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2, 306-319, 2011
5HYLVmR
GLYCEROL: A BRIEF HISTORY AND THEIR APPLICATION IN STEREOSELECTIVE SYNTHESES. Presently glycerol
is considered a co-product of biodiesel industry. As the biodiesel production is exponentially increasing, glycerol
generated from the transesterication of vegetable oils and fats is also being produced on a large scale, and turned out
to be essential seeking for novel alternatives to the consumption of the extra volume, in crude and/or as derivatives
high added value. This review mainly deals with chemical and enzymatic transformations of glycerol to obtain chiral
building blocks for synthesis of pharmaceuticals and natural products.
Keywords: glycerol; biodiesel; stereoselective synthesis.
INTRODUO
O uso de matrias-primas de fontes renovveis pela indstria
essencial para o desenvolvimento sustentvel da sociedade moderna.1
Por motivos bvios, a necessidade de se utilizar de processos catalticos verdes para converter fontes biorrenovveis em commodities
qumicos, dentre eles os biocombustveis ecologicamente corretos,
est mobilizando cientistas das indstrias e universidades de todo o
mundo. Entre os combustveis renovveis mais promissores destaca-se
o biodiesel. Este produto um combustvel alternativo limpo, produzido pela reao de um leo ou gordura com um lcool que reduz
a viscosidade.1,2 Nessa reao, chamada de transestericao, so
formados steres metlicos ou etlicos de cidos graxos (biodiesel)
e glicerol. Teoricamente, para cada 3 mols de steres metlicos (ou
etlico) gerado 1 mol de glicerol; aproximadamente 10% da massa
total do produto.1 No Brasil, existem dezenas de espcies vegetais
que podem ser utilizadas para fabricao do biodiesel, tais como
mamona, dend (palma), girassol, babau, amendoim, pinho manso
e soja, dentre outras,3 alm de sebo bovino.4
Em 2004 foi lanado, no Brasil, pelo Governo Federal, o Programa Nacional de Produo e Uso de Biodiesel (PNPB), que objetiva
incentivar a produo e uso do mesmo, com enfoque na obteno de
combustveis alternativos aos combustveis fsseis e no desenvolvimento econmico do pas (Portal do Biodiesel).5 Em 13/1/2005 foi
publicada a Lei 11.097, que dispe sobre a introduo do biodiesel na
matriz energtica brasileira. A lei tornou obrigatria a adio de 2%
de biodiesel ao diesel (B2) at 2008 e a adio de 5% (B5) at 2013.5,6
J em 2008 o diesel comercializado no Brasil passou a conter 3% de
biodiesel (B3) e, segundo Mota et al.,7,8 as projees mostram que
o excedente de glicerol seria da ordem de 100 mil t/ano no mercado
brasileiro, com a entrada do B3 nesse ano, muito alm da produo
tradicional, na faixa de 30 mil t/ano. As previses para 2013, com a
introduo do B5 so de uma produo de 250 mil t/ano de glicerol.8
De acordo com o programa da Unio Europeia, at o nal de
2010 os combustveis da frota de veculos dessa regio devero conter, no mnimo, 5,75% de biocomponentes de fontes renovveis. Se
*e-mail: adilson.beatriz@ufms.br
Glicerol uma das mais versteis e valiosas substncias qumicas conhecidas para o homem.10 Comercialmente, o glicerol recebe,
frequentemente, o nome de glicerina. Foi preparada pela primeira vez
por Carl W. Scheele (qumico sueco), em 1779, mediante o aquecimento do leo de oliva com litargrio (PbO, usado no esmalte para
307
C3H8O3
Massa molecular
92,09382 g mol-1
Densidade
1,261 g cm-3
Viscosidade
1,5 Pa s
Ponto de fuso
18,2 oC
Ponto de ebulio
290 oC
Calorias
Ponto de fulgor
160 oC
Tenso supercial
64,00 mN m-1
Coeciente de temperatura
-0,0598 mN (mK)-1
Esquema 1.
308
Beatriz et al.
Quim. Nova
Marcado (%)
USA
(160.000 t/
ano)
Europa
(190.000 t/
ano)
Japo
(50.000 t/
ano)
China
(80.000 t/
ano)
Frmacos
39,5
23,1
34,0
5,2
Tabaco
15,8
2,5
5,3
7,3
Triacetato de
glicerina
14,4
Alimentao
14,5
5,6
Politer lcool
10,5
13,1
11,6
5,2
Tintas
9,2
13,1
19,5
49,0
Celofane
2,0
4,4
3,8
1,5
Dinamite
0,6
3,1
1,9
3,1
Pasta de dentes
16,0
Cosmticos
6,3
Miscelneas
7,9
20,6
23,9
7,2
28
Revenda
15
steres
13
Poliglicerina
12
Alimentos e bebidas
Resinas alqudicas
Filmes de celulose
Tabaco
Papel
Outros
10
Nome
Gliceraldedo acetondeo
2
Solketal - (R)-1,2-O-Isopropilidenoglicerol
3
(R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolano-4acetonitrila
7
(R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolano-4propanol
8
cido (S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolano4-carboxilico
309
9
cido 2-(E)-Propenoico, 3-[(4R)(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) etilster
10
cido 2-(Z)-Propenoico, 3-[(4R)(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) etilster
11
Fonte: Catlogo de produtos qumicos de TopChem Laboratories, www.
topchemlabs.com
Esquema 2.
310
Beatriz et al.
Esquema 3.
J neste sculo, Marzi et al.32 usaram tambm essa mesma estratgia para sintetizar (R)-carnitina (31) a partir do glicerol, usando a
canforsulfonamida 24. O glicerol primeiramente dessimetrizado,
de acordo com o procedimento descrito por Hsu et al.,29 fazendo
uso de um derivado da (1R)-(-)-10-canforsulfonamida 24 como
auxiliar quiral. A estereoqumica da canforsulfonamida escolhida
com base na quiralidade do ismero da carnitina a ser sintetizado. A
informao quiral introduzida no glicerol por reao com um dos
derivados da sulfonamida selecionado (24c). O processo global
descrito no Esquema 4.
Quim. Nova
Esquema 5.
Esquema 6.
Esquema 4.
Normalmente, este tipo de catlise feita com enzimas, obtendose altas seletividades. Os autores investigaram a resoluo cintica
de derivados do glicerol contendo duas hidroxilas protegidas, como
um substrato modelo para alcois primrios racmicos, baseados no
trabalho pioneiro de Mukaiyama e colaboradores.28 O tratamentdo
de dois alcois (R,S)-3 e 36b-h com cloreto de benzola, sob a inuncia de (S)-1-metil-2-[(benzilmetilamino)metil]pirrolidina (37),
combinado com di-isopropiletilamina a -78 oC, em diclorometano,
resulta nos benzoatos correspondentes 38a-h, com rendimentos entre
44-54% e e.e. entre 23-60%. Os alcois no reagidos so isolados com
rendimentos entre 33-47% e e.e. entre 29-82% (Esquema 6, Tabela
5). A congurao absoluta do ster 6 assinalada como sendo R,
ArCOCl
steres 38a-h
a: R = Me
Alcois (S)-3 e
36b-h
Me (3)
44
56
33
69
5,4
n-Pr (36b)
49
60
37
64
7,0
n-Bu (36c)
52
54
41
71
5,9
4d
-(CH2)5- (36d)
49
53
41
65
5,3
i-Pr (36e)
52
59
39
75
7,3
Ciclo-Hex (36f)
54
51
43
82
5,5
Bn (36g)
53
23
47
29
2,0
Ph (36h)
51
54
45
62
5,8
Esquema 7.
Nesse trabalho, so tambm estudadas as reaes de vrios racematos de alcois primrios heterocclicos, entre eles o glicidol (40).
A resoluo cintica do racemato de 40 foi realizada por acilao,
seguida de sililao do lcool no acilado. Dessa maneira, o benzoato
(41) e o ter de silcio (42) correspondentes so obtidos em 36%
de rendimento e 64% de e.e. e 59% de rendimento e 46% de e.e.,
respectivamente (Esquema 8).
Rend.
(%)
e.e.
(%)
Rend.
(%)
e.e.
(%)
52
(38e)
59
39
75
7,3
2-MeC6H4COCl
21
(39b)
61
44
15
4,8
3-MeC6H4COCl
54
(39c)
51
37
79
5,5
4-MeC6H4COCl
48
(39d)
68
43
81
9,8
4-BrC6H4COCl
55
(39e)
57
36
84
7,4
4-MeOC6H4COCl
39
(39f)
70
32
44
8,7
4-ClC6H4COCl
53
(39g)
51
41
76
5,4
Cloreto de -Naftoila
20
(39h)
67
57
23
6,0
Cloreto de -Naftoila
38
(39h)
81
50
48
16
10
Cloreto de -Naftoila
47
(39h)
77
46
68
16
11
Cloreto de -Naftoila
13
(39i)
78
77
10
9,1
lcool
PhCOCl
ster
311
Esquema 9.
Esquema 8.
O glicidol (40) opticamente ativo e seus derivados so considerados compostos versteis para serem empregados em snteses quirais.
Nesse sentido, ambos os enantimeros do glicidol se tornaram amplamente utilizados como matrias-primas para a sntese de muitos
312
Beatriz et al.
Tempo
(min)
e.e. de
44 (%)
30
29:69:2
55
25
50
10:86:4
69
42
60
3:91:6
74
53
90
0:77:33
62
60
130
0:60:40
48
74
240
0:18:82
17
87
Quim. Nova
Dessimetrizao
Em 1986, Breitgoff e colaboradores40 descreveram o primeiro
sucesso na obteno de blocos quirais de construo a partir do glicerol, utilizando catlise enzimtica. Estudaram a reao de hidrlise
enzimtica de 49 (Esquema 11) na presena de vrias lipases. Os
resultados esto sumariados na Tabela 9.
Esquema 11.
e do diacetato 49 podem ser reguladas como uma funo estequiomtrica do anidrido. Como mostrado na Tabela 8 (exp. 1), quando
1,5 eq. de anidrido actico so utilizados, (R)-48 obtido com 52%
de rendimento e 86% de e.e. Quando a quantidade de anidrido aumentada, o excesso enantiomrico global do monoacetato tambm
aumentado, no entanto, o rendimento qumico diminui.
Conversob Rendimentoc
(%)
(%)
Cong.
Absoluta
e.e.
(%)
Candida cylindracea
51
38
PLE (E.C.3.1.1.1)
51
43
29
Mucor sp
45
42
35
Chromobacterium
viscosum
52
50
29
Pancreatina
52
50
65
PPL (E.C.3.1.1.3)
50
40
60
PPL (E.C.3.1.1.3)
50
40
80
Lipase lipoproteica
(E.C.3.1.1.34)
53
75
91
Esquema 10.
Tabela 8. Dessimetrizao enantiosseletiva do composto 46 catalisada pelo
peptdeo 47. Adaptada da ref. 38
Amostra
[Ac2O] eq.
e.e.
(%)
1,5
86
52
59:41
1,6
92
42
46:54
1,7
90
38
42:58
1,8
91
37
39:61
1,9
94
36
39:61
2,0
97
27
29:71
Catlise enzimtica
Para as snteses de derivados quirais do glicerol, abordagens
enzimticas, tais como resoluo cintica de racematos ou dessimetrizao do glicerol e seus derivados simtricos pr-quirais,
tm sido desenvolvidas. Esses mtodos so baseados na habilidade
principalmente de lipases em distinguir entre grupos enantiomricos
(resoluo cintica) e enantiotpicos (dessimetrizao) e usualmente
so empregados solventes orgnicos como meio.39
A seguir, apresentaremos os principais trabalhos desenvolvidos
usando-se enzimas como catalisadores na preparao de derivados
quirais do glicerol. Com o intuito de facilitar a leitura, os trabalhos foram organizados em dois grupos: dessimetrizao e resoluo cintica.
Esquema 12.
313
Lipase
Solvente
(razo)
Lipase P
TCE
61
68
Lipase B
TCE
58
36
Lipase LP
TCE
45
74
52
60
50
52
38
26
Lipase P
51
70
Lipase B
52
60
32
74
Esquema 13.
Esquema 14.
Tabela 11. Sntese enantiosseletiva de glicerol (S)-1-acetil-2-O-substituidos por transestericao catalisada por lipases. Adaptada da ref. 42
Experimento
R1
R2
Lipase
Tempo de
reteno (h)
Conv.
(%)
Rend. qumico
(%)
Rend. pticob
(e.e.%)
PhCH2
C2H5
Lipase P
26
20
90
PhCH2
C4H9
Lipase P
29
23
90
PhCH2
Isso-C4H9
Lipase P
92
PhCH2
PhCH2
Lipase P
32
28
88
PhCH2
Ph
Lipase P
92
88
90
PhCH2
CH2=CH
Lipase P
92
90
PhCH2
CH2=CHc
Lipase P
3,5
100
92
92
PhCH2
CH2=CHd
Lipase P
100
92
94
PhCH2
CH2=CH
Lipase B
98
82
71
10
PhCH2
CH2=CH
Lipase LP
12
10
84
11
PhCH2
CH2=CH
Lipase MY
95
60
12
PhCH2
CH2=CH
Lipase OF
25
20
20
13
CH3
CH2=CH
Lipase P
2,5
100
85
70
14
CH3
CH2=CH
Lipase B
1,5
100
72
48
15
CH3
CH2=CH
Lipase LP
100
88
92
16
C2H5
CH2=CH
Lipase P
100
90
90
17
C2H5
CH2=CH
Lipase B
100
84
61
18
C2H5
CH2=CH
Lipase LP
100
87
89
a) A reao ocorreu com substrato (50 mmol), ster do cido actico (100 mmol) e lpase (7000-8000 unidades) a 25 C. b) Os rendimentos pticos foram
determinados por HPLC usando coluna LKB enantio Pack e Chiralcel OB aps benzoilao do grupo hidroxila. c) Temperatura de reao 17 oC. d) Temperatura de reao 8 oC.
314
Beatriz et al.
conrmada como sendo (R)-56 (54% e.e.) por RMN, IR, espectrometria de massas e CLAE quiral. Sua pureza ptica pode ser elevada
para mais de 95%, por recristalizao com hexano/iPrOH.
Estericao seletiva do glicerol com anidridos aromticos e
alifticos, catalisada por tambm por Chirazyme L-2, foi efetuada
por Batovska e coautores.39 A assimetrizao mediada pela lipase de
Candida antartica da molcula pr-quiral do glicerol conseguida via
acilao dos grupos hidroxila primrios, em dioxano, como mostrado
no Esquema 15. Os resultados esto mostrados nas Tabelas 12 e 13.
Esquema 15.
Tabela 12. Resultado da estericao do glicerol com anidridos aromticos,
catalisada por lipase de Candida antartica. Adaptada da ref. 39
Composto
57
a
Rend. (%)
16
e.e.(%)
14
Conf.
absoluta
R
65
21
100
23
63
29
15
14
17
66
21
74
Quim. Nova
CH3(CH2)2
80
CH3(CH2)3
43
CH3CH=CHCH2
99
Conf.
absoluta
(CH3)2CHCH2
69
CH3(CH2)4
24
13
CH3CH2CH(CH3)CH2
48
11
S
S
(CH3)3CHCH2
47
29
CH3(CH2)5
15
CH3CH=CHCH=CHCH2
71
83
CH3(CH2)6
28
CH3(CH2)7
32
CH3(CH2)9
35
CH3(CH2)11
15
CH3(CH2)13
13
60
73
Esquema 16.
315
Resoluo cintica
Em geral, a resoluo cintica feita usando-se alcois primrios
derivados do glicerol ou por hidrlise de steres desses alcois.
O primeiro mtodo de resoluo enzimtica de alcois primrios,
oriundos do glicerol, foi apresentado por Terao et al..48 Os autores
relataram um processo para resoluo de cetais do glicerol (1,3-dioxolano-4-metanol). A estericao de racematos dos alcois, mostrados
na Figura 7, com anidrido succnico e catalisados por lipases leva
formao dos monosteres succnicos correspondentes de forma
enantiosseletiva, os quais so separados facilmente dos alcois que
no reagiram aps tratamento da mistura com uma soluo alcalina.
A reao efetuada pela incubao, a 25 oC, de uma mistura do cetal
(5 mmol), anidrido succnico (5 mmol) e lipase P de Pseudomonas
uorescens ou lipase B de Psedomonas fragi (1.600 un), em ter etlico. Aps remoo da lipase por ltrao, a fase etrea lavada com
soluo de Na2CO3 1 mol L-1. Um dos enantimeros obtido a partir
da fase etrea e o outro aps tratamento da fase aquosa com NaOH
10%. Substituintes na posio 2 do cetal afetam a enantiosseletividade
(experimentos 1-5, Tabela 14). O grupo di-isopropila fornece bom
resultado com o uso de lipase P (exp. 3). O melhor resultado com
respeito enantiosseletividade obtido usando lipase B. O valor do
excesso enantiomrico (e.e.) do ster isolado (rendimento de 41%)
de 92% (exp. 5).
Por outro lado, hidrlises enantiosseletivas de steres de 1,3-dioxolano-4-metanol foram investigadas por Partali et. al.,49 usando
lipases e proteinases. Os autores estudaram a inuncia do grupo
cetal e da parte acclica nessas hidrlises. Vrias lipases e proteinases
foram testadas e a melhor enantiosseletividade (E) foi obtida com
(h)
Rend.
(%)
lcool recuperado
e.e.
(%)
Rend.
(%)
e.e.
(%)
42
60 (S)
40
61 (R)
40
30 (S)
35
38 (R)
40
61 (S)
47
37 (R)
12
47
81 (S)
46
80 (R)
20
45
67 (S)
42
60 (R)
Esquema 18.
ster succnico
45
45 (S)
43
46 (R)
40
55
30 (S)
40
41 (R)
41
92 (S)
50
70 (R)
Esquema 19.
Sakai et al.52 estudaram o efeito da temperatura na resoluo cintica de (R,S)-3 catalisada por lipase AK de Pseudomonas uorences
e conseguiram aumentar o valor de E de 9 (a 30 oC) para 55 (a -40
o
C) em ter isoproplico, com e.e. de 93%, apesar da necessidade
de grande quantidade de lipase e longo tempo de reao. Solketal
racmico (3) foi tratado com butirato de vinila em ter isoproplico
na presena da lipase AK (Esquema 21). O resultado dessas reaes,
usando-se enol-ster, est mostrado na Tabela 15.
316
Beatriz et al.
Quim. Nova
Converso
(%)
Chomobacterium viscosum
Pseudomonas cepacia
Esquema 20.
Esquema 21.
Tabela 15. Efeito da temperatura na resoluo enzimtica do solketal (3).
Adaptada da ref. 52
Temp.
(oC)
Lipasea
(mg)
Tempo
(h)
ster
(e.e.%)
lcool
(e.e.%)
Conv.b
(%)
30
20
63
69
52
20
88
25
22
20
-10
60
84
77
48
26
-20
60
11
92
32
26
31
-30
100
16
93
39
30
39
-40
200
24
93
63
41
55
-50
200
48
74
97
57
27
-60
200
48
93
51
35
44
Exp.
Tempo
(h)
e.e.S
(%)
62
1,3 (R)
1,0
73
21
81 (R)
4,1
Rhizopus delemar
58
130
97 (R)
23
Rhizopus javanicus
59
100
82 (R)
8,9
Rhizopus niveus
42
320
59 (R)
18
Candida rugosa
75
10 (S)
1,2
Pncreas de Porco
53
160
78 (S)
13
Transesterificao catalisada por lipase de 2,2-difenil-1,3dioxolano-4-metanol substitudos foi investigada por Kawanami
et al..43 Nesse trabalho, os autores descrevem o estudo do efeito do
substituinte sobre a enantiosseletividade na resoluo cintica de
vrios 1,2-cetais do glicerol com difenilas substitudas (70b-f), bem
como efeitos do solvente e temperatura. Os cetais 36h e 70b-f so
preparados pela reao do glicerol com a benzofenona 4-substituda
correspondente, na presena de cido p-toluenossulfnico (Esquema
23). Para investigar o efeito do solvente, o composto 70e selecionado como substrato modelo e a transestericao, catalisada pelas
lipases OS (PCL) e AK (PFL), realizada em vrios solvente a 25 oC.
A congurao absoluta do enantimero majoritrio do lcool 70e
determinada como sendo R, por comparao com as rotaes pticas.
A exemplo do grupo de Sakai, Miyazawa et al.53 tambm zeram uso de transestericao irreversvel catalisada por lipase, para
resolver dois cetais do glicerol (Esquema 22).
Esquema 22.
Inicialmente, os autores testaram a resoluo enzimtica do solketal (3) via acilao com acetato de vinila em ter isoproplico. Foram
usadas cerca de 12 lipases de fontes microbianas e pancretica, no
entanto, somente os resultados com 3 lipases foram apresentados no
artigo para a resoluo do solketal. A enantiosseletividade, incluindo a
preferncia estereoqumica (R ou S), variou consideravelmente com a
enzima usada. Nenhuma das lipases testadas mostra alta enantiosseletividade, exceto a lipase de Rhisopus javanicus, a qual apresenta grau
moderado de enantiosseletividade (E = 11, 48% de e.e. para o enantimero S), mas com tempo de reao muito longo (280 h). Por outro
lado, resoluo enzimtica de 2,2-difenil-1,3-dioxolano-4-metanol
(36h) com butanoato de vinila fornece melhores resultados. O valor
de E calculado a partir da converso determinada por CLAE e os
excessos enantiomricos so determinados por CLAE com adsorvente
Esquema 23.
Lipase
Tempo
(h)
e.e.s
(%)
e.e.p
(%b)
Conv.
(%)
E
11
i-Pr2Oa
AK
61
71
46
i-Pr2O
AK
3.5
71
79
47
18
THF
AK
63
63
30
6.0
Tolueno
AK
48
61
44
7.0
Hexanob
AK
48
44
65
7.0
Hexano
seco
AK
69
94
58
18
i-Pr2O
PS
33
62
35
5.9
THF
PS
15
56
21
4.1
Tolueno
PS
8.5
35
70
33
8.0
10
Hexano b
PS
1.5
76
69
52
10
11
Hexano
seco
PS
67
83
45
21
Tempo
(h)
e.e.s
(%)b
e.e.p
(%)b
Conv.c
(%)
2a, H
AK
1.5
95
68
58
20
2b, 4-Me
AK
49
69
41
9.1
2c, 4-OMe
AK
65
60
52
7.8
2d, 4-F
AK
83
42
66
5.9
2e, 4-Cl
AK
69
94
58
18
2f, 4-Br
AK
86
77
53
22
2a, H
PS
49
58
46
6.0
2b, 4-Me
PS
41
74
36
10
2c, 4-OMe
PS
67
83
45
21
10
2d, 4-F
PS
53
72
42
10
11
2e, 4-Cl
PS
67
83
45
21
12
2f- 4-Br
PS
81
87
48
36
317
Fonte da lipase
Tempo
(min.)
e.e. s * a
(%)
e.e. p * a
(%)
Conv.
(%)
T. lanuginosa
90
20 (S)
25 (R)
43
2,0
Novozym 435
15
3 (R)
5 (S)
30
1,1
P. camemberti
420
0,1 (R)
14 (R)
1,0
Porcine pancreatic
420
0,1 (R)
5 (S)
1,0
C. rugosa
300
10 (S)
31 (R)
27
2,0
Wheat germ
480
3 (S)
20 (R)
>0,1
1,0
318
Beatriz et al.
Quim. Nova
Esquema 24.
Esquema 27.
Esquema 25.
Esquema 26.
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