JURNAL READING

ANTIPSYCHOTIC TREATMENT OF
SCHIZOPRENIA : AN UPDATE

Oleh :
Chrisandi Yusuf Rizqiansyah

115070100111033

William Christian Sindhu

115070101111004

Maria Natalia Putri

115070107111078

Pembimbing :
dr. Sri Fuad Hidajati, SpKJ

LABORATORIUM ILMU KEDOKTERAN JIWA

RUMAH SAKIT UMUM DR. SAIFUL ANWAR
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2016

Antipsychotic treatment of schizoprenia : An update

Dawn Bruijnzeel, Uma Suryadevara, Rajiv Tandon *
Department of Psychiatry, University of Florida College of Medicine, 1149 Newell Drive, L4-100,
Gainesville, FL 32611, USA

ABSTRAK
Tujuan utama dalam pengobatan skizofrenia adalah untuk mengurangi frekuensi
dan tingkat keparahan dari eksaserbasi psikotik, memperbaiki berbagai gejala,
dan meningkatkan kapasitas fungsional dan kualitas hidup. Pengobatan dapat
meliputi farmakoterapi dan berbagai intervensi psikososial. Antipsikotik adalah
dasar pengobatan farmakologis untuk skizofrenia. Enam puluh lima antipsikotik
yang tersedia di dunia diklasifikasikan menjadi dua kelompok besar: generasi
pertama(Konvensional) agen (FGAs) dan generasi kedua (atipikal) agen (SGAs).
Clozapine ditemukan lebih berkhasiat dari agen lain untuk mengobati pasien
skisofrenia refrakter, sedangkan perbedaan lain dalam keberhasilan antar agen
antipsikotik masih kecil. Namun demikian, perbedaan didapatkan dari efek
samping di antara 65 obat antipsikotik. Walaupun 14 SGAs berbeda '' rata-rata ''
dari 51 FGAs dalam hal risiko yang lebih rendah untuk menimbulkan EPS dan
menimbulkan risiko yang lebih besar dari segi efek samping metabolik, variasi
substansial dalam dua kelas yang berkaitan dengan kedua risiko dan sifat klinis
lain yang relevan melemahkan perbedaan antara SGAs dan FGAs. Pilihan obat
antipsikotik harus didasarkan pada respon pengobatan sebelumnya, preferensi
individu, riwayat medis dan kerentanan antar individu. Pendekatan pengobatan
individual dengan pemantauan risiko-manfaat berkelanjutan dan pengambilan
keputusan yang kolaboratif akan diuraikan pada jurnal di bawah ini. Bahkan
dengan kemajuan ilmu saraf menjanjikan perbaikan yang revolusioner di masa
depan. Pendekatan yang bijaksana dan disiplin dapat memberikan hasil
pengobatan yang lebih baik untuk semua pasien skizofrenia saat ini.
1. Introduksi
Skizofrenia adalah gangguan psikotik yang sering mengalami remisi
kronis dan kekambuhan dengan gangguan yang signifikan dalam hubungan
sosial dan fungsi vokasi, beberapa komorbiditas di bidang psikiatri dan medis ,
dan peningkatan mortalitas ( Tandon et al. , 2008a ,2009). Ada beberapa dimensi
penyakit yang perlu diperhatikan untuk diobati, yang meliputi obat-obatan, terapi
psikologis, dan dukungan sosial ( Tandon et al. , 2008b, 2013a,b ). Sejak
diperkenalkannya chlorpromazine , obat antipsikotik pertama , dalam praktek
kedokteran 60 tahun yang lalu, obat antipsikotik telah menjadi landasan dalam
farmakoterapi dari pengobatan skizofrenia. Artikel ini memberikan gambaran luas
dari antipsikotik tersedia dan bimbingan mengenai pemanfaatannya dalam
pengobatan skizofrenia .

2. Agen antipsikotik : farmakologi

Ada 65 obat antipsikotik yang digunakan di seluruh dunia dan 15-40 dari
agen ini tersedia di negara manapun. Mereka diklasifikasikan ke dalam golongan
antipsikotik generasi pertama dan generasi kedua (FGAs dan SGAs), dengan
satu kemampuan farmakologis yang dimiliki oleh semua agen antipsikotik yang
tersedia saat ini yaitu memiliki kemampuan untuk memblokir dopamin D-2
reseptor (Keris et al , 1976; . Johnstone et al , 1978; . Kapur dan Remington ,
2001). Aripiprazole, satu-satunya antipsikotik yang bukan golongan D-2
antagonis, yang merupakan agonis parsial dengan aktivitas intrinsik yang rendah
di D-2 reseptor dan karena itu bekerja sebagai antagonis dalam sistem dopamin
mesolimbic. Bahkan dengan mengacu pada dopamin D-2 antagonis (atau agonis
parsial dalam kasus aripiprazole), obat antipsikotik berbeda dalam kemampuan
berikatan dengan reseptor. Obat antipsikotik memiliki perbedaan dengan agen
farmakologi lainnya dengan perbedaan yang signifikan antara agen yang
tersedia ,yang pada gilirannya secara substansial menjelaskan perbedaan di
efek sampingnya. Agen antipsikotik juga berbeda dalam hal farmakokinetiknya
dan sementara 65 sediaan dalam formulasi oral, 13 sediaan dalam bentuk injeksi
dengan kerja cepat (short-acting) dan 11 sediaan dalam bentuk injeksi dengan
kerja lama (long-acting).
3. Efikasi
Skizofrenia yang ditandai dengan gejala positif, disorganisasi, gejala
negatif, defisit kognitif, gejala mood dan motorik, dengan jenis dan tingkat
keparahan gejala yang berbeda antar pasien dan selama perjalanan penyakit
(Heckers et al., 2010; Tandon dan Carpenter, 2012; Tandon dan Mayor, 2008;
Tapp et al., 2001). Kedua FGAs dan SGAs efektif dalam mengurangi gejala
positif dan gejala disorganisasi, tetapi hanya sedikit yang efektif untuk gejala
negatif dan kognitif yang memberikan kontribusi yang signifikan untuk kecacatan
yang terkait dengan skizofrenia. Antipsikotik telah secara konsisten ditemukan
lebih

unggul

dibandingkan

dengan

plasebo

dalam

mengurangi

risiko

kekambuhan skizofrenia (Gilbert et al., 1995; Leucht et al., 2012), dengan tidak
ada perbedaan yang konsisten antar agen antipsikotik yang berbeda dalam hal
ini. Sementara hampir semua FGAs diperkenalkan ke dalam praktek kedokteran
antara tahun 1952 dan 1976, clozapine adalah satu-satunya SGA dikembangkan
pada waktu itu. Sejak tahun 1990, tiga belas SGAs tambahan diperkenalkan ke

praktek kedokteran yang awalnya semua diyakini akan lebih berkhasiat dan
ditoleransi daripada FGAs. Namun, hasil penelitian dalam skala besar, seperti
studi dari Clinical Antipshychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE),
yang membandingkan antara satu FGA (perphenazine) dan empat SGAs
(olanzapine, quetiapine, risperidone, dan ziprasidone), menunjukkan bahwa
SGAs mungkin tidak lebih efektif daripada FGAs dan juga mungkin tidak
berkaitan dengan perbaikan kognitif atau sosial yang lebih baik (Keefe et al,
2007;Lieberman et al, 2005;. Swartz et al,2007). The European First Episode
Skizofrenia

Trial,

yang

membandingkan

pengobatan

open-label

dengan

menggunakan haloperidol, amisulpride, olanzapine, quetiapine, atau ziprasidone

di episode pertama skizofrenia, juga menyarankan tidak adanya manfaat yang
signifikan dari SGAs dibandingkan dengan FGAs (Davidson et al, 2009;.. Kahn et
al, 2008).
Sebuah meta-analisis dari uji kontrol dari haloperidol menunjukkan
bahwa hanya beberapa SGAs (terutama clozapine , olanzapine , amisulpride ,
dan risperidone) lebih efektif dibandingkan haloperidol ( Leucht et al . ,2009a ) .
Meskipun pengamatan ini sebagian dapat dijelaskan oleh perbedaan dalam
dosis haloperidol yang digunakan dalam percobaan yang berbeda ( Geddes et al
, 2000; . Hugenholtz et al , 2006; . Tandon dan Nasrallah , 2006 ), perbedaan
khasiat sederhana tidak dapat ditiadakan sebagai artefak metodologis ( Leucht
et al . ,2013). Sebaliknya, tidak ada perbedaan besar dalam keberhasilan antar
berbagai antipsikotik yang telah diamati dalam meta-analisis dari placebocontrolled studi, dengan haloperidol ditemukan memiliki khasiat yang sama
dibandingkan dengan SGAs (Tandon dan Jibson , 2005; . Leucht et al , 2009b) .
Meskipun terbatas, perbandingan SGAs dengan FGAs potensi rendah dan
sedang dan perbandingan antara FGA menyarankan tidak ada perbedaan yang
konsisten dalam hal khasiat obat, kecuali untuk keunggulan clozapine dalam
pengobatan skizofrenia refrakter ( Kane et al . , 1988) . Akhirnya, perbandingan
langsung antara berbagai SGAs mengungkapkan perbedaan yang tidak
konsisten dalam keberhasilan pengobatan ,kecuali keuntungan bagi clozapine
dalam pengobatan skizofrenia refrakter ( McEvoy et al , 2006; . Leucht et al ,
2009c ; . Lewis et al . , 2006). Studi banding tahap awal dari skizofrenia juga
tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam keberhasilan antar agen
antipsikotik ( Derks et al , 2010; . . Salimi et al , 2009) .

Semua antipsikotik yang tersedia memiliki manfaat yang kuat untuk

gejala positif dan disorganisasi, dengan tidak ada perbedaan yang konsisten
ditemukan dalam efikasi dari masing-masing agen. Respon dari terapi
antipsikotik 2-4 minggu pertama sangat prediktif untuk respon jangka panjang
(KINON et al., 2010). Efek maksimum, bagaimanapun, mungkin tidak akan
tercapai selama beberapa bulan, dan respon pengobatan bervariasi antar
pasien. Respon terhadap antipsikotik juga bervariasi pada derajat keparahan
atau tahapan

penyakit, dengan pasien pada episode pertama (tahap awal)

berespon lebih cepat dan pada tingkat yang lebih tinggi dibandingkan pada tahap
akhir dari penyakit (Emsley et al., 2006). Antipsikotik kurang efektif dalam
mengurangi gejala negatif dan banyak efeknya yang menimbulkan gejala negatif
mungkin terkait dengan pengurangan gejala positif. Sementara itu, anti-psikotik
dapat memperbaiki gejala negatif yang terkait dengan gejala positif, hal ini dapat
memperburuk gejala negatif yang terkait dengan EPS (Tandon et al., 2000). Agen
antipsikotik tidak memiliki khasiat terhadap defisit primer dari gejala negatif.
Demikian

pula,

hubungannya

antipsikotik

dengan

dapat

menimbulkan

memperbaiki
gejala

gejala

positif,

depresi

tetapi

dalam

juga

dapat

menyebabkan ''neuroleptik dysphoria'' yang terkait dengan EPS (Voruganti dan

Awad, 2004). Meskipun antipsikotik dapat meningkatkan perhatian pada pasien
dengan skizofrenia, temuan mengenai efek mereka pada perbaikan kognitif
tidaklah konsisten dan mungkin termasuk memburuknya kognisi. Tidak ada
perbedaan yang konsisten telah ditemukan di antara efek antipsikotik pada
disfungsi

neurokognitif,

dengan

dampak

yang

ditentukan

oleh

efek

menguntungkan agen pada perbaikan perhatian pasien dibandingkan efek jelek

dikarenakan EPS dan aktivitas antikolinergik dari antipsikotik dan agen
antikolinergik yang digunakan untuk mengobati EPS (. Bukit et al, 2010; Tandon
et al, 2010.). Akibatnya, efek dari antipsikotik pada gejala negatif umumnya
ditentukan oleh sejauh mana agen ini mengurangi gejala negatif dikaitkan
dengan gejala positif dan memicu gejala negatif yang berkaitan dengan EPS; Hal
yang sama berlaku untuk efek antipsikotik pada area depresi dan kognisi. Obat
antipsikotik secara substansial mengurangi kemungkinan kambuh di skizofrenia,
tanpa perbedaan yang konsisten antar agen (Leucht et al., 2012). Sejak
tingginya angka ketidakpatuhan pengobatan pada skizofrenia, injeksi antipsikotik
long-acting

mungkin

memiliki

keuntungan

lebih

dibandingkan

dengan

pengobatan oral dalam mengurangi tingkat kekambuhan (Nasrallah, 2007).

4. Keamanan dan toleransi

Pengobatan
neurological

antipsikotik

,kardiovaskular,

menyebabkan

gastrointestinal,

berbagai
hematologi,

metabolism
genitourinari,

muskuloskeletal, endokrin, dan efek samping lain. Obat-obatan tersebut memiliki

khasiat yang sama luas, setiap antipsikotik memiliki perbedaan dalam profil efek
samping. Dibandingkan dengan obat FGA (First Generation Antipsychotics) dan
SGA (Second Generation Antipsychotics) umumnya telah dipercaya memiliki
risiko EPS lebih rendah, namun memiliki resiko efek samping metabolism lebih
tinggi. Namun, karena perbedaan profil farmakologis dalam FGA dan SGA, ada
variasi yang dapat menyebabkan EPS dan efek samping metabolik (Tandon dan
Halbreich, 2003; Weiden, 2007). Dengan demikian, tidak ada perbedaan
kategoris dapat dibuat antara FGA dan SGA bahkan yang berkaitan dengan
risiko (Smith et al, 2008;. Tandon, 2011). Obat antipsikotik juga berbeda dalam
efek samping lainnya, seperti: sedasi, hipotensi, aritmia jantung, elevasi prolactin,
disfungsi seksual, dan efek antikolinergik, dengan substansial variasi esensial
dalam kedua FGA dan SGA untuk masing-masing efek, tanpa pemisahan definitif
antara FGA dan SGA (Bonham dan Abbott, 2008; Fischer-Barnicol et al, 2008.).
Efek samping dengan obat yang berbeda tergantung pada pasien dengan
skizofrenia, yang bervariasi dalam kerentanan mereka untuk menimbulkan
berbagai efek samping. Kemungkinan bahwa seorang pasien akan menimbulkan
efek samping tertentu sehingga tergantung pada obat yang dipilih, bagaimana
agen digunakan (misalnya, dosis, metode titrasi, obat lain yang dikombinasi
dengan antipsikotik), dan kerentanan pasien.
4.1 Dampak terhadap hasil keseluruhan
Skizofrenia yang tidak diobati dikaitkan dengan meningkatnya kematian,
tingkat ekonomi, fungsi sosial, dan gangguan pengukuran kualitas hidup secara
subjektif dan objektif. Meskipun pengobatan antipsikotik ameliorates mengurangi
kemungkinan kambuh pada pasien dengan skizofrenia, dapat meningkatkan
umur dan fungsi psikososial pada pasien dengan skizofrenia masih kurang jelas
dipahami (Wunderink et al., 2013).

Langkah untuk mencapai outcome terbaik dengan antipsikotik yang tersedia

1.

2.

Pertimbangan dalam memilih antipsikotik terbaik untuk pasien tertentu

Khasiat yang sama seluruh agen
Variabilitas respon individu
Tidak ada prediktor yang baik dari respon individu untuk agen yang berbeda
Agen yang berbeda memiliki efek samping yang berbeda
Pasien yang berbeda memiliki kerentanan dan preferensi yang berbeda
Percobaan terapi antipsikotik secara tepat
Mulai selama 6-10 minggu, percobaan secara sistematis, satu antipsikotik dengan

dosis optimal
Jika respon yang tidak memadai, mulai dengan percobaan monoterapi dengan satu

atau lebih antipsikotik lainnya pada dosis dan durasi yang sesuai
Jika respon yang tidak memadai, ikuti dengan percobaan clozapine atau Antipsikotik

3.

kerja pajang
Ikuti dengan percobaan clozapine, jika tidak dicoba sebelumnya
Kemudian mempertimbangkan strategi lain (misalnya, antipsikotik polifarmasi)
Pedoman praktek untuk pengobatan antipsikotik yang sedang dilakukan
Pengukuran berdasarkan keperluan individu
Penilaian ulang efikasi pengobatan dengan target yang ditentukan (difasilitasi oleh

penggunaan skala penilaian standar)

Penilaian yang baik efek samping
Perawatan yang konsisten dengan protokol pemantauan kesehatan
Protokol standar disesuaikan untuk individu yang rentan dan agen spesifik
Kerjasama yang berkelanjutan dengan pasien dalam pengambilan keputusan

5. Mengoptimalkan keluaran individu

Mengingat variabilitas yang signifikan dalam farmakokinetik dan respon
pengobatan pada pasien, harus ditekankan bahwa khasiat pengobatan pada
kelompok tidak dapat diartikan khasiatnya sama pada pasien individu. Tidak
dapat di pungkiri untuk memprediksi antipsikotik yang optimal untuk pasien
tertentu. Tidak obat terbaik atau dosis terbaik untuk semua pasien, meskipun
rentang dosis efektivitas optimal sudah ditentukan. Keputusan tentang terapi
antipsikotik dilakukan dengan proses uji dan coba serta efek samping yang
dilakukan pemantauan secara hati-hati, penilaian risiko dan manfaat yang
berkelanjutan, dan kebijakan pengantian obat (Tabel 1). Untuk mencapai terapi
yang optimal untuk skizofrenia, dokter harus menyeimbangkan efektifitas, risiko
dan manfaat dari perawatan dengan cara yang disesuaikan untuk kebutuhan dan

kerentanan dari masing-masing pasien. Pemilihan yang cermat dari pendekatan

ini dapat mengurangi kesenjangan yang signifikan antara praktek terbaik dan
terapi yang sebenarnya disediakan untuk pasien dengan skizofrenia (Bollini et
al., 2008; Buchanan et al, 2010.; Marder et al., 2004; Nasrallah et al., 2005;
Remington et al, 2010.; Tandon et al, 2006a, b.; Torres-Gonzalez et al., 2014).
5.1. Pengobatan untuk Skizofrenia selain Antipsikotik
5.1.1. Pengobatan farmakologis
Mengingat keterbatasan obat antipsikotik dalam farmakoterapi untuk
gejala skizofrenia, kombinasi antipsikotik dan pengobatan tambahan dengan
obat

psikoterapi

lainnya

sering

dimanfaatkan

dalam

pengobatan.

obat

antidepresan berguna dalam mengobati depresi dan gejala kecemasan yang

bertahan setelah perbaikian gejala dengan pengobatan antipsikotik (Tapp et al.,
2001; Tandon et al., 2010). Bukti untuk efektivitas farmakologis obat-obatan lain
dalam pengobatan skizofrenia adalah lemah.
5.1.2. Perawatan psikososial
Meskipun tulisan ini berfokus pada terapi farmakologi skizofrenia, perlu
dicatat bahwa berbagai terapi psikologis dan sosial merupakan bagian penting
dari pengobatan skizofrenia. Penelitian tentang pendekatan psikososial untuk
pengobatan skizofrenia telah menghasilkan bukti tambahan dari kemanjuran
terapi

kognitif-perilaku

(CBT),

pelatihan

keterampilan

social

(SST),

psychoeducation keluarga, pengobatan komunitas asertif (ACT), dan pekerjaan

didukung. Intervensi ini dianjurkan untuk aplikasi klinis (Kreyenbuhl et al., 2010).
5.2. Kebutuhan yang tak terpenuhi dan arah masa depan
Meskipun pengobatan antipsikotik untuk skizofrenia hanya berkembang
sedikit sejak diperkenalkannya klorpromazin enam puluh tahun yang lalu
(meskipun pengembangan 64 tambahan obat antipsikotik), tiga kemajuan dalam
pemahaman

kita

tentang

neurobiologi

dan

klinis

ekspresi

skizofrenia,

menghasilkan optimisme kemungkinan terobosan penting dalam waktu tidak

lama lagi. Pertama, sudut pikir yang berbeda pada dimensi psikopatologis telah
menyebabkan perluasan target terapi di luar gejala psikotik seperti defisit kognitif
dan gejala negatif (Barch et al, 2013.; Heckers et al, 2013.; Tandon, 2012; Tabel
2). Kedua, penemuan mekanisme patofisiologi penyebab penyakit akan

membantu mendekonstruksi skizofrenia,

menawarkan

target

baru untuk

penemuan obat, dan memberikan penanda prediktif yang lebih baik dari respon
individu dan efek samping (Keshavan et al, 2008;. Schizophrenia Working Group,
2014). Ketiga, pengenalan kategori diagnostik baru '' sindrom psikosis
dilemahkan '' di DSM-5 sebagai kondisi untuk studi lebih lanjut (Tsuang et al.,
2013)

memfasilitasi

kemampuan

kami

menuju

intervensi

dini

penyakit

skizofrenia.

Kebutuhan
1. Schizophrenia memiliki beragam

Pendekatan
(a) Perkembangan pengobatan spesifik

dimensi psychpathological dengan

tertuju pada deficit kognitif, gejala

berbagai variasi dasar

negative, gejala positif, dan gejala

pathophysiological

2. Berbagai patologi muncul berelevansi

mood
(b) Perkembangan kriteria dari FDA untuk
menyetujui berbagai label spesifik
Mengejar target Non-D2 untuk

dengan schizophrenia selain dari

pengembangan antipsikotik

pada kelebihan dopaminergic

Serotonin
- 5HT-1a, 5HT-2a, 5HT-2c, 5HT6, 5HT7
Glutamate
- antagonis NMDA, Glycine transporter (Gly-

T1), D amino-acid oxidase (DAAO),

metabotropic 2/3, metabotropic 1/5 lainya,
AMPA, Kainate
Cholinergic
- Agonis M-1, Agonis parsial, M-4, Agonis
Nicotinic, dan agnois parsial lainya
Lainya
- GABA, Alpha-2, Histamine-3, (H-3),
Cannabinoid, Phospodiesteras PDE-4 dan
PDE-10, agen anti inflamasi, Neuropeptide-Y,
Opioid, Antibiotic, Neurosteroid, Adenosine,
Retinoid, Methyltransferase dan penghambat
3. Schizophrenia mempunyai perbedaan

histone deacetylase, dan lainya.

(A) Eksplorasi perawatan tahap-spesifik dan

level penyakit dengan perbedaan

pemisahan pengembangan obat target

dasar patologi dan ekspresi klinis

pencegahan dan neuroplastisitas

(B) Percobaan berbagai pendekatan
farmakologis dan non-farmakologis untuk

4. Adanya variasi yang signifikan dalam

mengobati skizofrenia
strategi farmakogenomik agar dapat

bagaimana perbedaan respon

memprediksi respon pengobatan individu dan

individu kepada pengobatan yang

pemilihan obat pribadi, dimungkinkan oleh

sama dalam keberhasilan dan efek

kemajuan genetik.

samping

6. Ringkasan
Skizofrenia ditandai dengan positif, negatif, kognitif, gejala disorganisasi,
motorik, dan suasana hati. Antipsikotik adalah andalan pengobatan farmakologis
skizofrenia. Temuan terkait dengan khasiat untuk gejala positif dan disorganisasi
menyarankan tidak ada perbedaan yang konsisten antara antipsikotik yang
berbeda, dengan pengecualian kemanjuran terbaik yang dimiliki clozapine untuk
skizofrenia yang tahan pengobatan. Khasiat untuk gejala negatif, depresi, dan
gejala kognitif tampaknya ditentukan oleh (1) sejauh mana pengurangan gejala
positif membawa peningkatan gejala lain dan (2) meningkatkan efek samping
ekstrapiramidal (EPS) dan mempertajam efek antikolinergik

(Dari antipsikotik

dan agen yang digunakan untuk mengobati EPS). Dengan demikian,

kemampuan antipsikotik untuk menghasilkan efek antipsikotik yang ampuh tanpa
EPS dan perlunya terapi antikolinergik untuk menghasilkan beberapa manfaat
terapeutik. Dalam perbedaan dengan efektifitas yang mirip, antipsikotik berbeda
nyata dalam kecenderungan mereka untuk menyebabkan berbagai efek
samping. Pilihan obat antipsikotik harus didasarkan pada pilihan individu, respon
pengobatan sebelumnya dan efek samping yang dialami, riwayat kesehatan dan
faktor risiko, dan sejarah kepatuhan, dengan profil efek samping, menjadi
penentu utama pilihan antipsikotik. Bahkan penelitian yang sedang berlangsung
menjanjikan revolusioner, kemajuan dalam kualitas hidup orang dengan
skizofrenia di masa depan, mengoptimalkan pengobatan saat ini dapat
menghasilkan perbaikan bermakna hari ini.