WelinessPharma FICHA TECNICA NEURONOX®. Toxina Botulinica Tipo A Oo) @ ‘Neuronox’ ain Bolen Toa COMPOSICION Cada vial contiene 100 unidades (U) de toxina botulinica tipo A, purificada del Clostridium Botulinum (Cepa Hall), polvo liofilizado, 0.5mg de Albtmina humana y 0.9mg de Cloruro de sodio (NaCI). PRESENTACION Caja x 1 vial de vidrio tipo |, con tapén de clorobutilo, tapa flip-off en Polipropileno/Aluminio. Registro Sanit INVIMA: 2013M-0014471. INDICACIONES 1. Tratamiento de blefaroespasmo esencial benigno en pacientes con edad igual 0 superior a los 18 afios. 2. Tratamiento de la deformidad de pie equino debida a la espasticidad en pacientes, pedidtricos con pardlisis cerebral con edad igual 0 superior a los 2 afios. 3, Mejoramiento temporal de la apariencia de las arrugas glabelares moderadas a severas asociadas con la actividad de! misculo corrugador y/o del miisculo procerus en adultos con edad superior a 18 afios y por debajo de 65 afios. 4. Espasticidad muscular: Espasticidad de miembro superior asociada a ictus en pacientes con edad igual o superior a los 20 afios. Wellnesspharma, Blending Beauty and Health, Calle 75 # 48-40 oficina 1 Barranquilla tel: 3029945 gerencia@wellnesspharma.com.coWelinessPharma 5. Neurologia: Tratamiento del espasmo hemifacial en adultos para disminuir la severidad del desorden facial anormal del misculo. MECANISMO DE ACCION Neuronox® bloquea la transmisién neuromuscular al unirse a los receptores en las terminales nerviosas e inhibi la liberacién de acetilcolina. Esta inhibicién ocurre cuando la neurotoxina rompe la proteina SNAP-25, que integra la captacién y liberacién de aceltilcolina de las vesiculas situadas dentro de las terminaciones nerviosas. Cuando se inyecta por via intramuscular, una dosis terapéutica de Neuronox® genera denervacién quimica parcial del midsculo, dando como resultado, una reduccién localizada de la actividad de! musculo. DOSIS ¥ FORMA DE ADMINISTRACION: intramuscular 1. Blefaroespasmo Para blefaroespasmo, Neuronox® reconstituido (ver tabla de dilucién) se inyecta utilizando una aguja estéril calibre 27-30 sin guia electromiogréfica. La dosis inicial recomendada es de 1.25-2.5U (0.05mi a 0.1ml de volumen en cada sitio) inyectada en el orbicularis oculi pretarsal medio y lateral del parpado superior y en el orbicularis oculi pretarsal lateral del parpado inferior. En general el efecto inicial de las inyecciones se observa dentro de los tres dias y alcanza un maximo en una o dos semanas después del tratamiento. Cada tratamiento dura aproximadamente tres meses, luego de dicho periodo se puede repetir el tratamiento. En las sesiones de repeticién de tratamiento, la dosis se puede aumentar hasta el doble si la respuesta al tratamiento inicial se considera insuficiente ~ normalmente definida como un efecto que no dura més de dos meses. Sin ‘embargo, parece existir poco beneficio de inyectar mas de 5.0U por sitio. Se puede encontrar alguna tolerancia cuando se usa el medicamento en el tratamiento del blefaroespasmo si los tratamientos se aplican con més frecuencia que cada tres meses y 5 raro conseguir que el efecto sea permanente. La dosis acumulada del tratamiento con Neuronox® en un periodo de 30 dias no debe exceder 200U. 2. Deformidad en pie equino En parélisis cerebral infantil, Neuronox® reconstituido (ver tabla de dilucién) se inyecta utilizando una aguja estéril calibre 26-30. Se recomienda inyectar cada una de las cabezas (medial y lateral) de! musculo gastrocnemio. Se recomienda una dosis total de 4U/Kg de eso corporal en el musculo gastrocnemio afectado, en pacientes con hemiplejia y, en pacientes con diplejia, la dosis recomendada es 6U/Kg de peso corporal dividida en ambas piernas. La dosis maxima administrada no debe exceder 200U/paciente a la vez. Después de Ia inyeccién, el paciente debe monitorearse durante al menos 30 minutos en cuanto a la presencia de algun evento adverso agudo. Se puede esperar mejoria clinica dentro de las 4 semanas después de la inyeccién. Las inyecciones se pueden repetir cuando el efecto de la inyeccién anterior haya disminuido pero generalmente no antes de 12 semanas. Wellnesspharma, Blending Beauty and Health, Calle 75 # 48-40 oficina 1 Barranquilla tel: 3029945 gerencia@wellnessphatma.com.coWelinessPharma 3, Tratamiento de arrugas glabelares: ‘Administrar SU por via intramuscular, en cada uno de los 5 sitios sefialados en la figura 1, para una dosis total de 25U. Normalmente la dosis inicial de Neuronox® reconstituido induce una denervacién quimica de los masculos inyectados uno o dos dias después de la inyeccién, incrementando la intensidad durante la primera semana. La duracién del efecto de Neuronox® para las lineas glabelares es de aproximadamente 3-4 meses. La seguridad y la efectividad de la dosis mayor 2 3 meses no han sido evaluadas clinicamente. Figura 1 La dosis exacta y el niimero de inyecciones de Neuronox® deben ser adaptadas al individuo, basado en el tamafio, numero y ubicacién de los miisculos involucrados, la severidad de la espasticidad, presencia de debilidad muscular local y a la respuesta del paciente a tratamientos previos. El mejoramiento clinico en el tono de! musculo se ve cuatro a seis semanas después del tratamiento. En ensayos clinicos controlados, las siguientes dosis son administradas: en el ensayo clinico, las dosis no son més de 360U, inyectadas dentro del musculo individual. Dosis Dosis total: Namero de sitios Biceps braquial 100-200U: hasta 4 sitios Flexor profundo 15-50U: 1-2 sitios Flexor sublimis 15-SOU: 1-2 sitios Flexor radial del carpo 15-60U: 1-2 sitios Flexor cubital del carpo 15-50U: 1-2 sitios Neuronox® reconstituido es inyectado usando una aguia estéril de calibre 24-30 para musculo superficial, y una aguja més larga puede ser usada para musculatura mas profunda. Se recomienda la localizacién de los muisculos involucrados con la orientacién electromiografica o técnicas de estimulacién del nervio. Wellnesspharma, Blending Beauty and Health, Calle 75 # 48-40 oficina 1 Barranquilla tel: 3029945 gerencia@wellnesspharma.com.coWelinessPharma 5, Espasmo hemifacial La dosis de Neuronox® recomendada es de 12 a 15 U inyectadas en dosis divididas de 2.5 a 5 Uen las dreas afectadas. Técnica de dilucién: Antes de la inyeccién, reconstituir el Neuronox® con solucién salina estéril sin conservantes; el Cloruro de Sodio (NaC!) al 0,9% es el diluyente recomendado. Retire la cantidad adecuada de diluyente en la jeringa de tamario apropiado. El diluyente se debe inyectar suavemente dentro del vial. Descarte el vial si un vacio no empuja el diluyente al interior del vial. Mezcle Neuronox® suavemente con la solucién salina, girando el vial. Registre la fecha y el horario de la reconstitucién en el espacio en blanco de la etiqueta. Neuronox® debe ser administrado dentro de las veinticuatro (24) horas de su reconstitucién, Durante este periodo de tiempo, Neuronox® reconstituido deberé mantenerse en la nevera (2~8°C).. Neuronox® reconstituido debe ser claro, incoloro y libre de material particulado. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar particulas y decoloracién antes de su administracién. Debido a que Neuronox® y el diluyente no contienen ningun conservante, el vial de Neuronox® debe ser utilizado en un tinico paciente. Tabla de dilucién Diluyente adicionado Dosis resultante (inyeccién de 0.9% de Cloruro de Sodio) u/o.mt. 1.0 mL 10.0U 2.0mL 5.0 4.0mb 2.5U &.0mL 1.25uU Nota: Estas diluciones son calculadas para un volumen de inyeccién de 0,1 mL. También es posible reducir 0 aumentar la dosis administrando un volumen mayor 0 menor de inyeccién de 0,05 ml (reduccién del 50% en la dosis) a 0,15 ml (aumento de 50% en la dosis). Wellnesspharma, Blending Beauty and Health, Calle 75 # 48-40 oficina 1 Barranquilla tel: 3029945 gerencia@wellnesspharma.com.coWelinessPharma FARMACOCINETICA, No se espera que la toxina botulinica tipo A este presente en sangre periférica a niveles medibles después de una inyeccién intramuscular a dosis recomendadas. No se espera que las cantidades recomendadas de neurotoxina administrada en cada sesién terapéutica den como resultado efectos clinicos sistémicos distantes evidentes, por ejemplo: debilidad muscular, en pacientes sin ninguna otra disfuncién neuromuscular. Sin embargo, se han demostrado efectos sistémicos subclinicos mediante electromiografia de fibra Unica, después de dosis intramusculares apropiadas de toxina botulinica para producir debilidad muscular local clinicamente observable. INTERACCIONES 1) El efecto de la toxina botulinica puede ser potencializado por antibisticos aminoglicésidos u otros medicamentos que interfieren en la trasmisién neuromuscular, por ejemplo los relajantes musculares del tipo tubocurarina. El uso concomitante de Neuronox® con aminoglicésidos 0 espectinomicina esta contraindicado. Polimixinas, tetraciclinas y lincomicinas deben ser utilizadas con cuidado en pacientes tratados con Neuronox®. 2) El efecto de la administracién de diferentes serotipos de neurotoxina botulinica simulténeamente o en el plazo de varios meses cada una, es desconocido. La debilidad neuromuscular excesiva, puede ser agravada por la administracién de Neuronox®. REACCIONES ADVERSAS En general, las reacciones adversas se producen en la primera semana después de la inyeccién de Neuronox®. Aunque generalmente son transitorias, pueden tener una duracién de varios meses o més. El dolor relacionado con la aguja, trastornos del sistema nervioso, paresia facial, trastornos oculares, ptosis del pérpado, ansiedad, pueden resultar en respuestas vasovagales (incluyendo, por ejemplo, sincope, hipotensién), que pueden requerir tratamiento médico adecuado. Infeccién, inflamacién, sensibilidad, hinchaz6n, eritema, y/o sangrado/moretones pueden estar asociados con la inyeccién. Debilidad local de! musculo(s) inyectadols) representa la accién farmacolégica esperada de la toxina botulinica. Sin embargo, la debilidad de los musculos cercanos también pueden ocurrir debido a la distribucién de Neuronox®. Se conocen notificaciones espontdneas raras de muerte, a veces asociada a disfagia, neumonia u otra debilidad significativa o anafilaxia, después del tratamiento con toxina botulinica, En un estudio de pacientes con blefarospasmo que recibieron una dosis promedio por ojo de 33 U (inyectado en 3 a 5 lugares) de otras inyecciones de toxina botulinica, las reacciones adversas més frecuentemente relatadas relacionadas al tratamiento fueron: ptosis (20.8%), queratitis punteada superficial (6.3%) y sequedad ocular (6,3%). Todos Wellnesspharma, Blending Beauty and Health, Calle 75 # 48-40 oficina 1 Barranquilla tel: 3029945 gerencia@wellnesspharma.com.coWelinessPharma esos eventos fueron de leves a moderados excepto en un caso de ptosis que fue considerado como grave. Otros eventos relatados en estudios clinicos anteriores con otras inyecciones de toxina botulinica, en orden decreciente de incidencia incluyen: irritacién, lagrimeo, lagoftalmos, fotofobia, ectropion, queratitis, diplopia y entropion, erupcién cuténea difusa e hinchazén local de la piel del parpado durante varios dias después de la inyeccién en el parpado. En dos casos de alteraciones del nervio Vil (un caso de ojo afaquico), el numero reducido de pestafieo a partir de otras inyecciones de toxina botulinica en el musculo orbicular llevé a exposicién corneana grave, defecto epitelial persistente y tlceras corneanas. Ocurrié perforacién en el ojo afaquico y requirié un injerto de cornea. Hubo un relato de glaucoma agudo de 4ngulo cerrado un dia después de recibir una inyeccién de toxina botulinica por blefaroespasmo con recuperacién luego de cuatro meses después de iridotomia con léser y trabeculectomia. Pardlisis facial focal, sincope y empeoramiento de la miastenia gravis fueron relatadas también después del tratamiento de blefaroespasmo. Fueron relatadas con frecuencia, anopia 0 conjuntivitis, que exigieron medidas apropiadas. En 660 pacientes con otras inyecciones de toxina botulinica (durante 6 aos en Corea), un total de 41 pacientes (6.2%) presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas incluyeron ptosis en 17 pacientes (2.6%), hinchaz6n lacal en 5 (0.8%). disturbios lagrimales en 3 (0,5%). irritacién bulbar en 3 (0.5%), lagoftalmo en 3 (0,5%), debilidad muscular en 3 (05%). sequedad ocular en 3. Reacciones adversas con causalidad incierta incluyeron contraccién en el lugar de la inyeccién en 2 pacientes (0.3%), hipertonia en 2 (0,3%), congestién conjuntival en 2 (0.3%) y dolor ocular en 1 (0,2%). Los eventos adversos relatados con mayor frecuencia con otras inyecciones de toxina botulinica en el tratamiento de torticolis espasmédica incluyeron: dolor y sensibilidad en los lugares de la inyeccién, debilidad local, debilidad general sintomatica y fatiga. Mientras tanto, la fatiga también fue relatada en pacientes tratados con placebo. La disfagia y debilidad local pueden ser atribuidas a una extensién de la farmacologia de la toxina botulinica resultante de la distribucién de la toxina en los misculos que recibieron la inyeccién, Considerando que las reacciones adversas asociadas a la posologia son ‘observadas con mayor frecuencia en pacientes del sexo femenino, la masa muscular debe ser tenida en cuenta al seleccionar la dosis adecuada. Otros eventos adversos incluyen: nduseas, vértigo, dolor de cabeza entumecimiento, rigidez y heridas. Fueron realizadas pruebas de seguridad de uso de la toxina botulinica en el tratamiento de la deformidad dindmica en pie equino debido a espasticidad en pacientes con pardlisis cerebral pedistrica. De acuerdo a lo esperado en cualquier procedimiento de inyeccién intramuscular, el dolor localizado fue asociado a la inyeccién aplicada a los pacientes. En tn ensayo clinico llevado a cabo en Corea, 60 pacientes quienes recibieron Neuronox® mostraron reacciones adversas frecuentes (>1%) como: nasofaringitis (5%), infeccion respiratoria superior (1.67%), pirexia (3.3%), alteracién de la marcha (1.67%), constipacién (1.67%), dolor en la extremidad (1.67%), alteracién del tejido musculoesquelético 0 conectivo (1.67%), convulsién febril (1.67%), constipacién (1.67%), fractura de extremidad Wellnesspharma, Blending Beauty and Health, Calle 75 # 48-40 oficina 1 Barranquilla tel: 3029945 gerencia@wellnesspharma.com.coWelinessPharma inferior (1.67%). Adicionalmente, las reacciones adversas frecuentes (1%) también aparecieron en 59 pacientes a quienes se administré el medicamento referencia, asi: nnasofaringitis (5.08%), infeccién por Hemophilus (1.69%), neumonia (1.69%), pirexia (5.08%), astenia (1.69%, contractura articular (1.69%), debilidad muscular (1.69%), cefalea (1.69%), conjuntivitis (1.69%), anemia (1.69%), discrepancia en la longitud de la extremidad (1.69%). Estas reacciones pueden presentarse dependiendo de las caracteristicas de los pacientes. En la literatura sobre otros productos de toxina botulinica, se reportan reacciones adversas similares. INMUNOGENICIDAD La formacién de anticuerpos neutralizantes frente a la toxina botulinica puede reducir la eficacia del tratamiento con Neuronox®, El factor critico en la formacién de anticuerpos neutralizantes atin no ha sido bien caracterizado. E1 potencial para la formacién de anticuerpos neutralizantes, puede minimizarse mediante la inyeccién de la dosis efectiva més baja, con el intervalo de tiempo mas largo posible. SOBREDOSIS No se ha descrito ningtin caso de toxicidad sistémica como consecuencia de la inyeccién accidental o ingestién de Neuronox®. Los signos de sobredosificacién no son aparentes inmediatamente después de la inyeccién. En caso de inyeccién o ingestién accidental se debe someter al paciente a supervisién médica durante varios dias, para detectar posibles signos 0 sintomas de debilidad sistémica o parélisis muscular. Aquellos pacientes que muestren sintomas de intoxicacién por toxina botulinica tipo A (debilidad generalizada, ptosis, diplopia, alteraciones del habla y de la deglucién, 0 paresia de los musculos respiratorios) deben ser hospitalizados. Al aumentar la dosis, se produce pardlisis muscular profunda y generalizada. En caso de que se vea afectada la musculatura de la orofaringe y el eséfago, se puede producir aspiracién que puede llevar la paciente a sufrir una neumonia por aspiracién. En caso de que se paralicen los musculos respiratorios, sera necesario proceder a entubar y aplicar respiracién asistida hasta la recuperacién. CONTRAINDICACIONES 1 Pacientes con reacciones de hipersensibilidad a la toxina botulinica o cualquiera de los excipientes de la formulacién de Neuronox®. | Pacientes con trastornos neuromusculares sistémicos, como esclerosis lateral amiotréfica, miastenia gravis, Sindrome de Lambert-Eaton) deben ser monitorizados estrechamente. El efecto relajante muscular de este medicamento, puede empeorar la enfermedad de base. B Pacientes con disfuncién respiratoria severa, cuando se usa Neuronox® en el tratamiento de la distonia cervical [Mujeres embarazadas 0 en riesgo de embarazarse, al igual que en mujeres lactantes. Wellnesspharma, Blending Beauty and Health, Calle 75 # 48-40 oficina 1 Barranquilla tel: 3029945 gerencia@wellnesspharma.com.coWelinessPharma SITUACIONES ESPECIALES | Embarazo y lactancia: la seguridad de este medicamento en gestantes y lactantes no fue establecida, tra inyeccién de toxina botulinica mostré causar abortos y efectos en dosis diarias de 0,125 U/Ke/dia y a 2 U/Kg y dosis superiores en conejos; mientras que en ratones y cobayas, no fue observado ningtin aborto o efectos en dosis hasta 4 U/kg de toxina botulinica fueron inyectadas. Dosis de 8 y 16 U/kg en ratones y cobayas, demostraron estar asociadas a un reducido peso corporal fetal y/o malformaciones fetales. No hay estudios adecuados y bien controlados de Neuronox® en mujeres ‘embarazadas. No se sabe si este medicamento es excretado en la leche materna. Neuronox® esté contraindicado durante el embarazo y la lactancia 1 Uso pediatrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en nifios menores de 18 afios. PRECAUCIONES GENERALES El uso seguro y efectivo de Neuronox” depende del almacenamiento adecuado del producto, de la seleccién de la dosis correcta y de las técnicas adecuadas de reconstitucién y administracién Los médicos que administran Neuronox® deben comprender la anatomia neuromuscular del area comprometida y las alteraciones de la anatomia debido a procedimientos quirurgicos anteriores. También se requiere del conocimiento de _técnicas electromiogréficas estandar para la administracién de Neuronox®. No se debe exceder la dosis recomendada nila frecuencia de administracién de Neuronox® En algunos casos, el efecto de Neuronox® puede observarse mas all del sitio de inyeccién. Los sintomas pueden incluir astenia, debilidad muscular generalizada, diplopia, ptosis, disfagia, disartria, incontinencia urinaria y dificultad respiratoria. Estas reacciones pueden llegar a ser fatales. Debe advertirse a los pacientes o a quienes los cuidan, buscar atencién médica inmediata en caso de surgir alteraciones de la deglucién, del lenguaje 0 respiratorias. Se debe tener cuidado cuando se inyecta en o cerca de estructuras anatémicas vulnerables. Los eventos adversos graves, incluyendo resultados fatales, fueron reportados en pacientes que utilizaron otras toxinas botulinicas, cuando se inyectan directamente en las gléndulas salivales, la regién buco-lingual-faringe, el esdfago y el estémago. La seguridad y eficacia no se han establecido para las indicaciones relativas a estos sitios de inyeccién. Algunos pacientes tenian disfagia preexistente o debilidad significativa, El neumotérax asociado con el proceso de inyeccién se ha reportado después Wellnesspharma, Blending Beauty and Health, Calle 75 # 48-40 oficina 1 Barranquilla tel: 3029945 gerencia@wellnesspharma.com.coWelinessPharma de la administracién de Neuronox® cerca del térax. Se debe tener precaucién cuando se inyecta en la proximidad al pulmén, en particular los Spices. Las reacciones de hipersensibilidad serias y/o inmediatas han sido raramente reportadas, incluyendo anafilaxia, urticaria, edema de tejido blando y disnea. Si se producen dichas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento y debe instaurarse una tratamiento médico de inmediato (como epinefrina). Ha habido escasos reportes de eventos adversos que involucran el sistema cardiovascular, incluyendo arritmia e infarto de miocardio, algunos con consecuencias fatales. Algunos de estos pacientes tienen un riesgo cardiaco pre-existentes o enfermedad cardiovascular. La relaci6n exacta de estos eventos con la inyeccién de toxina botulinica no fue establecida Se debe tener precaucién cuando se administra a pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente. La disminucién del pestafieo, luego de la inyeccién de toxina botulinica en el misculo orbicular, puede llevar a exposicién corneana, defecto epitelial persistente y tlceras corneanas, principalmente en pacientes con trastornos del nervio craneal Vil. Debe utilizarse una prueba minuciosa de la sensacién corneana en los ojos previamente operados, se debe evitar la inyeccién en el area del pérpado inferior para evitar ectropion y debe aplicarse un tratamiento efectivo para cualquier defecto epitelial, que puede incluir colirios de proteccién, ungientos, lentes de contacto, geles 0 cubrimiento del ojo con vendas u otros medios. Se debe tener precaucién cuando Neuronox® se utiliza en presencia de inflamacién en el sitio de la inyeccién propuesto(s), 0 cuando la debilidad o atrofia excesiva esté presente en el masculo objetivo(s).. Neuronox® contiene albtimina sérica humana, un derivado de sangre o suero humano. La transmisin de enfermedades infecciosas por agentes transmisibles no debe excluirse por completo; sin embargo, teniendo en cuenta la adecuada seleccién del donente y el proceso de fabricacién del producto, existe un riesgo extremadamente bajo de transmision de enfermedades virales. INCOMPATIBILIDADES Dado que no se dispone de estudios de compatibilidad, no se recomienda el uso de este producto junto con otros férmacos. Wellnesspharma, Blending Beauty and Health, Calle 75 # 48-40 oficina 1 Barranquilla tel: 3029945 gerencia@wellnesspharma.com.coWelinessPharma CONSERVACION Almacenar entre 29C y 82C en su envase y empaque original. La solucién reconstituida en NaCl 0.9% es estable maximo por 24 horas entre 2°C - 82C, FABRICADO POR: MedyTox, Inc. Corea del Sur. IMPORTADO POR: Humax Pharmaceutical S.A. La Estrella - Antioquia Registro sanitario INVIMA: 2013M-0014471. DISTRIBUIDO POR: WellnessPharma SAS, Barranquilla -Atlantico Cala 75N’ 48 -40.OF 1 DATOS FARMACEUTICOS: Lista de excipientes: Albumina de plasma humano, Cloruro de Sodio NaCl Vida util - estabilidad (Fisica-Quimica): Dos afios contados a partir de su fecha de fabricacién. Pals DE ORIGEN: Corea del Sur. Wellnesspharma, Blending Beauty and Health, Calle 75 # 48-40 oficina 1 Barranquilla tel: 3029945 gerencia@wellnessphatma.com.co