rara possibilidade de superdose por via injetvel ou aplicao
no msculo errado, pode ser considerada a administrao de antitoxina botulnica, no mesmo local, assim que possvel, e no mximo
de 21 horas, para reduzir ou bloquear o efeito da TBA.
3. Indicaes teraputicas

3.1. Estrabismo

3.1.1. Clnica e teraputica

O estrabismo uma das mais antigas doenas descritas nos
trabalhos de Elbers Papyrus e de Hipocrates. Representa um mau
alinhamento do eixo ptico dos globos oculares, acarretando distrbios da viso82. A primeira cirurgia para a correo de estrabismo
foi feita na Alemanha por Dieffenbach em 1839. Em 1973 Alan
Scott descreveu o uso da toxina botulnica para a correo desta
afeco em macacos54.
Esta uma doena relativamente comum, com uma incidncia
entre 2-4% da populao geral, podendo estar associada a uma paralisia muscular ou a mecanismos de restrio da rotao ocular, ou
ainda a falhas dos reflexos bioculares da viso ou a perda temporria
ou permanente da viso monocular. Quando associado a doenas
neurolgicas geralmente denominado estrabismo paraltico54.
O estrabismo pode ser acompanhado de diplopia, astenia ocular
e alteraes visuais. Os pacientes portadores de estrabismo tambm,
no raramente, tm problemas sociais. O tratamento clssico se
faz com lentes, correo ortptica ou cirurgia. As desvantagens da
cirurgia so mnimas em muitos casos54.
3.1.2. Procedimento e Doses
A terapia com TBA est indicada para o estrabismo concomitante, estrabismo paraltico e estrabismo restritivo82. O princpio do
tratamento seria compensar a m posio do globo oscular atravs
da paresia induzida dos msculos externos do olho, levando a um
encurtamento dos msculos antagonistas e assim a uma correo
definitiva, porm nem sempre isto acontece82.
Teoricamente qualquer msculo extraocular poderia ser tratado
com toxina botulnica, porm na prtica clnica os msculos mais
S18
acessados so os retos lateral, medial e inferior. A injeo do reto

superior normalmente acompanhada de ptose. O uso da toxina
botulnica no tratamento do estrabismo considerado um paliativo
devido ao fato de seus efeitos serem transitrios, porm nos casos
onde existem contra-indicaes para o tratamento cirrgico ou
quando existe uma alta possibilidade de se conseguir uma viso
binocular, ela uma boa opo de tratamento.
O procedimento realizado geralmente com anestesia tpica,
guiada por eletroneuromiografia, e as doses variam de acordo com
as formulaes de toxina utilizadas.
3.1.3. Reaes adversas e precaues
A paralisia parcial do msculo reto pode levar a diplopia, ptose
transitria, hipertropia, bloqueio das glndulas ciliares, perfurao
do globo ocular e hemorragia retrobulbar.
A ptose a complicao mais freqente com uma incidncia de
5% em adultos e 25% em crianas. Hipertropia rara. O bloqueio
das glndulas ciliares infreqente e pode levar a uma dilatao
pupilar e borramento da viso. Perfuraes oculares ocorreram
at hoje em 4 casos e a hemorragia retrobulbar muito rara e tem
resoluo espontnea em 2 semanas54.
A principal precauo refere-se ao diagnstico e indicaes
corretas do procedimento, alm da necessidade de um profissional
altamente experimentado na tcnica de injeo. Em crianas o procedimento deve ser feito sob induo anestsica. A anestesia geral
est contra-indicada por bloquear os movimentos oculares espontneos e impedir assim a utilizao da guia eletromiogrfica54.
3.1.4. Estudos clnicos
Pau e colaboradores83 comparam os resultados de pacientes
portadores de estrabismo tratados cirurgicamente e com toxina
botulnica. Os autores concluem que apesar dos resultados do
tratamento com TBA no serem equivalentes aos resultados do
tratamento cirrgico, a quimiodesnervao um procedimento
simples e efetivo em termos de custo-benefcio.
Kronemyer84 refere 88% de sucesso aps uma a trs injees
de toxina botulnica em pacientes portadores de estrabismo. Em
um outro estudo85, pacientes portadores de estrabismo secundrio
a doenas sistmicas foram tratados com toxina botulnica e apresentaram 74% de efetividade em seus tratamentos.
Para Broniarczyk-Loba e colaboradores86, a diplopia observada
no ps-operatrio de estrabismo em adolescentes e adultos um
srio problema. No sentido de se determinar, no diagnstico properatrio, os riscos desta ocorrncia, os autores sugerem a injeo
de toxina botulnica associada s correlaes de prisma em pacientes
candidatos ao tratamento cirrgico.
Moguel e colaboradores87 descrevem o tratamento do estrabismo
com toxina botulnica em pacientes portadores de distrbios motores
associados ao retardo mental moderado e grave. Nestes pacientes o
prognstico cirrgico reservado devido s dificuldades decorrentes
da instabilidade da cabea. Os autores trataram 30 pacientes com um
seguimento mdio de mais de um ano e obtiveram melhora boa ou
tima em 68% dos casos. Assim concluem que a toxina botulnica

o tratamento de escolha para esta populao de pacientes.
O mesmo grupo de pesquisadores, em outro trabalho88, refere-se
s mudanas observadas atravs da tomografia computadorizada
de emisso de ftons do crebro (Single photon emission computed
tomography - SPECT) em pacientes portadores de estrabismo. Todos os casos tratados com toxina botulnica mostraram mudanas
com melhora em diferentes reas e boas respostas motoras e sensoriais. Os autores referem-se a mudanas metablicas no crtex
cerebral aps o tratamento e correlacionam estas mudanas com a
importncia do crtex cerebral na gnese, evoluo e estabilidade
da funo visual.

3.2. Blefarospasmo

O blefarospasmo na verdade uma forma de distonia focal e
corresponde a uma hiperatividade distnica do msculo orbicular
dos olhos. Apesar de um lado poder estar mais afetado que o outro,
o blefarospasmo geralmente uma afeco bilateral. Em alguns
casos, msculos vizinhos tambm podem ser afetados, at mesmo
devido a uma atividade compensatria, como o caso do msculo
frontal82.
A doena incide entre 16 e 133 indivduos por milho da populao geral e mais comum em mulheres. O prognstico de
uma evoluo muito lenta e geralmente o blefarespasmo se mantm focal, limitado regio dos olhos, levando a um desconforto
e fotofobia54.
Inicialmente as contraes se mostram intermitentes, porm
podem se tornar muito freqentes levando, nos casos graves, a um
fechamento constante das plpebras e a um quadro de cegueira funcional. Estmulos exteroceptivos como luz intensa e at mesmo o
stress psicolgico, podem desencadear ou intensificar as contraes
musculares involuntrias do msculo orbicular dos olhos82.

O msculo mais importante acometido no blefarospasmo o
orbicular dos olhos, porm outros msculos podem estar envolvidos
e assim necessitam ser tambm tratados. O Quadro 7 mostra os
principais msculos envolvidos, sua funo e as doses mdias de
toxina botulnica utilizadas para o tratamento.
O sucesso do tratamento com toxina botulnica para o blefarospasmo alto e a melhora dos pacientes gira em torno de 70 a
90% dos casos.
O principal efeito colateral com o tratamento atravs do bloqueio
qumico muscular com toxina botulnica no blefarospasmo a ptose
palpebral, por paralisia do msculo elevador da plpebra, acontecendo em menos que 5% dos casos e com uma durao limitada
S19
Incio
a aproximadamente duas semanas. Viso dupla por paralisia dos

msculos externos dos olhos (reto lateral), tambm pode ocasionalmente ocorrer. Estas reaes adversas acontecem por difuso
do produto ou m tcnica de injeo82.
Deve-se tomar precaues em pacientes mais idosos, onde existe
uma perda da consistncia tarsal e orbital, propiciando a difuso
do medicamento e favorecendo o aparecimento de hematomas.
Estes ltimos podem ser controlados em sua extenso atravs da
compresso local82.

A literatura sobre toxina botulnica muito rica e a cada dia so
publicados novos trabalhos cientficos. Entre os estudos de blefarospasmo mais recentes gostaramos de destacar o trabalho de Forget
Em outro estudo91 no qual foi realizada e avaliao de resultados

em longo prazo onde foram tratados 40 pacientes com de blefarospasmo e feitos 299 procedimentos no perodo entre Dezembro de
1993 e Janeiro de 2002, a dose mdia de toxina botulnica utilizada
foi de 20-48U por procedimento. A durao de resultados mdia
foi de 12,2 semanas (mximo de 28 semanas). O autor refere uma
incidncia de ptose em 5,6% dos pacientes tratados e que alguns
pacientes necessitaram um aumento de dose ao longo do tempo, de
no mximo 32% da dose inicial, para a manuteno dos mesmos
padres de resultados; por outro lado, outros pacientes mantiveramse nos mesmos patamares de dose durante vrios anos de seguimento, obtendo os mesmo benefcios iniciais. O autor conclui que
a administrao de toxina botulnica um procedimento seguro e
eficaz para o tratamento do blefarospasmo, mostrando uma manuteno dos resultados iniciais, em mais de 80% dos casos tratados,
ao longo do tempo.
Quadro 7
Msculos, funo e recomendao de doses em blefarospasmo82.
Msculo
Funo
3.3. Espasmo hemifacial
Dose de TBA*

Orbicular dos olhos
18 - 36 U
Prcerus
6 - 12 U
Nasal - poro transversa
4-8U
Corrugador do superclio
6 -12U
Risrio
2-6U
Depressor do ngulo oral
6 - 10U
Depressor do lbio inferior
4-8U
Mentoniano
6 - 12 U
Elevador da plpebra
16 - 20 U
e colaboradores89, no qual 10 pacientes foram tratados e avaliados

em relao melhora na abertura das plpebras. Neste estudo a
TBA mostrou-se eficiente melhorando as medidas de abertura das
plpebras e diminuindo a prolongada e anormal atividade do msculo orbicular dos olhos, reduzindo assim a deficincia funcional
dos pacientes estudados.
Em trabalho apresentado durante o Congresso da European
Federation on Neurological Societies em 2004, Ahmed e colaboradores90 mostraram dados comparativos de pacientes tratados com
as duas formulaes de toxina botulnica (BOTOX e DYSPORT).
Este estudo objetivava comparar as formulaes na busca de uma
dose real de converso entre elas. Os pacientes foram tratados com
uma das formulaes por pelo menos 1 ano antes de mudarem para
a outra formulao. Foram realizados 1514 procedimentos (730 com
DYSPORT e 784 com BOTOX) em 125 pacientes. A relao de
doses variou entre 1:2 a 1:11, porm em 87% dos casos foi maior
ou igual a 1:3, 65% maior ou igual a 1:4 e em 34% maior ou igual
a 1:5. Os efeitos colaterais apareceram mais com a formulao de
DYSPORT , 11,5% contra 4,25% para BOTOX. A ptose foi a
reao adversa mais notada. Os autores concluem que as unidades
das duas preparaes no so intercambiveis e que no existe um
fator simples de converso de doses entre as formulaes.
Incio
O termo espasmo hemifacial descreve a hiperatividade involuntria dos msculos da mmica, representada por contraes
musculares de curta durao. Os sintomas geralmente comeam por
contraes do msculo orbicular dos olhos, e depois acometem os
msculos em torno da boca e os msculos do queixo. As contraes
dos msculos acontecem sempre em sincronismo e normalmente
esto limitadas a um lado da face82.
Est uma doena do sistema nervoso perifrico, no sendo
considerada uma forma de distonia, causada por uma irritao do
nervo facial, normalmente devido presena anmala de vasos
pulsantes sobre o nervo. Por este motivo, cerca de 1/3 dos pacientes
sofrem tambm de discreta parestesia, manifestada predominantemente nos msculos da boca82.
A prevalncia desta doena de 14,5/100 000 da populao
sendo mais comum em mulheres entre 20 e 80 anos54. Os espasmos tendem a desaparecer com o sono e aumentar com o stress. A
persistncia dos espasmos pode levar a contraturas musculares e
assimetrias da face.
O tratamento pode ser feito com drogas via oral, com cirurgia
ou com toxina botulnica. Medicamentos como a carbamazepina ou
a fenitoina tm efeitos colaterais sistmicos; a neurlise do nervo
facial pode ser feita atravs da via de acesso retroauricular e tem
resultados imprevisveis. Os efeitos adversos mais observados neste
procedimento so as hemisndromes sensrio-motoras82.
Os msculos acessados no tratamento do espasmo hemifacial
e as doses so praticamente os mesmos referidos na Quadro 782.
Caso o msculo orbicular dos lbios precise de tratamento, as doses
variam de 2 a 4U, em 1 ou 2 pontos por quadrante. O procedimento
pode ser realizado somente com a palpao anatmica dos msculos
ou mais raramente com auxilio de guia de eletroestimulao. Os
S20
resultados de uma aplicao bem feita duram entre 4 e 5 meses82 e

este um procedimento de altos ndices de sucesso com o uso da
toxina botulnica.
A principal precauo refere-se possibilidade de disperso da
toxina botulnica para msculos vizinhos no alvo do tratamento
com alteraes funcionais subseqentes. As doses devem ser individualizadas de modo a bloquear as contraes musculares sem
levar a uma paralisia muscular completa, que especialmente sobre
os msculos ao redor da boca poderiam comprometer a funo.
Deve-se evitar o tratamento dos msculos elevador do ngulo oral,
elevador do lbio superior e zigomticos.
Em alguns pacientes, o tratamento dos msculos periorais
diminui as contraes dos msculos do pescoo, provavelmente
porque estes msculos funcionariam como pontos-gatinho para
a contrao dos msculos do pescoo82.
Os efeitos colaterais possveis so basicamente aqueles j
descritos para o blefarospasmo, porm aqui podemos encontrar
alteraes na posio do ngulo da boca e instabilidade dos lbios
como efeito colateral especfico.
Dodel e cols.92, em um amplo estudo onde 835 pacientes, dos
quais 151 eram portadores de espasmo hemifacial, receberam 2881
injees de toxina botulnica em um perodo de 3 anos, mostrou que
as relaes de doses entre BOTOX e DYSPORT variaram entre
1:4 a 1:6. Os efeitos adversos foram significantemente superiores
com DYSPORT (27% contra 18% com BOTOX). A durao de
efeitos foi semelhante entre os dois produtos, porm o incio dos
efeitos foi mais precoce com BOTOX (4,0 1,9 contra 7,3 9,7
dias). Os custos do tratamento foram semelhantes entre as duas
formulaes.
Baruah93 realizou estudo eletromiogrfico em pacientes portadores de espasmo hemifacial, tratados com toxina botulnica, com
intervalos entre 4 a 6 meses entre suas aplicaes durante 6 anos.
O autor conclui que em alguns pacientes o tratamento com toxina
botulnica melhora os parmetros eletro fisiolgicos por modificar
a excitabilidade do nervo ou por suprimir as descargas anormais.
Para se verificar se os efeitos e doses da TBA permaneciam
estveis ao longo do tempo, Drummond e Hinz94, estudaram 28
pacientes tratados por um perodo de 5 anos. Os autores concluram
que os efeitos do tratamento, tanto em durao como em doses, se
mantm estveis ao longo dos anos.
Os resultados do tratamento com toxina botulnica, em casos
de espasmo hemifacial, foram considerados bons ou excelentes em
100% dos pacientes tratados por Oyama e cols.95.
3.4. Distonias cervicais e Torcicolo espasmdico
O termo torcicolo descreve uma posio anormal e sustentada
do pescoo. Torcicolo espasmdico a condio onde, por ao

muscular a cabea, fica numa posio sustentada de rotao lateral
e inclinao anterior. Esta doena est tambm descrita entre as
formas de distonia cervical54.
A distonia cervical uma sndrome predominantemente motora, onde uma postura anormal e involuntria da cabea acontece
devido contrao muscular ao nvel do pescoo, acompanhada
de espasmos e/ou tremores que causam dor54. Pode apresentar-se
como uma forma isolada ou como parte de um quadro segmentrio,
multifocal ou generalizado de distonia idioptica.
O quadro incide geralmente na faixa de 40 anos, com uma
prevalncia de 9/100 000 habitantes, sendo mais comum em mulheres54. Os sintomas iniciais so insidiosos e tendem a progredir
nos primeiros 5 anos de evoluo da doena para depois se estabilizarem. A posio anormal da cabea est na dependncia dos
msculos envolvidos no quadro. Setenta porcento dos pacientes
referem dor e muitos deles referem incapacidades funcionais com
interferncia nas atividades de vida pessoal e laborativa54, com
conseqente prejuzo da qualidade de vida destas pessoas. Estresse
fsico e emocional pioram os quadros de distonia.
A distonia cervical classificada como54:
Rotao (simples): torcicolo: a cabea gira para um dos lados,
no plano horizontal, e inclina discretamente para frente. Este um
tipo muito comum, incidindo em 50% dos casos.
Laterocolo: a cabea fica inclinada para um dos lados dentro
do plano frontal, sem rotaes. Incide em 10-15% dos casos.
Retrocolo: a cabea inclina para traz, no plano sagital, com o
pescoo em extenso. Incide em 10-15% dos casos
Torcicolo trmulo: onde os tremores fazem com que a cabea
oscile entre duas posies, geralmente latero-lateralmente, em um
movimento de no-no. Incide entre 10-15% dos casos
Torcicolo complexo: onde a cabea assume posies variveis
sem ter uma predominante. Incide entre 10-15% dos casos.
Anterocolo puro: onde a cabea se inclina para frente (raro).
Podemos ter ainda quadros associados de anteropulso e lateropulso de tronco e da cabea.
No Quadro 8 so mostrados os principais msculos e seu grau
de envolvimento na funo cervical em condies fisiolgicas.
No Quadro 9 so mostrados os principais msculos injetados com
toxina botulnica no tratamento da distonia cervical e suas doses.
Normalmente no tratamento da distonia cervical se utiliza a guia
eletromiogrfica ou de eletroestimulao. A injeo sob palpao
anatmica tambm pode ser feita, porm no a tcnica padro
ouro para estes casos.
O sucesso do tratamento com toxina botulnica na distonia cervical bastante alto. Praticamente todos os pacientes apresentam
um grau de melhora variando entre 70-90% em relao ao quadro
inicial de movimentao involuntria e ente 80-100% em relao
dor82.
Aps o procedimento um tratamento reabilitacional com fisioterapia pode ser til para o alongamento dos msculos contraturados e
S21
Incio
Quadro 8
Msculos do pescoo com o grau de envolvimento na funo82
Funo
Flexo do pescoo e da cabea
Extenso do pescoo e da cabea
Rotao do pescoo e da cabea
Flexo lateral do pescoo e da cabea
Msculo
Quadro 9
Msculos e doses para o tratamento da distonia cervical com toxina botulnica82.
Grau estimado de
Msculo
envolvimento
Hyoide
Longus colli
Longus capitis
Rectus capitis anterior
Semispinalis capitis
Trapezius (poro cervical)
Splenius capitis
Longissimus capitis
Rectus capitis posterior major
Rectus capitis posterior minor
Sternocleidomastoideus
Splenius capitis
Longissimus capitis
Rectus capitis posterior minor
Scalenus anterior
Scalenus medius
Scalenus posterior
Levator scapule
Splenius capitis
Semispinalis
Longissimus capitis
Longissimus cervicis
Multifidus
Obliquuscapitis inferior
Obliquuscapitis superior
Protruso do pescoo e da cabea
Retruso do pescoo e da cabea
Stenocleidomastoideus
Splenius capitis
Levator scapulae
Rotao contra lateral e
Dose TBA*
20-80U
horizontal da cabeaFlexo
sagital da cabeaFlexo
frontal ipsolateral da
cabeaProtruso da cabea
Splenius capitis
Rotao ipsolateral e
20-60U
horizontal da cabeaExtenso
sagital da cabeaFlexo
ipsolateral e frontal da
cabeaRetruso da cabea
Scalenus anterior
Flexo frontal da cabea
20-60U
Scalenus medius
20-60U
Scalenus posterior
20-60U
Levator scapule
Flexo ipsolateral e frontal
20-60U
da cabeaElevao do
ombroRotao ipsolateral e
horizontal da cabea
Trapezius (poro cervical) e
Extenso sagital da
semispinalis
cabeaRotao ipsolateral e
20-60U
horizontal da cabeaFlexo
ipsolateral e horizontal da
cabea
Trapezius (poro horizontal)
Elevao do ombroFlexo
40-80U
frontal da cabea
melhora da mobilidade do pescoo. Este tipo de tratamento tambm

pode melhorar as condies dos reflexos da cabea e pescoo num
programa de reeducao e reajustamento que ir contribuir para a
manuteno dos resultados82.
O bloqueio parcial dos msculos distnicos, atravs da aplicao
de toxina botulnica, pode levar a uma diminuio da sua atividade
funcional com alterao do controle da cabea82, especialmente
Incio
Funo
em atividades foradas como o levantar a partir da posio supina

e durante os exerccios. Aproximadamente 5% dos casos tratados
podem ter esta manifestao.
A disfagia por difuso do produto o efeito adverso mais observado, especialmente quando se injeta a poro superior dos msculos esternocleidomastoideo. Assim, quando este msculo precisa
ser tratado deve-se dar preferncia ao tratamento de suas pores
mais distais. A disfagia pode se manifestar por uma dificuldade para
deglutio da saliva ( 1/3 dos casos tratados) ou em casos mais
graves por uma dificuldade na deglutio do bolo alimentar (5%
dos casos tratados)82. Ela aparece aps aproximadamente 10 dias
do procedimento e dura aproximadamente outros 10dias82.
Comella e colaboradores96 fazem uma ampla reviso do uso da
toxina botulnica para o tratamento da distonia cervical. Os autores
afirmam que este tratamento seguro e eficaz tanto para a distonia
cervical como para o torcicolo espasmdico. Nos caos de distonia,
a toxina botulnica no diminui ou elimina a movimentao involuntria como tambm melhora os quadros dolorosos e a amplitude
S22
de movimento nas regies tratadas.

Para esses autores96, o sucesso do tratamento est relacionado
com a adequada escolha dos msculos a serem tratados, e com a
dose escolhida de modo que os efeitos benficos sejam sentidos
minimizando os riscos de difuso e de efeitos adversos pela difuso.
Para os autores ainda, a utilizao de guia eletromiogrfica para
a localizao dos msculos alvo til favorecendo injees mais
precisas. Alm disto, recomendam a menor dose e o mais longo
intervalo entre as doses no sentido de se manter os resultados ao
longo do tempo diminuindo a possibilidade de formao de resistncia ao fmaco96.
Para Brashear97 o uso da toxina botulnica melhora a posio da
cabea entre 5,15 a 10,65 pontos na Escala de Gravidade da Distonia
Cervical (Cervical Dystonia Severity Scale - CDSS).
Hsiung e cols.98 fizeram um estudo a longo prazo, por um perodo de 10anos de acompanhamento, em pacientes com diferentes
tipos de distrbios do movimento. Nos 235 pacientes seguidos
foram realizados 2616 procedimentos de aplicao de toxina botulnica. Aps 5 anos de seguimento, 100% dos pacientes portadores
de distonia cervical apresentavam benefcios com o tratamento e
estes benefcios se mantinham em 75,8% dos pacientes com 10 anos
de seguimento. Em 10 anos de tratamento 9,1% desenvolveram
resistncia primria e 7,5% resistncia secundria ao tratamento.
Efeitos adversos ocorreram em 17 dos 106 pacientes portadores
de distonia cervical, sendo que a disfagia e atrofia muscular foram
os mais freqentes, somando 11 dos 17 eventos observados. Os
autores concluem que o tratamento dos distrbios do movimento,
incluindo a distonia cervical seguro, eficaz e mostra bons resultados ao longo do tempo98.
Na casustica de Gupta e cols.99 a dose mdia utilizada por
procedimento para o tratamento da distonia cervical foi de 452,5U
resultando em uma melhora nas escalas de avaliao em 91,6%
em mdia. J para Pascual100, no tratamento da distonia cervical e
do torcicolo espasmdico, a toxina botulnica no s melhora os
quadros distnicos, como tambm a dor tipo cefalia nos pacientes
tratados com doses de pelo menos 50U.
3.5. Distonias de membros e outras distonias
O termo distonia de membros descreve a condio de uma
hiperatividade distnica nos msculos de braos e pernas. Esta
movimentao involuntria pode ser induzida pelo movimento
ou no. As induzidas pelo movimento, so bastante especficas s
aparecendo quando determinado movimento feito. Este tipo de
distonia ocorre quase que exclusivamente em membros superiores
e a mais comum a cibra do escrivo, porm podem aparecer em
outras condies onde o mesmo movimento repetido muitas vezes,
como no caso de msicos, comprometendo a funo82.
As distonias induzidas por movimento geralmente tm associado
um componente emocional atividade de movimentao repetitiva
e so chamadas de distonias ocupacionais. As distonias de membros
no induzidas por movimento normalmente acompanham quadros
de distonia cervical ou distonia de tronco. So geralmente acompanhadas por dor e o comprometimento da funo secundrio;
respondem bem ao tratamento medicamentoso e a fisioterapia82.
Nas distonias de tronco, ou distonias axiais, os msculos do
tronco so acometidos, sem que haja o acometimento dos msculos
da regio cervical. Os movimentos involuntrios podem ocorrer
em extenso ou em flexo, induzindo a uma alterao postural, que
pode levar a discopatias, compresses nervosas e artrose precoce
da coluna vertebral82.
O termo distonia generalizada descreve a hiperatividade involuntria de msculos em pelo menos 3 extremidade e do tronco.
uma condio rara e para estes casos a terapia medicamentosa com
uso de levodopa a terapia de escolha associada fisioterapia82.
No Quadro 10 so mostrados os principais msculos e seu grau
de envolvimento na funo cervical em condies fisiolgicas. Nos
Quadros 11 e 12 so mostrados os principais msculos injetados
com toxina botulnica no tratamento da distonia de membros e
suas doses.
Nas distonias axiais, normalmente a musculatura paravertebral
e abdominal esto envolvidas. As doses recomendadas variam de
60 a 80U por msculo, nos msculos paravertebrais e de 40 a 80U
para os msculos abdominais54, 82.
A terapia com toxina botulnica para as distonias ocupacionais
bastante complexa, tendo-se em vista a dificuldade de acesso aos
pequenos msculos das mos e sua pequena janela teraputica.
Alm disto, em muitos casos estes msculos trabalham em cocontrao com outros msculos do antebrao, e a distonia s se
apresenta durante a atividade ocupacional destes msculos. Quando
a distonia est limitada somente a alguns msculos, a possibilidade
de sucesso com toxina botulnica maior82.
Nos casos de distonia de membros no associadas ao movimento
os ndices de sucesso so maiores, especialmente quando esto
associadas a quadros dolorosos82.
A principal reao adversa em ambos os casos a paresia dos
msculos envolvidos com conseqente alterao funcional. Nos
pacientes tratados por distonia axial de tronco, como as doses de
toxina utilizadas so mais altas eventualmente pode-se observar:
sensao de fadiga e dificuldade respiratria82. Na aplicao sobre
msculos abdominais, doses acima de 400U podem induzir a um
prolapso abdominal54.
Analisando 68 pacientes atendidos entre 1995 e 1998, Scott01

encontrou 44% de distonia focal, 10% de distonia segmentar, 9%
de hemidistonia, 7% de distonia generalizada, 4% de distonia multifocal, 12 % de distonia psicognica e 9% de distonia tardia. Destes
pacientes, 25 melhoraram com a aplicao de toxina botulnica.
S23
Incio
Quadro 10
Principais msculos acometidos nas distonias de membros e seu grau de envolvimento
na funo82
Funo
Extenso do punho
Flexo do punho
Desvio radial do punho
Msculo
Envolvimento
Extensor dos dedos
Extensor radial do carpo
Extensor do indicador
Extensor longo do polegar
Extensor do dedo mnimo
Flexor superficial dos dedos
Flexor profundo dos dedos
Flexor ulnar do carpo
Flexor longo do polegar
Flexor radial do carpo
Abdutor longo do polegar
Extensor radial do carpo
Abdutor longo do polegar
Extensor longo do polegar
Extensor ulnar do carpo
Extensor dos dedos
Extensor dos dedos
Extensor do indicador
Oposio do polegar
Oponente do polegar
Aduo do polegar
Adutor do polegar
Abduo do polegar
Abdutor do polegar
Extenso do p
Trceps sural
Desvio ulnar do punho
Extenso dos dedos
Flexo dos dedos
Supinao do p
Quadro 11
Msculos e doses para o tratamento da distonia de membro superior com toxina
botulnica82.
Peroneiro longo
Flexor longo e curto dos dedos
Tibial posterior
Trceps sural
Tibial posterior
Flexor longo do halux
Flexor longo dos dedos
Tibial anterior
Funo
Dose TBA*
Deltide
Abduo do brao
60-120U
Bceps braquial
Flexo do brao
60-120U
Trceps braquial
Extenso do brao
60-120U
Braquial
Flexo do brao
60-120U
Braquioradial
Flexo do brao
60-120U
Flexores do antebrao
Flexo da mo e dedos
30-100U
Extensores do antebrao
Extenso da mo e dedos
30-100U
Intersseos
Aduo e abduo dos dedos
20U
Abdutor do dedo mnimo
Abduo do dedo mnimo
20-40U
Msculos tnares
Flexo, extenso, aduo e abduo do polegar.
20-40U
* refere-se a BOTOX
Quadro 12
Msculos e doses para o tratamento da distonia de membro inferior com toxina
botulnica82.
Msculo
Funo
Dose TBA*
Grupo adutor
Aduo da perna
100-200U
Quadrceps femoral
Extenso do joelho
100-200U
Isquitibiais
Extenso do joelho
100-200U
Trceps sural
Extenso e supinao do p
80-160U
Tibial posterior
Supinao do p
40-100U
Flexor longo do hlux
Extenso e supinao do pFlexo do hlux
40-80U
Tibial anterior
Flexo do p
60-80U
Extensor longo dos dedos
Flexo do p e extenso dos dedos
40-60U
Extensor longo do hlux
Flexo do p e extenso do hlux
40-60U
* refere-se a BOTOX
Muller e colaboradores102 estudaram a eficincia da aplicao de toxina botulnica em pacientes portadores de Sndrome
de Parkinson com sintomatologia atpica de distonias focais de
membros, no responsivas medicao oral. Aps a aplicao de
Incio
Msculo
toxina botulnica todos os pacientes mostraram melhora da sintomatologia com melhora da funo de brao e mo alm do alvio
da dor, facilitando as atividades de vida diria, a higiene, alm de
prevenir contraturas. Os autores sugerem que a toxina botulnica
efetiva e particularmente nos estgios iniciais da doena pode
representar um agente de melhora funcional.
Kumar e colaboradores103 referem que os medicamentos
utilizados no tratamento da doena de Parkinson podem induzir a
distonias focais, limitando a sua utilizao. Para os autores o uso
da toxina botulnica pode permitir um alto nvel de estimulao
funcional e diminuio da dor, otimizando o tratamento destes
pacientes.
Szliwowski e colaboradores104 descrevem o tratamento de uma
menina de seis anos portadora de hemidistonia que apresentava
grande dificuldade na marcha devido posio de eqino varo progressivo do p esquerdo. Aps 3 anos de tratamento reabilitacional
e aplicaes seriadas de toxina botulnica, a criana apresentava
S24
significativa melhora na marcha, apesar da piora da anormalidade

metablica registrada atravs do PET scan (hipometabolismo bilateral). Os autores concluem que a aplicao de toxina botulnica
pode ser extremamente til em casos selecionados de distonias
focais ou segmentares graves, recomendando o tratamento precoce
antes que as deformidades se tornem estruturadas.
Hannan e Nguyen105 descreveram o caso de uma paciente
portadora de coria hereditria progressiva associada distonia de
membros, que a partir de determinado momento se tornou refratria
ao tratamento com medicamentos orais e injeo intratecal de
bupivacaina, o que resultou em grave declnio das suas condies
emocionais e fsicas, afetando os membros inferiores e o tronco.
Nesta paciente foi ento realizada uma paliotomia posteroventral
esquerda que resultou em grave hemiparesia com comprometimento
em flexo de quadril e joelho direito. Instalou-se ento uma bomba
de baclofeno, que alm dos resultados pobres, se mostrou progressivamente resistente, necessitando de doses cada vez maiores do
medicamento. Optou-se ento pela aplicao de toxina botulnica,
com a qual a paciente conseguiu a o controle de quadril e joelho
retornando a um padro de marcha normal e s suas atividades de
vida diria de modo independente.
Em relao s distonias ocupacionais, Ragothaman e colaboradores106 relataram que este tipo de distonia aparece em 8% dos
msicos. O tratamento com toxina botulnica foi realizado em dois
msicos percursionistas profissionais. Em ambos houve diminuio
da dor, porm com pouca melhora funcional e com diminuio da
fora dos dedos. J Reichel e Stenner107 descreveram um caso de
distonia ocupacional em um atleta de arco, onde aps o tratamento
com toxina botulnica o paciente voltou a atingir seus ndices de
recordes no esporte.
3.6. Espasticidade
A espasticidade uma alterao motora caracterizada por hipertonia e hiper-reflexia, secundria a um aumento da resposta do
reflexo do estiramento, diretamente proporcional velocidade de
estiramento muscular. Manifesta-se em indivduos com leso do
sistema nervoso central, que compromete o neurnio motor superior
ao longo da via cortico-retculo-bulbo-espinhal. Este distrbio aparece em diferentes doenas, dentre as quais: paralisia cerebral, leo
medular e leses enceflicas de diferentes etiologias (traumticas,
vasculares, tumorais, etc.)108.
O quadro clnico da espasticidade caracterizado por um aumento do tnus muscular e exacerbao dos reflexos tendinosos
profundos, manifestando-se por um aumento da resistncia dos
msculos ao estiramento, predominando na musculatura antigravitacional. A hiper-reflexia se caracteriza por um aumento quantitativo
da resposta acompanhado de uma diminuio no limiar e aumento
da rea reflexgena podendo levar ao clnus108.
A espasticidade ainda acompanha-se de sinais deficitrios: diminuio da fora muscular, paralisia, hipotrofia muscular, perda do
controle seletivo dos movimentos e lentificao dos movimentos;
e de sinais de liberao: siscinesias, sinal de Babisnky e reflexos

polissinpticos.
Como conseqncia de uma espasticidade grave e no tratada
pode-se ter: alteraes visco-esquelticas dos msculos, contraturas
musculares, fibrose e atrofia muscular108.
Os quadros de espasticidade podem ser agravados por fatores
concomitantes como: infeco urinria, lceras de presso, distenso visceral, fatores emocionais, climticos, pela imobilidade ou
at mesmo por leses ungueais108.
Para a avaliao da espasticidade pode-se utilizar vrias escalas
quantitativas e qualitativas. Entre elas pode-se citar: Escala Modificada de Ashworth, Escala de Tardieu, Escala de Penn, Escala de
Lyon, Escala de reflexos tendinosos, ndice de Barthel e Medida da
Independncia Funcional108. Cada uma delas reflete algum aspecto
da espasticidade e associao delas nos dar uma idia mais precisa
do estadiamento do quadro clnico.
No tratamento da espasticidade deve-se sempre lembrar que no
existe cura definitiva da leso, o tratamento multifatorial e tem
por objetivo a diminuio da incapacidade. Todo tratamento para
a espasticidade deve estar inserido dentro de um programa reabilitacional e o tempo de tratamento deve ser baseado na evoluo
funcional do indivduo108.
Para o tratamento da espasticidade pode-se lanar mo de diferentes recursos como: cinesioterapia, mecanoterapia, bioffedback,
estimulao eltrica neuromuscular, termoterapia, massoterapia,
recursos de terapia ocupacional, rteses, gessos seriados e hidroterapia. Dentre os recursos medicamentosos as drogas mais utilizadas so o baclofeno, os benzodiazepnicos, o dantroleno sdico,
a tizanidina, a clonidina, o nabilona e a glicina108.
Muito indicadas tambm so as neurlises qumicas tanto com
fenol como com toxina botulnica. Alm disto, os procedimentos
cirrgicos atravs de rizotomias seletivas, neurotomias perifricas e
mielotomias tambm podem ser utilizados. Os neuromoduladores,
bomba de baclofeno, esto indicados em casos de espasticidade
generalizada. Por fim, as cirurgias ortopdicas tambm so muito
empregadas108, pois atuam diretamente na correo de deformidades, que geram aumento da espasticidade e incapacidades
funcionais.
O procedimento de neurlise qumica com toxina botulnica
para o tratamento da espasticidade pode ser realizado com ou sem
a guia eletromiogrfica ou de eletroestimulao para a localizao
dos msculos alvo e seus pontos motores. A palpao anatmica
dos msculos importantssima e deve ser realizada em ambos
os casos. A guia de eletroestimulao est indicada para o acesso
de msculos profundos e para aqueles de mais difcil localizao,
sendo considerada a tcnica de padro ouro para o procedimento
de neurlise qumica63.
A resposta clnica ao tratamento com toxina botulnica maior
quando esta injetada junto os pontos motores dos msculos. Se
a dose e a diluio se mantm constantes o aumento da distncia
entre o ponto de injeo e o ponto motor diminui drasticamente a
S25
Incio
resposta63. Alm disto, os resultados so dose-dependentes63.

Em crianas, especialmente quando se associa procedimento
de neurlise com fenol, est indicada a sedao ou mesmo a induo anestsica para a realizao do procedimento. Em adultos esta
medida no necessria63,108,109.
As doses para uso peditrico variam entre 10 a 20U/kg108, e
recomenda-se uma dose total por procedimento de 600U em adultos. A dose total deve ser distribuda entre os msculos a serem
tratados de modo que se observe o efeito teraputico desejado.
Assim, devemos considerar na distribuio da dose os seguintes
fatores: grau da espasticidade, tipo e tamanho do msculo a ser
tratado, trofismo e massa muscular, padres sinrgicos de movimento, potencial de recuperao neurolgica e potencial funcional e
intensidade e durao da resposta individual em casos de repetio
do procedimento108.
O padro de flexo de membros superiores e extenso de membros inferiores o mais comumente visto nos pacientes espsticos.
Os Quadros 13, 14, 15 e 16 mostram os principais msculos envolvidos nos casos de espasticidade em membros superiores e inferiores,
seu envolvimento na funo e as doses mdias recomendadas para
uso adulto e peditrico.

As contra-indicaes e reaes adversas para o tratamento da
espasticidade com toxina botulnica so as mesmas j descritas nas
sesses 2.6 e 2.7, porm aqui deve-se ter redobrada ateno para a
presena de encurtamentos musculares e deformidades articulares,
que contra-indicariam especificamente este procedimento.
Alm disto, para a indicao do procedimento deve-se analisar
a possibilidade do relaxamento muscular, induzido pela neurlise
qumica, levar a uma perda funcional, mesmo que temporria. Muitos pacientes utilizam-se da espasticidade como um fator facilitador
para determinados atos motores especficos, que assim poderiam
ficar comprometidos.
Outro ponto a ser considerado possibilidade de disperso
do produto para msculos adjacentes, com comprometimento
funcional do membro tratado. Esta intercorrncia pode ser controlada com a utilizao de doses, diluies e tcnica adequadas ao
procedimento.
Muito importante para o sucesso do tratamento que o paciente
esteja engajado em um processo de reabilitao, de modo que aps
o procedimento os msculos antagonistas aos injetados possam ser
Quadro 14
Padres clnicos, msculos potencialmente envolvidos, doses e nmeros de pontos de
injeo para o tratamento da espasticidade em membros superiores em crianas110.
Quadro 13
injeo para o tratamento da espasticidade em membros superiores em adultos110.
Padro clnico
Msculos
Dose mdia
Dose mdia por
Nmero de
potencialmente
em U
procedimento
pontos de
(em U)
injeo
envolvidos
Padro clnico
Msculos
Dose mdia
Nmero de
potencialmente
em U/kg
pontos de
envolvidos
injeo
Aduo e
Peitoral
100
75-100
2-4
Aduo e
Peitoral
2-3
rotao interna
Grande dorsal
100
50-150
3-4
rotao interna
Grande dorsal
do ombro
Redondo maior
1-2
Subescapular
1-2
1-2
do ombro
Redondo maior
50
25-100
1-2
Subescapular
75
50-100
1-2
Flexo do
Braquioradial
60
25-100
1-3
Flexo do
Braquioradial
cotovelo
Bceps
100
75-200
2-4
cotovelo
Bceps
2-3
Braquial
60
40-100
Braquial
1-2
Pronao do
Pronador quadrado
25
10-50
Pronao do
Pronador quadrado
0,5-1
40
25-75
1-2
antebrao
Pronador redondo
Flexo do punho Flexor radial do carpo
50
25-100
Flexo do punho
1-2
40
20-70
1-2
20
10-30
Polegar
0,5-1
empalmado
Adutor do polegar
0,5-1
Flexor curto do polegar e
0,5-1
1-2
1-2
1-2
1-2
0,5-1
antebrao
Polegar
empalmado
Pronador redondo
Adutor do polegar
10
5-25
Flexor curto do polegar e
10
5-25
20
20-40
oponente
Flexo dos Flexor superficial dos dedos
dedos
oponente
Flexo dos
dedos
(por fascculo)
20
20-40
10
5-10
(por fascculo)
Mo intrnseca
(por msculos)
Incio
(por fascculo)
(por fascculo)
Mo intrnseca Lumbricais / intersseos
Lumbricais / intersseos (por

msculos)
S26
trabalhados especificamente. Estes msculos normalmente esto

fracos por desuso e no oferecem resistncia aos padres espsticos.
O seu fortalecimento especfico possibilitar um melhor equilbrio
entre agonistas e antagonistas durante um determinado movimento, melhorando assim a funo e evitando-se as conseqncias da
espasticidade no sentido de encurtamentos e deformidades.
Caso as doses mximas sejam insuficientes para o tratamento
de todos os msculos envolvidos com o padro espstico, pode-se
pensar em um segundo procedimento, desde que respeitado o tempo
mnimo entre eles, de aproximadamente 3 meses, no sentido de se
evitar a formao de anticorpos e de resistncia induzida ao medicamento. Pode-se tambm pensar em procedimentos associados,
como a associao com neurlise por fenol ou com medicamentos
via oral.
Em alguns pacientes o uso de rtese (de posicionamento ou funcional) e/ou gessos seriados podem estar indicados. Especialmente
em crianas, onde o crescimento pode levar a um encurtamento
muscular o uso de rteses de posicionamento e de rteses funcionais
pode ser muito importante.
Mais de uma dcada de estudos e publicaes validam o uso da
toxina botulnica para a preveno de deformidades e a promoo
de melhoras funcionais atravs do alvio da espasticidade108. O tra-
tamento da espasticidade com toxina botulnica se tornou a primeira

escolha sendo preferido, em muitos casos, aos medicamentos via
oral e a bomba de baclofeno54. Muitos trabalhos de reviso mostram estatsticas de vrios autores comprovando estes fatos63,111. A
maioria deles refere-se a pacientes espsticos portadores de leso
cerebral por acidente vascular cerebral ou a crianas portadoras de
paralisia cerebral63.
Em sua reviso, Yablon63 refere-se a mais de 10 diferentes trabalhos onde mais de 900 crianas portadoras de paralisia cerebral
foram tratadas com toxina botulnica em relao espasticidade.
Os resultados obtidos e a falta de efeitos adversos graves nestas
crianas permitem dizer que este tipo de tratamento seguro e eficaz
para a reduo da espasticidade disfuncional63.
A grande maioria dos estudos aleatorizados e controlados com
placebo, refere-se espasticidade de membros inferiores em criana
com paralisia cerebral. Estes estudos mostram uma melhora na
marcha, analisada com ou sem o auxilio do laboratrio de marcha,
e no consumo energtico63.
Tambm nos estudos aleatorizados, controlados com placebo de
membros superiores em pacientes com paralisia cerebral, os resultados mostram melhora nas amplitudes de movimento, reduo do
tnus e melhora da funo, alm da melhora cosmtica em relao
mo fechada caracterstica da paralisia cerebral63. Tudo isto
nos autoriza a afirmar que este tipo de tratamento confere melhor
qualidade de vida aos pacientes a ele submetidos112.
Quadro 15
injeo para o tratamento da espasticidade em membros inferiores em adultos110.
Padro clnico
Msculos
Dose mdia
Dose
Nmero de
potencialmente
em U
mdia por
pontos de
procedimento
injeo
envolvidos
Flexo do quadril
Quadro 16
injeo para o tratamento da espasticidade em membros inferiores em crianas110.
Padro clnico
Iliopsoas
150
50-200
Psoas
100
50-200
Padro clnico
Flexo do quadril
Reto femoral
100
75-200
100
50-200
Gastrocnmio (como flexor do joelho)
150
50-150
Isquiotibial lateral
100
100-200
Aduo de coxas
Adutor longo/curto/magno
200 / perna
75-300
Joelho rgido
Mecanismo do quadrceps
100
50-200
P eqino varo
Gastrocnmio medial e lateral
100
50-250
Solear
100
50-200
Tibial posterior
75
50-150
P eqino varo
Tibial anterior
75
50-150
2-3
Flexor longo dos dedos
75
50-150
Flexor curto dos dedos
25
20-40
50
25-75
50
20-100
Extenso do hlux
Dose mdia
Nmero de
potencialmente
em U/kg
pontos de
envolvidos
Isquitibial medial
Flexo do joelho
Msculos
Iliopsoas
injeo
1-2
Reto femoral
Psoas
Isquitibiais mediais
3-6
3-4
Gastrocnmio (como flexor do joelho)
3-6
2-4
6 / perna
Isquitibial lateral
2-3
1-2
Adutor longo/curto/magno
3-6
1-2
Aduo de coxas
Mecanismo do quadrceps
3-6
Joelho rgido
Gastrocnmio medial e lateral
3-6
1-2
Flexo do joelho
Solear
2-3
1-2
Tibial posterior
1-2
Tibial anterior
1-3
Flexor longo/curto dos dedos
1-2
1-2
1-2
Extenso do hlux
S27
Incio
Deve-se notar, porm, que o tratamento com toxina botulnica

em crianas tem sua poca certa, antes que as deformidades se
estruturem na evoluo da paralisia cerebral. A Figura 7 mostra
as fases da evoluo da doena msculo-esqueltica e seu tratamento113. Respeitando-se estas fases e os tempos de tratamento,
o procedimento com toxina botulnica mostra uma relao custobenefcio positiva e por isto recomendado o seu subsidio governamental114.
Na figura acima, pode-se notar que a partir dos dois anos de idade e at os 5 anos, a fase onde as contraturas dinmicas aparecem e
esta a fase ideal para o tratamento com toxina botulnica e gessos.
Caso estes pacientes no sejam tratados nesta fase, as contraturas
evoluiro para deformidades fixas, onde s a correo cirrgica
ortopdica est indicada. As rteses esto indicadas durante todo o
perodo de crescimento da criana, ou seja, dos 3 aos 13 anos.
Em pacientes adultos portadores de seqela de acidente vascular
cerebral, vrios estudos aleatorizados e controlados evidenciam a
afetividade da toxina botulnica na reduo do tnus anormal em
membros superiores e inferiores, com conseqente aumento da
amplitude de movimento, diminuio da dor e melhora do controle
motor voluntrio63,115.
Esquinaze e Mayer116 sugerem tambm que ao longo do tempo,
com a continuao do uso da toxina botulnica em pacientes adultos
portadores de seqela de acidente vascular cerebral, as repetidas
injees de toxina botulnica levariam a um aumento na durao dos
resultados, com um aumento no intervalo entre dois tratamentos,
sem alterao na dose inicial utilizada.

Figura 7
Manejo da doena msculo esqueltica na diplegia espstica113.
3.7. Hiperidrose
eles: uso de anticolinrgicos sistmicos, aplicao local de cloreto

de alumnio para obstruo das glndulas sudorparas, aplicao de
tanino e iontoforese. Tambm pode ser tratada atravs do bloqueio
simptico perifrico, transtorcico ou endoscpico, exciso da pele,
curetagens subcutneas e simpatectomia82,117.
A toxina botulnica vem sendo utilizada no tratamento da
hiperidrose desde 1998 quando Nauman118 publicou os primeiros
relatos de pacientes tratados. A alterao da sudorese um dos
efeitos colaterais eventualmente observados em pacientes tratados
com toxina botulnica. A aplicao intradrmica do produto em
pacientes portadores de hiperidrose tem-se mostrado ao longo dos
anos uma opo teraputica segura e eficaz82,117.
Na avaliao do paciente e quantificao do quadro clnico o
teste mais utilizado o teste do iodo-amido e a gravimetria. No
teste do iodo-amido a rea a ser avaliada limpa e seca e em seguida aplica-se uma soluo alcolica de iodo a 3,5%. Aps alguns
minutos, quando a rea seca naturalmente polvilha-se amido sobre
a rea. Nos pontos de sudorao, o amido reagir com o iodo e em
conseqncia aparecer um precipitado de cor purprea. Na gravimetria a rea a ser testada seca e em seguida aplica-se um papel
filtro, que ir absorver o suor por um tempo predeterminado. Este
papel embebido em suor ser posteriormente pesado em balana
de presciso117.
A toxina botulnica do tipo A vem sendo utilizada para o tratamento da hiperidrose axilar, plantar e palmar, alm de outros tipos
menos freqentes. A injeo intradrmica pode ser feira ponto a
ponto ou de forma retrgrada. A distncia entre dois pontos de
aplicao deve ser de aproximadamente 2 cm de modo a cobrir
toda a rea a ser tratada, rea esta predeterminada pelo teste do
iodo-amido117.
As doses preconizadas giram em torno de 50U por regio a ser
tratada (axila, palma da mo ou planta dos ps) variando entre os
autores e chegando at a 200U por regio e 400U por sesso de
tratamento117.
O procedimento pode ser realizado com ou sem sedao ou
anestesia, dependendo da regio a ser tratada e das condies pessoais do paciente. Quando a anestesia necessria, deve ser feita
local e regionalmente atravs de bloqueios nervosos perifricos
utilizando-se anestsicos locais como a lidocana. Em alguns casos
tambm se pode utilizar, com finalidade anestsica, a crioterapia
(gelo/nitrognio lquido), a vibroterapia, ou ainda anestsicos
tpicos117.
O termo hiperidrose descreve o excesso de sudorao. Esta

condio clnica acomete 1% da populao geral, podendo ocorrer
de forma generalizada ou focal, idioptica na maioria dos casos e
com histria familiar. Os sintomas geralmente pioram com fatores
emocionais de ansiedade e estresse82,117.
A hiperidrose ainda no tem sua fisiopatologia completamente
esclarecida e vrios tratamentos clnicos tm sido propostos entre
Incio
Decorrente do trauma da injeo, pode-se observar como reao

adversa: dor, eritema, edema, hematomas e equimoses. A infeco
local rara. Pode ocorrer fraqueza regional dos msculos adjacentes rea tratada decorrente da aplicao de toxina botulnica.
Esta reao adversa mais importante nos casos de tratamento da
hiperidrose palmar, onde a funo manual pode ser comprometida.
S28
A debilidade muscular, quando ocorre, se resolve espontaneamente

ao longo de algumas semanas. Tambm podemos observar uma
hiperidrose residual e assimetrias117.
As reaes adversas decorrentes da toxina botulnica podem ser
minimizadas atravs da correta tcnica de aplicao e de diluio do
produto, adequada s necessidades individuais de cada paciente. A
utilizao de uma forma farmacutica cuja difuso seja controlada
tambm importante.
Um amplo estudo multicntrico119, duplo cego, controlado com
placebo (nvel de evidncia Ib), estudou pacientes com hiperidrose
axilar tratados com toxina botulnica do tipo A, utilizando-se 50U
em cada axila, acompanhados por 16 semanas. Os resultados mostraram uma melhora variando entre 81,8% a 95,0%, em relao ao
grupo placebo, alm de um alto grau de satisfao por parte dos
pacientes tratados.
Na extenso deste estudo120, os pacientes foram seguidos por 12
meses, e durante este tempo foram realizados at 3 procedimentos
com toxina botulnica, com intervalo mnimo de 16 semanas entre
eles. Observou-se um ndice de melhora de 82% aps o primeiro
tratamento e de 80% aps o segundo, mantendo-se altos nveis de
satisfao do paciente. A durao mdia dos resultados entre dois
ciclos de tratamento foi de 30 semanas, podendo chegar at a 51
semanas. Lowe e colaboradores121 tambm demonstraram uma
longa durao de efeitos, de at 18 meses, com apenas 1 aplicao
de toxina botulnica.
Em relao ao impacto do tratamento sobre a qualidade de
vida dos pacientes, Naumann e colaboradores122 encontraram uma
mudana dramtica nos coeficientes avaliados. Especialmente a
grande melhora foi notada em relao limitao pblica que a
doena impe.
Os efeitos positivos da terapia com toxina botulnica em casos
de hiperidrose tambm foram demonstrados atravs da utilizao
do Dermatology Life Quality Index. Swartling e colaboradores123
conduziram um estudo neste sentido, com nvel de evidncia IIa,
mostrando uma significativa melhora (mdia de reduo do ndice
variando de 9,9 a 2,4) por um perodo mdio de 5 meses aps o
tratamento. Estudo similar foi conduzido por Campanati e colaboradores124, tambm com resultados excelentes.
Em relao hiperidrose palmar, estudos com nvel de evidncia IIa e III125,126, mostram uma melhora de at 75% dos pacientes
tratados. Lowe e colaboradores127 tambm mostraram uma significativa melhora sem diminuio da fora das mos ou destreza dos
dedos. Existem tambm evidncias de que a durao dos efeitos
em hiperidrose palmar mais longa em relao hiperidrose axilar,
porm estes dados necessitam de maiores comprovaes.
3.8. Esttica
A aplicao da toxina botulnica em esttica teve incio a partir
da observao clnica, onde pacientes tratados ao nvel da face, para

diferentes condies distnicas, tinham em conseqncia tambm
uma atenuao das linhas de expresso. O primeiro trabalho publicado neste sentido data de 1992 escrito por Carruthers e cols68
descreve o tratamento das linhas glabelares.
Desde ento, inmeros trabalhos tem sido publicados e o tratamento se estendeu para a regio frontal, peri-orbicular, tero mdio
e inferior da face, pescoo e colo. Devemos salientar, porm, que
este tipo de tratamento s est indicado para as rugas de expresso,
no tendo indicao para outros tipos de linhas como as provocadas
por fotoenvelhecimento, linhas gravitacionais ou linhas induzidas
por posturas.
As rugas de expresso, hipercinticas, so mais facilmente notadas no um tero superior da face, onde os tratamentos cirrgicos
so bastante invasivos68 e com resultados menos exuberantes128,129.
Por isto, o tero superior da face tem sido alvo de tratamento com
TBA e este tem sido relatado como de grande sucesso em inmeros
estudos cientficos.
O tero mdio e inferior da face tem seus msculos envolvidos
especialmente com a funo da boca, porm por suas caractersticas
anatmicas, possuem funes bastante especficas ora funcionando
como agonistas, ora como antagonistas e quase sempre como fixadores e sinergistas em um movimento conjunto e complexo, que
influencia diretamente a funo desta rea da face130. Alm disto,
os msculos superficiais da face esto envolvidos com a poro
superficial do sistema musculoaponeurotico superficial130,132. Deste
modo, a abordagem desta regio complexa e requer uma avaliao criteriosa por parte do mdico, com um diagnstico preciso e
tcnica de aplicao adequada.
O tero inferior da face refere-se especialmente aos msculos
ao redor da boca. Estes msculos tm aes funcionais como:
mastigao, deglutio e articulao de sons; e ao nas expresses
da face como: o sorriso, o biquinho e a expresso de birra ou
descontentamento. Assim, o conjunto dos msculos responsveis
pela elevao do lbio superior e pelo sorriso, tambm responsvel
por movimentos que iro favorecer o aparecimento do sulco nasogeniano nos seus estgios iniciais, quando ainda no existe ptose
de pele ou aumento significativo da gordura malar132.
O msculo orbicular dos lbios, alm do fechamento da boca,
responsvel pelas rugas em formato de raios de sol em torno
dos lbios. O depressor do ngulo da boca, traciona o ngulo para
baixo e junto com o depressor do lbio inferior, forma a poro distal
do bigode de chins ou linha de marionete na sua fase inicial,
antes que haja ptose de pele associada. O msculo mentoniano pode
responder pela linha transversa em forma de meia lua no queixo.
A correo das rugas de expresso no representa somente uma
questo esttica ou de vaidade, mas de melhora da auto-estima.
Muitas pessoas, por terem expresses carregadas sofrem com discriminao, intolerncia e isolamento social. Para estas pessoas o
tratamento no representa beleza, mas uma porta para a integrao
social. Alguns indivduos, que procuram tratamento esttico, sofrem
com a vergonha da sua aparncia e com o seu conseqente isolamento. Outros ainda vem nos tratamentos estticos a possibilidade
de aparentarem jovialidade, compatvel com o seu estado de sade
S29
Incio
e com suas necessidades profissionais, em um mundo onde no s

a capacidade, mas a aparncia e a idade contam muito134.
Ao nvel da face, no s as rugas de expresso podem ser corrigidas, mas tambm as assimetrias de diferentes etiologias3,6,68-,33.
As assimetrias, especialmente aquelas provocadas por seqelas
de paralisias ou por traumas faciais so em muitos casos irreversveis. Por serem muito incapacitantes, tanto do ponto de vista
funcional como do ponto de vista esttico, podem precipitar ou
agravar quadros emocionais. A correo destas condies atravs
do reequilbrio da musculatura, adaptando msculos agonistas,
antagonistas, fixadores ou mesmo sinergistas de determinados
movimentos, ter como conseqncia uma melhora da funo e
das condies estticas. Mais uma vez indispensvel dizer o que
isto pode representar, em termos de qualidade de vida, para uma
pessoa acometida por esta condio patolgica134.
No tratamento das linhas faciais, em esttica, o procedimento
deve se realizado atravs de injees intramusculares e em algumas situaes especiais atravs de injees intradmicas da toxina
botulnica. O uso de eletroestimulador ou de eletromiografia para
o diagnstico e localizao dos msculos tambm est restrito a
alguns casos especiais, normalmente naqueles de assimetria facial,
onde o acesso de determinados msculos pode se tornar muito
difcil.
Os principais msculos envolvidos nas rugas hipercinticas do
tero mdio e inferior e do pescoo podem ser vistos no Quadro
17. Nela tambm mostramos a origem, insero, direo de fibras
musculares e funo principal de cada msculo. A Figura 8 mostra
os msculos da face e a representao das rugas de expresso por
eles provocadas.
As doses recomendadas para as aplicaes estticas podem variar de 1-5U por ponto por msculo, dependendo da intensidade da
fora e da massa muscular. Deve-se lembrar que os resultados so
proporcionais s doses usadas e assim, para se conseguir resultado
satisfatrio e duradouro, no se pode trabalhar com subdoses. A
dose total por procedimento em esttica varia entre 50-100U em
mdia. Nos andares mdio e inferior da face normalmente as doses
so menores variando entre 1-3U por ponto por msculo.
Nas aplicaes estticas deve-se ter muito cuidado em relao
a possveis reaes adversas,pois afinal o paciente em questo
busca melhora da sua aparncia e qualquer efeito colateral ser
altamente indesejvel. Pode-se classificar as ocorrncias em dois
grupos: aquelas decorrentes da injeo e as decorrentes do produto,
toxina botulnica42.
Dentre as reaes decorrentes da injeo podemos citar:
1- Eritema e edema: estes so conseqncias do trauma da
agulha e sua intensidade depende de fatores individuais. O edema
pode eventualmente ser decorrente do volume de lquido injetado.
Estes efeitos costumam regredir rpida e espontaneamente. Para
Incio
ocultar o eritema podemos lanar mo de produtos cosmticos. Em

pacientes mais velhos, com flacidez associada um edema vespertino
pode ocorrer, cedendo com o decorrer do dia.
2- Dor: a d elevador da plpebra. Uma tcnica correta e diluies
adequadas do produto diminuem os riscos desta intercorrncia. A
ptose tende a ser leve e se resolver em poucos dias, costuma ocorrer
mais por erro de tcnica do que por difuso do produto.
3-Agravamento das rugas nasais: aparece quando estas linhas
no so tratadas e os msculos correspondentes tentam compensar
a debilidade dos msculos da glabela tratados durante o sorriso ou
a contrao da glabela.
4- Dificuldade de acomodao visual: pacientes que utilizam a
musculatura extrnseca dos olhos para a acomodao visual, especialmente aquelas acima de 40 anos e que ainda no utilizam culos
de leitura, podem ter dificuldades de acomodao, necessitando do
uso de lentes aps a aplicao de toxina.
Figura 8
Msculos da face e a representao das rugas de expresso formadas a partir da sua
ao.
Regio periorbitria:
1- Dificuldade de ocluso das plpebras: acontece em aplicaes
com doses muito altas sobre o msculo orbicular da plpebra. Evitase esta complicao respeitando-se a distncia de 1cm da borda da
plpebra durante a aplicao.
2- Diplopia: A viso dupla pode ocorrer quando existe a difuso
do produto para dentro da rbita afetando os msculos retos laterais.
A ocluso de um dos olhos pode aliviar este sintoma.
3- Maior evidncia da flacidez e do excesso de pele das plpebras: acontece quando existe envelhecimento intrnseco ou fotoenvelhecimento associado. O diagnstico correto previamente ao
procedimento evitar esta intercorrncia.
4- Agravamento das linhas zigomticas: acontece quando a
aplicao periorbitria ultrapassa seus limites e atinge a musculatura zigomtica.
5- Piora da herniao de gordura da regio da plpebra inferior,
queda da plpebra inferior e ectrpio: esta complicao pode ocorrer
por difuso de produto ou por excesso de paralisia da plpebra inferior. Muitos pacientes j teriam indicao cirrgica para a correo
do excesso de gordura na regio da plpebra inferior. Nestes casos
a TBA no estaria indicada. A m indicao de tratamento outro
S30
Quadro 17
Reviso anatmica dos msculos da face, sua funo e as linhas que eles produzem132.
Msculo
Frontal
Prcero
Corrugador
Origem
Insero (alm das cutneas)
Direo da fibras
Funo
Rugas
formado por dois ventres frontais e dois
Os ventres occipitais terminam
Paralelas e longitudinais
Elevao das sobrancelhas durante a
Paralelas horizontais sobre
occipitais. Os ventres occipitais originam-se na
na glea. Os frontais no tem
expresso de espanto.
a testa
linha superior da nuca, no nvel do processo
inseres sseas, e terminam na
mastide temporal. Os ventres frontais originam-
pele e nos msculos ao redor dos
se na glea.
olhos e da raiz do nariz.
Tem dois ventres que se originam na raiz do nariz
No tem insero ssea. Suas
Longitudinais abrindo-se na
Auxilia na depresso da poro medial das
Paralelas e horizontais sobre
fibras entrelaam-se com as
forma de leque medida
sobrancelhas. Colabora para a expresso de
a glabela.
do frontal
que se une ao frontal
preocupao
Origina-se na poro lateral da raiz do nariz
Borda da rbita na transio do
Oblquas
bilateralmente
1/3 mdio para o 1/3 distal
Aproximar as sobrancelhas da linha mdia
Oblquas na regio da glabela
na expresso de preocupao e auxiliar no
e quadrante superior interno da
fechamento forado dos olhos
rbita. Sua ao sobre o prcero

resulta em linhas longitudinais
na glabela.
Orbicular dos olhos
um esfncter fino que circula a rbita e tem 3
A poro orbital se insere na
pores: orbital, palpebral e lacrimal. A poro
margem mediana da rbita. A
palpebral se origina no ligamento palpebral
poro lacrimal insere-se na rafe
mediano. A poro lacrimal encontra-se atrs do
lateral palpebral
Elpticas
Fechamento dos olhos
Ps de galinha
Paralelas e longitudinais
Elevao da plpebra superior
um msculo funcional.No
saco lacrimal, originando-se na crista do osso

tarsal.
Elevador da plpebra superior
Transverso do nariz
Origina-se na asa menor do osso esfenide,
Termina numa aponeurose que se
acima do canal ptico. Dirige-se para frente acima
expande para a plpebra superior
do msculo reto superior.
inserindo-se na sua ctis.
Na transio do osso nasal com a maxila.
Termina na aponeurose do dorso
forma linhas de expresso.
Paralelas transversais
do nariz
Movimento do nariz e auxiliar ao alar que
Colabora para as linhas sobre
abre as narinas
o nariz nas suas laterais e para

as linhas da regio infra ocular
interna
Depressor do septo nasal
Base do septo nasal
No tem insero ssea. Suas
Longitudinais
fibras misturam-se com as do
Deprimir o septo nasal. Sua ao pode ser
Horizontal entre a borda do lbio
melhor observada durante o sorriso
superior e a base do septo nasal
orbicular dos lbios
Elevador do lbio superior

(poro nasal)
Lbio superior, poro medial do quadrante
Osso maxilar acima do processo
superior, entrelaado com os msculos
frontal lateralmente ao nasal
Longitudinal com inclinao
Elevar o quadrante superior do lbio na
Colabora para as rugas da
medial levemente oblqua
altura do canino
lateral do nariz, do canto interno

dos olhos e para o inicio do sulco
adjacentes.
naso-geniano junto ao nariz
S31
Incio
Elevador do lbio
Idem poro nasal, porm um pouco
Osso maxilar acima do forame infraorbital
Longitudinal abrindo-se em
Elevar o quadrante superior do lbio
Colabora para o sulco naso-
superior (poro malar)
mais lateral, ainda no quadrante superior.
prximo borda da rbita
leque na sua origem
na poro medial ao canino
geniano e para as rugas em torno

dos olhos
Zigomtico menor
Lbio superior, poro mdia do
Osso zigomtico, abaixo da poro lateral
quadrante superior, entrelaado com os
rbita.
Elevar o quadrante superior do lbio
em conjunto com o elevador do
geniano e para as rugas em torno
msculos adjacentes, entre a poro
lbio superior, mostrando os dentes
dos olhos
malar do elevador do lbio superior e o
mandibulares.
Oblquas com inclinao lateral
zigomtico maior.
Zigomtico maior
Elevador do ngulo
Lbio superior, poro lateral do
Osso zigomtico prximo processo temporal
Oblquas e paralelas com
Eleva o ngulo da boca para acima
quadrante superior, entrelaado com os
do zigomtico
inclinao lateral
e para fora, como num sorriso,
geniano, para as rugas em torno
msculos adjacentes, medialmente ao
expresso de felicidade e adjuvante
dos olhos e para alinha do sorriso.
ngulo da boca.
da mastigao.
ngulo da boca do lbio superior
da boca
Oblquas com inclinao medial
Por baixo da insero do elevador do lbio
Elevar o ngulo da boca e o lbio
Colabora coma linha do sorriso
superior junto com o zigomtico
superior
maior; forma o sulco naso-geniano.
Orbicular dos lbios
Vrias capas de fibras musculares que
Em sua maior parte se insere na pele e na
um msculo tipo esfncter,
rodeiam o orifcio da boca, derivadas em
membrana da mucosa da boca
com fibras em disposio
parte do bucinador, depressor e elevador
Fecha e protrai os lbios
Linhas em torno da boca
circular.
do ngulo da boca.
Bucinador
Origina-se no processo alveolar da
Imbrica-se no orbicular dos lbios, tanto na
um msculo fino e quadrado
Mantm constante o formato da
um msculo funcional, pode
mandbula e maxila. Localiza-se sob o
poro superior quanto na inferior. Sua face
que ocupa a poro posterior
bochecha e est envolvido nas
colaborar com as linhas em torno
masseter
profunda formada pela mucosa da boca
entre a mandbula e a maxila
funes de assobio e sopro
da boca.
Linha do sorriso
com fibras paralelas.
Risrio
ngulo da boca, como continuao da
Correndo sobre o bucinador e sobre a fscia
Fibras paralelas transversais
Dirige o ngulo da boca para cima
rima bucal.
do masseter
que se abrem em discreto leque
e para trs
na sua insero
Depressor do ngulo
Linha oblqua do maxilar inferior na poro ngulo inferior da boca, entrelaado com os
Fibras que se abrem em leque
da boca
ntero lateral
msculos adjacentes.
em direo borda da maxila
Depressor do lbio
Borda do maxilar entre a poro central
Orbicular dos lbios na poro medial do
Fibras que se abrem em leque
inferior
e a insero do depressor do ngulo
quadrante inferior
em direo ao orbicular dos
da boca
Deprime o ngulo da boca
Colabora para o sulco abaixo no

queixo bigode de chins
Everte o lbio inferior
Colabora para o sulco abaixo no

queixo bigode de chins
lbios na sua poro mdia

anterior.
Mentual
Poro centro lateral do maxilar
Orbicular dos lbios na poro centro medial
Fibras oblquas que se abrem
Protrai o mento, elevando as partes
Forma a linha em meia lua no
em parte por baixo do depressor do lbio
em leque em direo ao
moles da borda do queixo. Auxilia na
queixo
inferior
orbicular dos lbios na poro
depresso do lbio inferior
mdio lateral
Incio
S32
Platisma ou cutneo do
Abaixo da borda inferior da clavcula
Borda superior da extenso do corpo da
Fibras paralelas longitudinais, ao
Tenciona a pele do pescoo
pescoo
sobre a fscia do peitoral maior e do
mandbula, imbricando-se s fibras do
longo da borda mandibular que
enquanto que auxilia a
deltide anterior e mdio
masseter do bucinador e do depressor do
correm sobre a fscia cervical, por
trao da mandbula e do
ngulo da boca.
todo o pescoo.
lbio inferior para baixo, pelo
Forma as linhas do colarete no pescoo
ngulo da boca.
fator de risco para esta intercorrncia.

Regio frontal:
1- Ptose superciliar e aparncia de mscara: acontece por excesso
de paralisia do msculo frontal. Esta intercorrncia especialmente
importante nos pacientes que se utilizam da expresso facial profissionalmente porque se tornaro inexpressivos. A ptose superciliar
se unilateral levar a uma assimetria facial. Esta intercorrncia pode
ser controlada atravs da utilizao de uma tcnica de aplicao
correta associada a doses adequadas do medicamento.
2- Elevao excessiva da cauda do superclio: este efeito particularmente importante em homens que ficaro com uma expresso
afeminada. Ocorre por uma ao compensatria da poro lateral
do msculo frontal quando toda a regio central da testa e glabela
estiver paralisadas. Mais uma vez, a correta tcnica de aplicao e
dosagem do medicamento podem evitar esta complicao.
Tero mdio e inferior da face
1- Ptose do lbio superior: quando o msculo elevador do lbio
superior afetado durante a aplicao, por erro de tcnica ou de
dose.
2- Dificuldade para a movimentao dos lbios: ocorre por doses
elevadas sobre o msculo orbicular dos lbios para o tratamento
das rugas periorais. Resulta em dificuldade para fumar, assobiar,
tocar instrumentos de sopro, etc.
3- Disfagia e dificuldade para a movimentao do pescoo:
acontece quando altas doses so colocadas no platisma e ocorre a
difuso do produto.
4- Boca seca: rara com o uso da toxina do tipo A sendo mais
comum quando se utiliza o tipo B.
Ainda devemos ter em conta que por ser um tratamento dose
dependente, a sub-resposta em termos de resultados e durao de
efeitos podem ser decorrentes da aplicao de sub-doses do produto.
Alm disto, uma estocagem anmala do produto ou problemas na
hora da diluio, tambm podem comprometer os resultados. Erros
de tcnica de aplicao tambm so freqentes. A falta de resposta
por resistncia primria toxina muito rara. A resistncia secundria pode ser induzida por aplicaes sucessivas com intervalos
curtos. Por isto, no recomendamos a prtica de retoques.
Os pacientes portadores de algum grau de assimetria prvia ao
tratamento merecem muito cuidado tambm, pois nestes pacientes
a correo desta assimetria poder induzir a uma perda do esquema corporal. Devemos estar atentos tambm s expectativas dos
pacientes. Pacientes com expectativas irrealistas seguramente no
ficaro satisfeitos com os resultados do tratamento por melhores
que eles sejam.
Devemos ter ateno redobrada tambm para os procedimentos

que o paciente poder eventualmente se submeter aps a aplicao
de toxina botulnica, e que podero interferir na durao dos resultados. Eletroestimulao facial com microcorrentes, por exemplo,
para o tratamento da flacidez facial, poder induzir a contrao dos
msculos tratados com toxina e diminuir a durao dos efeitos da
toxina sobre estes msculos.
Huang e colaboradores135 descrevem a tcnica e os resultados
de seus pacientes em relao ao chamado browlift ou elevao dos
superclios atravs da aplicao de toxina botulnica. Os autores
relatam que a elevao da sobrancelha possvel e estatisticamente significativa para as pores lateral, central, e medial dos
superclios. A elevao conseguida pelos autores para ambos os
superclios, nas sua trs pores, variou entre 1 e 3mm em 73 a 91%
dos pacientes. Os autores concluem que o procedimento seguro e
eficaz para a se promover a elevao dos superclios.
Sposito136 descreve uma srie de 100 pacientes com seguimento
de at 4 anos (mdia 2 anos), tratados com toxina botulnica com
finalidades estticas e divididos em 2 grupos: aqueles que s trataram o andar superior da face e aqueles que trataram tambm os
andares mdio, inferior e pescoo. A autora utilizou doses altas
de toxina, em mdia 100U por procedimento, e obteve resultados
considerados timos a excelentes em 94% dos pacientes tratados,
com durao mdia de 6 meses, o que tambm maior do que a
relatada na literatura. Em relao ao grau de satisfao dos pacientes, aqueles tratados de modo global (tero superior, mdio,
inferior e pescoo) mostraram um grau mais alto de satisfao em
relao queles tratados somente sobre o andar superior da face.
A autora chama ateno para o grau de expectativa dos pacientes
e que esta deve ser trazida para nveis realsticos. Chama ateno
tambm para a importncia do correto diagnstico da ruga e sua
indicao de tratamento com toxina botulnica, alm da correta
tcnica de injeo baseada na anatomia funcional da face; e para
o fato de no existirem duas faces iguais, logo no existem dois
procedimentos iguais.
Zachary137 chama ateno para as mudanas das tcnicas convencionais do tratamento esttico quando o paciente for do sexo
masculino. Como os resultados so dose-dependentes, e como
homens tm mais massa muscular do que mulheres, as doses em
homens costumam ser mais altas. Alm disto, o nmero de pontos
injetados tambm deve aumentar. Por outro lado, a tcnica deve
ser tal que evite a elevao dos superclios o que daria ao paciente
um aspecto afeminado.
S33
Incio
Lowe138 refere-se a uma guia de diluio e doses, comparando

as duas formulaes de toxina botulnica do tipo (BOTOX e
DYSPORT). Refere que a equivalncia de doses no existe, porm
que poderamos pensar em algo em torno de 1:4 a 1:5. O autor recomenda 8U para o msculo corrugador e 16 a 20U para o prcerus
na regio da glabela. Refere-se s complicaes j descritas no item
3.8.3. e que pelo fato de DYSPORT apresentar maior difuso
um medicamento que favorece a ocorrncia de complicaes no
tratamento esttico.
Carruthers e colaboradores139 mostraram os resultados de um
estudo de um ano aleatorizado, controlado com placebo e multicntrico referente segurana e eficcia das aplicaes de toxina
botulnica em pacientes com linhas glabelares. Os autores utilizaram 20U de TBA em 5 pontos de injeo na regio glabelar, sendo
duas sobre cada um dos corrugadores e uma sobre o prcerus. Uma
segunda ou terceira aplicao s foi realizada aps o mnimo de
4 meses de intervalo. Foram estudados 537 pacientes, sendo que
destes 132 receberam placebo. Os ndices de melhora das linhas
glabelares foram significativamente mais altos no grupo tratado
com toxina botulnica, com um ndice de resposta de 73,8% em
7 dias e 80,2% em 30 dias. Com os tratamentos subseqentes, os
pacientes mostraram respostas ainda maiores, e aps 120 dias 39%
deles ainda mantinham seus resultados. Em relao segurana,
durante todo o perodo do estudo, 12 pacientes apresentaram 19
intercorrncias, nenhuma delas correlacionadas ao medicamento
utilizado. Dentre as intercorrncias as mais freqentes foram: dor
de cabea (8%), blefaroptose (3, %) e dor facial (1,8%). Dos 258
pacientes que receberam e aplicaes de toxina botulnica, 159
paciente foram submetidos a dosagens de anticorpos antitoxina
botulnica, e todos apresentaram negatividade no teste. Entre todos
os pacientes testados em relao a anticorpos, independentemente
da fase da pesquisa na qual participaram, 10 foram considerados
positivos porem continuavam as ser responsivos ao tratamento.
Os autores concluem que trs intervenes no perodo de um
ano levam a resultados efetivos e excepcionais, e alm disto, ao
mesmo tempo em que cresce a efetividade, diminui a incidncia
de efeitos adversos. Mesmo em doses pequenas a toxina botulnica
se mostra mais efetiva que o placebo. Os resultados aparecem com
7 dias aumentam at 30 dias e se mantm por 120 dias, porm
naqueles pacientes que receberam mais de uma injeo estes resultados podem se prolongar por at 7 meses. Os autores concluem
que o tratamento com toxina botulnica para as rugas glabelares
altamente seguro, eficaz e bem tolerado. Injees sucessivas com
intervalos adequados, alm de evitarem o risco da formao de
anticorpos, prolongam os resultados e aumentam a efetividade do
tratamento.
3.9. Outras Indicaes
Nesta sesso discutiremos as outras indicaes para o uso da
TBA. Algumas delas j esto aprovadas em alguns pases, outras
em fase de aprovao e outras ainda so experimentaes em nvel
de pesquisa cientfica.
As indicaes do tratamento com toxina botulnica dividem-se
em trs grandes grupos de acordo com o rgo alvo de ao do
Incio
produto, a saber:
3.9.1. Msculo-esqueltico
3.9.1.1 teraputico
3.9.1.2. esttico
3.9.2. Sensorial - dor
3.9.3. Sistema nervoso autnomo msculos lisos e glndulas
Do ponto de vista didtico dividiremos estas outras indicaes
de acordo com a especialidade mdica referente a cada uma das
doenas citadas, dentro de cada subgrupo. Logicamente muitas
destas doenas podem ser tratadas por mais de uma especialidade,
ou ainda em equipes multidisciplinares, assim dividimos de acordo
com a especialidade que mais frequentemente recebe cada uma das
doenas citadas.
3.9.1. Msculo-esqueltico
3.9.1.1. Teraputico
Oftalmologia
1- Nistagmo adquirido, oscilopsia e fasciculao ocular benigna: alm do estrabismo e do blefaroespasmo j discutidos, existem
investigaes em relao ao tratamento do nistagmo adquirido,
da oscilopsia e da fasciculao ocular benigna. Nestes casos, dois
pontos de injeo tem sido preconizados: sobre os msculos retos
e no espao retro bulbar140. Apesar do risco de hemorragia retrobulbar, este ponto de injeo tem sido descrito como mais eficaz no
tratamento com toxina botulnica, e os resultados dependem, neste
caso, de uma disperso do produto para os msculos adjacentes.
As injees sobre o reto superior incorrem em maior risco de ptose
palpebral. Apesar de efetivo, o tratamento com toxina botulnica
para estas condies patolgicas requer novas injees a cada 3 ou
4 meses; considerando-se os riscos do procedimento, entre os quais
esto: hemorragia retrobulbar, perfurao do globo oscular e trauma
do nervo ptico, a indicao deve ser cuidadosamente estudada
considerando-se as relao custo-benefcio para o paciente140.
Otorrinolaringologia
1- Distonias (focais): lingual, oromandibular, labial, larngea,
orofarngea (espasmos mioclnicos do palato e espasmos cricofarngeos). So entidades raras, porm o seu tratamento com toxina
botulnica j foi descrito. Nestes casos o efeito colateral mais
observado no tratamento a insuficincia velofaringeal induzida
pela paralisia muscular140.
A disfonia espasmdica um tipo de distonia que afeta a
laringe. Ela dividida em dois grupos: as adutoras e as abdutoras
dependendo se o espasmo causa abertura ou fechamento da glote141.
Esta uma afeco onde o uso da toxina botulnica endossado
pela Academia Americana de Otorrinolaringologia e Cirurgia
da Cabea e Pescoo, como sendo o tratamento de escolha. Isto
acontece porque entre 90 e 100% dos pacientes portadores de
disfonia adutora tratados apresentam normalizao da fala aps
o tratamento. J para a disfonia abdutora os ndices de melhora
variam entre 55 e 67%141.
S34
2- Gagueira e Tremor essencial de voz: o tratamento com

toxina botulnica nestes casos pode beneficiar mais da metade
dos pacientes tratados. Apesar do tremor normalmente no ser
eliminado, a amplitude e, conseqentemente, o distrbio na fala
melhoram. Normalmente o tremor no somente conseqente a um
fenmeno gltico, mas tambm ao envolvimento da musculatura
extralarngea e msculos extrnsecos da laringe. Esta avaliao e
diferenciao dos msculos a serem injetados relaciona-se com o
sucesso nestes tratamentos141.
3- Bruxismo e Distrbios temporomandibulares (espasmos
e derivaes): o termo bruxismo decreve a hiperatividade distnica dos msculos mandibulares. Nos casos leves os sintomas s
aparecem sob stress, porm nos casos graves o sintoma pode ser
constante, influenciando nas condies dos dentes e comprometendo
as articulaes mandibulares, acarretando dor e disfuno. O uso
da toxina botulnica tem por objetivo cortar o ciclo vicioso da contrao muscular82. Os msculos envolvidos nestes casos e as doses
de toxina preconizadas podem ser visto no Quadro 18. Os efeitos
adversos nestes casos so raros sendo a fraqueza muscular para a
mastigao o mais observado. Os resultados so em geral muito
bons com alvio da dor e melhora funcional, alm da preveno da
deteriorao funcional e dos dentes.
variando entre 40 e 67% e uma durao mxima de efeitos entre 3

e 4 meses. O pior efeito colateral notado foi a fraqueza muscular
interferindo na funo de braos e pernas nos casos onde o tremor
tambm afetava os membros140.
3- Cefalia tensional: A toxina botulnica tambm afetaria a
dor perifrica atravs de um mecanismo indireto pela reduo da
contrao muscular, estimulao de mecanoceptores e reduo
de estmulos aferentes que estimulam os nociceptores centrais140.
O mecanismo de cefalia tensional associada dor miofacial foi
descrito por Porta142.
Quadro 18
Msculos mandibulares
Funo
Fechamento da mandbula
Abertura da mandbula
Neurologia
Protruso da mandbula
1- Discinesia tardia e mioclonias: a discinesia tardia caracteriza-se por movimentos involuntrios e repetidos que, tipicamente,
envolvem a musculatura orofacial, membros e tronco. Afeta 30%
dos pacientes que fazem uso de agentes bloqueadores da dopamina.
Quando a identificao precoce e a medicao retirada os ndices
de remisso so grandes. Medicamentos orais, como miorrelaxantes e benzodiazepnicos, so utilizados nestes casos, porm seus
efeitos no so sustentados, alm de induzirem a efeitos adversos
importantes. Nestes casos a injeo de toxina botulnica pode ser
muito complexa devido quantidade de msculos envolvidos,
mas apesar disto, sries isoladas de pacientes tratados mostra que
a toxina pode ser til. Um importante fenmeno observado nos
pacientes tratados a reduo dos sintomas em msculos distais
no injetados. Este fato pode ser devido supresso dos estmulos
proprioceptivos sobre estes msculos.
Em relao a mioclonia tem havido relatos de sucesso no tratamento com toxina botulnica especialmente na formas dolorosas de
mioclonia de membros e na mioclonia focal em crianas140.
2- Tremores: tremor essencial, tremor hereditrio de queixo,
cerebelar e outros: o tremor caracteriza-se por contraes peridicas
de msculos agonistas de modo sincrnico. O tremor essencial o
mais frequentemente observado, sendo uma doena autossmica
dominante afetando normalmente as mos, mas podendo afetar a
cabea, o pescoo e a laringe. Os tremores so tratados com medicamentos betabloqueadores e com benzodiazepnicos. Os tratamentos
cirrgicos, talamotomia e estimulao profunda do tlamo so
eficazes, porm levam ao risco de danos cerebrais permanentes. O
tratamento com toxina botulnica tem sido aventado para estes casos
e se observa que existe uma melhora na amplitude dos tremores, mas
no na freqncia dos mesmos. Os trabalhos mostram uma eficcia
Lateralizao da mandbula
Msculo
Grau de envolvimento
Dose
Temporal
40-80U
Masseter
40-80U
Pterigideo medial
20-40U
Supra-hiide
10-20U
Digstrico
10-20U
Pterigideo lateral
20-40U
Extensores do pescoo
10-30U
Pterigideo lateral
20-40U
Pterigideo medial
20-40U
Pterigideo medial
20-40U
4- Espasticidade da esclerose mltipla, paralisia progressiva

supranuclear e da atrofia multissistmica: nestes casos, apesar de
serem na maioria graves e da doena apresentar carter progressivo,
a toxina botulnica tem sido utilizada seguindo-se os padres j
discutidos para o tratamento da espasticidade.
5- Rigidez extrapiramidal e Doena de Parkinson: a distonia
na doena de Parkinson afeta mais de 1/3 dos pacientes. A toxina
botulnica tem sido utilizada nestes casos, especialmente se os sintomas so focais (distonia do p), com sucesso. Em pacientes que
apresentam a chamada marcha congelada o uso da toxina na panturrilha tem mostrado tambm resultados muito interessantes140.
6- Hipercinesia extrapiramidal: tiques, Sndrome de Turette
(somtica e vocal): a etiologia da Sndrome de Turette desconhecida, por outro lado, genericamente determina uma disfuno dos
gnglios basais e das estruturas lmbicas. Muitos pacientes experimentam sensaes premonitrias ou desconfortos localizados que
precedem o tique. Os medicamentos orais utilizados nem sempre
so teis para todos os pacientes, sendo particularmente ineficientes
para os tiques desencadeados por estmulos luminosos. A toxina
botulnica pode ser til por interromper os componentes voluntrios
de retroalimentao sensorial ou ainda por atuar diretamente sobre
estes componentes sensoriais. Muitos casos de Sndrome de Turette
so tambm acompanhados de coprolalia e a injeo de toxina sobre
as cordas vocais melhora no somente o tique, mas tambm atua
sobre os sintomas premonitrios. Estudos mostram que os casos
de tiques tratados com toxina botulnica melhoram em freqncia,
durao e intensidade140.
S35
Incio
Proctologia - doenas anais

1- Fissura anal, hemorridas, distrbios do esfncter externo,
espasmos do assoalho plvico, anismo e constipao: A toxina
botulnica vem sendo proposta para uma srie de condies onde
existe a falha nos mecanismos de controle dos msculos envolvidos
no peristaltismo e na defecao. Os primeiros trabalhos referemse aos problemas envolvendo espasmos retais com conseqente
obstipao crnica e fissuras anais. Os investigadores postulam
que as hemorridas e as fissuras anais, no cicatrizam enquanto
o tnus retal se mantiver alto pelo dano circulao regional. A
aplicao de toxina botulnica sobre o esfncter anal promoveria
uma melhora no retorno venoso, melhorando a circulao regional
e auxiliando na cicatrizao destas condies patolgicas. Tanto o
esfncter interno (musculatura lisa), como o esfncter externo (musculatura estriada), vem sendo tratados atravs de injees guiadas
por ultra-som. As doses de at 80U, aplicadas nas regio anterior
e posterior dos esfncteres, tm se mostrado segura e eficaz com
timos resultados, sem incidncia de complicaes importantes
decorrentes do procedimento. Alguma flatulncia incontinente
pode ser observada, que se resolve espontaneamente em algumas
semanas. Parece que os melhores resultados so obtidos com o
tratamento do esfncter interno140.

Ginecologia
1. Vaginismo e vulvodnea: o termo vulvodnea refere-se a dor
localizada na vulva. Estima-se que 14 milhes de mulheres nos USA
tenham experimentado esta sintomatologia em algum perodo de
suas vidas143. O mecanismo da dor nestes casos envolve a ativao
de nociceptores decorrente de uma sensibilizao perifrica com
aumento do nmero destes nociceptores na mucosa vestibular.
Presthus143 tratou 19 pacientes com 35U e 50U de toxina botulnica.
Em ambos os grupos os ndices de melhora da dor foram estatisticamente significativos sendo que no grupo de 50U os resultados se
prolongaram por 14 semanas contra 8 semanas do grupo de 35U.
No foram registrados efeitos colaterais.
2. Mamilo irritvel: a sndrome do mamilo irritvel caracterizase por uma contrao dolorosa e persistente do mamilo, independente das situaes de diminuio da temperatura ou de excitao
sexual. Esta uma ocorrncia muito perturbadora que alm da dor
pode acarretar em desconforto e constrangimento social. A experincia da autora desta monografia de que pacientes tratadas com
10U por ponto (12/3/6/9 horas de um ponteiro de relgio) em torno
do mamilo, num total de 40U, evoluram com remisso total dos
sintomas e sem efeitos adversos.
2- Controle da dor por espasmos no ps-operatrio: do mesmo

modo, no ps-operatrio, especialmente em pacientes neurolgicos
submetidos a correes ortopdicas, aparecem espasmos musculares
dolorosos que podem comprometer os resultados cirrgicos. Nestes
casos, o uso da toxina botulnica pode se til no s aliviando a
dor atravs do mecanismo de relaxamento muscular, como tambm
atravs de mecanismos prprios da dor, que sero discutidos mais
abaixo ainda dentro desta sesso.
Fisiatria
1- Espasmo lombar: o espasmo lombar uma condio relativamente freqente em pacientes portadores de lombalgia. Uma
vez diagnosticada adequadamente a lombalgia e no havendo
outras razes para o espasmo lombar, sendo este refratrio aos
procedimentos medicamentosos e cinesioterpicos clssicos, a
injeo de toxina botulnica no sentido de se cortar o ciclo vicioso
da dor-contrao-dor pode ser indicada.
2- Seqela de paralisia facial: optamos localizar esta indicao
dentro desta especialidade porque aps a fase inicial, normalmente
tratada pela neurologia atravs de procedimentos clnicos, os casos
de seqelas so enviados ao fisiatra. A grande dificuldade est no
correto diagnstico dos msculos afetados e na implicao funcional deste fato. Devemos salientar que o tratamento com toxina
botulnica no tem por objetivo a recuperao da paralisia facial,
mas a correo de eventuais assimetrias que estejam comprometendo a esttica e eventualmente a funo, especialmente ao nvel
de boca no andar inferior da face. A tcnica e doses seguem os
padres j descritos anteriormente neste trabalho. Deveremos em
futuro prximo publicar trabalho com dados de seguimento deste
pacientes tratados, porm os resultados preliminares so muito
encorajadores.
Ortopedia
Cirurgia
1- Diagnstico e estabilizao pr-cirrgica: plstica de
escaras, cirurgia da tireide, cirurgias em paciente com automatismos, etc. A capacidade da toxina botulnica em paralisar parcial
e temporariamente os msculos pode ser de extrema utilidade
no pr-operatrio de vrias condies patolgicas. Este recurso
particularmente til quando o paciente apresenta distrbios do
Incio
movimento, como na distonia palatal e cervical. timos exemplos

so os casos de insuficincia do esfncter larngeo. Neste pacientes, a laringectomia o tratamento mais eficaz, mas os resultados
podem ser comprometidos pela perda permanente da voz, caso o
cirurgio tenha dificuldade na hora da sutura devido aos movimentos involuntrios de deglutio; a toxina botulnica inibindo estes
movimentos evitaria a complicao de um tratamento cirrgico de
eleio. O mesmo se diga para as cirurgias de escoliose em pacientes
com distrbios do movimento, onde a imobilizao ps-operatria
fundamental para o sucesso do procedimento cirrgico. Ou ainda
para as cirurgias plsticas corretivas de escaras em pacientes com
automatismos medulares.
1. Leses do esporte: nas leses do esporte, o repouso muscular e

articular muitas vezes so fundamentais para o sucesso teraputico.
A toxina botulnica nestes casos pode ser til no s como agente
de paralisia muscular temporria, como em relao aos quadros
dolorosos decorrentes deste tipo de leso.
2. Imobilizaes em pacientes com automatismos: os automatismos assim como os movimentos involuntrios decorrentes
S36
de doenas neurolgicas podem interferir substancialmente na

recuperao de doenas ortopdicas que requerem imobilizao.
Especialmente nos tratamentos onde se utiliza gesso ou imobilizaes ortsicas, o repouso do segmento pode ser dificultado por esta
movimentao involuntria, alm de trazer desconforto considervel para o paciente. Nestes casos o uso da toxina botulnica para a
diminuio temporria da movimentao pode ser pensado.

3.9.1.2. Msculo-esqueltico: Esttica.

Dermatologia, Cirurgia Plstica e Medicina Esttica
1. Linhas do colo e elevao dos seios: o tratamento das linhas

do colo e as tentativas de elevao dos seios, atravs da aplicao
de toxina botulnica, vm sendo descritas a partir de 2000 por vrios
autores144. A tcnica se baseia na anlise anatmica e funcional do
msculo peitoral. As rugas do colo normalmente tm etiologia
multifatorial e no raramente esto associadas a fotoenvelhecimento. Assim, idealmente elas s deveriam ser tratadas com toxina
botulnica quando fossem de origem dinmica. Na tcnica a toxina
aplicada dentro de uma rea triangular (tringulo issceles de
base infraclavicular) delimitada entre um ponto mdio de ambas as
clavculas e o apndice xifide. Est rea seria tratada atravs de
injees distanciadas entre si por 2,5cm, onde se injetam 2,5U por
puntura, numa dose total entre 50 a 100U (mdia 75U). O efeito
colateral que se pode esperar neste tipo de aplicao a eventual
diminuio da fora para os movimentos de aduo e rotao interna
do membro superior.
No caso da elevao dos seios, estando o peitoral comprometido
em sua fora pela ao da toxina botulnica, teoricamente haveria
uma ao compensatria por parte de outros msculos, especialmente os extensores do ombro que induziriam a uma alterao postural
com retropulso dos ombros e elevao dos seios.
2- Assimetrias faciais: as assimetrias faciais podem ocorrer
naturalmente por utilizao assimtrica dos msculos da face, ou
serem induzidas por doenas como a paralisia facial, anteriormente
descrita, ou ainda pela conduo equivocada de tratamentos estticos com ou sem a utilizao da toxina botulnica. As tcnicas
e doses de toxina utilizadas na correo desta condio j foram
anteriormente descritas em diferente partes deste trabalho, porm
gostaramos aqui de ressaltar alguns aspectos que consideramos
importantes:
1- Diagnstico e tomada de deciso para o tratamento: muitos
pacientes portadores de assimetrias induzidas pelo uso assimtrico
da musculatura ou por diferenas de fora e entre os dois lados do
rosto em relao ao mesmo msculo (ex.: msculo risrio direito
e esquerdo), no tem conscincia da sua assimetria. Nestes casos
a correo antes que o prprio paciente tome cincia do fato e
deseje a correo, pode induzir a uma alterao ou mesmo perda
do esquema corporal com resultados desastrosos, mesmo que a
correo tenha sido absolutamente perfeita.
2- Em casos de paralisia facial, o paciente deve ser muito bem
orientado no sentido de que o tratamento com toxina botulnica
no lhe devolver os movimentos faciais, mas ao contrrio resul-
tar na paralisia parcial de msculos funcionantes contralaterais,

porm esse efeito contribuir para uma melhor simetria facial.
Paciente com histrias longas de paralisia facial apresentam, por
vezes sinais de sofrimento emocional que deve ser considerando
antes de qualquer tipo de interveno, especialmente um procedimento invasivo como este. A experincia clnica da autora deste
ensaio enumera um caso onde, numa fase inicial da instalao da
deficincia a paciente recorreu ao isolamento como estratgia para
evitar os olhares e comentrios de terceiros. Aps a interveno
teraputica-esttica, a paciente experimentou a mesma vivncia,
porm agora permeada por elogios e comentrios favorveis, mas
que mesmo assim reviveu os sentimentos de discriminao do incio
do quadro, indicando que no estava preparada para as mudanas
que vieram a ocorrer com a interveno mdica.
3- Nos casos de assimetria induzida pelo uso equivocado da
toxina botulnica em procedimentos estticos, uma prtica comum
que a correo seja realizada atravs de retoques com a prpria
toxina. Normalmente nestes retoques as doses so muito pequenas,
porm teoricamente estamos promovendo mais uma estimulao
do sistema imunolgico e aumentando os riscos da formao de
anticorpos, que apesar de rara existe e induz a uma resistncia secundria ao produto. A recomendao mais prudente nesses casos
evitar os retoques ao mximo, pois existem recursos alternativos
para essa situao, como a estimulao eltrica por microcorrentes
que, como discutido anteriormente, reduzem o perodo de atuao
do medicamento. Novamente importante enfatizar que o diagnstico e tcnicas precisos so essenciais para evitar a ocorrncia
de tais complicaes.
3-Hipertrofia do Masseter: a hipertrofia do masseter se manifesta por um aumento do volume gradual e indolor na poro
nfero-lateral da face. uma ocorrncia pouco freqente, podendo
correr uni ou bilateralmente. A hipertrofia muscular ao longo do
tempo pode induzir a um aumento sseo no seu ponto de insero
na mandbula, induzindo a alteraes na conformao facial. A
origem desta ocorrncia desconhecida, porm sabe-se que pode
ser induzida por retrognatia mandibular, bruxismo ou por alteraes
proprioceptivas locais42. O diagnstico essencialmente clnico,
mas o uso do ultra-som pode ser til no s na determinao da
espessura do msculo, como tambm na sua localizao durante o
procedimento com toxina botulnica e no seguimento dos resultados.
O tratamento com toxina botulnica nesses casos costuma mostrar
resultados muito satisfatrios com a induo de uma hipotrofia de
longa durao. As doses utilizadas variam de 20 a 40U por msculo
em injees intramusculares superficiais, geralmente feitas sob a
orientao de ultra-som. A reduo do volume muscular comea a
ser notada no final do primeiro ms atingindo o seu pico de hipotrofia com 3 meses42.
3.9.2- Indicaes Teraputicas Sensorial: dor
A dor acompanha muitos distrbios msculo-esquelticos e
distrbios do movimento. A toxina botulnica nestes casos pode
modificar a retroalimentao sensorial para o sistema nervoso central. Especula-se que a toxina botulnica possa ter uma ao direta
S37
Incio
sobre os aferentes sensoriais pelo bloqueio das fibras intrafusais

que resulta em uma diminuio da ativao muscular140. Como
resultado, teramos uma reduo do trfico sobre as fibras Ia e uma
modulao afetando a retroalimentao sensorial140.
A toxina botulnica tambm parece inibir a realimentao da
substncia P e de outros neuromoduladores. A substncia P atua na
percepo da dor, na vasodilatao e na inflamao neurognica.
Em laboratrio, a toxina botulnica diminui os nveis de formalina
induzida em animais, esta informao extremamente importante
porque a formalina no participa dos processos dolorosos das
contraes musculares. A formalina estimula diretamente os nociceptores relacionados com a inflamao. Assim a toxina botulnica
estaria relacionada, no mecanismo de alvio da dor, no somente
aos receptores da juno neuromuscular, mas tambm ao sistema de
receptores nociceptivos140. Tambm foi demonstrado que a toxina
botulnica inibe a realimentao do peptdeo associado ao gene
da calcitonina, (calcitonin gene-related peptide-CGRP) que um
importante mediador qumico na gnese da cefalia crnica140.
1. Migrnia: o mecanismo da toxina botulnica no tratamento
da migrnia no est completamente elucidado, porm acredita-se
que ela afete os pontos gatilhos de desencadeamento do ataque doloroso. A toxina botulnica tambm afetaria a dor perifrica atravs
de um mecanismo indireto pela reduo da contrao muscular,
estimulao de mecanoceptores e reduo de estmulos aferentes
que estimulam os nociceptores centrais140.
2. Neuralgia ps-herptica, neuralgia do trigmeo: o mecanismo aventado para a melhora da dor nestes casos, refere-se ao
fato de j ter sido demonstrado que a liberao da substncia P e
da acetilcolina pode bloquear as terminaes nervosas trigmeas
em animais. A clivagem da SNAP-25 resultaria na inibio da
liberao da substncia P, resultado assim em uma diminuio da
dor associada a mecanismos no colinrgicos140.
3.9.3- Indicaes Teraputicas: Sistema nervoso
autnomo (msculos lisos e glndulas)
Gatroenterologia
1. Acalasia, espasmos, sincinesias gstricas e obstruo alta

do piloro: a acalasia resulta da incapacidade de relaxamento do
esfncter inferior do esfago durante a deglutio. Esta afeco vem
sendo tratada com sucesso com toxina botulnica tanto em adultos
como em crianas. O procedimento realizado por injeo direta
na musculatura por via endoscpica. Do mesmo modo, a toxina
botulnica tem sido utilizada em outras afeces mais difusas como
os espasmos esofgicos sintomticos e nas desordens da motilidade
esofagiana. A obstruo biliar causada por espasmos do esfncter de
Oddi, tambm tem sido tratada atravs de endoscopia com tcnicas
de escleroterapia, utilizando-se a toxina botulnica. Nestes casos, a
presso do esfncter pode baixar em at 50% permitindo o fluxo da
bile145,146. A obstruo alta por hipertrofia do piloro uma doena
grave de correo cirrgica e prognstico reservado. No sentido
de uma correo no cirrgica especialmente em criana de alto
risco, a toxina botulnica tem uma indicao promissora146. A toxina
Incio
botulnica tambm permite o tratamento no cirrgico do espasmo

do esfncter superior do esfago.
2. Obesidade: os estudos experimentais referentes ao tratamento
da obesidade com toxina botulnica baseiam-se na hiptese da induo de uma lentificao na propulso do alimento a partir da regio
distal do estmago em direo ao intestino delgado. Gui e colaboradores147 foram pioneiros neste sentido publicando seus resultados
em ratos. Neste estudo os ratos foram laparatomizados e injetados
com 20U de toxina botulnica intramuscularmente no antro gstrico.
Os autores observaram uma reduo estatisticamente significante
no peso dos ratos testados em relao ao grupo controle.
Este estudo foi o fator estimulante para o desenvolvimento da
tese de mestrado do Dr. Alosio Cardoso Junior, um projeto piloto
no qual pacientes com obesidade classe III foram injetados com
toxina botulnica na regio antro-pilrica do estmago, por via
endoscpica, em diferentes doses, diluies e nmero de pontos de
injeo. Estudou-se o tempo de esvaziamento gstrico de slidos e
semi-slidos, atravs dos testes respiratrios com 13C-cido octanico e 13C-cido actico respectivamente. Apesar de no se terem
observado mudanas significativas nos tempos de esvaziamento
gstrico - e os motivos para este fato so amplamente discutidos no
bojo da tese - o achado importante que tambm no se observou
quaisquer tipos de reaes adversas ao procedimento com toxina
botulnica148, demonstrando, assim, sua segurana em humanos, desde que respeitada globalmente a tcnica. Estes dados nos animam
a continuar as pesquisas, corrigindo as eventuais falhas anteriores
e adequando a tcnica, doses e diluies a pacientes cujo perfil seja
compatvel, ou seja, pacientes com sobre peso classe I ou II.
Dermatologia
1. Hiperidrose craniofacial: a hiperidrose facial acomete reas da fronte, tmporas, regio malar, lbio superior, nariz, couro
cabeludo e nuca. Sua incidncia real no conhecida, porm estima-se que 20% dos pacientes com queixa de hiperidrose tambm
apresentem manifestaes craniofaciais. Especialmente a forma
frontal pode ser muito incomodativa pelo fato do suor escorrer para
os olhos provocando irritao. A tcnica de aplicao da toxina
botulnica a mesma j descrita e as doses variam de acordo com
a regio tratada117. Por ser uma aplicao sobre a face, os efeitos
adversos so os mesmos relatados na sesso de indicaes cosmticas deste trabalho.
2. Sndrome de Frey: a sndrome de Frey a seqela traumtica
de uma leso do nervo auriculotemporal, que parece ser resultado
de um aberrante crescimento das fibras secretomotoras ps-ganglionares parassimpticas do gnglio ptico, que normalmente inervam
as partidas, mas que aps a transeco regeneram e encontram os
receptores colinrgicos da pele, inervando as glndulas sudorparas
da pele da face e estimulando a salivao140. Muitos pacientes operados ao nvel das glndulas partidas desenvolvem esta sndrome.
A toxina botulnica vem sendo utilizada nestes casos com sucesso
em doses totais que esto relacionadas com a intensidade do quadro
clnico, e variam de 5 a 60U divididas nos dois lados da face, com
S38
resultados durando por at 24 meses117.

3. Hiperidrose ingnal, genitoretal e de ndegas: considerada
uma hiperidrose primria podendo ocorrer de modo isolado ou associada a outros tipos de hiperidrose focal. Manifesta-se em adultos
jovens entre 20 e 30 anos e agravada pelo estresse e exerccios
fsicos. A tcnica de aplicao da toxina botulnica nestes casos
a mesma anteriormente descrita e as doses variam entre 50 e 100U
por regio tratada117.
Fisiatria
1. Sialorria: optamos por colocar sialorria dentro de Fisiatria porque durante o processo reabilitacional que ela costuma
influenciar negativamente a evoluo funcional e a reintegrao
social dos pacientes.
Existem duas formas de sialorria: 1 - sialorria reativa resultante de distrbios na face de deglutio da saliva, comum nas seqelas
neurolgicas, particularmente naquelas associadas a distrbios do
movimento e 2 - sialorria absoluta resultante de uma alterao
neurognica na inervao da glndula salivar.
A sialorria ocorre em 50% dos pacientes com esclerose lateral
amiotrfica, e, 70% dos casos de doena de Parkinson e em at 40%
das crianas com paralisia cerebral.
As glndulas salivares so controladas pelo sistema nervoso
autnomo, enquanto que a produo e composio da saliva so
decorrentes de atividade parassimptica regulada por estmulos
acetilcolinrgicos sobre as glndulas salivares. Assim, a secreo
de saliva pode ser influenciada pela toxina botulnica e isto evidenciado pelo efeito adverso de boca seca referido por alguns
pacientes.
Em 1997, Bushara149 props a injeo de toxina sobre as
glndulas salivares. Desde ento muitas outras publicaes foram
descritas neste sentido. Os resultados da literatura so em geral
bons, porm ainda existem variveis no completamente exploradas, relacionadas tcnica de injeo, glndula injetada, preciso
do mtodo e reprodutibilidade entre os paciente. Alguns autores
injetam somente as partidas, outros as partidas e as submandibulares. Porta e colaboradores150 recomendam a orientao por
ultra-som para a localizao das glndulas salivares. As doses
mdias so de 20 unidades para cada uma das partidas e de 10U
para as submandibulares. A durao do efeito varia entre 2-6 meses
e duraes maiores de efeito esto relacionadas a doses tambm
maiores, porm nestes casos poderemos ter reaes adversas de
boca seca e disfagia. Alguns autores acreditam que nestes casos a
toxina mais indicada seria a do tipo B, porm os efeitos colaterais
deste sorotipo limitam sua utilizao140.
2. Hiperidrose de coto de amputao: as alteraes sensoriais
e autnomas so muito freqentes em pacientes amputados. A
hiperidrose do coto de amputao uma intercorrncia extremamente incapacitante em alguns casos por chegar a impedir o uso
de prteses funcionais pela macerao do coto dentro do soquete,
com risco de escaras e infeco. As tcnicas de aplicao da toxina
botulnica, nestes casos, so as mesmas que as j descritas para
pacientes com hiperidrose axilar. As doses variam entre 50 a 100U

por regio tratada.
Urologia
1. Bexiga neurognica hiperatividade e discinergia do msculo detrusor: a discinergia do msculo detrusor se caracteriza pela
inapropriada contrao do esfncter durante a contrao do detrusor
levando a dificuldades no esvaziamento da bexiga. Injees de toxina botulnica transparietais ou transuretrais sobre o esfncter externo
da bexiga tm sido realizadas para o tratamento desta doena. As
doses utilizadas so altas 250U ou mais, e os resultados tem sido
animadores com diminuio do resduo urinrio, reduo da presso
do esfncter e melhora da capacidade funcional do msculo detrusor
com uma baixssima incidncia de efeitos adversos140.
Schulte-Baukloh e colaboradores151 estudaram 20 crianas
com bexiga neurognica, hiperatividade do msculo detrusor e
altos nveis pressricos intravesicais. Neste pacientes foram feitas injees de toxina botulnica na dose de 12U/kg, mximo de
300U por procedimento, em 30 a 50 pontos de injeo no msculo
detrusor. Parmetros cistomtricos foram tomados com 2, 4, 12
e 24 semanas aps o tratamento. Nestes pacientes a capacidade
vesical mdia aumentou de 163,1ml para 219,9ml aps 4 semanas,
para 200,6 aps 3 meses e para 222,4ml aps 6 meses. A presso
do detrusor inicial de 59,6cmH2O mudou para 34,9 cmH2O, 46,7
cmH2O e 61,8 cmH2O respectivamente. Os autores concluem que
a toxina botulnica efetiva para o tratamento da hiperatividade
do msculo detrusor e seus efeitos duram at 6 meses quando uma
nova aplicao pode ser realizada.
2. Prostatite e hipertrofia benigna da prstata: a prostatite
crnica no bacteriana pode estar associada dor e a espasmos do
assoalho plvico. Nestes casos o tratamento com toxina botulnica
estaria associado aos benefcios da diminuio da dor por reduo
da hipertonia e ou da hiperreflexia da atividade esfincteriana ou
diretamente afetando os reflexos da dor. O procedimento tem
sido realizado via transuretral ou transperineal utilizando-se 200U
em 3 a 4 stios de injeo. Os pacientes tratados tm apresentado
significativa melhora em relao aos parmetros urodinmicos,
diminuindo a incidncia de incontinncia urinria140. Resultados
promissores tambm tm sido obtidos com a injeo intralobar de
100U de toxina botulnica em pacientes portadores de hipertrofia
benigna da prstata. Um estudo duplo-cego mostrou, aps um ms
de tratamento, uma reduo de 54% dos sintomas, 51% de reduo
de anticorpos especficos, 54% de reduo no volume da prstata,
alm de melhora do fluxo urinrio e diminuio do resduo em
60%152.
4. Projees Futuras
Existem sete tipos (A-G) de neurotoxina botulnica (BoNT).
Todos eles tm seus alvos em neurnios colinrgicos perifricos,
onde seletivamente promovem a protelise da SNAP-25 BoNT/A,
BoNT/C1 e BoNT/E},da Syntaxin1 (BoNT/C1) e da Synaptobrevin (BoNT/B, BoNT/D, BoNT/F e BoNT/G)153.
Estas SNARE so responsveis pela liberao do neurotransmis-
S39
Incio
sor e a sua quebra causa a paralisia neuromuscular, com diferentes

tempos de durao153.
Mecanismos moleculares associados a estes distintos padres
inibitrios foram vistos em ratos e o retorno da integridade destas
molculas, est associado volta da contrao muscular. Assim, a
durao de efeitos est relacionada com a recuperao das SNARE. BoNTs no mostram transporte retrgrado como a toxina do
ttano153.
BoNT/A mantm a protease no neurnio que sustenta a quebra
da SNAP-25, logo a inibio da endocitose continua, prolongando
o tempo de bloqueio qumico da sinapse. A BoNT/A, quebrando
a SNAP-25 causa paralisia por 4-6 meses em humanos, da o seu
amplo uso teraputico153.
Para inibir a endocitose, so
necessrias entre 10-100 molculas de neurotoxina intracelular na
sinapse. Um pequeno nmero de pacientes primariamente no
responsivo aos tratamentos com a neurotoxina botulnica; tambm
mltiplas administraes podem gradualmente estimular imunidade
em pequena parcela dos pacientes responsivos e limitar a eficcia
do tratamento. Para estes casos, uma toxina de igual durabilidade
e potncia que a BoNT/A seria necessria153.
Entre os sorotipos de neurotoxinas do botulismo, o tipo A o
mais potente e que apresenta maior durao de efeitos, apesar de
como todos poderem induzir a formao de anticorpos neutralizantes. Existem no mercado 4 apresentaes farmacolgicas de toxina
botulnica do tipo A (americana, inglesa, chinesa e alem)154,155
porem todas elas devem ser consideradas produtos distintos por
apresentarem propriedades nicas em relao aos seus ndices de
eficcia e segurana com janelas teraputicas diferentes62,153,156.
No mercado tambm vemos disponibilizada a apresentao
farmacolgica do sorotipo B que tem margem de segurana e
janela teraputica muito menores que ao sorotipo A153. Os outros
sorotipos vm sendo testados, porm no esto disponibilizados
em formulaes comerciais.
Estudos de eficcia e durao de efeitos mostram que em relao potncia, a BoNT/A = BoNT/F H BoNT/C1>BoNT/B e
em durao de efeitos a BoNT/A> BoNT/C1.> BoNT/B> BoNT/F
> BoNT/62,153,156.
A BoNT/C1 por quebrar no s a SNAP-25, mas tambm a
Syntaxin1 tem uma durao de efeitos semelhante a BoNT/A. A
potncia destes dois sorotipos tambm semelhante (BoNT/C1
um pouco menos potente). A BoNT/C1 muito efetiva em humanos e teoricamente seria o sorotipo mais indicado para os casos de
pacientes resistentes ao sorotipo A153,157,158.
O sorotipo F tem a vantagem de ter potencia semelhante ao sorotipo A, porm nos resultados apresenta menor durao de efeitos
e em pacientes resistentes ao sorotipo A, a induo formao de
anticorpos ocorre mais rapidamente159.
Apesar de a TBA ser um agente teraputico seguro e eficaz,
tendo efeitos dramticos sobre muitas doenas crnicas, sua
durao de efeitos relativamente curta. Agentes clssicos que
provocam neurotomia qumicas, como o fenol, so muito txicos
e no especficos160.
As imunotoxinas so agentes qumicos utilizados na quimioterapia em casos de cncer. No sentido, de termos um agente qumico
Incio
que provoque uma miotomia seletiva, esto sendo estudadas as imunotoxinas (ITX) especficas para msculos. Estes agentes parecem
ter alta seletividade para msculos, causando uma destruio focal
somente no stio de injeo, levando a um enfraquecimento muscular duradouro em doses cuja margem se segurana alta160.
Outra possibilidade para o problema de eficcia e durao de
efeitos seriam as toxinas hbridas, onde diferentes combinaes das
cadeias leve e pesada de diferentes sorotipos e diferentes toxinas
seriam associadas no sentido de inativar a exocitose, matando a
terminao nervosa alvo158,161.
Outra possibilidade refere-se aos receptores de membrana.
Sabe-se que os receptores Hc so responsveis pela ligao da
toxina parede da terminao nervosa, enquanto que receptores
Hn so responsveis pela translocao intracelular da molcula,
porm estes receptores existem em outros tipos de clulas que no
as associadas neurotransmisso. Isto nos leva a pensar que uma
potente neurotoxina ativa poderia ser destoxicada e seletivamente
enviada, com potncia equivalente, para vrios outros tipos de
clulas in vitro 158.
Muitos tratamentos potenciais, utilizando medicamentos de
molculas grandes, para doenas do sistema nervoso central, so
bloqueados pela barreira hemato-enceflica. Uma rota alternativa
de entrada seria atravs das terminaes perifricas dos nervos,
seguidas pelo transporte axonal retrgrado e transferncias transinpticas para os neurnios centrais. Rotas desta natureza so muito
interessantes e so exploradas para fatores de crescimento, vrus
neurotrpicos e para a toxina do ttano158,162,163.
A toxina do ttano uma protena fascinante e multifuncional
que se liga a neurnios perifricos, promove um transporte retrgrado e uma transferncia transinptica para neurnios centrais
inibidores, onde bloqueia o release de neurotransmissores e desta
maneira causa uma paralisia espstica162,163.
Estudos com a molcula da toxina tetnica induziram a substituio de aminocidos (Glu por Ala) criando uma forma de protease
deficiente e atxica, a qual bloqueou ao neuroparaltica da toxina
do ttano in vitro, com igual potencia s suas cadeias originais. No
entanto o mutante provou ser mais de 30 vezes potente na preveno
do ttano in vivo em ratos. Esta observao revela diferenas entre
o processo de intoxicao resultante de transportes retrgrados da
toxina in vitro, e a sua ligao local in vivo a nervos centrais e perifricos, desmistificando a idia que a cadeia pesada seria a nica
determinante para a eficincia do trfego. Este mutante incuo pode
ser um veculo til, superior cadeia pesada, para o transporte de
drogas para os neurnios centrais162,163.
Estas estratgias podem promover um futuro nico para o uso
da toxina tetnica no txica, no s como vacinas, mas tambm
como transportadores eficientes para o SNC162,163. O maior obstculo a este novo tipo de terapia a antigenicidade, visto que a
maioria das pessoas nas naes desenvolvidas j est vacinada
contra o ttano163.
Em relao especificamente ao produto farmacutico no qual a
albumina humana faz parte do preparado, pesquisas farmacolgicas
e clnicas continuam a ser desenvolvidas constantemente. Uma das
preocupaes que movem estas pesquisas refere-se albumina
S40
humana contida na formulao. Apesar de no haver relatos de

contaminao da albumina utilizada, este sempre um fator de
preocupao. Alm disto, o rigor na escolha dos doadores outro
fator que implica em custos econmicos, refletindo-se no custo
final do produto. Existe a tentativa de se resolver este problema
atravs da pesquisa de um veculo sinttico vivel que resolvesse
esta questo.
Uma outra preocupao refere-se solicitao por parte da
classe mdica em relao disponibilizao de BOTOX em outras
concentraes por frasco (50U e 200U). Est uma questo que a
primeira vista poderia parecer simples, mas no o . Pelas prprias
caractersticas dos produtos biolgicos, no caso a toxina botulnica
do tipo A, j amplamente discutidas neste trabalho, uma concentrao diferente implicaria em um processo de obteno, aprovao e
registro junto aos rgos reguladores, no caso ANVISA no Brasil
e FDA nos EUA, totalmente novos. Apesar destas dificuldades
esforos incessantes esto sendo realizados neste sentido.
5. Concluses
1- A TBA um recurso teraputico eficaz, seguro e consistente para a abordagem de diferentes doenas, fundamentado em
evidncias clnicas163.
2- A TBA traz uma significativa melhora em relao qualidade
de vida dos pacientes tratados163.
3- A TBA apresenta alto impacto no tratamento das mais
diferentes doenas, favorecendo os objetivos de tratamento e
reabilitao163.
6- Referncias bibliogrficas
1. Bernard C. An introduction to the study of experimental medicine. New York: Mac Millan;
1927.
2. Schantz EJ, Johnson EA. Botulinum Toxin: the story of its development for the treatment
of human disease. Perspect Biol Med 1997; 40(3):317-27.
3. Boni R, Kreyden OP, Burg G. Revival of the use of botulinum toxin: application in
dermatology. Dermatology. 2000; 200(4):287-91.
4. 4. Benedetto AV. The cosmetic uses of Botulinum toxin type A. Int J Dermatol. 1999;
38(9):641-55.
5. Huag W, Rogachefsky AS, Foster JA. Browlift with botulinum toxin. Dermatol Surg 2000;
26(1): 55-60.
6. Binder WJ, Blitzer A, Brin MF. Treatment of hyperfunctional lines of the face with botulinum
toxin A. Dermatol Surg 1998; 24(11): 1198-205.
7. Schantz EJ, Johnson EA. Properties and use of Botulinum toxin and other microbial
neurotoxins in medicine. Microbiol Rev 1992; 52: 80-99.
8. Schantz EJ, Johnson EA. Quality of Botulinum toxin for human treatment. In: Botulinum
and Tetanus Neurotoxins: neurotransmission and biomedical aspects. New York, Plenum
Press, pp. 657-59, 1993.
9. Hatheway CL, Dang C. Immunogenicity of neutoxins of Clostridium Botulinum. In: Therapy
with Botulinum toxin. New York: Marcel Decker cap.8 pp. 93-107, 1994.
10. Schantz EJ, Johnson EA. Quality of Botulinum toxin for humam treatment. In: Botulinum
and Tetanus Neurotoxins: neurotransmission and biomedical aspects. New York: Plenum
Press; 1993. p. 657-59.
11. Rossetto O, Seveso M, Caccin P, Schiavo G, Montecocco C. Tetanus and Botulinum
neurotoxins: turning bad guys into good by research. Toxicon 2001; 39(1): 27-41.
12. Aoki KR. Pharmacology and immunology of botulinum toxin serotypes. J Neurol. 2001;
248(Suppl 1):3-10.
13. Johnson EA. Biomedical aspects of Botulinum toxin. J. Toxicol- Toxin Reviews 1999;
18(1):1-15.
14. Poulain B, Frderic D, Colasante C, Molgo J. Cellular and molecular mode of action
of botulinum and tetanus neurotoxins. In: Advances in Organ Biology. Jai Press Inc.
1997. v.2, p. 285-313.
15. Blasi J, Chapman ER, Link E, Binz T, Yamasaki S, De Camilli P, Sundhof TC, et al.
Botulinum neutoxin A selectivity cleaves the synaptic protein SNAP-25. Nature 1993;
365: 160-3.
16. Aoki KR. A comparison of the safety margins of botulinum neurotoxin serotypes A, B,
and F in mice. Toxicon. 2001; 39(12):1815-20.
17.Borodic G, Johnson E, Goodnough M, Schantz E. Botulinum toxin therapy, immunologic
resistance, and problems with available materials. Neurology. 1996; 46(1):26-9.
18. Montecucco C, Tonello F. Bontoxilysin. In: Handbook of Proteolytic Enzymes. Academy
Press, NY-NY, cap. 510, pp. 1-5, 1998.
19. Rossetto O, Deloye F, Poulain B, Pellizzari R, Schiavo G, Montecucco C. The metallicproteinase activity of tetanus and Botulinum neurotoxins. J Physiol 1995; 89: 43-40.
20. Montecucco C, Tonello F. Bontoxilysin. In: Handbook of Proteolytic Enzymes. New York:
Academy Press; 1998. Cap. 510, p. 1-5.
21. Rossetto O, Deloye F, Poulain B, Pellizzari R, Schiavo G, Montecucco C. The metalloproteinase activity of tetanus and botulism neurotoxins. J Physiol Paris. 1995;89(1):4350.
22. Panicker JN, Muthane UB. Botulinum toxins: pharmacology and its current therapeutic
evidence for use. Neurol India. 2003; 51(4):455-60.
23. Gschel H, Wohlfarth K, Frevert J, Dengler R, Bigalke H. Botulinum A toxin therapy:
neutralizing and nonneutralizing antibodies- Therapeutic consequences. Exp Neurol
1997; 147(1):96-102.
24. Hambleton P. Clostridium Botulinum toxins: a general review of involvement in disease,
structure, mode of action and preparation for clinical use. J Neurol 1992; 239: 16-20.
25. Johnson EA. Biomedical aspects of Botulinum toxin. J. Toxicol-Toxin Reviews. 1999;
18(1): 1-15.
26. Lew MF, Adornato BT, Duane DD, Dykstra DD, Factor SA, Massey JM, et al. Botulinum
toxin type B: A double-blind placebo-controlled, safety and efficacy study in cervical
dystonia. Neurology 1997; 49(3): 701-7.
27. Johnson EA. Biomedical aspects of botulinum toxin. J Toxicol Toxin Rev 1999; 18:115.
28. Bandyopadhyay S, Clark AW, DasGupta BR, Sathyamoorthy V. Role of the heavy and
light chains of botulinum neurotoxin in neuromuscular paralysis. J Biol. Chem. 1987
262: 2660-3.
29. Malizio CJ, Goodnough MC, Johnson EA. Purification of Clostridium botulinum type A
neurotoxin. In: Methods in Molecular Biology - Bacterial Toxins - methods and protocols.
Totowa, NJ: Human Press; 2000. Cap. 2, p. 27-39.
30. Ohishi I. Oral toxicities of Clostridium Botulinum type A and B toxins from different strain.
Infect Immum 1984; 43: 487-90.
31. Bandyopadhyay et Al.: Role of heavy and light chains of botulinum neurotoxin in
neuromuscular paralysis. J Biol Chem 1997; 262(6):2660-2663.
32. Coflield JA, Considiner RV, Simpson LL. The site and mechanism of action of botulinum
neurotoxin. In: JANKOVIC J et al: Neurologycal disease and therapy. Therapy with
botulinum toxin. 25:3-13, 1994.
33. Lebeda F J, Hack DC, Gentry MK. Theorical analyses of the functional regions of the
heavy chain of botulinum neurotoxin. In: JANKOVIC, J. et AL: Neurologycal disease
and therapy. Therapy with botulinum toxin. , 25: 51- 61, 1994
34. Coflield JA, Considiner RV, Simpson LL. The site and mechanism of action of botulinum
neurotoxin. In: Jankovic, et al. Neurological disease and therapy. Therapy with botulinum
toxin. 1994. Cap. 25, p. 3-13.
35. Lebeda FJ, Hack DC, Gentry MK. Theorical analyses of the functional regions of the heavy
chain of botulinum neurotoxin. In: Jankovic, et al. Neurological disease and therapy.
Therapy with botulinum toxin. 1994. Cap. 25, p. 153-1178.
36. Gracies JM, Simpson DM. Botulinum toxin therapy. The neurologist 2000; 6(2): 98110.
37. Alderson K, Holds JB, Anderson RL. Botulinum-induced alteration of nerve-muscle
interactions in the human orbicularis oculi following treatment for blepharospasm.
Neurology 1991; 41(11):1800-5.
38. Gracies JM, Simpson DM. Botulinum toxin therapy. Neurologist 2000; 6: 98-110.
39. Hexsel D, Almeida AT. Cosmetic use of botulinum toxin. Porto Alegre: Age Editora;
2000.
40. Hirokawa N, Kitamura M. Binding of Clostridium botulinum neurotoxin to the presynaptic
membrane in the central nervous system. J Cell Biol 1979; 81: 43-9.
41. Wiegand H et al. 125I-labelled botulinum A neurotoxin: pharmacokinetics in cats after
S41
Incio
intramuscular injection. Arch Pharmacol 1994; 292: 161-165.

42. Hatheway C L, Ferreira J. Detection and Identification of Clostridium botulinum
Neurotoxins. In: Natural Toxins II Plenum Press, cap. 39, pp.481-98, 1996.
43. Wiegand H, Erdmann G, Wellhoner HH. 125I-labelled botulinum A neurotoxin:
pharmacokinetics in cats after intramuscular injection. Naunyn Schmiedebergs Arch
Pharmacol. 1976; 292(2):161-5.
44. Hatheway CL, Ferreira J. Detection and Identification of Clostridium botulinum
Neurotoxins. In: Natural toxins II. Plenum Press; 1996. p. 481-98.
45. Aoki KR et al. Pharmacology of BOTOX (botulinum toxin type A) purified neurotoxin
complex: Local versus systemic muscle activity measurements in mice. Eur J Neurol
1995; 2: 3-9.
46. Gracies JM et al. Effects of botulinum toxin type A dilution and endplate targeting
technique in upper limb spasticity. Ann Neurol; 52 (1 Supply): S89 ABS 271.
47. Weinkers K et al. Botulinum toxin injection into rabbit vitreous. Opht Surg 1984; 15(4):
310-4.
48. Rockville MD. Botulinum toxin type A BOTOX- purified neurotoxin complex TBX-A,
Oculinum. In: Biopharma: Biopharmaceutical products in the US market. Biotechnology
Information Institute. (332): 271-274, 2001.
49. Matarasso SL. The role of clostridium botulinum: a neurotoxin in clinical dermatology.
West J Med 1998; 169 (4): 226.
50. Matarasso A, Matarasso SL, Brandt FS, Bellman B. Botulinum A exotoxin for the
management of platysma bands. Plast Reconstr Surg 1999; 103(2): 645-62.
51. Moore P, Naumann M. Handbook of botulinum toxin Treatment. Maldem, Massachusetts,
USA. Blackwell Sciences Ltda. 2 ed. Part 2, 3 e 4, 2003.
52. Klein AW. Dilution and storage of botulinum toxin. Dermatol Surg 1998; 24(11): 117980.
53. Moore P, Naumann M. Handebook of botulinum toxin Treatment. 2nd ed. Maldem:
Blackwell Sciences; 2003. Part 2,3 e 4.
54. Oliveira MV, Oliveira AP. Toxina botulnica no tratamento de rugas faciais. Disponible
in:<URL: http:www.cosmedical.com.br/botox.htm [citado em Abril de 2000]
55. Garcia A, Fulton JE. Cosmetic denervation of the muscles of facial expression with
botulinum toxin. A dose response study. Dermatol Surg 1996; 22:39-43.
56. Zechmeister M, DalForno TO. Conservao, diluio e estocagem aps a diluio. In:
Hexsel, D. & Almeida, A.T.: Cosmetic use of botulinum toxin. Porto Alegre, Br.: Age
Editora. cap.8, pp 43- 45, 2000.
57. OBrien C, Yablon S. Management of spasticity with botulinum toxin. Postgraduate Institute
for Medicine, Littleton, Colorado-USA. pp 1- 33, 1995.
58. Zechmeister M, DallFomo TO. Conservao, diluio e estocagem aps a diluio.
In: Hexsel D, Almeida AT. Cosmetic use of botulinum toxin. Porto Alegre: Age; 2000.
Cap. 8, p. 43-45.
59. OBrien C, Yablon S. Management os spasticity with botulinum toxin. Litteton: Postgraduate
Institute for Medicine; 1995. p. 1-33.
60. Yablon SA. Botulinum neurotoxin intramuscular chemodenervation- role in management
of spastic hipertonia and related motor disorders. Phys Med Rehabil Clin North Am
2001; 12(4):833-874.
61. Fulton JE. Botulinum toxin. The Newport Beach experience. Dermatol Surg 1998;
24(11): 1219-24.
62. Gassner HG, Sherris DA, Otley CC. Treatment of facial wounds with botulinum toxin A
improves cosmetic outcomes in primates. Plast Reconstr Surg 2000; 105(6):1948-53.
63. Guerrissi J. Intraoperative injection of botulinum toxin A into orbicularis oculi muscle for
the treatment of crows feet. Plast Reconstr Surg 2000; 105(6): 2219-25.
64. Ahn HY, Park MY, Park DH, Han GG. Botulinum toxin A for the treatment of facial
hyperkinetic wrinkles lines in Koreans. Plast Reconstr Surg 2000; 105(2): 778-84.
65. Carruthers J, Carruthers A. Treatment of glabelar frown lines with C. botulinum An
exotoxin. J Dermatol Surg Oncol 1992; 18(1): 17-21.
66. Stratigos AJ, Arndt HA, Dover JS. Advances in coetaneous aesthetic surgery. JAMA1998;
280 (16): 1397-8.
67. Matarasso A, Matarasso SL, Brandt FS, Bellman B. Botulinum A exotoxin for the
management of platysma bands. Plast Reconstr Surg 1999; 103(2): 645-62.
68. Hamjian JA, Walter FO. Serial neurophysiological studies of intramuscular botulinum-A
toxin in humans. Muscle Nerve 1994; 17: 1385.
69. Hankins CL, Strimling R, Rogers GS. Botulinum toxin for glabelar wrinkles. Dose and
response. Dermatol Surg 1998; 24(11): 1181-3.
70. Brenner R, Madhusoodanan S, Korn Z, Spitzer M. Acute anxiety and depression induced
by loss of sensation and muscle control after botulinum toxin A injection (letter). South
Incio
Med J 1999; 92 (7): 738.

71. Matarasso SL. Complications of botulinum A exotoxin for hyperfunctional lines. Dermatol
Surg 1998; 24(4): 1249-54.
72. Childers MK. Use of Botulinum toxin type A in pain management. BookMaster, Inc.
Columbia, Missouri-USA. pp. 1-127, 1999.
73. Fields KA. Skin breakthroughs in the year 2000. Int J Fertil Womens Med 2000; 45(2):
175-81.
74. Childers MK. Use of Botulinum toxin type A in pain management. Columbia: BookMaster;
1999. p. 1-127.
75. Keen M, Blitzer AJ et al. Botulinum toxin A for hyperkinetic facial lines: results of doubleblind, placebo controlled study. Plast Reconstr Surg 1994; 94 (1): 94-9.
76. Song KH. Botulinum toxin type A injections for the treatment of frown lines. Ann
Pharmacother 1998; 32(12): 1365-7.
77. Klein AW, Wexler P, Carruthers A, Carruthers J. Treatment of facial furrows and rhytids.
Dermatol Clin 1997;15: 595.
78. Fagien S. Botox for the treatment of dynamic and hyperkinetic facial lines and furrows:
adjunctive use in facial aesthetic surgery. Plast Reconstr Surg 1999; 103(2): 701-13.
79. Dressler D. Botulinum toxin therapy. pp 1-192. Georg Thieme Verlag, Stuttgard-New
York, 2000.
80. Paul T, Horn E, Shepherd R, Dahms G. Comparison of chemodenervation to standard
strabismus surgery. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42(4):S168 ABS901-B214.
81. Dressler D. Botulinum toxin therapy. New York: Georg Thieme Verlag; 2000.
82. Moguel-Anchieta S, Dixon-Olivera S, Martinez-Oropeza S, Orozco-Gomez LP. Botulinum
toxin as a treatment for strabismus in systemic diseases. Arch Soc Esp Oftalmol 2003;
78(1):9-14.
83. Broniarczyk-Loba A, Nowakowska O, Laudanska-Olszewska I, Omulecki W:
Advancements in diagnosis and surgical treatment of strabismus in adolescents and
adults. Klin Oczna 2003; 105(6):410-413.
84. Moguel S; Martinez-Oropeza S; Orozco L. Treatment of strabismus associated with brain
damage using botulinum toxin. Tratamiento con toxina botulinica para estrabismo en
retraso psicomotor (SPA). Arch Soc Esp Oftalmol 2004; 79(9):443-8.
85. Broniarczyk-Loba A, Nowakowska O, Laudanska-Olszewska I, Omulecki W.
[Advancements in diagnosis and surgical treatment of strabismus in adolescent and
adults] Klin Oczna. 2003; 105(6):410-3.
86. Forget R, Tozlovanu V, Iancu A, Boghen D. Botulinum toxin improves lid opening delays
in blefarospasm associated apraxia od lit opening. Neurology 2002; 58(12):1843-6.
87. Ahmed F, Magar R, Marchetti A, Findley L, Larson JP, Pirtosek Z et al. Retrospective
evaluation of the dose od Dysport and Botox in the clinical management od cervical
distonia or blepharospam (the real dose study) - expansion of the real dose study.
Apresentado no 8th Congress of the European Federation of Neurological Societies,
Paris-Frana, Setember, 2004.
88. Ziak, P.: Results of long term therapy of essential blepharospam and facial hemispasm
with botulotoxin A. Ceska Slov. Oftalmol. 60(1):37-44, 2004.
89. Dodel RC, Kirchner A, Koehne-Volland R, Knig G, Ceballos-Baumann A, Naumann M
et al. Cost of treating dystonias and hemifacial spasm with botulinum toxin A. Pharmaco
Economics 1997; 12(6): 695-706.
90. Ziak P. [Results of long term treatment of essential blepharospasm and facial hemispasm
with botulinum toxin A] Cesk Slov Oftalmol. 2004; 60(1):37-44.
91. Drummond GT, Hinz BJ. Botulinum toxin for blefarospasm and hemifacial spasm: stability
of duration of effect and dosage over time. Can J Ophthalmol 2001; 36(7): 398-403.
92. Oyama H, Ikeda A, Inoue S, Nakashima Y, Shibuya M. Local injection of botulinum toxin
type A for hemifacial spasm. Neurol Ned-Chir 2002; 42(6): 245-9.
93. Comella CL, Jankovic J, Brin MF. Use of botulinum toxin type A in the treatment of cervical
distonia. Neurology 2000; 55(12): S15-21.
94. Brashear A. The botulinum toxins in the treatment of cervical dystonia. Semin Neurol
2000; 21(1): 85-90.
95. Hsiung G-YR, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine A-L, Suchowersky O. Long-term efficacy
of botulinum toxin A in the treatment of various movement disorders over a 10 year
period. Mov Dis 2002; 17(6): 1288-1293.
96. Gupta M, Singh G, Khwaja G. Botulinum toxin in the treatment of dystonias- A hospital
based study. J Assoc Physicians India 2003; 51: 447-453.
97. Pascual J. Influencia del tratamento com toxina botulnica tipo A sobre las cefaleas
primarias em pacientes con distonia craneocervical. Neurologia 2004; 19(5):260-263.
98. Scott BL. Evaluation and treatment of dystonia. South Med J 2000; 93(8): 746-751.
99. Muller J, Wenning GK, Wissel J, Seppi K, Poewe W. Botulinum toxin treatment in
S42
atypical parkinsonian disorders associated with disabling focal dystonia. J Neurol

2002; 249(3):300-304.
100. Kumar R. Subthalamic nucleus deep brain stimulation (stn dbs)-induced dystonia and
management with botulinum toxin (Botox) injections. Mov Disord 2002; 17(Suppl 5):
S211 ABS P674.
101. Szliwowski HB, Van Bogaert P, Goldman S, Petillon J-P, Abou Azar N, Zegers de Beyl D.
Multidisciplinary treatment approach and botulinum toxin in a selected case of dystonic
hemisyndrome. Dev Med Child Neurol 2002; 44(Suppl 92):51-52.
102. Kumar R. Subthalamic nucleus deep brain stimulation (stn dbs)-induced dystonia and
management with botulinum toxin (Botox) injections. Mov Disord 2002; 17(Suppl 5):
S211.
103. Ragothaman M, Sarangmath N, Jayaram S, Swaminath PV, Muthane U. Task-specific
dystonia in tabla players. Mov Disord 2004; 19(10): 1254-1256.
104. Hannan S. Nguyen T. Treatment of severe progressive hereditary chorea with acquired
dystonia. J Neurol 2004; 251 (Suppl 3): III/126-7.
105. Lianza, S. Espasticidade Conceitos atuais baseados em evidncias cientficas.
Consenso 2002-2004. Apresentado a Associao Mdica Brasileira, Setembro,
2002- 2004.
106. Gaebler-Spira D, Revivo G. The use of botulinum toxin in pediatric disorders. Phys Med
Rehabil Clin North Am 2003; 14(4): 703-725.
107. Mayer NH, Simpson DM. Spasticity a we move self-study CME activity-etiology,
evaluation, management, and role of botulinum toxin. WEMOVE Worldwide Education
and awareness for movement disorders. www.wemove.org, CME-Continue Medical
Education, USA, September, 2002.pp.1-173.
108. Boyd RN, Morris ME, Graham HK. Management of upper limb dysfunction in children
with cerebral palsy: a systematic review. Eur J Neurol 2001; 8(supp 5):150-166.
109. Balkrishnan R, Camacho F, Smith BP, Koman AL. Longitudinal examination of outcomes
associated with botulinum toxin use in children with cerebral palsy. Value in Health
2003; 6:183S.
110. Boyd RN, Morris ME, Graham HK. Management of upper limb dysfunction in children
with cerebral palsy: a systematic review. Eur J Neurol. 2001; 8 (Suppl 5): 150-66.
111. Houltram J, Noble I, Boyd RN, Corry I, Flett P, Grahan HK. Botulinum toxin type A in the
management of equines in children with cerebral palsy: an evidence-based economic
evaluation. Eur J Neurol 2001; 8(suppl 5): 194-202.
112. Hesse S, Brandl-Hesse B, Bardeleben A, Werner C, Funk M. Botulinum toxin A treatment
of adult upper and lower limb spasticity. Drugs Aging 2001; 18(4): 255-262.
113. Esquinaze A, Mayer N. Botulinum toxin for the management of muscle overactivity and
spasticity after stroke. Curr Atheroscler Rep 2001; 3(4): 295-8.
114. Almeida ART, Hesxel DM. Hiperidrose e toxina botulnica. Know-how Editorial Ltda.
So Paulo SP, pp. 1-308, 2003.
115. Naumann M, Hojman U, Bergmann I, Hamm H, Tojka KV, Reiners F. Focal Hyperhidroses.
Effective treatment with intracutaneous botulinum toxin. Arch.Dermatol 1998; 134:301304.
116. Naumann M, Lowe NJ. (on behalf of the BOTOX Hyperhidrosis Clinical Study Group).
Botulinum toxin type A in treatment of bilateral primary axillary hyperhidrosis: randomised,
parallel group, double blind, placebo controlled trial. BMJ 2001; 323:5969.
117. Naumann M, Lowe NJ, Kumar CR, Hamm H (on behalf of the BOTOX Hyperhidrosis
Clinical Study Group). Botulinum toxin type A is a safe and effective treatment for axillary
hyperhidrosis over 16 months: a prospective study. Arch Dermatol 2003; 139:7316.
118. Lowe PL, Cerdan-Sanz S, Lowe NJ. Botulinum toxin type A in the treatment of bilateral
primary axillary hyperhidrosis; efficacy and duration with repeated treatments. Dermatol
Surg 2003; 29:5458.
119. Naumann MK, Hamm H, Lowe NJ (on behalf of the BOTOX Hyperhidrosis Clinical
Study Group). Effect of botulinum toxin type A on quality of life measures in patients
with excessive axillary sweating: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2002;
147: 121826.
120. Swartling C, Naver H, Lindberg M. Botulinum A toxin improves life quality in severe
primary focal hyperhidrosis. Eur J Neurol 2001; 8: 24752.
121. Campanati A, Penna L, Menotta L et al. Quality of life assessment in patients suffering
from hyperhidrosis and its modification after treatment with botulinum toxin: results of
an open study. Clin Ther 2003; 25: 298308.
122. Bodokh I. Hyperhidrose palmaire. Ann Dermatol Venereol 2003; 130: 5614.
123. Bodokh I, Branger E. Traitement de lhyperhidrosis palmaire per toxine botulique: etude
comparative. Ann Dermatol Venereol 2001; 128: 8334.
124. Lowe NJ, Yamauchi PS, Lask GP et al. Efficacy and safety of botulinum toxin type A in
the treatment of palmar hyperhidrosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled

study. Dermatol Surg 2002; 28: 8227.
125. Fagien S. Botox for the treatment of dynamic and hyperkinetic facial lines and furrows:
adjunctive use in facial aesthetic surgery. Plast Reconstr Surg 1999; 103(2): 701-13.
126. Guerrissi J. Intraoperative injection of botulinum toxin A into orbicularis oculi muscle for
the treatment of crows feet. Plast Reconstr Surg 2000; 105(6):2219-25.
127. Borodic, G.E.: Botulinum A toxin for (expressionistic) ptosis overcorrection after frontalis
sling. Ophthal Plast Reconstr Surg 1992; 8(2): 137- 42.
128. Wieder JN, Moy RL. Understanding botulinum toxin: surg. anatomy of the frown,
forehead, and periocular region. Dermatol Surg 1998; 24: 1172-4.
129. Sposito MMM. Anatomia topogrfica e funcional da face e sua importncia na aplicao
de toxina botulnica. In: Hexsel D. & Almeida, A.T.: Uso cosmtico da toxina botulnica.
Porto Alegre, Br.: Age Editora. caps.16 e 17, pp 88-98, 2000.
130. Brandt FS, Bellman B. Cosmetic use of botulinum A exotoxin for the aging neck. Dermatol
Surg 1998; 24:1232-4.
131. Sposito MMM. Anatomia topografica e funcional da face e sua importncia na aplicao
de toxina botulinica. In: Hexsel D, Almeida AT. Uso cosmtico da toxina botulinica. Porto
Alegre: Age; 2000. Cap. 16-17. p. 137-42.
132. Huang W, Rogachefsky AS, Fostr JA. Browlift with botulinum toxin. Dermatol Surg
2000; 26(1): 56-60.
133. Sposito MMM. Toxina Botulinica, relaxamento muscular e qualidade de vida. In: Hexsel
D, Almeida AT. Uso cosmtico da toxina botulinica. Porto Alegre: Age; 2000. Cap. 4.
p. 28-31.
134. Zachery CB. Botulinum toxin type A: special characteristics and injection techniques
for men. Cosmet Dermatol 2004; 17(11): 699-702.
135. Lowe NJ. Cosmetc therapy: glabelar and forehead area. Opr Tech Otorri-head and
neack surg 2004; 15(2):128-133.
136. Carruthers A, Carruthers J, Lowe N.J, Menter A, Gibson J, Nordquist M, Mordaunt
J. One-year, randomized, multicenter, two-period study of the safety and efficacy od
repeated treatments with botulinum toxin type A in patients with glabelar lines. J Clin
Res 2004; 7:1-20.
137. Brin MF, Jankovic J. Other uses of botulinum toxin type A. In Brin, M.F.; Comella,C.
L.; Jankovis,J.: Distonia: Etiology, clinical features and treatment. We Move. Lippincott
Williams & Wilkins. Philadelphia, USA. Cap.18, pp. 213-228, 2004.
138. Blitzer A, Sulica L. Botulinum toxin: basic science and clinical uses in otolaryngology.
Laryngoscope 2001; 11(2): 218-226.
139. Brin MF, Jankovic J. Other uses fo botulinum toxin type A. In: Brin MF, Comella CL,
Jankovis J. Distonia: Etiology clinical features and treatment. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2004. Cap. 18. p. 213-228.
140. Presthus J. Botulinum toxin typeA for the treatment of vulvodynia. Cui. Naunyn
Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002; 365: R17.
141. Issac C, Gimenez R, Ruiz RO. Rugas de colo. In. Hexsel, D. & Almeida, A.T.: Cosmetic
use of botulinum toxin. Porto Alegre, Br.: Age Editora. cap.36, pp 178-181, 2000.
142. Brian MF. Botulinum toxin therapy: basic science and therapeutic overview of other
applications: In Blitzer A, Binder WJ, Boyd JB, Carruthers A. Management of facial lines
and wrinkles. New York-USA, Lippincott Williams & Wilkins, pp. 270-303, 2000.
143. Issac C, Gimenez R, Ruiz RO. Rugas de colo. In: Hexsel D, Almeida AT. Uso cosmtico
da toxina botulinica. Porto Alegre: Age; 2000. Cap. 36. p. 178-181.
144. Brian MF. Botulinum toxin therapy: basic science and therapeutic overview of other
applications. In: Blitzer A, Binder WJ, Boyd JB, Carruthers A. Managent of facial lines
and wrinkles. New York: Lippincott Willians & Wilkins; 2000. p. 270-303.
145. Cardoso Jr A, Savassi-Rocha PR, Coelho LGV, Sposito MMM. Esvaziamento gstrico e
curva ponderal em obesos classe III submetidos injeo de toxina botulnica na regio
antropilrica [Dissertao de Mestrado em Medicina]. Belo Horizonte: Universidade
Federal de Menos Gerais; 2004.
146. Bushara KO. Sialorrhea in amyotrophic lateral scleroses: a hypothesis of a new
treatment- botulinum toxin A injections of the parotid glands. Med Hypotheses 1997;
48: 337-339.
147. Porta M, Gamba M, Bertacchi G et al. Treatment of sialorrheria with ultrasound guide
botulinum toxin type A injections in patients with neurological disorders. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 538-540.
148. Schulte-Baukloh H, Michael TH, Strzebecher B, Knispel HH. Botulinum A toxin
detrusor injection as a novel approach in the treatment of bladder spasticity in children
with neurogenic bladder. Eur Urol 2004; 44(1): 139-43.
149. Maria G, Brisinda G, Civello IM et al. Relief by botulinum toxin of voiding dysfunction
S43
Incio
due to benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, placebo-controlled study.

Urology 2003; 62: 259-264.
150. Foran PG et Al. Evaluation of the therapeutic usefulness of botulinum neurotoxin B, C1,
E and F compared with long lasting type A. J Biol Chem 2003; 278(2): 1363-71.
151. Benecke R. Efficacy and safety of a new botulinum toxin type A free of complexing
proteins in treatment of cervical distonia. Mov Disor 2004; 19(suppl9): S 10-11.
152. Roggenkmper P. Efficacy and safety of a new botulinum toxin type A free of complexing
proteins in treatment of cervical blepharospasm. Mov Disor 2004; 19 (suppl 9): S
84-5.
153. Benecke R. Efficacy and safety of a new botukinum toxin type A free of complexing
proteins in treatment of cervical distonia. Mov Disor. 2004; 19 (Suppl 9): S10-11.
154. Roggenkamper P. Efficacy and safety of a new botukinum toxin type A free of
complexing proteins in treatment of cervical blepharrospasm. Mov Disor. 2004; 19
(Suppl 9): S84-5.
155. Aoki KR, Wheeler LA. A preclinical comparison of the local muscle weakening efficacy,
saftey and antigenic potencial of botulinum neurotoxin sertotypes A, B and F. Neurology
2000; 54 (11) Suppl 3: A199.
156. Eleopra R, Botulinum neurotoxin sertypes C and E: clinical trials. In: Brian MF, Hallett
M, Jankovic J. Scientific and therapeutic aspects of botulinum toxin. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
157. Foster KA. Novel toxin developments: delivery of endopeptidase activity of botulinum
neurotoxin to new targets cells. In: Brian MF, Hallet M, Jankovic J. Scientific and
therapeutic aspects of botulinum toxin. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2002.
158. Greene PE. Long term use of botulinum toxin type F to treat patients resistant to botulinum
toxin type A. In: Brian MF, Hallet M, Jankovic J. Scientific and therapeutic aspects of
botulinum toxin. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
159. Li Y et al. Recombinant forms of tetanus toxin engineered for examining and exploiting
neuronal trafficking pathways. J Biol Chem 2001; 276(33): 31394-31401. 159. Hallet
M. Immunotoxin. In: Brian MF, Hallet M, Jankovic J. Scientific and therapeutic aspects
of botulinum toxin. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
160. Johnson EA. Hybrid and chimeric botulinum toxin molecules. In: Brian MF, Hallet M,
Jankovic J. Scientific and therapeutic aspects of botulinum toxin. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2002.
161. Jankovic J, Esquinazi A, Fehlings D, Freitag F, Lang A, Naumann M. Evidence-based
review of patient-reported outcomes with botulinum toxin type A. Clin Neuropharmacol
2004; 27(5): 234-44.
162. Fishman PS. Neuronal delivery vestors derived from tetanus toxin. In: Brian MF, Hallet
M, Jankovic J. Scientific and therapeutic aspects of botulinum toxin. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
Incio
S44

Toxina Botulínica Tipo A - Propriedades Farmacológicas e Uso Clínico

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Toxina Botulínica Tipo A - Propriedades Farmacológicas e Uso Clínico

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Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e

ACTA FISITR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e uso clnico

com o sangue e tecidos humanos ou animais, rapidamente acontece

A toxina ainda deve ser preservada atravs da estocagem no

1.3. Processo de fabricao

A TBA comercializada na forma congelada, a vcuo e estril,

Produo de 12-16 litros de cultura contendo casena hidrolizada, extrato de levedura

Purificao realizada por mtodo que no exponha a toxina a resinas sintticas,

Deve apresentar mxima absorbncia (capacidade de migrao) de 278mm, com uma

Deve apresentar toxicidade especfica de 3 20% x 1012 MDL50 por mg

Teste analtico do material deve ser feito atravs de eletroforese em gel.

variao entre 260-278 / 0.6 ou menos.

Legenda: BoNT/A = botulinum neurotoxin type A

idnticas e com os mesmos processos de purificao.

ACTA FISITR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e uso clnico

os msculos adjacentes aos injetados, os efeitos devem se prolongar

casena hidrolizada, extrato de levedura e dextrose, o que possibilita

1.4. Estrutura molecular

Cada molcula de neurotoxina contm 1 tomo de zinco, com

ACTA FISITR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e uso clnico

liberao de peptdeos 18. (VAMP: vesicle-associated membrane

apresenta peso molecular de 900KDa, sendo 150kDa referente

de acidificao12, liberando a cadeia L cataltica18, responsvel por

ACTA FISITR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e uso clnico

especfica em termos tanto da ao junto protena alvo na parede

Um fato importante a ser considerado, neste modelo inibitrio,

ACTA FISITR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e uso clnico

das protenas de fuso, impedindo assim a liberao da acetilcolina

despolarizao induz a um fluxo de clcio e momentaneamente

1.7. Possveis vias de administrao

A TBA no afeta diretamente a sntese ou o armazenamento

Para investigar a farmacocintica da toxina botulnica tipo A,

ACTA FISITR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e uso clnico

sistmica e excreo urinria.

Estudos de toxicidade em macacos mais recentes (TX99009,

Estudo conduzido em ratos machos e fmeas (Data on file:

ACTA FISITR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e uso clnico

1801-002P, 1994), observou-se grave toxicidade materna, morte

com tcnica e doses corretas, evitando-se assim a necessidade de

ACTA FISITR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e uso clnico

nativa aos pacientes que se tornarem no responsivos neurotoxina

2.2 Estocagem e conservao

Estrabismo, blefaroespasmo, apraxias oculares, exotropia, entrpio, ptose protetora.

Discinergia do esfncter detrusor.

Dermatologia, Cirurgia Plstica e

Imobilizao ps-operatria, alvio de contraturas.

ACTA FISITR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e uso clnico

com conservantes pode alterar a potncia da TBA por alterao do

humanos estimada em 3.000U9,17,21,60.

O bloqueio com toxina botulnica do tipo-A est, de modo

ACTA FISITR. 2004; Suplemento 01

Sposito M M M. Toxina botulnica tipo A - propriedades farmacolgicas e uso clnico

farmacuticos da toxina botulnica do tipo A tm caractersticas

inferior dose estimada de toxidade sistmica em seres humanos