unte de Gentica General

Lavorante 2010

FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE HISTOLOGA, EMBRIOLOGA, GENTICA Y BIOLOGA CELULAR
CATEDRA I
GENTICA
I- GEN
Concepto de Gen: Secuencia completa de cidos nucleicos que tiene la informacin para la sntesis de un producto
gnico funcional (polipptido o ARN).
Requisitos para ser un gen:
-

Presencia de un marco abierto de lectura (ORF).

Conservacin de la secuencia en varias especies.
Debe poder originar un transcripto
Alteracin del fenotipo cuando se inactiva.

Estructura de un gen:
a.

Regin Promotor, contiene los potenciadores y los silenciadores. Son secuencias reguladoras cortas
inmediatas a las que se unen diferentes factores de transcripcin. Ej: Caja TATA (30nt antes del inicio de la
transcripcin indica que tipo de ARN pol debe actuar).

b.

Secuencias codificantes (exones) intercaladas con secuencias no codificantes (intrones)

c.

Seal de terminacin y sitio de poliadenilacin

El ADN codificante solo corresponde al 1,1% del total de ADN. La mayor parte esta formada por ADN no
codificante, compuesto por ADN intergnico y ADN de intrones.
Pseudogen: Secuencia idntica a la de un gen, pero que no se expresa por carecer de promotor.
Genes parlogos: Se encuentran por duplicado en varios cromosomas
Genes ortlogos: cumplen funciones similares en dos especies semejantes.
Proteoma: Suma de todas las protenas codificadas de un organismo.
Genoma: Conjunto de todo el material gentico de un organismo.
II MUTACIN
Mutacin: Cambio permanente en la secuencia de ADN de un organismo.
Para que la mutacin se transmita a la prxima generacin, debe ser en clulas germinales.
Para que la mutacin se exprese debe ser en clulas somticas.
Puede afectar a clulas germinales o somticas generando los siguientes resultados.
Clulas Germinales
Clulas Somticas

enfermedades hereditarias
defectos del desarrollo (malformaciones congnitas)
mutaciones silenciosas
muerte celular
cambios tolerables
cambios silenciosos
desarrollo tumoral

Tipos de mutacin:
a- Por criterio morfolgico
__________________________________________________________________________________________________________________1

unte de Gentica General

Lavorante 2010

1 mutaciones puntuales: afectan una sola base. Si es purina x purina, o pirimidica x pirimidica es
transicin. Si es prica por pirimidica o viceversa es transversin.
2 mutaciones de extensin variable o segmentarias: Afecta ms de una base. Puede ser delecin,
insercin o expansin de repeticiones de tripletes.
b- Por criterio funcional
1 mutaciones silenciosas: en regiones no codificantes, sin efecto sobre el fenotipo
2 mutaciones de cambio de encuadre: cambio en el marco de lectura por perdida o adicin de una o dos
bases
3 mutaciones sin sentido: Genera la formacin de un triplete codificante en uno sin sentido por el cambio
de una base. Produce terminacin temprana de la cadena peptdica.
4 mutaciones de cambio de sentido: sustitucin de una base por otra, codificando ahora para un
aminocido distinto.
5 mutaciones de elementos de control: afectan al sitio promotor o secuencias reguladoras.
6 mutaciones de expansin de repeticin de tripletes: Se genera un triplete anmalo que se replica
mltiples veces generando a su vez una protena anmala. En condiciones normales ser repiten entre 5 y 35
veces; superado cierto umbral y al aparecer en un gen o cerca del mismo; generan enfermedad. (Huntington
(CAG en regiones codificantes), X Frgil (CCG en 5), neurofibromatosis, osteogenesis imperfecta, ditrofia
miotnica (CTG en 3)
c-

Por criterio causal

1 mutaciones espontneas: en condiciones ambientales normales. Por errores de replicacin y en menor
medida por agentes mutagnicos del ambiente.
2 mutaciones inducidas: interviene un agente mutagnico (acelerador).
Pueden ser:
Agentes Fsicos: -Radiacin Ionizante: Rayos X, rompe doble cadena
-Radiacin no Ionizante: Rayos UV forma enlaces covalentes entre pirimidicas

(La exposicin a la radiacin es acumulativa durante toda la vida, y afecta principalmente a clulas somticas)
Agentes Qumicos: - Sustancias alquilantes (dimetilnitrosamina, metil metanosulfonato)
Factores que afectan las probabilidades de mutacin:
a- Aumenta a mayor tamao gentico
b- Ciertas bases son ms proclives, secuencias con dobletes o tripletes se denominan puntos calientes de
mutacin
c- Mayor probabilidad a mayor numero de intrones
Funcin de las ADN pol
Alfa y Delta
Beta y Epsilon
Gamma

Replicacin
Reparacin
Replicacin mitocondria

Reparacin Post Replicativa del ADN

Son post-replicativos, actuando si la ADN pol no pudo reparar el error.

__________________________________________________________________________________________________________________2

unte de Gentica General

Lavorante 2010

REMA (Rep. De mal apareamiento de bases): es temprano, para pocos pares de bases. Depende de un
complejo proteico para el reconocimiento, de una endonucleasa para el corte y de la ADN por para la
restauracin.
REBA (Rep. Por escisin de bases) es tardo, y reemplaza un solo nuclesido daando Primero se
reconoce la base daada. Luego una glucosidasa corta la unin glucosdica y una endonucleasa hace el
corte de la cadena. La ADN pol por ltimo restaura junto a una ligasa usando la otra cadena como molde.
REN (Rep. Por escisin de nucletidos) en cualquier momento, repara lesiones de a 2 a muchas bases.
Acta principalmente en daos que distorsionan mucho la doble hlice, como los generados por rayos UV.
Estos ltimos producen dmeros de TT (timinas) que son cortados por medio de endonucleasas y rellenados
por ADN pol y ligasas. Cuando este mecanismo se altera se genera el XERODERMA PIGMENTOSO
(fotosensibilidad, sequedad, pecas, aumento de pigmento, atrofia, tumores).
Reparacin de rupturas de doble cadena: asociado a mecanismos de recombinacin meitica.

La mayor parte de las mutaciones son perjudiciales y su permanencia es limitada por la seleccin natural. Puede
haber algunas ventajosas que permiten la adaptacin a los cambios ambientales
III RBOL GENEALGICO
Es el diagrama que se confecciona con los miembros de una familia indicando el sexo, la relacin con el propsito
(caso que origina el estudio) y si estn afectados o no. Para esto se utilizan smbolos convencionales que permiten
resumir esa informacin y presentarla en forma clara. El objeto de estudio de la gentica mdica es el individuo y su
familia, por lo que es de inters el registro tanto de los individuos afectados como los sanos, vivos o muertos. Los
siguientes son los smbolos ms utilizados:
-

Para representar individuos

Para indicar relacin entre individuos

__________________________________________________________________________________________________________________3

unte de Gentica General

Lavorante 2010

Para determinar el estado del portador en determinados alelos:

IV PATRONES DE HERENCIA HUMANA

Genotipo: Es la composicin gnica.
Fenotipo: Es la expresin de la composicin gentica (genotipo) influenciada por el medio ambiente.
Fenocopia: Son patologas generadas por un factor ambiental que reproducen el efecto de una mutacin gentica.
Ejemplos:
a-

Raquitismo: Se puede deber tanto al dficit de vitamina D que desfavorece la mineralizacin de los
huesos; o tambin puede originarse a causa de una alteracin gentica que codifica para unos
receptores que absorben fosfato en los tbulos renales, generando el mismo efecto.
b- Malformaciones: Pueden generarse por Talidomida (frmaco sedante antinauseoso) o por
enfermedades autosmicas recesivas.

Proceso epigentico: Se cambia al fenotipo sin alterar el genotipo por la influencia de un factor en la funcin
gnica. No hay cambio en la secuencia. Son transmisibles por mitosis y meiosis.
Tipos de Herencia
a Enfermedades monognicas: Se afecta un solo gen, siguen la lnea mendeliana. Son dominantes o
recesivas (Ej; Hemofilia, acondroplasia)
b Enfermedades multifactoriales: Son polignicas. Para que se genere la enfermedad deben alterarse
varios genes y un factor ambiental que gatilla la enfermedad. (Ej: Hipertensin, Obesidad)
c Enfermedades de origen cromosmico o cromosomopatas: Se altera todo un cromosoma, tanto por falta
(monosoma), exceso (trisomia).o anomala estructural. Aqu el daos SI es observable en un cariotipo por medo de
microscopio de luz. Suelen generarse en la meiosis del progenitor y no son heredables.
IV ENFERMEDADES MONOGNICAS - HERENCIA MENDELIANA
Cada individuo recibe un conjunto de cromosomas del padre y otro de la madre. Cada conjunto se denomina
haploide y el conjunto de ambos diploide. Los cromosomas maternos y paternos forman parejas (cromosomas
homlogos), as tambin los genes que los conforman hacen parejas, y estas ltimas que codifican para el mismo
rasgo se denominan alelos.
Conceptos:
Alelos: genes que se encuentran en el mismo locus de cromosomas homlogos y tienen la informacin para
una determinada caracterstica.
Ej: color de ojos.
Heterocigosis: cuando los alelos poseen distinta informacin.
Ej: ojos claros/ojos oscuros
Homocigosis: cuando los alelos poseen la misma informacin.
Ej: ojos claros/ojos claros
Dominancia: es el carcter que se expresa en homocigosis y en heterocigosis. Se expresa solo un alelo que
es dominante sobre el otro.

__________________________________________________________________________________________________________________4

unte de Gentica General

Lavorante 2010

Recesividad: es el carcter que se expresa solo en homocigosis.

Codominancia: Cuando ambos alelos se expresan.
Factores que pueden complicar los patrones de herencia:

Mutaciones nuevas: Complican porque no hay antecedentes familiares para detectar la enfermedad.
Generalmente son autosmicas dominantes.
Mosaicismo de la lnea germinal: Durante el desarrollo embrionario, una mutacin afecta a una parte o
todas las clulas germinales de un individuo. Entonces, la enfermedad est portada en sus gametas pero no
se expresa. Puede transmitir la enfermedad a sus descendientes.
Retraso en la edad de aparicin: Muchas no se hacen visibles hasta la edad adulta. Por Ej. Huntington.
Pleiotropismo: Los genes pleiotrpicos poseen ms de un efecto discernible en el organismo. Produce
alteraciones en varios rganos.
Ej: Osteognesis Imperfecta: enfermedad que presenta como caractersticas clnicas: esclerticas
azuladas, fracturas patolgicas y sordera. El gen afectado altera la sntesis del colgeno.
Ej 2: Sndrome de Marfan, en donde se altera la fibrilina.
Penetrancia: Es la frecuencia con la que se manifiesta una enfermedad o un fenotipo en un individuo que
ha heredado un alelo mutado. Es el grado en que un gen dominante en heterocigosis o uno recesivo en
homocigosis expresa un defecto detectable en el fenotipo. Cuando el efecto se observa siempre se
denomina penetrancia completa. En caso de que se presente solo en un porcentaje se denomina
penetrancia incompleta.
Expresividad variable: Es cuando un gen causa una enfermedad con diferente intensidad en diferentes
organismos.
Heterogeneidad: Cuando una patologa puede ser causada por diferentes alteraciones genticas. Si el
defecto se debe a diversas alteraciones dentro de un mismo gen se denomina heterogeneidad intraallica
(fibrosis qustica); en cambio si es en diversos genes es heterogeneidad interallica. (retinitis
pigmentaria).
Impronta Genmica: La expresin de un alelo depende del progenitor del cual se ha heredado.
Fenmenos que complican la expresin fenotpica:

Interaccin Allica: La funcionalidad de un producto gnico puede ser alterada por la produccin de otro
gen.
Epistasis: Ocultamiento de la expresin de un gen (denominado gen hiposttico) por la actividad de otro
que participa en la misma cadena de reacciones metablicas pero en una posicin previa al gen que queda
oculto.

IV a. ENFERMEDADES DE HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

Caractersticas:
Verticalidad (sin saltos) Excepto en penetrancia incompleta o mutaciones nuevas.
Existe transmisin directa Varn-Varn.
Relacin 1-1. Igual proporcin de afectados en varones y mujeres.
El riesgo de transmisin para ambos sexos es del 50%
No existen los portadores
aa (homocigota recesivo) no afectados
AA y Aa (homocigota dominante y heterocigota) afectados (se expresa fenotipo)
Ejemplos:
- Acondroplasia
- Neurofibromatosis
(Por mutacin del gen NF 1, aparecen tumores benignos en terminaciones nerviosas fibromas y
manchas epidrmicas color caf con leche, alteraciones oculares, baja estatura, el umbral son 7
manchas en el nio)
- Corea de Huntington
(Aparicin tarda e/35 y 50 aos, degeneracin sistema nervioso hasta la demencia y muerte,
primeros sntomas son movimientos involuntarios y bruscos de extremidades o rostro). Gen HD (High
Definition ?? Jeje) El triplete anmalo que se repite es CAG.
- Polidactilia Postaxial
__________________________________________________________________________________________________________________5

unte de Gentica General

Lavorante 2010

- Cancer de mama
Aa-aa
aa Aa aa - aa
Aa aa Aa aa aa - aa
a

Aa (afectado)

Aa (afectado)

aa

aa

IV b. ENFERMEDADES DE HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Caractersticas:
Horizontalidad, generalmente no hay antecedentes
Relacin 1-1 de afectados (tanto hombres como mujeres pueden estar afectados por igual.
Existen los portadores
aa (homocigota recesivo) afectados (se expresa fenotipo)
AA (homocigota dominante) no afectados
Aa (heterocigota) portador, pero no afectado
El riesgo de recurrencia para cada embarazo es del 25% de enfermos (4:1)
Cosanguineidad aumenta las posibilidades.
Cuasidominancia: Cuando un heterocigota (enfermo) tiene descendencia con una persona heterocigota
(portadora) para una enfermedad AR el riesgo es muy alto, igual al de una enfermedad dominante (50%)
Ejemplos:
- Fibrosis Qustica:
Compromete glndulas excrinas y sudorparas por defecto en transporte de Cl en las mp celulares.
Promedio de vida 10 a 20 aos por complicaciones pulmonares y cardiacas.
Gen afectado CFTR (memo: Se fue Tere)
- Albinismo Oculocutaneo
- Fenilcetonuria
- Retinitis Pigmentaria
Disminucin progresiva de visibilidad nocturna y reduccin de campo visual x aparicin de pigmento en
las diferentes capas de la retina. Causada por heterogeneidad interallica, ya que puede ser autosmico
recesivo, dominante o lagada a X.
Aa AA
AA Aa AA Aa AA

AA Aa Aa Aa AA

aa Aa aa - AA
A

AA

Aa (portador)

Aa (portador)

aa (afectado)

__________________________________________________________________________________________________________________6

unte de Gentica General

Lavorante 2010

IV c. ENFERMEDADES DE HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X RECESIVA (XR)

Ligamiento: Es la propiedad o tendencia de los genes que se hallan en un mismo cromosoma a permanecer juntos
en el paso de una generacin a la siguiente.
La gran mayora de las enfermedades ligadas al cromosoma X son recesivas. El X difiere del Y por una pequea
regin de 7 genes denominada pseudoautosmica (donde se produce el crossing over), Adems el XX tiene mucha
mas informacin. Por eso en las clulas autosmicas femeninas se inactiva uno de los X para compensar la
situacin. Proceso denominado LIONIZACIN DEL CROMOSOMA X (Esta lionizacin es incompleta, fija y
aleatoria). El X inactivo se denomina corpsculo de Barr. Depende del gen XIST.
Caractersticas:
Las mujeres pueden ser Heterocigotas u homocigotos
Los hombres si presentan gen afectado son enfermos. Son hemicigticos.
Afectados principalmente los varones.
No hay transmisin de padre varn a hijo varn.
Varn le transmite a todas sus hijas. Mujer portadora le transmite al 50% de sus hijos varones
Las hijas de mujeres portadoras tienen 50% de posibilidades de ser portadoras.
El fenotipo se manifiesta en hemicigota y en homocigota.
Las mujeres heterocigotas son portadoras.
Puede haber saltos generacionales.
Ejemplos:
- Hemofilia (grandes hemorragias por pequeos traumatismos)
- Daltonismo (los genes que codifican para la formacin de pigmentos rojo y verde estn en el cromosoma
X)
- Distrofia muscular de Duchenne (temprana) o Becker (tarda, luego de los 20 aos). Produce deterioro
muscular, reemplazndolo por tejido adiposo o fibroso. Se suma retraso mental.
XA

Xa

XA

XA XA mujer sana

XA Xa mujer portadora

XA Y hombre sano

Xa Y hombre enfermo

En hombre sano y mujer portadora:

Vemos mitad de las mujeres sanas, mitad portadoras.
Vemos mitad de hombres sanos, mitad enfermos.
XA

XA

Xa

XA Xa mujer portadora

XA Xa mujer portadora

XA Y hombre sano

XA Y hombre sano

En hombre enfermo y mujer sana;

Vemos 100% mujeres portadoras y 100% hombres sanos. Ejemplo de emparejamiento.
Existe un fenmeno en el cual ciertas mujeres que contienen en uno de sus cromosomas X una enfermedad recesiva
y expresan manifestaciones leves de la enfermedad. Se denominan Heterocigotas manifiestas, y es a causa de una
mayor proporcin de cromosomas x anmalos activos.
IV d. ENFERMEDADES DE HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X DOMINANTE
Caractersticas:
Mayor nmero de mujeres afectadas que varones. Proporcin 2:!
No hay portadoras, Heterocigota, Hemicigota y Homocigota padecen la enfermedad.
__________________________________________________________________________________________________________________7

unte de Gentica General

Lavorante 2010

Las mujeres heterocigotas es mas leve.

No hay transmisin Varn-Varn
Los varones afectados transmiten el carcter a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos varones.
La descendencia de una mujer afectada heterocigota tiene un riesgo del 50% de ser afectada en ambos
sexos (semeja con la herencia AD).
Ejemplos
Raquitismo hipofosfatmico
Incontinencia Pigmenti
XA

Xa

XA

XA XA mujer sana

XA Xa mujer enferma

XA Y hombre sano

Xa Y hombre enfermo

En hombre sano con mujer enferma vemos que el 50% tanto de hombres como mujeres ser
enfermo y el otro 50% sano. No hay portadores en estos casos.
IV e. ENFERMEDADES DE HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y
Caractersticas:
Las mujeres no portan la enfermedad, ni la padecen
Solo se transmite Varn Varn
X

X X mujer sana

X X mujer sana

Y*

X Y* hombre enfermo

X Y* hombre enfermo

IV f. ENFERMEDADES DE HERENCIA MITOCONDRIAL

Caractersticas:
Solo se transmite por lnea materna. (ya que la porcin intermedia del zoide degenera y es quien lleva las
mitocondrias). Pero s pueden ser sufridas por ambos sexos.
Alta tasa de mutacin en el genoma mitocondrial. Hay HETEROPLASMIA, cada mitocondria tiene un
genoma distinto.
Alto grado de variedad pleiotrpica.
Ejemplos:
- Neuropata ptica hereditaria de Leber
- Epilepsia mioclnica y fibras musculares deshilachadas
- Oftalmopleja crnica progresiva o sndrome de Kearns Sayre
- Encefalopata mitocondrial con acidosis lctica y apopleja.
V ENFERMEDADES DE HERENCIA MULTIFACTORIAL
Caractersticas:
No se rigen por Mendel, sino por datos empricos (provienen de estudios poblacionales).
Se deben a interaccin de mltiples genes (polignicas), y adems estn influenciadas por un componente
ambiental. Cuando ambos componentes llegan a un umbral desencadenan la enfermedad.
Generalmente en vida adulta
Los factores tanto genticos como ambientales se denominan intensidad del compromiso.
A mayor cantidad de parientes afectados, mayor riesgo.
Si un pariente sufre la enfermedad con grado severo, mayor riesgo.
A mayor cantidad de hermanos afectados., mayor riesgo.
Si la enfermedad incide diferencialmente segn el sexo; si existe un pariente enfermo del sexo resistente;
mayor riesgo.

__________________________________________________________________________________________________________________8

unte de Gentica General

Lavorante 2010

La consanguinidad y la endogamia favorecen la aparicin de estas enfermedades. El riesgo para defectos

congnitos se duplica.
Ejemplos:
Diabetes Mellitus (exceso de glucosa en sangre, genera ceguera, insuficiencia renal, cardiopatas,
neuropatas e imputacin de miembros inferiores)
Hipertensin Arterial: (Factor Gentico Gen AGT, Factor ambiental sodio, sedentarismo, stress,
obesidad)
Malformaciones congnitas: (por genes HOX, PAX, TBX) y factores ambientales como Talidomida)
Alzheimer: (tarda, deterioro mental progresivo, por atrofia de la corteza cerebral)
Cardiopata Coronaria (arterosclerosis en las arterias coronarias)
Cncer
Obesidad
Alcoholismo

Estudio en gemelos: Al ser los gemelos monocigticos genticamente idnticos, las diferencias entre ellos se
deberan a efectos ambientales.
Estudio en adopcin: Los nios de padres con la enfermedad adoptados por padres que no la presentan, pueden ser
objeto de estudio para averiguar si desarrollan la enfermedad.
VI ENFERMEDADES DE ORGEN CROMOSMICO CROMOSOMOPATAS.
Enfermedades por alteracin en el nmero, estructura interna o disposicin de partes del cromosoma. Genera
mltiples efectos en el fenotipo.
Cuanto mayor sea el material gentico alterado mayor ser la afectacin, de hecho la gran mayora de las
cromosomopatas numricas se manifiestan como abortos o muertes prenatales.
Se clasifican en:
- ALTERACIONES NUMRICAS
Poliploidias
Aneuploidias
Diandrias
Diginias
Mosaicismos
- ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones
Duplicaciones
Translocaciones
Inversiones
Isocromosoma
ALTERACIONES NUMRICAS
Por alteracin en el nmero de cromosomas. Pueden ser del conjunto cromosmico o de algunos cromosomas en
particular.
La mayora son letales.
Decimos que una clula normal es euploide, y es decir que tiene 46 cromosomas, el numero diploide (reconocido
como 2n), Las gametas en cambio, tienen el numero haploide (n) de cromosomas, es decir 23 y que este es el
conjunto cromosmico bsico.
De acuerdo a esto las aberraciones cromosmicas numricas se clasifican en:
Poliploidia: ms de 2 juegos (69, 92 cromosomas). Son mltiplos del nmero haploide excepto el euploide
que es normal. No son compatibles con la vida.
Aneuploidia: nmero de cromosomas no mltiplo de 23
Si tenemos un cromosoma de ms es TRISOMIA
Si tenemos un cromosoma de menos es MONOSOMIA
Generalmente no son compatibles con la vida aunque existen excepciones:
__________________________________________________________________________________________________________________9

unte de Gentica General

TRISOMIAS viables

Lavorante 2010

AUTOSOMICAS

Sndrome De Down ( XXI )

Sndrome de Edwuards ( XVIII )
Sndrome de Patau ( XIII )

SEXUALES

Sndrome de Klineffelter
Sndrome de Metahembra

MONOSOMIAS viables

AUTOSOMICAS

Sndrome XYY
Incompatible con la vida

SEXUALES

Sndrome de Turner

Diandrias: los 46 cromosomas son paternos. Se forma una clula huevo no viable = MOLA
HIDATIFORME
- Los anexos fetales SI estn formados
- El embrin NO se desarrolla
-

Diginia: los 46 cromosomas son maternos. Se forma una clula huevo no viable = TERATOMA OVARICO
Los anexos fetales NO estn formados
El embrin SI se desarrolla
Mosaicismo: Se define como mosaicos cuando en un individuo existen dos tipos de lneas celulares, una

lnea con el nmero normal de cromosomas y otra con el nmero de cromosomas alterado. La lnea celular normal
atempera a la patolgica. Se produce en estadios embrionarios iniciales, cuanto mas temprano se produzca el defecto
ms clulas afectadas habr y ms grave la afectacin fenotpica.
Ejemplos de anomalas numricas.
Trisoma del par 21: Es la ms frecuente, relacionada a la edad materna en la gestacin. En el 95% de los
casos el sndrome de Down se debe a esto; el 5% restante se debe a una translocacin cromosmica que determina
una condicin trisomica en el brazo largo del cromosoma 21. Hipotona muscular, retraso, hipoplasia maxilar,
anomalas internas.
Trisomia del par 18: Genera el sndrome de Eduars. Tambin se relaciona a la edad materna. Afecta ms a
las nias. Poca sobrevida. Retraso en el crecimiento neurolgico, hipertona muscular, sindactilia, luxacin de
cadera, malformaciones cardiovasculares y gastrointestinales.
Trisomia del cromosoma 13: Genera el sndrome de Patau. Poca sobrevida. Paladar hendido, microftalmia,
polidactilias, retraso, orejas bajas, malformaciones cardiacas, renales , gastrointestinales y cerebrales.
Sndrome de Turner: Por falla en meiosis paterna, el gameto masculino no aporta cromosoma sexual.
Pacientes con amenorrea, ausencia de cambios puberales femeninos, estatura baja, cuello membranoso y disgnesa
ovrica. No tiene ovarios.
Sndrome de Klinefelter: Se relaciona a la edad materna. En algunos casos se debe a disyuncin paterna.
Pacientes con testculos pequeos, gonadotrofinas elevadas, menor coeficiente intelectual.
Sndrome 47, XXY: No tiene relacin con la edad. Los 2 Y los entrega el padre. Leve descenso del CI,
mayor estatura y leves signos de malformacin, CONDUCTA CRIMINAL.
Trisomia 47, XXX: relacin con la edad materna. Menor CI, leves signos de malformacin, fertilidad no
afectada, presentan doble corpsculo de Barr.
ALTERACIONES ESTRUCTURALES:

__________________________________________________________________________________________________________________10

unte de Gentica General

Lavorante 2010

En estos casos se encuentra alterada la estructura del cromosoma.

Deleciones: Es la perdida de una regin, banda o sub.-banda (micro delecin) de un cromosoma Por fallas
en la meiosis del progenitor, por un entrecruzamiento anormal que produce un gameto con delecin y otro con
duplicacin. Efectos fenotpicos mltiples.
Duplicaciones: Mismo origen y caractersticas que las deleciones. Como habitualmente no hay prdida de
material gentico dan menos sintomatologa que las deleciones. Se vio que algunos pacientes con autismo presentan
duplicaciones en alguno de sus cromosomas.
El segmento duplicado puede estar en la orientacin normal (duplicacin directa) o en la orientacin
opuesta (duplicacin invertida).
Inversiones: Reordenamiento de partes de un cromosoma. Si comprende el centrmero son pericentricas,
en cambio si comprometen un brazo son paracentricas. No involucran ni perdida ni ganancia de material. Son
inocuas aunque se las ha relacionado con la infertilidad masculina.
Translocaciones: Es el intercambio de material entre cromosomas no homlogos.
Cuando el intercambio es entre cromosomas acrocentricos se denomina Robertsoniana. (Ej. 13 con 21).
Dado que la clula en donde se produjo la translocacin no perdi ni gano material gentico no repercute en
el fenotipo del individuo, el cual se transforma en un portador asintomtico de una translocacin. Sin embargo
durante la meiosis se formaran gametas con la translocacin y esa descendencia vera afectado su fenotipo.
Isocromosoma: Esta anomala resulta de la ruptura en sentido transversal (en lugar de longitudinal) del
centrmero. Esto predispone a la perdida de uno de los brazos del cromosoma afectado. Es la causa mas frecuente
de anomalas estructurales del cromosoma X.
VII CARIOTIPO HUMANO Y TCNICAS DE ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS.
Los cromosomas son las estructuras en que se organiza la cromatina nuclear y que tienen una expresin dinmica en
las distintas fases del ciclo celular. En la mitosis estas estructuras comienzan un proceso de compactacin que
alcanza su mximo nivel en la metafase. Los cromosomas se tien fcilmente cuando estn condensados y pueden
ser individualizados con el microscopio ptico. Cada cromosoma contiene una molcula de ADN lineal asociado a
distintas protenas y el contenido de genes es variable aunque est en relacin con su tamao. Por eso, cualquier
alteracin en el nmero o la estructura de los cromosomas puede ser causa de enfermedades. Para la deteccin de
estas alteraciones se desarrollaron numerosas tcnicas y todas ellas requieren de un observador entrenado que las
interprete. La citogentica es la rama de la biologa que se encarga del estudio de los cromosomas y sus anomalas.
Los humanos tenemos un nmero total de 46 cromosomas y este nmero vara segn las especies. Los 46
cromosomas estn constituidos por 23 pares de homlogos y cada miembro del par proviene de un progenitor. El
cariotipo es la constitucin cromosmica de un individuo y es un estudio de rutina en gentica mdica. Los
cariotipos se pueden informar presentando todos los pares cromosmicos ordenados de acuerdo a su tamao, que en
un principio eran recortados de la fotografa de una metafase, y ahora se pueden hacer con analizadores automticos.
De los 23 pares, el par de cromosomas sexuales se seala por separado para indicar el sexo del individuo. Para citar
el cariotipo de un individuo se indica primero el nmero total de cromosomas y seguidamente los componentes del
par sexual precedido de una coma. As, el cariotipo normal de un varn se escribe 46,XY y el de una mujer 46,XX.
Las anomalas cromosmicas son una causa ms importante de abortos espontneos, retardo mental y
malformaciones.
CULTIVO Y PROCESAMIENTO DEL MATERIAL
Para el estudio cromosmico se debe realizar el cultivo de un tejido del individuo donde las clulas crezcan y se
dividan rpidamente. El tejido ms accesible para ese fin es la sangre y las clulas que crecen son los linfocitos
(tambin fibroblastos, clulas exfoliadas de las mucosas, de la medula sea, etc.). La tcnica comienza con la toma
de una muestra de sangre perifrica por venopuntura con heparina como anticoagulante.
Se siembran alrededor de 10 gotas en un medio enriquecido y se incuba a 37C durante 72 horas. La estimulacin
de la divisin celular se logra con la adicin de un factor mitognico como es la fitohemaglutinina.
Pasado ese tiempo, se agrega una solucin de colchicina (antimicrotubular) al medio para detener la divisin
celular y evitar que las clulas completen la mitosis. La colchicina acta inhibiendo la formacin del huso mittico.
Luego se seleccionan aquellos que quedaron detenidos en metafase y se agrega una solucin hipotnica que hace
que las clulas se hinchen al ingresar agua al ncleo con el objeto de separar los cromosomas entre si.

__________________________________________________________________________________________________________________11

unte de Gentica General

Lavorante 2010

Posteriormente el material se fija y se tien de acuerdo a las diferentes tcnicas .

Por ltimo se los fotografa y se los ordena de a pares y por tamao (esta es la definicin de cariotipo)
BANDEO CROMOSMICO
Mediante tcnicas de tincin es posible detectar a lo largo de cada cromosoma diferentes bandas alternantes con ms
o menos tincin.
Permite la identificacin de cromosomas y caracterizar regiones particulares de los mismos dentro de cada brazo.
Tambin permiten evaluar el estado del cromosomas (si estn en metafase o en profase) por la cantidad de bandas.
BANDA
Q
G
C
R
N

SUSTANCIA
TIPO DE BANDA
Quinacrina
Brillante, Fluorescente
Giemza
(previo Oscuras
tratamiento con calor)
Desnaturalizacin
con
alcali-giemza
Cromomicina
Nitrato de plata

Inverso a Q y G

SECTOR DE ADN
Rica en T_A
Rica en A_T
ADN
repetitivo
(heterocromatina
constitutiva.)
Rica en G_C
Organizadores nucleolares

EL CROMOSOMA METAFSICO
Todos los cromosomas alcanzan en la metafase su mximo grado de organizacin, ordenamiento y compactacin.
Cada cromosoma metafsico est constituido por dos cromtides unidas por el centrmero. Este centrmero o
constriccin primaria divide al cromosoma en dos brazos que se designan p (petit) para el brazo corto y q para el
brazo largo. De esa manera, por ejemplo, 7p es el brazo corto del cromosoma 7 e Yq es el brazo largo del
cromosoma Y. La posicin del centrmero permite clasificar a los cromosomas en tres tipos principales:
Metacntricos: cuando el centrmero es ms o menos central y los brazos son de aproximadamente igual longitud.
Submetacntricos: cuando el centrmero est alejado del centro y los brazos son desiguales.
Acrocntricos: cuando el centrmero est cerca de uno de los extremos y uno de los brazos es muy corto. Los
cromosomas acrocntricos humanos tienen satlites unidos por un tallo, excepto el Y. Ellos son los cromosomas 13,
14, 15, 21 y 22 y dichos satlites estn constituidos por heterocromatina.

LOS GRUPOS CROMOSOMICOS

Existen 24 cromosomas humanos distintos: los 22 autosomas, el X y el Y. Estos se pueden clasificar en 7 grupos, A,
B, C, D, E, F y G, de acuerdo a su morfologa y su tamao de mayor a menor.
Estos grupos se conformaron de acuerdo a la tincin Standard con Giemsa que no permita reconocer a cada
cromosoma individualmente y solo su pertenencia a un grupo. De todos modos, sigue siendo de utilidad para
denominarlos por grupos cuando hay dificultades con el bandeo.

__________________________________________________________________________________________________________________12

unte de Gentica General

Lavorante 2010

SISTEMA INTERNACIONAL DE NOMENCLATURA PARA CITOGENTICA HUMANA (SINCH O

ISCN)
La terminologa bsica para el bandeo cromosmico se estableci en Pars en 1971 y dise en primer ideograma
con las bandas tpicas de cada cromosoma a distintos niveles de resolucin. En sucesivas reuniones internacionales
se fueron actualizando los criterios de la nomenclatura cromosmica. La ltima fue en 1995 y el informe se conoce
como International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN).
Las regiones y las bandas se enumeran a partir del centrmero y hacia los telmeros. El centrmero no constituye
una banda.
Abreviaturas:

regin isocromtica

cromosoma anular

rob

Translocacin robertsoniana

ter

parte terminal del

cromosoma

Para designar una banda en particular se acord poner primero el nmero del cromosoma seguido del smbolo del
brazo, el nmero de la regin, el nmero de la banda, subbanda, etc., todo seguido y sin dejar espacios. Ejemplo,
14q32.3 es la designacin para la subbanda 3, de la banda 2, de la regin 3, del brazo largo del cromosoma 14. Al
leerlo de corrido, los nmeros que corresponden a regin, banda y subbanda deben decirse separadamente y no
como decenas.
Las bandas permiten tambin el mapeo de genes en el cromosoma, es decir la designacin del locus (pl. loci).
Muchos rearreglos cromosmicos han permitido la identificacin de genes debido a los efectos fenotpicos de la
disrupcin de estos.

__________________________________________________________________________________________________________________13

unte de Gentica General

Lavorante 2010

Cuando de describe la composicin cromosmica, o cariotipo, de un individuo adems del nmero total de
cromosomas y el par sexual se puede tambin indicar ganancia o prdida de un cromosoma poniendo +13 o -16 y se
interpreta como la presencia de un cromosoma 13 extra o la ausencia de un cromosoma 16 respectivamente, o lo que
es lo mismo una trisoma 13 o una monosoma 16. Cuando ocurre una translocacin recproca entre dos cromosomas
se pone t(8;14)(q24;q32) que indica que los cromosomas involucrados son el 8 y el 14 y los puntos de ruptura estn
en 8q24 y 14q32. Cuando hay aumento del bloque de heterocromatina en los cromosomas que normalmente lo
contienen se usa colocar h+ junto al brazo del ese cromosoma, por ejemplo 9qh+, y se interpreta un polimorfismo ya
que esta es una variacin frecuente en la poblacin normal.
Ejemplos del uso de la nomenclatura en algunas anomalas cromosmicas:
a- 47,XX,+21: trisoma 21 en una mujer ( sndrome de Down).
b- 47,XY,+18: trisoma 18 en un varn (sndrome de Edwards).
c- 45,X: monosoma del X (sndrome de Turner)
d- 47,XXY: trisoma de cromosomas sexuales (sndrome de Klinefelter)
e- 45,XY,t(13;14)(p10;p10): translocacin entre los cromosomas 13 y el 14 con los puntos de ruptura en sus
respectivos brazos cortos (translocacin robertsoniana).
f- 46,XX,del(6)(q24): delecin del brazo largo del cromosoma 6 desde la banda q24 hasta el telmero. Delecin
terminal.
g- 46,XX,,der(2),t(2;12)(p24;q21)mat : desbalance cromosmico en una mujer producto de una translocacin
recproca entre los cromosomas 2 y 12 heredada de la madre. Tiene una trisoma parcial del segmento 12q21 y una
monosoma parcial de 2p24.
h- 45,X[4]/47,XXX[20]/46,XX[76]: mosaicismo de tres lneas celulares diferentes. Los nmeros entre corchetes
indican la cantidad de metafases con esos hallazgos.
i- 69,XXY: triplioda. Hay tres juegos haploides de todos los cromosomas.
HIDRIZACIN IN SITU Y FLUORESCENCIA (FISH)
Metodo utilizado para la identificacin de la regin de un cromosoma donde se encuentra una secuencia
determinada de cido nucleico. Se detecta por seal fluorescente.
Se pueden utilizar las preparaciones convencionales para estudio de cariotipo.
Se utiliza una secuencia de ADN complementaria a la que estamos buscando marcada con una molcula que emita
luminiscencia, un fluorocromo. Esta secuencia de ADN marcado se denomina sonda.
Pasos:
- Se toman celulas detenidas en matafase
- Se colocan en solucin con la sonda.
- Si se encuentra la secuencia, sta se asocia a la sonda con el fluorocromo. Si no esta. La sonda queda
flotando.
- Coloco la muestra en un microscopio de fluorescencia, previa remocin de la solucin.
Las tcnicas en la que se utilizan sondas se denominan:
- Southern Blot para encontrar ADN complementario
- Northen Blot para ARN
- Western Blot para protenas.

__________________________________________________________________________________________________________________14

unte de Gentica General

Lavorante 2010

Las sondas de ADN se utilizan para detectar una enfermedad gentica o para evaluar el parentesco entre dos
personas.
VIII INGENIERA GENTICA TCNICAS DE GENTICA MOLECULAR
Tcnica del Adn Recombinante para clonacin de genes
El conocimiento de la secuencia nucleotdica de un gen provee informacin importante acerca de su estructura,
funcin y relacin evolutiva con otros genes similares. Esta tcnica es utilizada para obtener suficiente cantidad de
una secuencia especfica de ADN para estudiar.
Pasos:
1- Corte del gen
Con enzimas de restriccin. stas son protenas naturales, que poseen las bacterias para
defenderse de la infeccin de ADNs extraos (virus). Son especficas y tienen actividad
endonucleasa. El resultado del corte se denomina fragmento de restriccin.
2- Incroporacin del gen a un vector:
El gen debe ser introducido a una maquinaria biosintetica para ser multiplicado. Pero no tiene
capacidad de incorporarse por si solo a una clula procarionte para realizar dicha cuestin.
Entonces se utiliza una secuencia asociada de ADN con capacidad infectiva denominada ADN
vector. sta unin se denomina ADN hbrido o recombinante y se realiza por medio de Ligasas.
Hay tres tipos de vectores:
PLASMIDOS (pequeas secuencias de ADN circular, bicaternario y desnudo; son
resistentes a antibiticos. Existen tanto de origen natural como artificial)
BACTERIOFAGOS (son virus que atacan bacterias, son ms infectivos e incorporan
secuencias de ADN ms grandes)
COSMIDOS (son artificiales, con mayor capacidad infectiva y aceptan mas ADN, se
consideran un hbrido entre plasmido y bacteriofago)
3- Incorporacin del ADN hbrido a la maquinaria biosintetica:
Las clulas ms idneas son las procariontes. Una vez la clula incorpora el ADN, se la coloca en
un medio adecuado para la replicacin. Adems de replicar el ADN, la clula podr sintetizar los
productos del gen estudiado.
Electroforsis en Agarosa y Tincin con bromuro de Etidio
Se utiliza para separar y observar secuencias especficas de ADN
Pasos:
1- Por medio de enzima de restriccin se cortan varias secuencias de ADN de diferentes tamaos y se colocan
en un gel de agarosa (gelatinoso).
2- Se somete el gel a un campo elctrico. As las cadenas de ADN (poseen cargas negativas) sern atradas al
polo positivo, siendo las ms pequeas las que migren ms rpidamente.
3- Cuando las secuencias terminan de migrar se baan con bromuro de etidio, que se introduce en las hlices
emitiendo luz anaranjada. As pueden visualizarse las bandas de ADN y se fotografan para ser
documentadas.
PCR Reaccin en cadena de la Polimerasa:
Permite copiar millones de veces una secuencia de ADN en un tubo.
Pasos:
1- Se coloca el ADN molde en una solucin especfica junto a desoxinucleotidos en exceso, mg2+ para
estabilizar el ADN (que posee carga negativa), primers y polimerasa termorresistente (polimerasa Taq)
2- Se pasa la solucin por diferentes estadios de temperatura
o 95 se desnaturalizan las cadenas de ADN molde
o 60 se pegan los primers
o 75 comienzan a actuar las polimerasa
As se obtienen 2 cadenas a partir de una. Luego, estas dos se pasan a un nuevo ciclo (compuesto por los 2
pasos anteriores y as sucesivamente.
GENOTECAS GEONMICAS
__________________________________________________________________________________________________________________15

unte de Gentica General

Lavorante 2010

Son colecciones de fragmentos de restriccin que abarcan un genoma por completo. Se mantienen en cultivo y se
guardan en envases llamados placa de petri.
IX TCNICAS PARA DIAGNOSTICO CLNICO

__________________________________________________________________________________________________________________16