Universidad Nacional San Luis Gonzaga De Ica

Facultad De Medicina Humana Daniel Alcides Carrin

BIOQUIMICA DE LA MENOPAUSIA

1. REGULACIN DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-OVARICO

Hormonas hipotalmicas e hipofisarias relacionadas con las
gnadas
Las principales hormonas hipotlamo-hipofisarias que afectan a
las funciones gonadales, y por lo tanto a la fertilidad, son a nivel
del hipotlamo el pptido GnRH (gonadotropin releasing
hormona) o gonadoliberina, y a nivel hipofisario las
gonadotropinas LH y FSH as como la prolactina.
El GnRH es un decapptido segregado por neuronas del ncleo
arcuato y de la eminencia media en el hipotlamo. Su secrecin
es de tipo pulstil, el pptido es conducido por va axonal hasta
la sangre de la vena porta hipofisaria por cuya va alcanza las
clulas gonadotropas hipofisarias. Estas clulas expresan el
receptor para GnRH cuya activacin provoca la estimulacin de
la sntesis y secrecin tanto de LH como de FSH. La regulacin
de la secrecin de GnRH es debida a los esteroides gonadales,
fundamentalmente el estradiol, cuya accin suele ser inhibitoria
excepto cuando, en funcin de sus concentraciones elevadas,
provoca una estimulacin y el consiguiente pico ovulatorio de
gonadotropinas.
El folculo ovrico produce adems de hormonas esteroideas,
hormonas peptdicas y factores de crecimiento. Las principales
y mejor conocidas son la inhibina y la activina, que tienen
acciones paracrinas y hormonales sobre la FSH, inhibidoras la
inhibina y estimuladoras la activina. El ovario produce tambin
hormona
antimlleriana
(AMH),
una
glicoprotena
estructuralmente relacionada con la inhibina, y con un
importante papel regulador de la foliculognesis.

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Ciclo ovrico
El desarrollo del ciclo ovrico resulta de las interacciones
reguladas entre hipotlamo, hipfisis, ovario y tracto genital. Su
duracin normal oscila entre los 26 y los 30 das. Se divide en
dos fases, folicular y ltea, aproximadamente de igual duracin,
separadas por el fenmeno de la ovulacin.
Cada folculo se compone de un ovocito recubierto por clulas
granulosas, que a su vez estn rodeadas por clulas tecales. La
LH estimula la sntesis y secrecin de esteroides andrognicos,
fundamentalmente androstendiona, en las clulas de la teca. La
FSH induce el desarrollo de las clulas granulosas y estimula la
actividad aromatasa, que transformar en estrgenos los
andrgenos producidos en las clulas de la teca.

En nuestra especie, en condiciones normales, los ovarios

producen un nico folculo dominante y, por consiguiente, una
nica ovulacin cada ciclo menstrual. El folculo dominante es el
responsable de la produccin de estradiol durante la fase
folicular del ciclo. Tras la ovulacin, el folculo dominante da
lugar al cuerpo lteo, que segrega grandes cantidades de
progesterona durante la fase lutenica del ciclo menstrual. El
estradiol y la progesterona actan sobre el tero preparndolo
para la implantacin del embrin.
Los cambios hormonales que se producen a lo largo del ciclo
son complejos, pero se pueden resumir en la siguiente
secuencia de acontecimientos (Figura1):

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FASE FOLICULAR TEMPRANA el aumento de la FSH inicia el
reclutamiento de folculos.
FASE FOLICULAR MEDIA como consecuencia del reclutamiento
folicular se inicia un incremento en los niveles de concentracin de
estrgenos, que determinan una cada progresiva en la concentracin
de FSH. El folculo dominante se desarrolla y aumenta la produccin
de estrgenos.
FASE FOLICULAR TARDIA el aumento de estrgenos en presencia
de FSH; induce la expresin de receptores de LH en la granulosa.
Comienza la produccin de progesterona. Esta progesterona acta
sobre la hipfisis primada por estrgenos induciendo un aumento
de LH. El aumento de LH potencia la sntesis de andrgenos en la
teca, lo que tiene como consecuencia un aumento de la produccin
de estrgenos por la granulosa.
FASE PERIOVULATORIA el aumento de los niveles de estrgenos,
alcanzando los valores mximos de concentracin en sangre
perifrica, instaura un mecanismo de retroalimentacin positiva
temporalmente, que dispara los niveles de LH. El aumento de LH
determina la luteinizacin de la granulosa y aumenta ms la
concentracin de progesterona. El aumento de progesterona causa un
pico de FSH.

OVULACION la ovulacin va seguida de una cada brusca de las

concentraciones de estrgenos por desensibilizacin de los receptores
de LH (inducida por el propio pico de LH), y como consecuencia de la
inhibicin de su sntesis por la progesterona.
FASE LUTEINICA INICIAL disminuyen los niveles de LH por
desaparicin del feedback positivo (cada de estrgenos) y por el
propio agotamiento de la reserva hipofisaria de LH. Se forma el
cuerpo lteo y aumentan los niveles de progesterona.
FASE LUTEINICA MEDIA mxima actividad del cuerpo lteo, que
conduce a concentraciones mximas de progesterona, alcanzndose
el pico mximo hacia los das 21 y 22 del ciclo aproximadamente, y
nuevo aumento de los niveles de estrgenos.

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FASE LUTENICA TARDIA regresin funcional del cuerpo lteo y
disminucin de los niveles de progesterona, estrgenos e inhibina.
FIN DE LA FASE LUTEINICA la cada de la inhibina que se produce
tras la ovulacin determina un aumento de los niveles de
concentracin de FSH.
La menstruacin es la consecuencia de la disminucin de las
concentraciones sanguneas de los estrgenos y progesterona
producidos por el cuerpo lteo del ciclo anterior.
El hecho de que la reproduccin supone un coste metablico muy
importante para la mujer, determina la existencia de un nivel
adicional de regulacin, que condiciona la funcionalidad del eje
HHO a la existencia de unas reservas energticas mnimas. Esta
seal permisiva, produ- cida por el tejido adiposo, acta
informando al hipotlamo de que las reservas energticas son

suficientes para garantizar la gestacin y la lactancia.

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Durante la ltima dcada se han publicado datos experimentales

que atribuyen a la leptina, una hormona producida por el tejido
adiposo, un papel facilitador sobre la funcionalidad del eje HHO.
Asimismo se ha descrito tambin un papel regulador de los
esteroides gonadales sobre la secrecin de leptina por el tejido
adiposo.

FISIOLOGA DE LA MENOPAUSIA. EDAD DE LA MENOPAUSIA

La poblacin de oocitos, que posteriormente formarn los folculos
ovricos, se constituye durante el desarrollo fetal. El nmero mximo
de oocitos se alcanza hacia la semana 20 de gestacin. Tras el
nacimiento este nmero comienza a disminuir progresivamente.
Durante la etapa reproductiva de la mujer, en cada ciclo menstrual se
establecen fenmenos de reclutamiento de un nmero determinado
de folculos para seleccionar, entre ellos, el destinado a ovular,
mientras el resto desaparecern por un proceso de atresia por
apotosis o muerte celular, de modo que en todo el perodo
reproductivo slo entre 400 y 500 ovocitos alcanzarn la ovulacin.
El nmero de folculos decrece de forma logartmica durante toda la
etapa reproductiva y en la dcada que precede a la menopausia se
observa un aumento del nmero de folculos que sufren la atresia.

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El conjunto de folculos
primordiales
y
preovulatorios
existentes en el ovario
constituye la reserva
folicular ovrica, que
est
genticamente
programada, y es un
factor determinante en
la edad de aparicin de
la menopausia que, por
trmino medio, suele
tener lugar en torno a los 50 aos. A diferencia de lo que ocurre
con la menarquia, que en la actualidad ocurre a edades ms
tempranas por la mejora de las condiciones de vida y salud, la
mayora de los investiga- dores estn de acuerdo en que la
edad de la menopausia no ha variado desde la poca de los
griegos.
Se ha comprobado que las mujeres con sndrome de ovario
poliqustico disponen de una mayor dotacin folicular ovrica en
el momento del nacimiento, y por tanto, no suelen presentar
fallo ovrico prematuro. Por el contrario, existen situaciones en
las que la dotacin de clulas germinales del ovario se
encuentra disminuida, y que se asocian generalmente a
anomalas cromosmicas, especialmente a alteraciones en el
cromosoma X.
Existen factores que pueden acelerar el ritmo de prdida de la
dotacin folicular y adelantar la aparicin del fallo gonadal,
tales como la exposicin a productos txicos, tratamientos de
quimioterapia
o
radioterapia,
antidepresivos,
estrs,
enfermedad inamatoria plvica y ciruga ginecolgica por
procesos benignos como la endometriosis, que se han
relacionado con el fallo ovrico prematuro. La ooforectoma
unilateral adelanta la aparicin de la menopausia en 1-2 aos, y
lo mismo sucede tras la histerectoma simple o la ablacin
endometrial presumiblemente por el compromiso de la
irrigacin ovrica.
El tabaquismo ha demostrado que puede alterar el proceso de
envejecimiento ovrico de forma que puede adelantar la edad a
la que sobreviene la menopausia hasta en 2 aos.

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No se ha encontrado correlacin alguna entre la edad de la
menarquia y la edad de la menopausia. En la mayora de los
estudios, la raza, la talla o el nmero de partos no se ha
demostrado que inuyan sobre la edad de la menopausia. Sin
embargo, en otros estudios se ha observado que la menopausia
ms tarda se asociaba con un mayor nmero de hijos. El
consumo de alcohol se asocia con la aparicin de la
menopausia a una edad ms tarda.

TRANSICIN MENOPUSICA
Con el incremento de la esperanza de vida desde aproximadamente
los 50 aos a los 80 y la relativamente fija edad de la menopausia, un
gran nmero de mujeres pasan casi un tercio de su vida en estado
postmenopausico. Por ello, ha ido creciendo el inters por el estudio
de la cronologa de la menopausia as como de la repercusin del
dficit estrognico en mltiples aspectos de la salud de la mujer.
Segn el Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW)
celebrado en julio de 2001, la transicin menopusica comprende el
periodo de tiempo que comienza con las variaciones en la duracin
del ciclo menstrual y con la elevacin de la FSH, y finaliza con la
desaparicin del periodo menstrual, clsicamente confirmado cuando
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va seguido por 12 meses de amenorrea. La perimenopausia, etapa
que se considera como ms sintomtica, comienza al mismo tiempo
pero finaliza un ao despus del ltimo periodo menstrual.
El STRAW clasific la vida de la mujer en funcin de su poca
reproductiva en 7 etapas en relacin al final del periodo menstrual
(Figura 2). El evento central es la menopausia (punto cero), y la
duracin y edad a la que comienza cada etapa son variables en cada
mujer. Cinco de esas etapas son previas a la menopausia, de las que
las 2 ltimas corresponden a la transicin me- nopusica, y dos son
posteriores.

La estratificacin en etapas se basa fundamentalmente en cambios

en el ciclo menstrual. En la transicin menopusica temprana (fase
-2) los ciclos menstruales, regulares hasta este momento, se tornan
ms variables en su duracin (con cambios superiores a los 7 das)
habitualmente acortndose a expensas de una reduccin de la fase
folicular. Para algunos autores la longitud del ciclo ovulatorio ya se
acorta en la edad reproductora tarda (fase -3). Por el contrario, la
transicin menopusica tarda se caracteriza por un alargamiento de
los ciclos con al menos un periodo intermenstrual de 60 o ms das, y
una concentracin srica de FSH superior a 40 UI/L.
No existe ningn marcador que indique con precisin el ltimo ciclo
menstrual. La probabilidad de estar ante la menopausia aumenta con
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la edad de la mujer y la duracin de la amenorrea. En mujeres con al
menos un intervalo intermenstrual de ms de 60 das el tiempo medio
para la menopausia es de 2,6 a 3,3 aos. En mujeres de ms de 45
aos que presenten un intervalo de amenorrea de 180 das, slo entre
un 45% y un 72% de ellas dicho fenmeno se debe a la menopausia.
Si el tiempo de amenorrea es de un ao, la probabilidad de que la
causa sea la menopausia llega al 90%. Por este motivo, para
reconocer la instauracin de la menopausia se exige que la ltima
menstruacin vaya seguida de un ao de amenorrea.

CAMBIOS ENDOCRINOLGICOS ASOCIADOS A LA TRANSICIN

MENOPUSICA.
MARCADORES HORMONALES DE RESERVA OVRICA.
La esencia del concepto del envejecimiento ovrico es que la
cronologa de los eventos reproductivos, incluida la transicin desde
los ciclos menstruales regulares a irregulares y finalmente a la
menopausia, son dictados por el descenso de la cantidad y la calidad
de la reserva de folculos en reposo.
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Durante los aos previos a la menopausia los oocitos sufren una
aceleracin en la proporcin de prdida hasta que finalmente la
disponibilidad de oocitos se agota. Faddy y colaboradores
comunicaron que esta aceleracin en la prdida de oocitos se inicia
cuando el nmero total de oocitos alcanza aproximadamente los
25.000, lo que suele ocurrir a una edad entre los 37 a 38 aos. En el
momento de la menopausia el nmero de oocitos ha descendido
hasta algunos cientos.
La progresiva disminucin de la reserva folicular producir un drstico
descenso de la concentracin de hormona antimlleriana. Esto se
reeja en una mnima capacidad para reclutar folculos antrales
sensibles a la FSH, lo que conlleva a una disminucin en los niveles de
concentracin de la inhibina B y como consecuencia un ascenso de la
concentracin de FSH. Es en el marco de este proceso donde las
concentraciones de AMH, inhibina B y FSH pueden ser claves a la hora
de intentar seguir los pasos de la transicin menopusica. Una visin
ms amplia del proceso de transicin menopusica es la que
contempla la existencia de cambios, relacionados con la edad, en la
regulacin
hipotlamo
hipofisaria
del
eje
gonadotropo
e
independientes de los cambios hormonales del entorno ovrico, que
contribuyen al inicio de los ciclos irregulares y a la desaparicin del
ciclo reproductivo. La esencia de estos acontecimientos posiblemente
estn
relacionados
con
cambios
en
el
mecanismo
de
retroalimentacin positivo del estradiol.

FSH
El marcador hormonal de reserva ovrica ms ampliamente utilizado
en la prctica clnica es la determinacin de FSH en fase folicular
temprana (3-5 da del ciclo), tanto para diagnosticar la menopausia
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como para identificar la fase reproductiva en la que se encuentra la
mujer.
Diversos estudios usando grandes cohortes de mujeres han
demostrado
que
durante
la
transicin
menopusica
las
concentraciones plasmticas de FSH se elevan de forma progresiva.
Este aumento en la concentracin de FSH circulante es atribuido al
descenso del nmero de folculos lo que determina una menor
produccin de inhibinas. Otros estudios sugieren que las
concentraciones de FSH, aunque se correlacionan con los criterios
basados en la irregularidad menstrual, tienen menos valor predictivo
que cualquiera de dichos criterios para definir la transicin
menopusica tarda.
No obstante, se ha demostrado que la determinacin de la
concentracin de FSH aade valor predictivo a los marcadores
basados en la irregularidad menstrual, apoyando el criterio del STRAW
que incluye una concentracin de FSH superior a 40UI/L como criterio
adicional para la transicin menopusica tarda.

La elevacin de la FSH en la fase folicular temprana, asociada con la

transicin menopusica, se hace evidente en muchas mujeres a partir
de los 40 aos y se ha asociado a un pobre pronstico en cuanto a su
fertilidad futura. Aunque la utilidad de la cuantificacin de FSH tiene
una utilidad muy limitada para predecir la menopausia, en ocasiones
slo se dispone de los valores de FSH, sin otros datos clnicos como
los patrones del ciclo menstrual.

Estradiol

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Contrariamente a lo que se crea las concentraciones sricas de
estradiol no disminuyen gradualmente, junto con la reduccin de la
reserva folicular ovrica, en los aos
anteriores a la menopausia. Estudios
recientes
demuestran
que
las
concentraciones de estradiol, aunque
errticas,
tienden
a
estar
discretamente elevadas durante la
transicin menopusica, comparadas
con las concentraciones obtenidas
durante la etapa reproductiva. El
responsable de este incremento
parece ser el aumento de la respuesta
folicular ovrica al aumento de las
concentraciones de FSH caracterstica
de estos aos.
La mayor parte del estradiol circulante en la mujer en edad
reproductiva es producido por el folculo preovulatorio.

Los folculos ms pequeos producen tan slo una parte muy

pequea del estradiol circulante y, por tanto, la disminucin de la
reserva folicular ovrica tiene un escaso reejo en la produccin
estrognica del ciclo ovrico. El incremento del estradiol srico
asociado a la reduccin de la reserva ovrica es consecuencia del
reclutamiento folicular precoz y el crecimiento folicular acelerado
debido al incremento de los niveles de FSH.
Algunos autores han observado un descenso del estradiol en fase
temprana del ciclo al final de la transicin menopusica, que podra
ser explicado en gran parte como un reejo del incremento del
nmero de ciclos anovulatorios y del retraso de las fases durante este
periodo.

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Progesterona
Las concentraciones de progesterona durante la transicin
menopusica temprana, a pesar de la presencia de ciclos menstruales
regulares, son ms bajas que en la etapa reproductiva, y varan
inversamente con el ndice de masa corporal.
Conforme se incrementa la edad se hacen ms prevalentes los ciclos
anovulatorios. La progesterona se ha usado como marcador de
ovulacin. Una fase ltea normal se asocia a concentraciones de
progesterona superiores a 18 nmol/L (5,66 ng/mL), y concentraciones
superiores a 30-32 nmol/L (9,4-10 ng/mL) 7 das despus del aumento
de la temperatura basal (da 21 a 23 del ciclo, si este es regular) son
indicativas de ovulacin. La muestra debera obtenerse el sptimo da
tras la elevacin de la temperatura basal, ya que si se obtiene
sistemticamente el da 21 del ciclo puede inducir a error, ya que la
primera fase del ciclo no tiene la misma duracin en todas las
mujeres, sobre todo durante la transicin menopusica.
La frecuencia de ciclos con valores de progesterona indicativos de
ovulacin desciende del 60% a menos del 10% durante los 6 aos
previos a la menopausia. Las concentraciones sricas de
progesterona en mujeres postmenopusicas suelen ser inferiores a
2nmol/L (0,63 ng/mL).

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Inhibina B
Las inhibinas son glicoprotenas heterodimricas que forman parte de
la
superfamilia
de
los
factores
transformadores
del crecimiento TGF-B. Son
producidas sobre todo por
las clulas de la granulosa y
de la teca en el ovario y por
las clulas de Sertoli en el testculo, y en menor proporcin por
algunos tejidos extragonadales, tales como la mdula sea, el
cerebro, la hipfisis y las glndulas suprarrenales.
Las inhibinas se componen de una subunidad A unida por un puente
disulfuro a una subunidad B. Su accin biolgica consiste en regular la
secrecin de FSH mediante un mecanismo de retroalimentacin
negativo, que se ejerce a nivel de la expresin del gen que codifica la
subunidad B de la gonadotropina.
Durante el ciclo menstrual el nivel mximo de inhibina B se alcanza
en la fase folicular precoz, reejando su produccin por los folculos
pequeos (preantrales y antrales pequeos) mientras que es
prcticamente indetectable en la fase ltea. Por el contrario, los
niveles de inhibina A aumentan durante las fases folicular tarda y
ltea, reejando su produccin por el folculo maduro y el cuerpo
lteo.
Numerosos estudios han evidenciado las bajas concentraciones de
inhibina B en mujeres premenopusicas al final de su ciclo
reproductivo. Estudios sobre la transicin menopusica han permitido
establecer que uno de los eventos endocrinolgicos ms significativos
en las fases iniciales de este periodo es una sustancial disminucin de
los niveles circulantes de inhibina B. Esta reduccin de la
concentracin de inhibina B ocurre ms precozmente que el descenso
en la concentracin de inhibina A y estradiol, los otros factores
producidos por las clulas de la granulosa que controlan la secrecin
de FSH. Ello sugiere que la reduccin de inhibina B es responsable del
incremento monotrpico de FSH observado en el envejecimiento
ovrico.

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La inhibina B ha sido propuesta
como un marcador de la
cantidad de folculos antrales
pequeos
en
crecimiento.
Cuando el tamao del pool
folicular
decrece,
las
concentraciones
sricas
de
inhibina B caen y aumentan las
concentraciones de FSH.
Para facilitar la interpretacin y
la sensibilidad de la dosificacin
de inhibina B, debido a que la
concentracin cambia a lo largo
del ciclo menstrual, siendo
mxima entre la fase folicular
temprana
y
media,
debe
realizarse la extraccin de
sangre en la fase folicular
temprana del ciclo menstrual. Se ha descrito que las concentraciones
de inhibina B pueden estar inuenciadas, adems de por la fase del
ciclo menstrual, por el ndice de masa corporal, e incluso por la raza
de la mujer evaluada.

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Hormona antimlleriana (AMH)

La AMH es una glicoprotena dimrica miembro de la familia de los
factores de diferenciacin y crecimiento de tipo B (TGF-B).
La AMH es expresada en la mujer, durante la fase reproductiva por las
clulas de la granulosa de los folculos ovricos, pero slo por los
folculos en crecimiento.
Se le atribuyen dos funciones importantes en la foliculognesis;
1) Inhibe el reclutamiento de los folculos primordiales hacia la
reserva de folculos en crecimiento y
2) Atena el efecto de la FSH sobre los folculos en crecimiento e
inhibe su seleccin para la dominancia.
La AMH controla, por tanto, la formacin de los folculos primarios
inhibiendo el excesivo reclutamiento folicular por la FSH, siendo un
factor importante en el control del tamao de la reserva de folculos
en crecimiento (Figura 3).

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Todo parece indicar que el nmero de folculos en crecimiento se

correlaciona con el pool de folculos primordiales a partir del cual han
sido reclutados. Por este motivo se considera que las concentraciones
sricas de AMH estn en relacin con el tamao de la reserva folicular
ovrica, siendo por tanto un marcador de dicha reserva ovrica. La
cuantificacin de AMH ha sido postulada por algunos autores como
uno de los marcadores ms precoces del envejecimiento ovrico. Los
niveles de concentracin de AMH disminuyen al aumentar la edad de
la mujer en el contexto del envejecimiento ovrico fisiolgico.
La ventaja de la cuantificacin de AMH, frente a la de la inhibina B, la
FSH y el recuento ecogrfico de folculos antrales es que se ha
comprobado que la concentracin de AMH se mantiene relativamente
constante a lo largo del ciclo menstrual, con poca variacin entre
ciclos diferentes.
Sowers y colaboradores publicaron a finales de 2008 un estudio en el
que evalan si los cambios de concentracin de la AMH y la inhibina B
con la edad estn en relacin con la cronologa y la edad a la que
ocurre la menopausia. Sus datos corresponden al seguimiento de 50
mujeres de raza caucsica durante 6 aos, durante los que, sufrieron
la transicin menopusica. Este estudio reeja un claro descenso de
las concentraciones tanto de la AMH como de la inhibina B
(cuantificadas en fase folicular temprana) llegando a niveles de
concentracin indetectables 5 aos antes de la menopausia para la
AMH y entre los 4 a 5 aos previos a la ltima menstruacin para la

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inhibina B. Concluyeron que la AMH era mejor marcador de la
cronologa de la transicin menopusica que la inhbina B.
Teniendo en cuenta la mnima variacin durante el ciclo menstrual de
la AMH, esta hormona puede ser un buen marcador de la deplecin
folicular y su descenso a niveles indetectables puede ser una seal
del inicio de la ltima etapa de la transicin menopusica.
Recuento del nmero de folculos antrales (RFA)
El RFA es el marcador ecogrfico ms aceptado para cuantificar la
reserva ovrica ya que se ha demostrado que es un reejo de la
reserva de folculos primordiales en el ovario. El recuento de folculos
antrales ha sido propuesto tambin como predictor de la menopausia.

2. UTILIDAD DE LAS PRUEBAS HORMONALES EN EL DIAGNSTICO

DE LA TRANSICIN MENOPUSICA
Se estudiaron los cambios en las concentraciones de AMH, Inhibina B
y FSH a lo largo de las 4 etapas previas a la menopausia, siguiendo
las fases definidas por el STRAW. Evidenciaron que entre la fase -5/-4
(etapa reproductiva media) y la
fase -3 (etapa reproductiva tarda) existe un fuerte descenso de las
concentraciones de AMH, un menor descenso en las concentraciones
de Inhibina B y un ascenso de FSH en fase folicular temprana, a la vez
que una reduccin en la longitud del ciclo menstrual. Con la
progresin hacia las fases -2 (transicin menopusica temprana) y -1
(transicin menopusica tarda) se observa un mayor aumento en las
concentraciones de FSH y una ms intensa disminucin en las
concentraciones de AMH e inhibina B. Estos autores sugieren que
tanto la inhibina B como la AMH superan a la FSH como marcadores
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bioqumicos para predecir la fase reproductiva, con respecto al inicio
y la progresin de la transicin menopusica.
A pesar de estos datos, prometedores para el uso de estos
marcadores hormonales, son necesarios estudios con mayor nmero
de mujeres para clarificar los puntos de corte que podran ser tiles
para el diagnstico de la transicin menopusica. Actualmente este
diagnstico se basa en signos y sntomas clnicos, y en los cambios en
el patrn del ciclo menstrual, que pueden ser reforzados por la
evaluacin hormonal de la paciente.

3. PRODUCCIN HORMONAL POSTMENOPUSICA

Tras la menopausia se produce un aumento de 10 a 20 veces de la
FSH y de aproximadamente 3 veces de la LH llegando a sus niveles
mximos entre 1 y 3 aos tras la ltima regla, tras lo cual ocurrir una
disminucin gradual, pero leve, de ambas gonadotropinas.
El ovario posmenopusico secreta principalmente androstendiona y
testosterona. Aunque la androstendiona es el principal esteroide que
se produce en el ovario posmenopusico, la mayor parte de la
androstendiona circulante es de origen suprarrenal. Despus de la
menopausia las concentraciones sricas de esta hormona son
aproximadamente la mitad de las observadas previamente.
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La
dehidroepidandrosterona
(DHEA) y su sulfato (DHEAS),
que
se
originan
en
la
suprarrenal,
disminuyen
pronunciadamente
con
la
edad,
encontrndose
concentraciones hasta un 70 %
para la DHEA y un 74 % para al
DHEAS ms bajas en la dcada
posterior a la menopausia que
en la mujer frtil.
Aunque
la
cantidad
de
testosterona circulante en la
mujer menopusica disminuye
aproximadamente en un 25 %,
en la mayora de las mujeres el ovario posmenopusico secreta ms
testosterona que el premenopusico. Con la desaparicin de los
folculos y los estrgenos, las gonadotropinas aumentadas inducen al
tejido estromal remanente en el ovario a producir mayores
concentraciones de testosterona. Sin embargo, la cantidad total de
testosterona disminuye por la reduccin de su fuente principal, la
conversin perifrica de androstendiona.
En la mujer posmenopusica el estrgeno ms importante
(concentracin en sangre) es la estrona y su origen no es folicular, ya
que han dejado de madurar folculos y se forma por aromatizacin
perifrica de la androstendiona, que como se ha mencionado
anteriormente es principalmente de origen suprarrenal. Los niveles de
estradiol circulante son muy bajos y derivan fundamentalmente de la
conversin perifrica de estrona.
Existe una correlacin positiva entre las concentraciones de estrona y
estradiol con respecto al ndice de masa corporal. El grado de
conversin de androstendiona a estrgenos se correlaciona con el
ndice de masa corporal. Esta mayor produccin de estrgenos
probablemente se debe a la capacidad del tejido adiposo de
aromatizar andrgenos.
La proporcin andrgenos/estrgenos cambia drsticamente tras la
menopausia, debido a la cada ms pronunciada de los estrgenos, lo
que hace comn la aparicin de hirsutismo leve.

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4.

MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA MENOPAUSIA

Ms del 70% de las mujeres presenta, durante la transicin
menopusica, signos y sntomas derivados de la disminucin de la
competencia folicular, as como del dficit estrognico. Los sntomas
ms frecuentemente asociados con la menopausia son, adems de
los trastornos del patrn menstrual, los sofocos, la sequedad vaginal y
el insomnio. La intensidad, duracin y la frecuencia de estos sntomas
son muy variables. Los sntomas observados ms frecuentemente se
pueden agrupar del siguiente modo:

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1. Trastornos del patrn menstrual: Cuando la mujer llega a
la transicin meno- pusica los intervalos intermenstruales se
alargan, seguidamente aumenta el nmero de ciclos
anovulatorios, lo que con frecuencia se asocia a sangrados
irregulares, y en ocasiones abundantes.
2. Inestabilidad vasomotora: Los sofocos son ms comunes en
la transicin menopusica tarda y en el perodo
postmenopusico temprano. Para entre un 15 a un 20% de las
mujeres, estos sntomas son
suficientemente intensos como para alterar su calidad de vida.
En ausencia de tratamiento los sofocos suelen cesar
espontneamente a los pocos aos, pero en algunos casos
persisten durante ms tiempo. La prevalencia de los sofocos
depende de la raza, y se incrementa con la obesidad, la
menopausia quirrgica, la inactividad fsica y el hbito
tabquico.
3. Cambios atrficos: La deficiencia estrognica conduce a un
adelgazamiento del epitelio vaginal, con frecuencia dando
lugar a una atrofia vaginal con sntomas de sequedad vaginal,
prurito y dispareunia. La atrofia genitourinaria provoca
distintos sntomas, tales como incontinencia urinaria, uretritis
y cistitis no bacterianas.
4. Problemas de salud secundarios a la deprivacin
prolongada de estrgenos: enfermedad cardiovascular y
osteoporosis.

5. MENOPAUSIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Las publicaciones sobre el efecto de la menopausia en los factores de
riesgo cardiovascular son contradictorias. Tradicionalmente se ha
considerado que la menopausia implica un incremento de riesgo
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cardiovascular, debido especialmente a cambios en el perfil lipdico.
No obstante, numerosos autores afirman que la menopausia no
implica un deterioro de los factores
de riesgo cardiovascular.
El hecho de que se discuta el efecto
de la menopausia sobre los factores
de riesgo cardiovascular no implica
que esta no tenga un papel
aterognico mediado por factores
distintos a los clsicos factores de
riesgo. A los estrgenos se le
atribuye un efecto protector frente
al riesgo aterosclertico.
6. MENOPAUSIA Y PRDIDA DE MASA SEA
La deprivacin estrognica despus de la menopausia, natural o
quirrgica, conduce a un aumento de la resorcin sea, que es
consecuencia del incremento de factores de crecimiento, tales como
M-CSF (macrophage-colony stimulating factor) y citoquinas como la
IL-1, IL-6 y TNF, que conducen al
incremento de clulas precursoras de osteoclastos y mayor resorcin
sea.
La osteoclastognesis se inicia con la unin de un ligando en la
superficie del osteoblasto (RANKL) con un receptor de la clula
precursora de osteoclasto (RANK) iniciando esta interaccin la
cascada de eventos que conducen a la maduracin del osteoclasto. La
osteoprotegerina, o factor de inhibicin de la osteoclastognesis, una
protena de 380 aminocidos producida fundamentalmente por los
osteoblastos maduros, se une a RANKL, bloqueando la unin con
RANK, e inhibiendo la osteoclastognesis. La paratohormona, la
vitamina D y la IL-11 son antirresortivos porque aumentan la sntesis
de osteoprotegerina. Los estrgenos incrementan tambin la sntesis
de osteoprotegerina a la vez que aumentan la apoptosis de los
osteoclastos. Los estrgenos tienen adems otras funciones que
indirectamente afectan al metabolismo del calcio: disminuyen la
sensibilidad sea a la paratohormona y aumentan la secrecin de
calcitonina; incrementan la reabsorcin renal de calcio, y aumentan el
nmero de receptores as como los niveles plasmticos de 1,25
dihidroxi vitamina D.
Las acciones antirresortivas de los estrgenos explican la prdida de
masa sea que se observa cuando empieza a decaer la funcin
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ovrica. Esta prdida sea comienza en la perimenopausia como
reeja el incremento que se objetiva en los marcadores bioqumicos
tanto de sntesis (osteocalcina), como en los de resorcin sea
(piridolina y desoxipiridolina).

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