PERBEDAAN(KADAR(sFlt.

1(SERUM(&(RASIO(sFlt1/PlGF(PADA(MENCIT((MUS$MUSCULUS)$
BUNTING(MODEL(PREEKLAMPSIA(SETELAH(PEMBERIAN(RECOMBINANT(VEGF(121(
$
Eric(Edwin(Y*,(Adityawarman**,(Erry(Gumilar(Dachlan**(
*Departemen**Obstetri*dan*Ginekologi*FK*UNS/RS*Dr*Moewardi*Surakarta*
**Departemen*Obstetri*dan*Ginekologi*FK*Unair/RS*Dr*Soetomo*Surabaya*

(
Abstract$
(
Background(
Preeclampsia* causes* maternal* infant* morbidity* and* mortality.* Etiology* and* pathogenesis* are*
unclear* complicate* the* unoptimal* therapy.* sflt1* elevated* levels* associated* with* clinical*
manifestations*of*preeclampsia.*
*
Purpose(
Knowing*the*effect*of*VEGF*on*the*differences*in*levels*of*sFlt1*&*sFlt/*PlGF*ratio*
Material*&*method*:*30*mice*(Mus*musculus)*pregnant.*Divided*into*3*groups*randomly.*Group*1*
as* a* controls,* group* 2* and* 3* were* given* antiQQa* on* day* 1Q4* mice* to* become* a* model* of*
preeclampsia.*2*as*a*group*to*a*control*group*of*preeclampsia.*Group*3*was*given*VEGF121*in*11Q14*
days* as* a* group* of* preeclampsia* with* VEGF* therapy.* On* day* 15* all* groups* terminated* and*
examination*of*maternal*plasma*levels*of*sFlt1*and*PlGF*levels*with*Elissa*method.*
*
Result(
The* mean* levels* of* sFlt1* in* Preeclampsia* +* VEGF(40,96)* group* differ* significantly* with* normal*
pregnant*group(29,50.)p*<*0,05*and*did*not*differ*significantly*with*preeclampsia*pregnant*group*
(40,14)* p>0,05.* The* mean* levels* of* PlGF* in* preeclampsia* +* VEGF* group* (1305,37)no* significant*
difference* with* the* normal* pregnant* group(1127,78)p>0,05* and* * significantly* different* with*
preeclampsia* group(838,70)* p* <* 005.* There* is* no* * difference* between* the* ratio* of* sFlt1* /* PlGF*
Preeclampsia* +* VEGF* group(17,00)* and* normal* pregnant* group(9,75)p>0,05* and* significantly*
different*with*preeclampsia*group*(96,14)p<0,05.*
*
Conclution(
There*are*no*differences*in*the*levels*of*sFlt1*in*preeclampsia*after*administration*of*VEGF.*There*
are* significant* differences* in* PlGF* levels* after* administration* of* VEGF.* There* is* a* significant*
difference*in*the*ratio*of*sFlt1*/*PlGF*in*preeclampsia*after*administration*of*VEGF.*
(
Keywords*:*Preeclampsia,*VEGF,*serum*levels*sFlt1,*serum*levels*PlGF*,*ratio*of*sFlt1*/*PlGF.*
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(

Latar(belakang(
(

Preeklampsia* (PE)* merupakan* komplikasi* utama* pada* kehamilan* yang* dikaitkan* dengan*

peningkatan*morbiditas**dan*mortalitas*ibu*(**24).*etiologi*belum*diketahui*pasti*dan*patogenesis*
preeklampsia*belum*jelas*sepenuhnya*sehingga*terapi*preeklampsia*belum**optimal*(7,12,24).sFlt1*
merupakan* protein* antiangiogenik* yang* terbukti* berperan* penting* dalam* patogenesis*
preeklampsi* (1,3,4,6,9,10).( Peningkatan* kadar* sFlt1* dalam* sirkulasi* maternal* akan* mengganggu*
keseimbangan*faktor*antiangiogenik*dan*proangiogenik*,*akibatnya*terjadi*ganguan*dalam*proses*
angiogenesis*

dan*

vaskulogenesis*

yang*

terkait*

dengan*

rusaknya*

endhothel*

vasculer(1,2,3,11,12,15,17).* Penelitian* sebelumnya* membuktikan* peningkatan* level* Sflt1* dalam*

sirkulasi* maternal* berhubungan* erat* dengan* manifestasi* klinis.Peneliti* berpendapat* dengan*
menurunkan* kadar* sFlt1* bebas* dalam* plasma* akan* dapat* memperbaiki* keadaan* klinis*
preeklampsia.* VEGF* &* PlGF* merupakan* protein* proangogenik* antagonis* sFlt1(* * 28,29,44).*
Pemberian*VEGF*eksternal*kedalam*plasma*ibu*diharapkan*dapat*menurunkan*kadar*sFlt1*plasma*
dan*memperbaiki*rasio*sFlt1/PlGF.*Penelitian*ini*bertujuan*untuk*membuktikan*hal*tersebut.(
(
Metode(
*Jenis* penelitian* ini* adalah* eksperimental, .Menggunakan* mencit* betina* (Mus, musculus)*
galur*Swiss*yang*diperoleh*dari*pusat*Veterinaria*Farma**Surabaya*dan**memenuhi*kriteria*inklusi*:****
berumur* 3* bulan,* sehat,* dengan* berat* badan* 20Q25* gram* dan* kriteria* eklusi* sakit,* mati* selama*
penelitian* berlangsung* atau* mengalami* absorbsi* * kehamilannya.* Perawatan* mencit,* sanitasi*
kandang,* temperatur* kelembaban* kandang,* waktu* pemberian* makan/minum* dan* perlakuan*
semuanya*dikondisikan*sama.*Penelitian*dilakukan**bulan*Maret*s/d*Juni**2015*di*kandang*hewan*
percobaan*Fakultas*Kedokteran*Hewan*Universitas*Airlangga*&*Laboratorium*biomedik**Fakultas*
Kedokteran* Hewan* Universitas* Airlangga.* Sample* berupa* * serum* mencit* dengan* pemeriksaan*
Elissa.**
30*ekor*mencit*hamil*dibagi*3*kelompok**(masing*masing*10).*Kelompok*1*sebagai*kontrol*
bunting* normal,* * kelompok* 2* sebagai* model* preeklampsia,* Kelompok* 3* sebagai* model*
preeklampsia* yang* diterapi* VEGF.* Metode* pembuatan* model* preeklampsia* memakai* metode*
pemberian* anti* Qa* pada* hari* 1Q4* kebuntingan* ,* Qa* pada* mencit* adalah* homolog* HlA* G* pada*
manusia.* Penekanan* Qa* oleh* anti* Qa* menyebabkan* subklinis* preeklampsi* berupa* hipoksia*
plasenta* dan* disfungsi* endhotel(34).* * Dari* 2* kelompok* model* preeklampsia* 1* kelompok*
dilanjutkan* perlakuan* dengan* memberi* injeksi* recombinant* VEGF121* pada* hari* ke* 11Q14*
kebuntingan.*Pada*hari*ke*15*dilakukan*pemeriksaan*serum*darah*mencit*dengan*metode*Elissa.*.*
Analisa* data* menggunakan* sofware* SPSS* (Software, Package, for, social, Science)* * dengan* * uji*

statistik**Anova*dengan*tingkat*kemaknaan*0,05*(confident*interval*95*%)*sehingga*bila*dalam*uji*
statistika* didapatkan* p* <* 0,05* dapat* diartikan* bermakna,* sedangkan* p* >* 0,05* diartikan* tidak*
bermakna.*
*
Kerangka(operasional(
(

Mencit betina usia 3 bulan

*
*
*
*

Sinkronisasi birahi
Dikawinkan secara monomating
!
Diagnosis kebuntingan

*
*
Mencit bunting hari ke-1 sd ke-4
*
*
*
Injeksi 10 ngAnti Qa-2(+) iv
*
*
*
VEGF x 180 ug/kgBB iv
*
*
kali sehari pada hari ke
*
11 s/d 14
*
!
*
*
Pengukuran sFlt1 darah
Pengukuran sFlt1
*
pada hari ke 15
* Pengukuran kadar
darah pada hari
kebuntingan
* sFlt1 darah pada hari
ke 15
* ke 15 kebuntingan
kebuntingan
(
(
(
(
(
(
(
(
(

Uji hipotesis

(
Hasil(
Hasil*pengukuran*diuji*normalitas*data*KolmogorovQSmirnov*&*hasil*data*dalam*distribusi*
normal*(p*>*0,05).*Dilakukan**uji*statistik*Anova*hasil,*Rerata*kadar*sFlt1*serum*kelompok*bunting*
normal* (29,50)* * Berbeda* bermakna* * dengan* * 2* kelompok* lainnya* yaitu* kelompok* preeklampsia*
yaitu*40,14.*p*=*0,001*(p<0,05)*dan**kelompok*model*preeklampsia*dengan* terapi*VEGF*sebesar*
40,96p* =* 0,001* (p<0,05).* Antara* kelompok* Mencit* model* preeklampsia* * (40,140)* dan* kelompok*
mencit* model* preeclampsia* dengan* terapi* VEGF* (40,967).* * p* =* 0,433* (p>0,05)* * tidak* ada*
perbedaan*yang*bermakna.**
(
Perbandingan(Kadar(sFlt1(Serum(Antar(2(Kelompok(
No.(

sFlt1((

1(

Normal*

((M((SD(

Harga(P(

2(
(

PE*
*

3(
(

29,50*(3,2*

0,001**

**

**40,14(4,7*

***

0,001***

*
PE+VEGF*

****

**40,96*(6,2*
*

0,743***(NS)*
*

******P<0,05**(Perbandingan*Normal*&*PE)*
*****P<0,05**(Perbandingan*Normal*&*PE+VEGF)*
****P>0,05**(Perbandingan*PE*&*PE*+*VEGF)*
NS*:*non*signifikan*
*
Perbandingan* kadar* PlGF* kelompok* bunting* normal* (1127,78)* dengan* kelompok*
preeklampsia*(838,70)*p*<*005*ada*perbedaan*bermakna,*dengan*kelompok*preeklampsi*dengan*
terapi* VEGF* (1305,37)* p* >* 005* tidak* ada* perbedaan* bermakna.* Perbandingan* antara* bunting*
preeklampsia*dan*bunting*preeklampsia*dengan*terapi*VEGF*p*<005*ada*perbedaan*bermakna.**
(
Nilai(Rata(Rata(dan(Hasil(uji(beda(kadar(PlGF(
No.(

PlGF(

1(

Normal*

((M((SD(

Harga(P(
*

1127,788*(224* *

0,001**

**
!
2(

PE*

838,700*(306* *

***

0,377**(NS)*

3(
(

1305,377*(
PE+VEGF*

****

493*

*
0,001****

******P<0,05**(Perbandingan*Normal*&*PE)*
*****P<0,05**(Perbandingan*Normal*&*PE+VEGF)*
****P>0,05**(Perbandingan*PE*&*PE*+*VEGF)*
NS*:*non*signifikan*
*
*

Pemberian* VEGF* injeksi* tidak* memberikan* pengaruh* perbedaan* kadar* sFlt1* tapi*

memberikan*pengaruh*perbedaan*kadar*PlGF*dan*memperbaiki*rasio*sFlt1*terhadap*PlGF.*
Nilai*Rata*Rata*dan*Hasil*uji*beda*Rasio*sFlt1/*PlGF*
*
No.(

sFlt1/PlGF(

1(

Normal*

((M((SD(

Harga(P(

2(
(

PE*
*

3(
(

9,75(3,2*

0,001**

**

**96,14(4,7*

***

0,*433**(NS)*

*
PE+VEGF*

****

**17,00*(6,2*

0,001****
*

******P<0,05**(Perbandingan*Normal*&*PE)*
*****P<0,05**(Perbandingan*Normal*&*PE+VEGF)*
****P>0,05**(Perbandingan*PE*&*PE*+*VEGF)*
NS*:*non*signifikan*
*
*
*
*
Kurva*rasio*sFlt1/PlGF*kelompok*normal*

*
*
Kurva*rasio*sFlt1/PlGF*kelompok*Preeklampsia**

*
Kurva*rasio*sFlt1/PlGF*kelompok*Preeklampsia*dengan*VEGF*

(
Analisa(

Kadar* sFlt1* serum* kelompok* bunting* preeclampsia* bila* dibandingkan* dengan* kelompok*
preeklampsia*dengan*injeksi*VEGF**tidak*menunjukkan*perbedaan*bermakna*(p*>0,05).*Hipotesis*
menyebutkan* pemberian* VEGF* eksternal* akan* mempengaruhi* kadar* sFlt1* serum.* VEGF* akan*
berikatan* dengan* sFlt1* maka* kadar* sFlt1* bebas* yang* diukur* akan* mengalami* penurunan.* Dalam*
pengamatan* ini* tidak* terbukti.* Pada* penelitian* dengan* media* sel* kultur* manusia* * ditemukan*
adanya* perbedaan* kecepatan* pelepasan* sFlt1* oleh* plasenta* preeklampsia* dan* plasenta* normal*
(1).* Pada* preeklampsia* kecepatan* pelepasan* sFlt1* perhari* meningkat* 4* sampai* 5* kali* daripada*
kehamilan* normal,* hal* ini* mempengaruhi* kadar* sFlt1* didalam* serum.* Pada* preeklampsia* terjadi*
penurunan*kecepatan*pelepasan*kadar*PlGF*1Q2*kali*dibandingkan*hamil*normal.*Dalam*penelitian*
ini*tidak*diukur*berapa*kecepatan*pelepasan*sFlt1*oleh*plasenta*pada*masing*masing*kelompok.*
Tetapi* ada* kemungkinan* kecepatan* dan* kadar* sFlt1* yang* dilepaskan* plasenta* tidak* dapat*
diimbangi* dengan* dosis* yang* diberikan.Pemberian* * VEGF* eksogen* dengan* dosis* 180* ug/Kgbb*
perhari*yang*diharapkan*dapat*mempengaruhi*kadar*sFlt1*serum*pada*penelitian*ini*tidak*terjadi*
(6,44).* Pada* penelitian* dengan* hewan* coba* (tikus)* preeklampsia* menggunakan* metode* RUUP*
(reduction*in*uteroplacental*perfusion*presure)*di*hari*ke*14,*pemberian*VEGF121*24*jam**sampai*
hari*ke*19**terbukti*bahwa*dosis*90*dan*180*ug/kgbb*bermakna*menurunkan*tekanan*darah*tikus*
preeklampsia*dan*memperbaiki*fungsi*ginjal*(6,8,34,37,44).*Metode*mengurangi*perfusi*plasenta*
setelah* plasentasi* selesai* di* hari* ke* 14* * menyebabkan* pelepasan* sFlt1* dari* plasenta* ke* sirkulasi*
maternal*secara*berlebihan*(6,35,37,38,43).*Pada*penelitian*ini*dengan*metode*pemberian*anti*Qa*
mulai*hari*ke*4**menyebabkan*kenaikan*kadar*sFlt1*sirkulasi*maternal.*

Pada* pemeriksaan* kadar* PIGF* serum* maternal.* Didapatkan* perbedaan* yang* bermakna*
antara* kadar* PlGF* kelompok* bunting* preeklampsia* dan* bunting* preeklampsia* dengan* injeksi*
VEGF.* Pemberian* VEGF* eksogen* akan* memperbanyak* ikatan* antara* sFlt1* dengan* kedua*
antagonisnya* yaitu* VEGF* dan* PlGF.* Penambahan* konsentasi* VEGF* eksogen* menambah* jumlah*
komplek* ikatan* * VEGFQsFlt1* dari* pada* komplek* ikatan* PlGFQsFlt1.* Hal* ini* akan* memberikan*
pengaruh* terhadap* kadar* PlGF* dalam* sirkulasi* dan* akan* terjadi* ikatan* dengan* VEGFR1* di*
endhotel.(* 4,6,7,10,12,23,)* Berbagai* penelitian* membuktikan* bahwa* Ikatan* PlGFQVEGFRQ1* pada*
endhotel* akan* membantu* memperbaiki* pemulihan* terhadap* gangguan* fungsi* endhothel* pada*
vasculer*maternal*(1,2,36,38,41,42).*
*

Pada* pengamatan* rasio* sFlt1/PlGF* kelompok* bunting* normal* dan* rasio* sFlt1/PlGF*

kelompok* bunting* preeklampsia* dengan* terapi* VEGF* pada* penelitian* ini* tidak* didapatkan*
perbedaan*bermakna.*Keseimbangan*antara*faktor*proangiogenik*dan*anti*angiogenik*pada*ibu*
hamil* diperlukan* untuk* mencegah* terjadinya* preeclampsia(1,25,27,34).* Pada* kehamilan* normal*
semua*faktor*baik*proangiogenik*maupun*antiangiogenik*mengalami*peningkatan*namun*masih*
dalam* batas* seimbang* dan* rasio* sFlt1/PlGF* rendah,* gangguan* keseimbangan* atau* peningkatan*
faktor* antiangiogenik* secara* berlebihan* akan* berpengaruh* secara* timbal* balik* mengakibatkan*
terjadinya* preeclampsia(1,2,3,4,16,19,21).* Pada* preeklampsia* terjadi* peningkatan* sFlt1* dan*
penurunan* PlGF.* Plasenta* mempunyai* peran* dalam* gangguan* keseimbangan* kedua* kelompok*
protein* tersebut* (22,24,26).* Upaya* memperbaiki* gangguan* keseimbangan* * dengan* pemberian*
VEGF* eksogen* (32,35,43).* Pemberian* VEGF* eksogen* dengan* dosis* 180* ug/kgbb* tidak* mampu*
menurunkan*kadar*sFlt1*serum*tapi*berpengaruh*terhadap*kenaikan**kadar*PlGF*serum*sehingga*
Rasio* sFlt1/PlGF* pada* kelompok* preeklampsia* yang* mendapat* injeksi* VEGF* tidak* berbeda*
bermakna* dengan* rasio* sFlt1/PlGF* pada* kelompok* bunting* normal.* Perbaikan* rasio* sFlt1/PLGF*
akan* mempengaruhi* keadaan* klinis* preeklampsia(11,12,13,18).* * * Rasio* sFlt1/PlGF* dapat* dijadikan*
sebagai* salah* satu* prediktor* preeklampsia(* 39,41,42).* Pada* penelitian* ini* perlu* dilakukan*
penelitian* lanjutan* terutama* untuk* melihat* efek* klinis* atau* histopathologis* yang* positif* setelah*
pemberian* VEGF.* Meskipun* kadar* sFlt1* tidak* mengalami* penurunan* atau* tidak* ada* perbedaan*
bermakna* antara* kelompok* preeklampsia* dan* kelompok* preeklampsia* dengan* VEGF,* terdapat*
kenaikan* kadar* PlGF* sehingga* rasio* sFlt1/PlGF* kelompok* bunting* Preeklampsia* +* VEGF* tidak*
berbeda* dengan* rasio* sFlt1/PlGF* kelompok* bunting* normal.* Karumanchi* (2004,2007,)*
mengatakan*bahwa*dengan*mengelevasi*atau*menyingkirkan*sFlt1*dalam*sirkulasi*maternal*akan*
berpengaruh*positif*pada*preeklampsia.*Jika*dalam*penelitian*ini*terbukti*secara*klinis*penurunan*
rasio* sFlt1/PlGF* mampu* memberikan* pengaruh* positif* maka* hal* yang* penting* juga* selain*
menurunkan*kadar*sFlt1*sebagai*wacana*terapi*preeklampsia*adalah*menaikkan*kadar*PlGF*atau*

VEGF* sehingga* dapat* mempengaruhi* rasio* sFlt1/PlGF.* Dalam* penelitian* ini* pemberian* VEGF*
eksogen*terbukti*mampu*memperbaiki*keseimbangan*protein*proangiogenik*dan*antiangiogenik*
faktor.**
*
Daftar(Pustaka(
1.! Ahmed*Asif*,*Shakil*Ahmad*2004;*,*Elevated,Placental,Soluble,Vascular,Endothelial,Growth,
Factor,ReceptorA1,Inhibits,Angiogenesis,in,Preeclampsia.Circ*Res.2004;95:884*891;*originally*
published*online*October*7,*2004;*
2.! Bdolah*Yuval,*Vikas*P.*Sukhatme,**S.*Ananth*Karumanchi*2004*,**Angiogenic,Imbalance,in,
the , Pathophysiology, of, Preeclampsia, :, Newer, Insights,* * Semin* Nephrol* * 24:* 548* 556* **
Elsevier*Inc.*
3.! Carolina*C.*Venditti*,*Richard*Casselman*,Iain*Young,Karumanci,*Graeme*N.*Smith*(2014),*
Carbon, Monoxide, Prevents, Hypertension, and, Proteinuria, in, an, Adenovirus, sFlt, A1,
Preeclampsia,Like,Mouse,Model,*www.*plosone.*org.*Sept*2014*|*Volume*9*|*Issue*9**
4.! Chaiworapongsa*Tinnakorn*et*all*2005,*Plasma,soluble,vascular,endothelial,growth,factor,
receptorA1, concentration, is, elevated, prior, to, the, clinical, diagnosis, of, preAeclampsia,* The*
Journal*of*MaternalQFetal*and*Neonatal*Medicine,*January*2005;*17(1):*318*
5.! Chen,* 2009* ,* Novel* Angiogenic* Factors* for* Predicting* Preeclampsia:* sFltQ1,* PlGF,* and*
Soluble*Endoglin*;Clinical,Chemistry,Journal,,2009,*2,,1Q6*
6.! Gilbert* Jeffrey* S* et* all* 2009,* RecombinantVascular, Endothelial, Growth, Factor, 121, Infusion,
Lowers,Blood,Pressure,and,Improves,Renal,Function,in,Rats,With,Placental,IschemiaAInduced,
Hypertension,*Hypertension.*2010;55:380Q385;**
7.! Hagmann*Henning,*Ravi*Thadhani,*Thomas*Benzing,*Karumanchi,*Holger*Stepan*2012,*The,
Promise, of, Angiogenic, Markers, for, the, Early, Diagnosis, and, Prediction, of, Preeclampsia,*
Clinical*Chemistry*58:5*837845*
8.! Hertig* Alexandre* et* all2004* ,Maternal, Serum, sFlt1, Concentration, Is, an, Early, and, Reliable,
Predictive,Marker,of,Preeclampsia,*Clinical*Chemistry*50,*No.*9,*1702Q1703*
9.! Herse*Florian*et*all,*Prevalence,of,Agonistic,Autoantibodies,Against,the,Angiotensin,II,Type,1,
Receptor,and,Soluble,fmsALike,Tyrosine,Kinase,1,in,a,Gestational,AgeMatched,Case,Study,*
Hypertension.,2009;53:393Q398;,
10.! Holston* Alexander* et* all* 2009,* Circulating, Angiogenic, Factors, in, Gestational, Proteinuria,
without,Hypertension,Am*J*Obstet*Gynecol.*April*;*200(4):*392.e1392.10.*
11.! Kanasaki*Keizo,*Megumi,Angiogenic,defects,in,preeclampsia:,What,is,known,,and,how,are,
such,defects,relevant,to,preeclampsia,pathogenesis,Hypertens*Res*Pregnancy*2013;*1:*57
65*

12.! Karumanchi*et*all*2007*,Pathophysiology,of,the,Clinical,Manifestations,of,PreeclampsiaClin,J,
Am,Soc,Nephrol,2:*543Q549*
13.! Karumanchi*S.*Ananth,*M.D.*and*Yuval*Bdolah,*M.D.,*MSc2004*,Hypoxia,and,sFltA1,in,
Preeclampsia:,The,ChickenAandA,Egg,Question,**Endocrinology*145(11):48354837**
14.! Krysiak*Oliver*et*all,2005,*Soluble,Vascular,Endothelial,Growth,Factor,ReceptorA1,(sFLTA1),
Mediates,Downregulation,of,FLTA1,and,Prevents,Activated,Neutrophils,From,Women,With,
Preeclampsia,From,Additional,Migration,by,VEGF .Circ,Res.,2005;97:1253Q1261*
15.! Kusanovic* Juan* Pedro* et* all* 2009,* A, prospective, cohort, study, of, the, value, of, maternal,
plasma, concentrations, of, angiogenic, and, antiAangiogenic, factors, in, early, pregnancy, and,
midtrimester,in,the,identification,of,patients,destined,to,develop,preeclampsia,*The*Journal*
of*MaternalQFetal*and*Neonatal*Medicine,*November*;*22(11):*10211038*
16.! Lam*Chun,*KeeQHak*Lim*and*S.*Ananth*Karumanchi,*Circulating,Angiogenic,Factors,in,the,
Pathogenesis,and,Prediction,of,Preeclampsia,*Hypertension.*2005;46:1077Q1085;**
17.! Levine*R.J.*et*al*2004,*Circulating,Angiogenic,Factor,and,the,Risk,of,Preeclampsia,*N*Engl*J*
Med,*350*:*672Q683*
18.! Levine* R.J.* et* al* 2006,* Soluble, Endoglin, and, Other, Circulating, Antiangiogenic, Factors, in,
Preeclampsia,,N*Engl*J*Med,*992*:*1005*
19.! Li* Zhihe* et* all* 2007.* Recombinant, Vascular, Endothelial, Growth, Factor, 121, Attenuates,
Hypertension, and, Improves, Kidney, Damage, in, a, Rat, Model, of, Preeclampsia,,
Hypertension.;50:686Q692.hyper.ahajournals.org*
20.! Mateos* J.,* Bytautiene* E.,* Endothelilal, growth, factor, therapy, improves, preeclampsia, like,
manifestation,in,murine,model,induced,by,expression,of,SVEGRA1,*Am*J*Physiol*Heart*Care,*
301,*H*781Q787,2011*
21.! Maynard* Sharon* E.* * ,* MD,* * Karumanchi* S.* Ananth,* MD,* Angiogenic, Factors, and,
Preeclampsia,Published*as:*Semin*Nephrol.*2011*January*;*31(1):*3346..**
22.! Maynard* S.E.,* Venkatesha* S.,* Thadhani* R.,* Karumanchi* S.A.,* 2005,* Soluble, FmsAlike,
Tyrosine,Kinase,1,and,Endothelial,Dysfunction,in,the,Pathogenesis,of,Preeclampsia,*Pediatric*
Research,*Vol*57,*No*5*
23.! Redman* C.W.G,* I.L.* Sargent * 2009,* Placental, Stress, and, PreAeclampsia,* Placenta* 30,*
Supplement*A,*Trophoblast*Research,*Vol.*23:*3842*
24.! Roberts* James* M,Hilary* S.* Gammill,Preeclampsia:, Recent, Insights,* Hypertension.,
2005;46:1243Q1249;*originally*published*online*October*17,*2005;*
25.! Richard*JL.,*Maynard*SE,*Qian*C,*Lim*KH,*EnQ*gland*LJ,*Yu*KF,*et*al.*Circulating,angiogenic,
factors,and,the,risk,of,preeclampsia.*N*Engl*J*Med*2004;350:67283.**

26.!Rana*S.,*Karumanchi*S.A.,*Levine*R.J.,*Venkatesha*S.,*Alejandro*J.,*Tamez*H.,*Thadhani*R.*
2007,* Sequential, Changes, in, Antiangiogenic, Factors, in, Early, Pregnancy, and, Risk, of,
Developing,Preeclampsia,*Journal*of*The*American*Heart*Association,*50*:*137Q142*
27.! Reddy* Aparn* et* all* 2009,* Maternal, Circulating, Levels, of, Activin, A,, Inhibin, A,, sFltA1, and,
Endoglin, at, Parturition, in, Normal, Pregnancy, and, PreAEclampsia,* www.* plosone.* org*
February*2009*|*Volume*4*|*Issue*2*|*
28.! Reynolds*Lawrence*P,*Dale*A.*Redmer*2001,,Angiogenesis,in,the,Placenta*,Biology*of*
Reproduction*64,*10331040**
29.! Sela*Shay*et*all*2008,,Human,Specific,Soluble,Vascular,Endothelial,Growth,Factor,Receptor1:,
Cell, TypeASpecific, Splicing, and, Implications, to, Vascular, Endothelial, Growth, Factor,
Homeostasis,and,Preeclampsia,*Circ*Res.102:1566Q1574*
30.!Servitje,*2013,*A,leading,role,for,the,immune,system,in,the,pathophysiology,of,preeclampsia.,
Volume*94,*August*2013*Journal*of*Leukocyte*Biology,247Q257*
31.! Shan* Hui* Yi,* et* all* 2008,Use, of, Circulating, Antiangiogenic, Factors, to, Differentiate, Other,
Hypertensive, Disorders, From, Preeclampsia, in, a, Pregnant, Woman, on, Dialysis,* Am* J* Kidney*
Dis*51:1029Q1032.**
32.! Siddiqui* A,.* Irani* R.,* Recombinant, Vasculer, Endothelial, Growth, Factor, 121, attenueates,
autoantibody, induced, feature, of, preeclampsia, in, pregnant, mice,* Am* J* Hypertensi,* 606Q
612,2011*
33.! Sulistyowati* S.,* Abadi* A.,* Hood* J.,* Soetjipto* S.* 2010,* The, Influence, of, Low, HLAAG, Protein,
Expression,on,HSPA70,and,VCAMA1,Profile,in,Preeclampsia,*Indonesian*J*Obstet*Gynecol,*Vol.*
34*(4),*p*185Q190**
34.!Su*et*all2001,Decreased,Maternal,Serum,Placenta,Growth,Factor,in,Early,Second,Trimester,
and,Preeclampsia,*Obstetrics*&*Gynecology,Vol.97,no.6,Jun,*898Q904*
35.! Sugimoto* H,* Hamano* Y,* Charytan* D,* Cosgrove* D,* Kieran* M,* Sudhakar* A,* et* al.*
Neutralization, of, circulating, vascular, endothelial, growth, factor, (VEGF), by, antiAVEGF,
antibodies, and, soluble, VEGF, receptor, 1, (sFltA1), induces, proteinuria.* J* Biol* Chem*
2003;278:126058.**
36.!Stillman*Isaac*E,S.*Ananth*Karumanchi2007,*The,Glomerular,Injury,of,PreeclampsiaJ,Am,Soc,
Nephrol,18:*22812284*
37.! Shibuya* M* 2001,Structure, and, fungtion, VEGF/VEGF, receptor, system, involved, in,
angiogenesis,*Cell*and*structure*26*:*23Q25*
38.!Thomas*Christie*et*all*2009,Recently,Evolved,Novel,TrophoblastAEnriched,Secreted,Form,of,
fmsALike, Tyrosine, KinaseA1, Variant, Is, UpARegulated, in, Hypoxia, and, Preeclampsia., J* Clin*

Endocrinol*Metab94:*2524*2530,
39.!Tannetta* Dionne* S,* Rebecca* A.* Dragovic,* Chris* Gardiner,* Christopher* W.* Redman,* Ian* L.*
Sargent* N* .Characterisation, of, Syncytiotrophoblast, Vesicles, in, Normal, Pregnancy, and, PreA
Eclampsia:,Expression,of,FltA1,and,Endoglin.www.plosone.org*1*February*2013*|*Volume*8*|*
Issue*2*|*e56754*
40.!Tsatsaris* Vassilis* et* all* 2003,* Overexpression, of, the, Soluble, Vascular, Endothelial, Growth,
Factor,Receptor,in,Preeclamptic,Patients,:,Pathophysiological,Consequences,*The*Journal*of*
Clinical*Endocrinology*&*Metabolism*88(11):55555563**
41.! Wang*A.,*Rana*S.,*Karumanchi*S.A.*2009,*Preeclampsia:,The,Role,of,Angiogenic,Factor,in,Its,
Pathogenesis,*Am*Physiol*Soc,*Vol*24,*p*147Q15*
42.! Widmer*Mariana*MSc,*Jos*Villar,*MD,*Ariela*Benigni,*PhD,*Agustin*CondeQAgudelo,*MD,*S.*
Ananth* Karumanchi,* MD,* and* Marshall* Lindheimer,* Preeclampsia, and, the, Role, of,
Angiogenic,Factors ,*Obstet*Gynecol*2007;109:16880*
43.!Woods* A.,* Hoffman* D.,* Adenoviral, Delivery, of, VEGF, 121, early, in, pregnant, prevent,
spontaneous, development, of, preeclampsia, in, BPH/5, mice,* American* Hwaert* Association*
2011*