JURNAL READING

Management Of Chronic Anterior Uveitis Relapses:

Efficacy of Oral Phospholipidic Curcumin Treatment.
Long-Term Follow-Up

Pembimbing :
Dr. Irastri Anggraini, Sp.M
Disusun oleh:
Rezky Tiresa Devitayanti (01.209.6000)

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU MATA

RSUD KOTA SEMARANG PROVINSI JAWA TENGAH
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2014

HALAMAN PENGESAHAN

Nama

: Rezky Tiresa Devitayanti

NIM

: 01.209.6000

Fakultas

: Kedokteran

Bagian

: Ilmu Kesehatan Mata RSUD Kota Semarang

Judul

: Management Of Chronic Anterior Uveitis Relapses:

Efficacy of Oral Phospholipidic Curcumin Treatment.
Long-Term Follow-Up

Pembimbing

: dr. Irastri Anggraini, Sp.M

Semarang, Juli 2014

Pembimbing

Penulis

dr. Irastri Anggraini, Sp.M

Rezky Tiresa Devitayanti

MENEJEMEN KEKAMBUHAN UVEITIS ANTERIOR KRONIS: EFEKTIVITAS

DARI TERAPI FOSFOLIPID CURCUMIN. TINDAK LANJUT JANGKA PANJANG.
Abstrak : Kurkumin telah berhasil diterapkan untuk mengobati kondisi peradangan dalam
penelitian eksperimental dan dalam uji klinis. Tujuan dari studi kami adalah untuk
mengevaluasi keberhasilan dari pengobatan tradisional tambahan dengan tablet Norflo
(curcumin-fosfatidilkolin kompleks, Meriva) diberikan dua kali sehari pada uveitis anterior
berulang dengan etiologi yang berbeda. Kelompok studi terdiri dari 106 pasien yang
menyelesaikan masa terapi dengan tindak lanjut selama 12 bulan. Kami membagi pasien
menjadi tiga kelompok utama dengan etiologi uveitis yang berbeda: kelompok 1 (autoimun
uveitis) , kelompok 2 (uveitis herpes) , dan kelompok 3 (etiologi yang berbeda dari uveitis).
Titik akhir utama dari penelitian kami adalah evaluasi frekuensi kekambuhan pada semua
pasien diobati , sebelum dan setelah pengobatan Norflo , diikuti dengan jumlah relaps dalam
tiga kelompok etiologi. Wilcoxon signed-rank tes menunjukkan hasil P < 0,001 pada semua
kelompok. Hasil akhir sekunder adalah evaluasi keparahan kekambuhan dan kualitas hidup
secara keseluruhan . Hasil penelitian menunjukkan bahwa Norflo ditoleransi dengan baik dan
dapat mengurangi gejala ketidaknyamanan mata serta tanda-tanda setelah beberapa minggu
pengobatan pada lebih dari 80 % pasien. Sebagai kesimpulan , penelitian kami adalah yang
pertama untuk melaporkan potensi peranan terapi kurkumin dan kemanjurannya dalam
kekambuhan penyakit mata seperti anterior uveitis serta menunjukkan manfaat curcumin
terkait manfaat lainnya pada inflamasi mata dan kondisi degeneratif seperti mata kering ,
maculopathy , glaukoma , dan retinopati diabetik.
Kata kunci : kurkumin , anterior uveitis rekuren, fosfatidilkolin - terikat - curcumin (Meriva)
Pendahuluan
Dalam studi klinis baru-baru ini , kurkumin menunjukkan antioksidan , kemopreventif , dan
aktivitas antiinflamasipada peradangan akut dan kronis baik dalam praktek klinis (digunakan
di neurodegenerative, paru, metabolik, autoimun, dan penyakit neoplastik) dan dalam model
eksperimental. Dalam kasus terakhir, misalnya, Mohan et al menunjukkan bahwa
kurkuminoid menargetkan pertumbuhan fibroblast faktor-2 dan menghambat ekspresi
gelatinase B di proses angiogenik dengan menggunakan kultur sel-sel kornea dari tikus
transgenik. Dalam sebuah percobaan pada mata kering , Chen et al meneliti efek antiinflamasi kurkumin dalam pretreatment kurkumin pada kultur sel epitel kornea yang
mengalami kondisi hiperosmotik. Kumar et al melaporkan bahwa pemberian kurkumin pada

tikus dengan induksi kimia hiperglikemia dapat mengurangi stres oksidatif yang merupakan
penyebab utama dari perkembangan katarak. Efek menguntungkan dari obat ini muncul saat
ini terkait dengan upregulation dari aktivasi reseptor Peroksisom proliferator ( PPAR - ),
yang merupakan sebuah faktor ligandinducible transkripsi yang terlibat terutama dalam
mengendalikan peradangan pada organ perifer. Aktivasi PPAR telah menunjukkan kontrol
dari respon pada sel mikroglial dan membatasi inflamasi. Kurkumin memiliki ketersediaan
sistemik yang buruk, tetapi studi terbaru telah menunjukkan bahwa formulasi fosfatidilkolin
(Meriva ) meningkatkan bioavailabilitas oral. Yadav et al menunjukkan efek penghambatan
kurkumin pada proliferasi sel dan produksi sitokin, yang merupakan fenomena utama yang
terlibat dalam inflamasi. Banyak penelitian telah dilakukan pada kurkumin, tetapi hanya Lal
et al telah menunjukkan efektivitas kurkumin pada uveitis anterior kronis. Berdasarkan data
sebelumnya, kami melaporkan pengalaman kami pada pasien yang menderita kekambuhan
uveitis anterior dengan etiologi yang berbeda.
Bahan dan metode
Sebanyak 122 pasien (68 laki-laki dan 54 perempuan) dengan uveitis anterior rekuren (RAU)
terdaftar dalam penelitian ini. Usia pasien berkisar 21-68 tahun (rata-rata , 37 4,7 tahun).
Semua pasien menandatangani informed consent tertulis sebelum masuk ke dalam studi
sesuai dengan International Helsinki Kriteria Treaty. Para pasien yang dilibatkan dalam
penelitian ini adalah dipilih dari mereka yang diikuti dalam uveitis rujukan tersier kami pusat
(Rumah Sakit Lavagna, Genova, Italia) dalam periode sebelumnya sekitar 2 tahun (rata-rata
3 bulan) dan dipengaruhi oleh RAU dengan 1-4 kali kambuh dalam setahun. Diagnosis RAU
dibuat oleh dua dokter mata yang berbeda dengan pengalaman lebih pada uveitis dan
didasarkan pada kriteria klinis standar Internasional Uveitis Study Group (IUSG).
Pemeriksaan kemampuan termasuk setiap kali : slit-lamp pemeriksaan dengan IUSG grading
sel segmen anterior dan flare (dari 0 sampai 4 +), Study Pengobatan Dini Retinopati Diabetik
(ETDRS) visual yang mengukur ketajaman, pengukuran tekanan intraokular, dan
Pemeriksaan fundus dengan Volk + 90 lensa. Kami mengembangkan rekam medis tertentu di
mana pada setiap kunjungan check- up, kami mendaftar temuan untuk setiap pasien yang
dilibatkan dalam penelitian ini. Etiologi bilateral anterior atau unilateral uveitis rekuren
terutama berasal dari autoimun (56 pasien), diikuti oleh RAU karena herpes (28 pasien), dan
berasal dari hal lain atau tidak diketahui (22 pasien). Semua pasien menerima produk oral
Norflo (Eye Pharma Co , Italia) yang mengandung 600 mg Meriva (Indena, Milano, Italia)
di setiap tablet, dengan dosis dua tablet / hari selama periode tindak lanjut. Terapi

berkelanjutan dengan obat sistemik (steroid , penekan kekebalan, antiherpetik, dan obatobatan antitoxoplasmic) atau tetes mata (steroid, mydriatik, dan obat antiinflamasi
nonsteroidal cycloplegics) dipertahankan, serta Tablet Norflo digunakan sebagai pengobatan
tambahan. Terapi hanya diberikan kepada pasien yang telah sering kambuh dalam 2 tahun
terakhir selama masa tindak lanjut dan dimulai pada saat kambuh. Periode tindak lanjut
bervariasi dari 12 sampai 18 bulan (rata-rata 3 bulan), dan 106 pasien (61 laki-laki
dan 45 wanita) menyelesaikan studi. Semua pasien menjalani pemeriksaan kemampuan pada
hari

ke

0,

7-15,

30,

90,

180,

dan

360.

Evaluasi

dari

hasil

pada

akhir

periode tindak lanjut dilakukan dengan membandingkan hasil sebelum dan setelah 1 tahun
masa tindak lanjut pada pasien yang mengalamai 4, 3, 2, atau 1 kali kambuh per tahun. Kami
juga mempelajari persentase kepuasan dan toleransi terhadap terapi tambahan dengan cara
kuesioner rinci (termasuk ke dalam catatan klinis sheet) dikembangkan dengan tujuan
menganalisa toleransi dan kepatuhan pasien terhadap pengobatan pada akhir 1 tahun Terapi
Norflo.
Analisis statistik
Frekuensi seluruh jumlah kekambuhan sebelum dan setelah 1 tahun terapi Norflo dinilai
dengan Wilcoxon signed-rank test.
Hasil
Kami membandingkan hasil sebelum dan setelah pengobatan dengan Norflo dari jumlah total
pasien dengan kambuh dan jumlah total kekambuhan.
Seperti ditunjukkan dalam Gambar 1A, 106 pasien (sesuai untuk jumlah global pasien yang
termasuk ke dalam penelitian)mengalami kekambuhan sebelum pengobatan dengan Norflo,
dan hanya 19 pasien mengalami kekambuhan setelah pengobatan dengan Norflo.
Seperti ditunjukkan dalam Gambar 1B, ada total 275 kekambuhan 1 tahun sebelum
pengobatan dengan Norflo dan hanya 36 kekambuhan di akhir masa tindak lanjut selama 12
bulan setelah perawatan dengan Norflo (88% perbaikan).
Tabel 1 dan 2 menunjukkan hasil rinci sebelum dan sesudah pengobatan Norflo pada masingmasing pasien yang dirawat. Tabel tersebut menentukan jumlah pasien dengan 4, 3, 2, atau 1
kali kekambuhan per tahun dan jumlah seluruh kekambuhan per tahun. Sebagai contoh, pada
Tabel 1 (sebelum pengobatan dengan Norflo) enam pasien mengalami empat kali
kekambuhan per tahun, yang berarti jumlah seluruhnya terdapat 24 kekambuhan per tahun.
Pada Tabel 2 (setelah perawatan dengan Norflo) kita dapat melihat bahwa tidak ada pasien

yang mengalami empat kali kekambuhan per tahun dengan tanpa kekambuhan dalam 1 tahun.
Oleh karena itu, enam pasien yang mengalami empat kali kekambuhan per tahun sebelum
pengobatan mengalami nol kali kekambuhan setelah terapi tambahan Norflo. Pada baris
kedua dari tabel yang sama, 58 pasien mengalami tiga kali kekambuhan per tahun, yang
berarti total 174 kekambuhan sebelum pengobatan, dan hanya empat pasien yang mengalami
tiga kali kekambuhan per tahun, yang berarti total 12 kekambuhan per tahun setelah
pengobatan.
Seperti terlihat pada tabel, hasilnya sangat signifikan dengan uji Wilcoxon signed-rank yang
menunjukkan P<0,001 pada semua kelompok. Ada juga peningkatan gejala dan tanda-tanda
yang berhubungan dengan kekambuhan setelah pengobatan Norflo, termasuk sakit mata,
mengaburkan penglihatan, pericorneal hiperemia dan sel aqueous atau vitreous, dan flare di
42% pasien. Hanya tujuh pasien yang memburuk dan membutuhkan suntikan subtenon
steroid. Di antara 128 pasien pertama dipilih, hanya satu subjek harus menghentikan terapi
karena

intoleransi lambung yang berkaitan dengan refluks esofagitis. Limabelas pasien

keluar dari penelitian karena ketidakpatuhan pada terapi atau pada kunjungan tindak lanjut.
Pada gejala subyektif dan kuesioner kepatuhan, 86% pasien melaporkan perbaikan sistemik
subjektif yang progresif pada evaluasi setelah 4-6 minggu pengobatan dan kepatuhan penuh
pada akhir periode tindak lanjut.
Diskusi
Dalam sebuah artikel terbaru Jacob et al mempelajari mekanisme kurkumin terhadap
aktivitas anti-inflamasi baik secara in vitro dan in vivo. Penulis berhasil membuktikan
manfaat anti-inflamasi dan efek antivascular growth factor (VEGF) dimediasi oleh aktivasi
PPAR- (kurkumin merupakan agonis PPAR-). Sel imun terutama berperan dalam
peradangan mata adalah glia dan mikroglia. Sel-sel ini, yang berperan dalam inflamasi mata,
dikendalikan oleh PPAR-, yang bertindak sebagai sensor metabolisme. Banyak penyakit
degeneratif mata yang awalnya dianggap tidak ada inflamasi (glaukoma, ARMD, iskemia
retina, dan retinopati diabetika) sekarang dipertimbangkan terjadinya inflamasi. Oleh karena
itu, pengobatan inflamasi bisa mewakili target penting untuk mengelola penyakit mata.
Berdasarkan pengamatan ini, kondisi yang penyebabnya jauh satu sama lain menyatu ke
dalam jalur inflamasi yang sama. Efek menguntungkan dari kurkumin dibuktikan pada uji
epidemiologi, didukung oleh penelitian pada binatang, dan ekstrapolasi dari in vivo tetapi
belum divalidasi klinis, karena kelemahan utama dengan terapi kurkumin adalah stabilitas
dan bioavailabilitas nya. Baru-baru ini kurkumin dicampur dengan fosfolipid dan produk

yang diperoleh Meriva menunjukkan peningkatan setidaknya 10 kali bioavailabilitas

dibanding curcumin non complex pada manusia.
Setelah meninjau beberapa studi tentang kurkumin dan kompleks kurkuminfosfatidilkolin, beberapa menunjukkan efek anti-inflamasi pada penyakit mata, kami
memutuskan untuk membuktikan Norflo sebagai pengobatan oral dari penyakit mata kronis
relaps sebagai RAU melalui studi terkontrol non placebo . Itu sebagai tambahan untuk
pengobatan standar pada 122 pasien yang terkena RAU dari etiologi yang berbeda. Semua
pasien ini menyelesaikan minimal 1 tahun tindak lanjut, tapi 16 pasien dikeluarkan dari
penelitian, 15 di antaranya karena kepatuhan tidak lengkap dengan regimen terapi kami
/follow up dan satu karena intoleransi lambung yang berkaitan dengan refluks esofagitis
syndrome. Inklusi pada studi kami hanya pasien yang diikuti selama minimal 2 tahun di
perawatan uveitis tersier yang terkena uveitis anterior kronis relaps, yang sulit untuk dikelola
karena frekuensi tinggi dan kekambuhan yang tidak dapat diprediksi. Studi ini merekrut
penderota uveitis dengan etiologi yang berbeda, di antaranya kami menemukan tiga
kelompok yang berbeda etiologi utama: herpes (varicella zoster virus, virus herpes simplex,
cytomegalovirus, dan Epstein-Barr virus) uveitis, autoimun (sarkoidosis, overlap sindrom,
lupus eritematosus sistemik, dan rheumatoid arthritis) penyakit inflamasi mata dan berbagai
uveitis anterior (8 etiologi tidak diketahui, 7 etiologi toksoplasma, 3 tuberkulosis , dan 4
penyakit Lyme). Di antara ketiga kelompok, pasien yang paling sensitif untuk pengobatan
adalah autoimun RAU, dan lebih banyak pasien kambuh pada herpes. Hal ini dapat dijelaskan
oleh fakta bahwa uveitis herpes merupakan campuran dari penyakit autoimun dan virus yang
biasaya mengalami relaps. Sebuah pengobatan terus menerus dan berlarut-larut memberikan
hasil dari efek anti-inflamasi yang baik dan pencegahan kekambuhan. Bahkan, dalam periode
pengobatan pertama, kami mengamati beberapa relaps yang menghilang di akhir bulan
pengobatan. Dalam penelitian kami, menurut Malchiodi-Albedi et al, kita menganggap
bahwa keberhasilan terapi ligan PPAR- ditunjukkan oleh supresi/penekanannya dan
perbaikan gejala klinis dan penurunan tanda-tanda klinis. Dari sudut pandang efek samping,
kami hanya melaporkan satu pasien yang drop out/ dikeluarkan karena intoleransi lambung
karena kurkumin tablet tidak dilaporkan dalam literatur (kami menemukan hanya melaporkan
curcumin-induced dermatitis kontak alergi). Kesimpulan dari pengalaman kami adalah bahwa
kita dapat mendefinisikan kurkumin sebagai bioaktif, ditoleransi dengan baik, dan terapi
nontoksik.
Dalam literatur hanya ada satu studi sebelumnya pada uveitis anterior kronis dan
pengobatan kurkumin. Ini adalah penelitian kecil di mana kurkumin oral pada dosis harian

dari 1,125 mg sampai 36 pasien yang dibagi menjadi dua kelompok: tablet kurkumin dan
terapi anti-inflamasi topikal dan pengobatan sebelumnya ditambah pengobatan anti-TB. Hasil
yang ditunjukkan dalam penelitian ini adalah mengejutkan menguntungkan untuk mata
pelajaran curcumin sendiri diobati. Para peneliti menjelaskan hasil penting ini dengan asumsi
bahwa curcumin adalah sama efektifnya dengan terapi kortikosteroid, tetapi tanpa bukti efek
samping.
Studi kami menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa formulasi Meriva
memungkinkan kita untuk mencapai tingkat terapeutik aktif pada mata dengan dosis umum
dua tablet / hari dan dapat ditoleransi tubuh dengan baik. 90% dari pasien yang dipilih
menyelesaikan 1 tahun follow up. Keberhasilan studi kami menunjukkan bahwa potensi efek
anti-inflamasi kurkumin berguna dalam penyakit kronis atau ocular surface disease relaps,
seperti sindrom mata kering, konjungtivitis alergi, dan blepharitis. Chen et al menyelidiki
efektivitas anti-inflamasi kurkumin dalam mengobati sindrom mata kering secara in vitro dan
menyimpulkan bahwa kurkumin memiliki efek terapi yang potensial untuk mengobati
penyakit ini. Selain itu, penggunaan terapi kurkumin yang selain protokol terapi tradisional
mungkin berguna dalam penyakit inflamasi retina, seperti macular edema atau penyakit
proliferatif neovascular retina, karena kurkumin menunjukkan aktivitas

modulasi

angiogenesis. Angiogenesis tidak terkendali telah dikaitkan dengan kondisi patologis, seperti
diabetic retinopathy dan neovaskularisasi koroid atau retinal berhubungan dengan efek
VEGF. Bahkan, kurkumin telah terbukti untuk mencegah neovaskularisasi koroid dan retina
di beberapa model hewan percobaan, terutama melalui penghambatan ekspresi reseptor
VEGF.
Percobaan kami memiliki keterbatasan utama yaitu control nonplacebo, meskipun
kami membandingkan secara analisis statistik kelompok pasien uveitis yang sering
kambuh/relaps selama 2 tahun sebelum pengobatan dan 1 tahun setelah pengobatan, yang
dapat dianggap pada periode sebelum pengobatan Norflo sebagai kelompok kontrol, karena
kami hanya menambahkan curcumin terhadap terapi standar sebelumnya.
Keterbatasan lain adalah kurangnya pengukuran standar peradangan bilik mata depan/
coa melalui laser cell flare meter, tapi instrumen baru, sebenarnya tersedia di pasaran
memiliki beberapa cacat struktural yang tidak memungkinkan digunakan dalam semua kasus,
nilai sebenarnya dari peradangan intraokular pasa kasus miosis pupil karena sinekia dan
kekeruhan lensa, yang khas dari RAU.

Kesimpulan
Kunyit telah digunakan selama berabad-abad untuk mengobati banyak penyakit termasuk
penyakit inflamasi. Suplementasi dengan curcumin, bahan aktifnya, telah terbukti aman pada
manusia.

Mekanisme curcumin menginduksi efek anti-inflamasinya belum sepenuhnya

dijelaskan, tetapi banyak penelitian telah menunjukkan relevansinya sebagai antiinflamasi

yang ampuh dan agen immuno-modulasi. Agonis PPAR- (seperti curcumin) bertindak pada
mikroglia dan sistem kekebalan tubuh yang memodulasi sel respon imun bawaan dan
dapatan, serta dapat memiliki efek mendalam pada kaskade inflamasi. Hasil positif dari studi
kami menunjukkan bahwa Norflo (curcumin phosphatidylcholine kompleks) dapat
memainkan peranan penting dalam terapi tambahan pada RAU dengan berbagai etiologi dan
memberikan kontribusi terhadap kemanjuran potensi klinis dari produk tanaman yang berasal
dari ilmu kedokteran.