Abstrak Alloxan dan streptozotocin adalah glukosa beracun

analog yang preferentially terakumulasi dalam pankreas

beta sel melalui transporter glukosa GLUT2. Dalam
adanya tiol intraseluler, terutama glutathione,
aloksan menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS) dalam
siklik reaksi redoks dengan produk pengurangan, dialuric
asam. Autoksidasi asam dialuric menghasilkan superoksida
radikal, hidrogen peroksida dan, di final besi katalis
tahap reaksi, radikal hidroksil. Ini hidroksil radikal
pada akhirnya bertanggung jawab atas kematian sel-sel beta,
yang memiliki pertahanan antioksidan yang sangat rendah
kapasitas, dan negara berikutnya insulin-dependent
'Aloksan diabetes. Sebagai reagen tiol, aloksan juga
selektif menghambat glukosa yang disebabkan sekresi insulin
melalui kemampuannya untuk menghambat sensor glukosa sel beta
glukokinase. Setelah penyerapan ke dalam sel beta,
streptozotocin dibagi menjadi glukosa dan methylnitrosourea
bagian. Karena sifat-sifatnya alkylating, yang
yang terakhir memodifikasi makromolekul biologis, fragmen
DNA dan menghancurkan sel beta, menyebabkan keadaan
insulin-dependent diabetes. Penargetan mitokondria
DNA, sehingga mengganggu fungsi sinyal dari
metabolisme sel beta mitokondria, juga menjelaskan bagaimana
streptozotocin mampu menghambat glukosa yang diinduksi insulin
sekresi.
Kata kunci alkilasi. Aloksan diabetes.
Analog glukosa sitotoksik. Beta pankreas sel toksisitas.
Reaktif oksigen spesies. Streptozotocin diabetes
Singkatan
GSH glutation
MNU N-metil-N-nitrosourea
NO oksida nitrat
PARP poli (ADP-ribosa) polimerase
ROS spesies oksigen reaktif
SOD superoksida dismutase
Pengenalan
Alloxan dan streptozotocin adalah diabetogenic paling menonjol
bahan kimia dalam penelitian diabetes. Keduanya sitotoksik
glukosa analog. Meskipun sitotoksisitasnya dicapai
melalui jalur yang berbeda, mereka mekanisme sel beta
tindakan selektif adalah identik.
Pada 1838, Whler dan Liebig [1] pirimidin disintesis sebuah
derivatif, yang mereka kemudian disebut aloksan [2, 3]. Pada tahun 1943,
aloksan menjadi kepentingan dalam penelitian diabetes ketika Dunn
dan McLetchie melaporkan bahwa hal itu bisa menyebabkan diabetes pada
hewan [4] sebagai hasil dari nekrosis spesifik dari

pankreas sel beta [5-7]. Para insulinopenia dihasilkan

menyebabkan keadaan diabetes mellitus eksperimental yang disebut
'Aloksan diabetes' [4, 8, 9]. Produk pengurangan
aloksan, asam dialuric [1], juga telah terbukti
diabetogenic pada hewan [, 10 11], dan menyebabkan ultra
identik dengan yang diamati dalam menanggapi perubahan
aloksan [6].
Streptozotocin adalah agen antimikroba dan memiliki juga
telah digunakan sebagai agen kemoterapi alkilasi [12-14].
Baru! Klik kata di atas untuk mengedit dan melihat terjemahan alternatif. Tutup
Google Terjemahan untuk Bisnis:Perangkat PenerjemahPenerjemah Situs WebPeluang Pasar
Global
Matikan terjemahan instanTentang Google TerjemahanSelulerPrivasiBantuanKirimkan masukan
Pada tahun 1963, Rakieten dkk. [15] melaporkan bahwa streptozotocin adalah
diabetogenic. Sekali lagi, ini sindrom insulinopenia, yang disebut
'Streptozotocin diabetes' [13], disebabkan oleh spesifik
nekrosis sel-sel beta pankreas dan streptozotocin memiliki
menjadi agen dari pilihan untuk induksi diabetes
mellitus pada hewan sejak [3, 16].
Setelah beberapa dekade penelitian penjelasan pemersatu untuk
selektif toksisitas ini diabetogenic dua yang paling menonjol
agen [2, 17-22] dapat disediakan. Karena pemahaman
dari reaktivitas kimia senyawa ini sangat penting untuk
memahami diabetogenicity mereka, tinjauan ini akan memberikan
pandangan terpadu dari sifat kimia mereka dan
efek biologi.
Aloksan diabetes dan diabetes streptozotocin
Gambar 1 menunjukkan diagram skematik dari tetraphasic
dan trifasik glukosa darah yang disebabkan oleh respon aloksan
dan streptozotocin, masing-masing, ketika disuntikkan [22]. Itu
tanggapan disertai dengan invers yang sesuai
perubahan insulin plasma dan ultra berurutan
perubahan yang mengakibatkan kematian sel nekrotik beta.
Sebuah fase pertama hipoglikemik sementara hingga
30 menit dimulai dalam beberapa menit dari injeksi aloksan. Ini
berumur pendek respon hipoglikemik adalah hasil dari
sementara stimulasi sekresi insulin, yang didokumentasikan
oleh peningkatan konsentrasi insulin plasma. Itu
mekanisme yang mendasari adalah konsumsi sementara dikurangi
dan peningkatan ketersediaan ATP disebabkan oleh
blokade fosforilasi glukosa melalui glukokinase
inhibisi. Ini hipoglikemik sementara awal
fase tidak diamati dalam menanggapi streptozotocin

injeksi, karena streptozotocin tidak menghambat glukokinase.

Perubahan morfologi yang minimal selama
fase.
Tahap kedua dimulai dengan peningkatan
glukosa darah konsentrasi, 1 jam setelah pemberian
racun, dan penurunan insulin plasma. Ini pertama
fase hyperglycaemic, yang biasanya berlangsung 2-4 jam, adalah
disebabkan oleh penghambatan sekresi insulin menyebabkan
hypoinsulinaemia. Selama fase ini sel-sel beta menunjukkan
dengan morfologi karakteristik sebagai berikut: intraseluler
vacuolisation, pelebaran retikulum endoplasma kasar,
menurun Golgi daerah, butir sekresi berkurang
dan insulin konten, dan bengkak mitokondria.
Tahap ketiga, sekali lagi fase hipoglikemik,
biasanya terjadi 4-8 jam setelah injeksi racun
dan berlangsung beberapa jam. Mungkin begitu parah sehingga
menyebabkan kejang-kejang, dan bahkan dapat berakibat fatal tanpa
administrasi glukosa, khususnya bila hati glikogen
toko yang habis melalui kelaparan. Ini parah
hipoglikemia transisi diproduksi oleh banjir
dari sirkulasi dengan insulin sebagai akibat dari toxininduced
sekresi granula dan pecah membran sel.
Pancreatectomy mencegah fase ini. Selain
morfologi perubahan terlihat pada tahap pertama, beta
inti sel adalah pyknotic dan tidak menunjukkan TUNEL-positif
pewarnaan; perubahan ini tidak dapat diubah.
Tahap keempat adalah hyperglycaemic diabetes permanen
fase. Secara morfologi degranulasi, lengkap
dan hilangnya integritas sel beta terlihat dalam waktu 12 48 jam. Non-beta sel tetap utuh, menunjukkan
beta sel-selektif karakter dari tindakan beracun. Sel
puing-puing yang berasal dari sel-sel beta mati akan dihapus
oleh non-diaktifkan makrofag pemulung.
Jadi, suntikan aloksan dan streptozotocin terutama
mendorong glukosa darah yang sama dan plasma
insulin tanggapan dan menyebabkan tipe insulin-dependent
1-sindrom seperti diabetes. Semua morfologi dijelaskan
fitur dari kerusakan sel beta merupakan karakteristik
kematian sel nekrotik [22]. Mekanisme ini jelas
berbeda dengan yang mendasari jenis autoimun 1
diabetes, baik pada manusia dan hewan model dari
penyakit, di mana kematian sel beta adalah hasil dari apoptosis
kematian sel tanpa kebocoran insulin dari pecah
butiran sekretori [22].

Aloksan: mekanisme kerja

Aloksan memiliki dua efek patologis yang berbeda: secara selektif
menghambat glukosa yang disebabkan sekresi insulin melalui
spesifik penghambatan glukokinase, sensor glukosa
sel beta, dan itu menyebabkan keadaan tergantung insulin
diabetes melalui kemampuannya untuk mendorong pembentukan ROS,
mengakibatkan nekrosis selektif sel beta. Ini
dua efek dapat ditugaskan ke kimia tertentu
sifat aloksan, denominator umum adalah
selektif seluler serapan dan akumulasi aloksan
oleh sel beta.
Sel beta selektivitas aloksan
Aloksan adalah senyawa kimia yang sangat tidak stabil [23]
dengan bentuk menyerupai molekul glukosa (Gambar 2) [24,
25]. Kedua aloksan dan glukosa adalah hidrofilik dan tidak
menembus lapisan ganda lipid dari membran plasma. Itu
molekul aloksan secara struktural sangat mirip dengan glukosa yang
Perbandingan sifat kimia aloksan dan streptozotocin
Aloksan streptozotocin
Nama kimia 2,4,5,6-Tetraoxypyrimidine;
2,4,5,6-pyrimidinetetrone
2-Deoxy-2([(Methylnitrosoamino) karbonil] amino) D-glukopiranosa
Struktur kimia oksigen pirimidin derivatif;
asam barbiturat derivatif (5 ketobarbituric asam)
Sitotoksik methylnitrosourea bagian (NmethylN-nitrosourea) yang menempel pada
glukosa (2-deoxyglucose) molekul;
glukosamin derivatif
Kimia Sangat hidrofilik properti, sel beta beracun
glukosa analog (partisi
koefisien -1,8); asam lemah
Hidrofilik, sel beta beracun glukosa
analog
Secara kimiawi tidak stabil (paruh
1,5 menit pada pH 7,4 dan 37o C,
membusuk menjadi asam alloxanic);
Stabil pada pH asam
Relatif stabil pada pH 7,4 dan 37o C (pada
setidaknya hingga 1 jam) b
Kimia tiol reaktivitas reagen yang dikurangi untuk

dialuric asam di hadapan

GSH dan tiol
DNA alkylating agen
Sebuah protoxin; intraseluler
metabolisme xenobiotik ini
menghasilkan ROS beracun melalui
redoks bersepeda dengan asam dialuric
selama jangka waktu yang lama (> 1 jam)
Protein alkylating agen
'Senyawa 305', non-toksik
aloksan-GSH aduk tidak diketahui
struktur dengan karakteristik
absorbansi pada panjang gelombang 305
nm; sejumlah kecil terbentuk
selama setiap siklus redoks
Donor NO
Cara Generasi toksisitas alkilasi DNA ROS
sebuah
sebuah
Untuk percobaan, larutan stok terkonsentrasi di 0,01 mol / l HCl, terus es, harus
digunakan dan
ditambahkan ke dalam medium uji sesaat sebelum dimulainya eksperimen untuk
mendapatkan konsentrasi akhir. Untuk
injeksi, larutan stok harus diencerkan dengan dingin garam (0,9% NaCl) segera
sebelum
injeksi.
bFor dalam eksperimen in vitro, larutan stok terkonsentrasi di 0,01 mol / l HCl, terus
es, harus
digunakan dan ditambahkan ke dalam media uji sesaat sebelum awal percobaan
untuk mendapatkan final
konsentrasi. Untuk injeksi, larutan stabil dalam buffer sitrat (pH 4,5) yang paling
cocok.

transporter GLUT2 glukosa dalam plasma sel beta

membran menerima hal ini glucomimetic dan transport ke
sitosol [25, 26]. Aloksan tidak menghambat fungsi
transporter [27], dan karena itu dapat selektif memasuki sel beta
dengan cara yang tak terbatas [28-30]. Oleh karena itu tidak beracun untuk
sel yang memproduksi insulin yang tidak mengekspresikan transporter ini [27,
31]. Waktu paruh dari aloksan pendek [23, 32], dalam air
solusi itu secara spontan terurai menjadi non-diabetogenic
asam alloxanic dalam beberapa menit [23]. Karena itu, harus
diambil dan akumulasi cepat dalam sel beta [28], dan
karena itu tidak efektif ketika aliran darah ke pankreas adalah
terputus untuk beberapa menit pertama setelah injeksi aloksan

[33-35]. Tersubstitusi-N aloksan derivatif dengan karbon panjang

sisi rantai, seperti butylalloxan (Gambar 2), berbeda secara kimia
dari aloksan dalam bahwa mereka lipofilik [36]. Butylalloxan tindakan
dengan cara yang sama ke beta kerusakan aloksan dan istimewa
sel [6, 11]. Tapi karena derivatif seperti butylalloxan adalah
lipofilik mereka juga dapat menembus membran plasma yang melakukan
tidak mengekspresikan transporter GLUT2 [27]. Nefrotoksisitas adalah
mendominasi fitur toksisitas derivatif lipofilik
setelah pemberian sistemik [11]. Nefrotoksisitas ini sangat
parah sehingga menyebabkan gagal ginjal yang fatal pada hewan sebelum
diabetes dapat berkembang [11]. Kerentanan ginjal ke
aksi beracun atas derivatif tersebut aloksan lipofilik adalah
hasil akumulasi preferensial mereka di sel tubular
ginjal, yang, seperti sel-sel beta, mengekspresikan GLUT2
glukosa transporter.
Glukokinase penghambatan
Penghambatan selektif glukosa yang disebabkan sekresi insulin adalah
utama patofisiologi efek dari reaktivitas kelompok tiol dari
aloksan [37-39]. Aloksan memiliki kelompok 5-karbonil pusat yang
bereaksi sangat rajin dengan kelompok tiol. Glukokinase (heksokinase
IV) adalah enzim tiol paling sensitif dalam sel beta
[2, 40], dengan konsentrasi hambat setengah maksimal dalam
1-10 umol / l. Pada konsentrasi tinggi, bisa aloksan
menghambat banyak enzim penting fungsional, serta
lain protein dan fungsi selular [22, 41].
Penghambatan glukokinase mengurangi oksidasi glukosa dan
ATP generasi [42], sehingga menekan sinyal ATP
yang memicu sekresi insulin [2]. Penghambatan glukokinase
dicapai dalam waktu 1 menit paparan aloksan.
Penghambatan glukosa yang disebabkan sekresi insulin
diawali dengan stimulasi yang sangat transient (1-2 menit) dari insulin
sekresi segera setelah terpapar aloksan [43]. Efek ini
dapat dijelaskan dengan pengurangan awal konsumsi ATP
akibat blokade fosforilasi glukosa
oleh glukokinase [44], yang menghasilkan peningkatan sementara dalam
ATP dalam sel beta dan memicu pelepasan sementara insulin.
Penghambatan sekresi insulin setelah terpapar aloksan
[43, 45, 46] dibatasi untuk diinduksi bahwa dengan glukosa dan nya
epimer, manosa, baik yang menginduksi sekresi insulin
melalui interaksi dengan glukokinase [44]. Insulin biosintesis
juga dihambat oleh aloksan [47, 48], kemungkinan besar melalui
mekanisme yang sama. Para sekresi insulin menanggapi lain
nutrisi sekretagog, seperti 2-ketoisocaproic asam dan
leusin, atau non-gizi sekretagog, seperti sulfonilurea yang
tolbutamida obat, tetap utuh awalnya karena tidak
dimediasi melalui glukokinase [49], tapi hilang setelah tertunda hingga

1 h [50] sebagai konsekuensi dari penurunan bertahap dari beta

fungsi sel.
Tiol seperti glutation tripeptide (GSH), sistein dan
dithiothreitol melindungi glukokinase terhadap penghambatan aloksan
karena mereka mengurangi aloksan dengan asam dialuric, yang tidak tiol
reaktif [23, 51, 52]. Namun, hanya dithiols seperti
dithiothreitol [51, 52] dapat dengan mudah membalikkan diinduksi aloksan
glukokinase penghambatan. Mereka mencapai ini dengan mengurangi secara fungsional
penting sistein residu dari enzim glukokinase
[40], yang dioksidasi melalui tindakan aloksan [51, 52].
Reaksi kimia bersepeda redoks antara aloksan dan
dialuric asam, dan tindakan protektif Cytoprotective
enzim). Peroksida hidrogen menonaktifkan enzim lain,
peroksidase glutation, terutama dapat bertindak dengan
mirip cara. Tapi ini memerlukan enzim GSH, yang
dioksidasi dalam reaksi (xiii).
Bila disimpan dalam bentuk teroksidasi, aloksan tidak
menghasilkan ROS [60]. Dengan demikian, aloksan tidak sitotoksik dalam
tidak adanya tiol seperti GSH atau ketika terbatas pada
ruang ekstraseluler [60]. Tiol di membran plasma,
dengan aloksan yang bisa berinteraksi dan menghasilkan ROS dalam
siklus redoks, ini ternyata tidak hadir atau tidak dapat diakses
sebagian cukup untuk memungkinkan generasi ROS dan
merusak sel-sel [60].
Produk pengurangan asam dialuric juga tidak beracun
ketika disimpan dalam bentuk tereduksi [54, 56, 60]. Namun, dalam
Berbeda dengan aloksan, asam dialuric autoxidises spontan
dengan adanya O2, sehingga menghasilkan sitotoksik ROS dalam
tidak adanya tiol [, 54 55]. Sebagai hasil dari redoks berikutnya
bersepeda juga dapat menyebabkan diabetes [10, 11] dan beta penyebab
lesi sel sebagai aloksan [6].
SOD enzim antioksidan memiliki Cytoprotective
efek terhadap kedua aloksan dan asam dialuric di hadapan
GSH berdasarkan kemampuannya untuk mengais-ngais superoksida
radikal, yang dihasilkan dalam rantai O2 yang tergantung
Reaksi antara asam dan dialuric aloksan. Resultan
penindasan autoksidasi asam dialuric mencegah
generasi ROS lebih lanjut [54, 56], meskipun meningkatkan
konsentrasi racun dapat mengembalikan beracun
tindakan dari kedua senyawa. Hal ini disebabkan sebuah autocatalytic
reaksi antara pirimidin teroksidasi dan berkurang,
yang menghasilkan ROS bahkan ketika reaksi rantai
ditekan oleh SOD [54, 56].
Ternyata, superoksida radikal bukan spesies
bertanggung jawab atas sitotoksisitas aloksan dan asam dialuric.

Beberapa baris titik bukti yang radikal hidroksil sebagai

utama pelakunya.
Pertama, hidrogen peroksida menonaktifkan enzim katalase
memberikan perlindungan lebih baik secara signifikan terhadap
beracun efek aloksan dan asam dialuric pada insulinproducing
sel dari radikal superoksida-Inactivating
SOD enzim, meskipun katalase tidak mencegah redoks
bersepeda dan pembentukan radikal superoksida karena itu [54, 56].
Kedua, karena konsentrasi GSH intraseluler berada di
sama kisaran konsentrasi millimolar dalam insulin yang memproduksi
sel seperti dalam sel hati, dan karena kedua jenis sel mengekspresikan
GLUT2 glukosa transporter, perbedaan dalam intraseluler
Konsentrasi GSH tidak dapat bertanggung jawab untuk banyak
lebih besar kerentanan in vivo insulin-sel yang memproduksi
dibandingkan dengan sel-sel hati dengan toksisitas aloksan [17].
Namun, sel-sel hati yang jauh lebih baik diberkahi dengan
hidrogen peroksida menonaktifkan enzim katalase dibandingkan
dengan sel yang memproduksi insulin [66, 67]. Ketika rendah
tingkat intraselular katalase dibangkitkan dalam insulin yang memproduksi
sel melalui overekspresi dari gen untuk enzim tersebut,
sel-sel ini dilindungi sama baiknya [60].
Ketiga, banyak chelators logam, chelators besi dalam
pemulung tertentu, dan hidroksil telah diuji untuk
mereka pelindung tindakan baik in vitro dan in vivo, tetapi
hasil yang diperoleh belum tegas [18, 22, 66, 68 70]. Mengingat sangat pendek setengah hidup dan luar biasa
reaktivitas kimia dari radikal hidroksil, tidak
mengejutkan bahwa perlindungan lengkap terhadap toksisitas aloksan
tidak dapat dicapai. Radikal hidroksil berinteraksi dengan
target biologis sebelum mereka dapat aktif melalui
hidroksil radikal pemulung. Dengan cara yang sama, tidak
mengejutkan bahwa ia telah sangat sulit untuk secara efisien
menekan logam katalis pembentukan radikal hidroksil
melalui chelators [69-72], karena sangat penting bahwa logam
khelasi terjadi sebelum pembentukan radikal hidroksil adalah
dimulai. Karena sifat kimia dari pemulung
dan chelators, ini tidak dapat sepenuhnya tercapai
kecuali kondisi percobaan yang dioptimalkan. Sedemikian
pengaturan toksisitas asam aloksan dan dialuric untuk insulinproducing
sel in vitro ditekan oleh chelator besi
desferrioxamine [60], yang mencegah generasi dari
sangat beracun hidroksil radikal dalam besi-katalis Fenton
reaksi [54, 56] (Gambar 3).
Secara keseluruhan, data ini memberikan bukti yang meyakinkan
bahwa radikal hidroksil [56, 60, 73], bukan
superoksida radikal, adalah racun utama ROS spesies, dan

yang pembentukannya dicegah dengan penghancuran

hidrogen peroksida oleh katalase [, 54 56].
Optimal perlindungan terhadap aksi sitotoksik
aloksan dan dialuric asam tersebut diberikan hanya oleh kombinasi
SOD ditambah katalase, yang sepenuhnya mencegah redoks
bersepeda antara aloksan dan asam dialuric, dan dengan demikian
generasi dari semua spesies ROS dalam jalur reaksi.
Glukosa juga menyediakan perlindungan yang lengkap terhadap semua
efek racun dari aloksan baik in vivo dan in vitro [2]. Ini
perlindungan universal dicapai melalui pencegahan
glukokinase penghambatan dan pelestarian antioksidan
mekanisme pertahanan dari sel beta [22]. Para nonmetabolisable
glukosa analog 3-O-methylglucose juga
memberikan perlindungan, tapi apakah ini secara eksklusif melalui
pencegahan serapan aloksan ke dalam sel beta melalui
GLUT2 transporter glukosa [22].
Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa sel beta pankreas
toksisitas dan diabetogenicity resultan aloksan adalah karena
untuk bersepeda redoks dan generasi ROS beracun.
Streptozotocin: mekanisme kerja
Streptozotocin (Gambar 2) menghambat sekresi insulin dan penyebab
keadaan tergantung insulin diabetes mellitus. Kedua efek
dapat dikaitkan dengan sifat kimia yang spesifik, yaitu
nya alkilasi potensi (lihat kotak teks: Perbandingan
kimia dari aloksan dan streptozotocin). Seperti
aloksan, spesifisitas sel beta Perusahaan terutama hasil
selektif seluler serapan dan akumulasi.
Sel beta selektivitas streptozotocin
Streptozotocin adalah analog nitrosourea di mana
N-metil-N-nitrosourea (MNU) bagian (Gambar 2) terkait
pada karbon-2 dari sebuah heksosa. Tindakan beracun
streptozotocin dan senyawa alkylating kimia terkait
memerlukan penyerapan mereka ke dalam sel. Nitrosoureas biasanya
lipofilik dan jaringan serapan melalui membran plasma
adalah yang cepat, namun sebagai hasil dari substitusi heksosa,
streptozotocin kurang lipofilik. Streptozotocin adalah selektif
terakumulasi dalam sel beta pankreas melalui afinitas rendah
GLUT2 glukosa transporter di membran plasma [74,
75]. Dengan demikian, sel yang memproduksi insulin yang tidak mengungkapkan ini
transporter glukosa tahan terhadap streptozotocin [76-78].
Pengamatan ini juga menjelaskan toksisitas yang lebih besar
streptozotocin dibandingkan dengan N-metil-N-nitrosourea di
sel yang mengekspresikan GLUT2, meskipun kedua zat
Alkylate DNA pada tingkat yang sama [77,, 79 80]. Itu
pentingnya transporter glukosa GLUT2 dalam

proses juga ditunjukkan oleh pengamatan bahwa streptozotocin

kerusakan lain organ mengekspresikan transporter ini, terutama
ginjal dan hati [17, 19].
Sel beta toksisitas streptozotocin
Secara umum diasumsikan bahwa toksisitas streptozotocin adalah
tergantung pada aktivitas DNA alkylating dari methylnitrosourea nya
bagian [79-83], terutama pada posisi O6 dari
guanin [22]. Pengalihan gugus metil dari
streptozotocin ke molekul DNA menyebabkan kerusakan, yang
sepanjang rantai didefinisikan peristiwa [84], hasil dalam
fragmentasi DNA [85]. Glikosilasi protein mungkin
menjadi faktor tambahan yang merusak [41]. Dalam upaya untuk memperbaiki
DNA, poli (ADP-ribosa) polimerase (PARP) yang terlalu bersemangat.
Hal ini mengurangi selular NAD +, dan selanjutnya ATP,
toko [82, 85-87]. Menipisnya toko energi sel
akhirnya menyebabkan nekrosis sel beta. Meskipun streptozotocin
juga methylates protein [80, 81], metilasi DNA
akhirnya bertanggung jawab atas kematian sel beta, tetapi ada kemungkinan bahwa
metilasi protein berkontribusi terhadap cacat fungsional dari
beta sel setelah paparan streptozotocin.
Inhibitor poli ADP-ribosylation menekan proses
metilasi DNA. Jadi, suntikan nicotinamide dan
lain PARP inhibitor secara paralel dengan, atau sebelum
administrasi streptozotocin dikenal untuk melindungi
beta sel terhadap tindakan beracun streptozotocin dan untuk
mencegah perkembangan keadaan diabetes [13]. Juga, tikus
kekurangan PARP tahan terhadap dimediasi kematian sel beta
dengan streptozotocin, meskipun fragmentasi DNA. Itu
tidak adanya PARP mencegah penipisan kofaktor yang
NAD + dan hilangnya selanjutnya ATP [, 84 88-90] dan dengan demikian
kematian sel.
Peran alkilasi kerusakan sel beta juga telah
diperiksa oleh penggunaan agen ethylating, yang kurang
beracun dari rekan-rekan mereka methylating, karena O6ethylguanine yang kurang beracun dari O6-metilguanin [91].
Faktanya bahwa N-etil-N-nitrosourea dan etil methanesulphonate
secara signifikan lebih beracun untuk memproduksi insulin
sel dari MNU dan metil methanesulphonate [77, 91]
telah diambil sebagai dukungan untuk gagasan bahwa di insulinproducing
sel, seperti pada jenis sel lain, mekanisme
tindakan beracun adalah karena alkilasi, dengan metilasi DNA
basis menjadi lebih beracun dari ethylation [22, 81].
Sebuah hipotesis alternatif mengusulkan bahwa bagian dari
efek diabetogenic dari streptozotocin mungkin berhubungan tidak nya

alkylating kemampuan tetapi potensinya untuk bertindak sebagai intraseluler

oksida donor (NO) nitrat [92]. Kedua streptozotocin dan
MNU mengandung kelompok nitroso (Gambar 2) dan dapat membebaskan NO.
Bahkan, streptozotocin telah terbukti meningkatkan
aktivitas adenilat guanylyl dan pembentukan cGMP,
yang efek karakteristik NO. Namun,
alkylating agen methanesulphonate metil adalah yang paling
senyawa toksik, meskipun tidak seperti MNU, tidak donor NO
[91], menunjukkan bahwa NO bukan persyaratan mutlak
untuk tindakan beracun dari keluarga agen alkylating yang
streptozotocin milik.
Akhirnya, beberapa generasi kecil ROS, termasuk
superoksida dan hidroksil radikal yang berasal dari hidrogen
peroksida dismutasi selama metabolisme hipoksantin
[93], dapat menyertai efek streptozotocin dan
mempercepat proses kerusakan sel beta tapi jangan ROS
tidak memainkan peran penting [22].
Penghambatan sekresi insulin oleh streptozotocin
Efek dari streptozotocin pada glukosa dan insulin homeostasis
mencerminkan toksin yang disebabkan kelainan pada sel beta
fungsi. Awalnya, biosintesis insulin, glukosa yang diinduksi insulin
sekresi dan metabolisme glukosa (baik oksidasi glukosa
dan oksigen konsumsi) semua terpengaruh [93-95]. Di
sisi lain, streptozotocin tidak memiliki hambat, segera langsung
efek pada transpor glukosa [77] atau pada saat glukosa
fosforilasi oleh glukokinase [39]. Namun, di kemudian
tahapan penurunan sel beta fungsional, kekurangan dalam
hal ekspresi gen dan produksi protein mengarah pada
kerusakan baik transportasi glukosa dan metabolisme [96].
Bahkan sebelum efek negatif dari DNA mitokondria
dan protein glikosilasi dan alkilasi menjadi jelas,
streptozotocin akibat penipisan NAD + dapat mengakibatkan
penghambatan biosintesis dan sekresi insulin [82, 85, 94].
Kemudian, inhibisi glukosa yang diinduksi dan amino acidinduced
sekresi insulin [97] sebagai akibat dari mitokondria
enzim disfungsi [98] dan kerusakan pada mitokondria
genom [99] menjadi jelas. Penurunan ini lebih
ditandai untuk gizi daripada non-gizi yang diinduksi insulin
sekresi. Penafsiran ini telah dikonfirmasi melalui
studi yang telah menunjukkan bahwa pra-pengobatan terisolasi
pankreas pulau dengan polimerase (ADP-ribosa) poli
(PARP) nikotinamida inhibitor mencegah inhibisi awal
fungsi sel beta pada hari pertama setelah streptozotocin
paparan, sedangkan jangka panjang penghambatan sekresi insulin

6 hari setelah paparan streptozotocin tidak menetral

oleh nikotinamida [100].
Kesimpulan
Kedua aloksan dan streptozotocin menyebabkan kekurangan insulin.
Sementara mekanisme beta sel-selektif tindakan melalui
penyerapan melalui transporter glukosa GLUT2 dan sel beta
kematian melalui nekrosis adalah identik, ROS dalam kasus aloksan
dan DNA alkilasi dalam kasus streptozotocin menengahi
aksi beracun ini analog glukosa (Gbr. 4). Ini
juga menjelaskan mengapa kurangnya ekspresi signifikan dari
glukosa transporter isoform, seperti pada sel beta manusia,
menyediakan ketidakpekaan terhadap racun [22, 101]. Di sisi lain
tangan, ekspresi ini transporter glukosa pada organ lain
seperti di sel tubular dan hepatosit menjelaskan mengapa
racun dapat menyebabkan kerusakan pada ginjal dan hati [22].
Karena sifat kimianya, khususnya yang lebih besar
stabilitas (lihat kotak teks: Perbandingan bahan kimia
sifat aloksan dan streptozotocin), streptozotocin adalah
agen pilihan untuk induksi direproduksi dari diabetes
metabolisme negara pada hewan percobaan. Aloksan, di
sisi lain, sebagai senyawa model ROS dimediasi beta
toksisitas sel, adalah agen dengan dampak yang lebih besar pada
pemahaman ROS dimediasi mekanisme sel beta
kematian pada tipe 1 dan tipe 2 diabetes mellitus.
Ucapan Terima Kasih Penulis adalah sangat berterima kasih kepada Frits Holleman
untuk dukungan editorial yang sangat baik.
Dualitas kepentingan Penulis menyatakan tidak ada dualitas kepentingan.