Sindrome nefrtico

Dr Enrique Dorado
Instituto de Investigaciones Mdicas A Lanari
Universidad de Buenos Aires

Sindrome nefrtico.
Fisiopatologa
Mecanismos de lesin
Ac circulantes contra Ag de la membrana basal glomerular
Ac circulantes contra Ag anticitoplasmticos
Activacin del complemento por la va alterna
Formacin de complejos inmunes y activacin del complemento en el espacio

subendotelial o mesangio
La lesin en el sindrome nefrtico se localiza en el endotelio, espacio subendotelial y en
el mesangio
La lesin endotelial genera inflamacin y trombosis

GN aguda
Definicin
Presentacin sbita de edema asociado a proteinuria no

nefrtica, hematuria macro o microscpica dismrfica con

cilindros hemticos, hipertensin arterial y moderada
reduccin de la funcin renal

Causas
GN postinfecciosa

Nefropata IgA
GN membranoproliferativa
GN extracapilar
LES
Vasculitis sistmica de vasos pequeos

GN post estreptoccica
Etiologa: Strep. Hemoltico grupo A. Cepa nefritognica
Causa ms comn de GN en nios (97% en mundo

subdesarrollado)
Recurrencia rara
Manifestaciones clnicas de magnitud variable
Hematuria macroscpica 30-50%
HTA 50-90%

Edema y disminucin FG
Hipocomplementemia (C3) transitoria
Ac anti -estreptococo

GNPS
Proliferacin endocapilar

Depsito de CI y IgG
Activacin del complemento
1.

Cundo biopsiar?
Persistencia C3>6 semanas

2.

Hematuria sinfaringtica
recurrente

3.

Evolucin desfavorable

Glomerulonefritis rpidamente
progresivas (GN subaguda)

Glomerulonefritis rpidamente progresiva

Se definen por el deterioro subagudo de la
funcin renal (das, semanas a meses)

Se caracterizan por un patrn histolgico

comn (MO): presencia de proliferacin
extracapilar (semilunas )

No constituyen una enfermedad especfica

pero se acompaan de mal pronstico
cuando el tratamiento es tardo

Tipo I (10- 20%): Enfermedad anti membrana basal

oSindrome de Goodpasture (compromiso pulmn/ rin) o
oEnfermedad con Ac anti MBG glomerular (sin hemorragia alveolar)

Tipo II (40 %): Enfermedad por complejos inmunes circulantes

oLES
oNefropata por IgA,
oGN post estreptoccica,
oCrioglobulinemia mixta,
oGN membrano proliferativas, procesos infecciosos

Tipo III (40%): Sin depsitos inmunes glomerulares (Pauci inmunes),

asociadas a ANCA
oGranulomatosis eosinoflica con poliangetis (Enfermedad de Churg Strauss)
oGranulomatosis con poliangetis (Wegener)
oPoliangetis microscpica
oVasculitis limitada al rin

Tipo IV (20- 30%): Enfermedad por Ac anti MBG asociados con tipo III
Idioptica: incluye a las enfermedades por complejos inmunes que no se
pueden atribuir a ninguna causa y las formas pauciinmunes ANCA negativas
(5%)

Marcadores serolgicos
GNRP

Serologa

Diagnstico

Tipo 1

Ac anti-MBG

Sindrome de Goodpasture (pulmn- rin)

Enf antiMBG (limitada a rin)

Tipo II

C3 ASTO

GN post infecciosa

C3 C4
Anti-DNA +

GN LES

Tipo III

FAN +

Crioglobulinas C3

GN crioglobulinmica

IgA

Nefropata por IgA

Prpura de Schonlein Henoch

ANCA

Vasculitis asociada a ANCA

Consenso Internacional Chapel Hill 2012

Nomenclatura de Vasculitis

El 90% de las vasculitis

de pequeos vasos son
ANCA +

Arthritis & Rheumatism 2012, 65: 1-11

Vasculitis asociada a ANCA

Errores diagnsticos
Las manifestaciones extra renales suelen ser atribudas a entidades

de mayor prevalencia
El diagnstico frecuentemente es tardo
El fracaso teraputico ante errores diagnsticos suele ser el
primer signo de alarma

Sin tratamiento las vasculitis asociadas a ANCA tienen mal pronstico

Existe un alto porcentaje de respuesta teraputica a esquemas de
inmunosupresin indicados en forma temprana

Vasculitis asociada a ANCA

Etiologa
Etiologa desconocida
La presentacin depende de la interaccin entre factores

genticos y factores ambientales que sirven de gatillo que

alteran el equilibrio entre al auto-tolerancia y la
autoinmunidad

Fisiopatologa V-ANCA

Glomerulonefritis
rpidamente progresiva
1
2

Injuria capilar glomerular

Aumento permeabilidad capilar
Pasaje de cl inflamatorias, fibrina y fibronectina al espacio
de Bowman

Activacin de podocitos
Proliferacin de clulas epiteliales
Ruptura cpsula de Bowman e invasin celular

Formacin de semilunas epiteliales (proliferacin extracapilar)

Formacin de semilunas fibrosas y cicatrizacin

Vasculitis asociada a ANCA

Manifestaciones clnicas
Manifestaciones iniciales renales

Hematuria microscpica glomerular (cilindos eritrocitarios y

eritrocitos dismrficos en el sedimento)
Proteinuria (1-3 g/d)
Deterioro rpido de la funcin renal en das o semanas

70- 80%

Vasculitis asociada a ANCA

Poliangetis microscpica

Vasculitis necrotizante de pequeos vasos

pauciinmune, con compromiso renal (GN
necrotizante) y pulmonar (hemorragia
alveolar con capilaritis)

Granulomatosis con
poliangetis
(Enf de Wegener)

Inflamacin granulomatosa necrotizante con

compromiso pulmonar y renal. Sin asma ni
eosinofilia

Granulomatosis alrgica con

poliangetis
(Sindr Churg Strauss)

Inflamacin granulomatosa con

compromiso pulmonar, con historia de
asma y eosinofilia

Vasculitis ANCA limitada al

rin

Glomerulonefritis necrotizante
pauciinmune con semilunas, sin vasculitis
sistmica

Probabilidad de hallazgos serolgicos en pacientes con

diagnstico confirmado de vasculitis asociada a ANCA
Inmunofluorescencia

ELISA

Mtodo

Sensibilidad Especificidad VPP

VPN

IFI

86 %

18 %

45 %

86 %

54 %

82 %

83 %

69 %

86 %

88 %

88 %

92 %

ANCA-c
ANCA-p

ELISA
PR3-ANCA
MPO-ANCA

IFI + ELISA

Reumatol Clin. 2012;8(6):351357

Interrogantes que plantea

el hallazgo de ANCA
Un resultado negativo descarta la enfermedad?
Es especfico de enfermedad?
Tiene un papel patognico?
Es un marcador biolgico predictor de recadas?
Es til para la toma de decisiones teraputicas?

Nomenclatura propuesta para

las vasculitis asociadas a ANCA

Falk R J , and Jennette J C JASN 2010;21:745-752

ANCA positivo
Otras vasculitis

Arteritis de clulas gigantes, Takayasu,

prpura Henoch Schonlein

Enfermedades del tejido conectivo

AR, LES, esclerosis sistmica

Enf gastrointestinales y hepticas

Enfermedad intestinal inflamatoria, CBP,

colangitis esclerosante

Infecciones

TBC, lepra, HIV, HCV

Neoplasias

Enf linfoproliferativas, carcinomas

Asociada a drogas

Metimazol, hidralazina, cocana,

propiltiouracilo

Otras

Sarcoidosis, nefropata por IgA

Tiene valor patognico?

Existen controversias en relacin a la patogenicidad del ANCA
A favor
Estudios in vitro
Estudios experimentales
in vivo
Algunos datos clnicos

En contra
Enfermedad en ANCA negativos
Pobre correlacin entre ttulos de
ANCA y actividad

No todos los ANCA son patognicos

Solamente son patognicos aquellos dirigidos contra epitopes especficos

Indicaciones clnicas para solicitud de

ANCA
Manifestacin clnica

Glomerulonefritis rpidamenta progresiva

Hemorragia alveolar, especialmenteen sindrome pulmn-rin
Vasculitis cutnea con afectacin sistmica
Ndulos pulmonares mltiples
Enfermedad destructiva de vas areas superiores
Sinusitis u otitis crnica
Estenosis traqueal, estenosis subgltica
Mononeurits mltiple o neuropatas perifricas
Masas retroorbitarias

Reumatol Clin. 2012;8(6):351357

Diagnstico histolgico
Los hallazgos de la microscopa ptica son indistinguibles
La presencia de semilunas (proliferacin extracapilar) y
vasculitis necrotizante son diagnsticas

Los hallazgos de la Inmunofluorescencia y serolgicos

permiten discriminar entre cada tipo
Enf anti-MBG
Depsitos lineales

GN LES clase IV
Depsitos granulares

Vasculitis ANCA
Pauciinmune

Pronstico
Depende de la funcin renal al momento del diagnstico y de

los hallazgos de la biopsia

Funcin renal al
diagnstico

Sobrevida renal
al ao

Sobrevida
al ao

Creatinina < 5.7 mg%

95%

100%

83%

Creatinina 5.7 mg%

Dilisis

8%

65%

Compromiso glomerular en la biopsia

Sobrevida renal
al 5to ao

Focal ( 50% glomrulos normales)

93%

Crescntica ( 50% glomrulos con semilunas

celulares)

76%

Esclertica ( 50% glomrulos con esclerosis)

50%
JASN 2010; 21: 1628-1636

Evolucin ANCA
El 10- 30 % evolucionan a IRCT en 5 aos

El 50 % presenta recadas a los 5 aos

El 20% presentan recadas luego del trasplante renal en 2-3

aos

Clasificacin

Definicin

Tratamiento

Enfermedad
localizada

Sntomas limitados a vas areas Cotrimoxazol,

puede
superior o inferior, sin sntomas asociarse a esteroides
constitucionales ni vasculitis sistmica.

Vasculitis
sistmica precoz

Creatinina srica < 1.7 mg%

Metotrexato y corticoides
Sntomas constitucionales
para induccin de remisin
Sin compromiso vital de ningn rgano
ANCA positivo o negativo

Vasculitis
generalizada

Creatinina < 5.7 mg%

Sntomas constitucionales
ANCA positivo

Vasculitis
severa

Vasculitis
refractaria

Ciclofosfamida y esteroides
para induccin de remisin,
luego
azatioprina
y
esteroides de mantenimiento
renal Creatinina > 5.7 mg%
Plasmafresis,
Sntomas constitucionales
Ciclofosfamida y esteroides
ANCA positivo
para induccin de remisin,
luego
azatioprina
y
esteroides de mantenimiento
Cualquier valor de creatinina, sntomas Rituximab
constitucionales, compromiso vital de
algn rgano, ANCA positivo o
negativo
Nat Rev Nephrol. 2009;5(5): 278286.

No olvidar
Objetivos
Reducir progesin del dao renal
Reducir complicaciones del sindrome
glomerular

Efectos adversos generales

Riesgo de infecciones oportunistas
Mayor incidencia de neoplasias
Efectos adversos especficos

Efectos adversos drogas

inmunosupresoras
Corticoides

Ciclofosfamida

Inhibidores
calcineurina

Azatioprina/
Micofenolato

Osteoporosis
Necrosis asptica
HTA
Hiperglucemia
Cushing
Cataratas
Miopata

Mielotoxicidad
Toxicidad gonadal
Cistitis hemorrgica
Ca urotelio

HTA
Nefrotoxicidad
Hirsutismo
Hipertrofia gingival
Resistencia insulina

Mielotoxicidad

Tratamiento
Tratamiento de induccin
Corticoides + Ciclofosfamida
Plasmafresis

60 25

Tratamiento de mantenimiento
Corticoides + Azatioprina

12.5 Meprednisona (mg/d)

7.5

12

18 Meses

Tratamiento induccin
Droga

Dosis

Ciclofosfamida EV

0,75 g/m cada 3 o 4 semanas

0,5 g/m si > 60 aos o FG < 20 ml/m/1,73 m
Ajustar dosis para evitar leucopenia (< 3000 mm)

Ciclofosfamida oral

1,5 a 2 mg/kg/d
Reducir dosis igual que en va EV

Metilprednisolona

Pulsos 500 mg/d por 3 das

Prednisona

1 mg/kg/d (no superar 60 mg/d) durante 4 semanas

Reducir dosis en 3-4 meses

Rituximab

375 mg/ m por semana (4 dosis)

1000 mg/m cada 15 das (2 dosis)

Plasmafresis

Reemplazo 60 ml/kg (7 a 10 sesiones)

Tratamiento mantenimiento
Azatioprina

1- 2 mg/kg/d (1B) por 6-18 meses

Micofenolato mofetil

1000 -2000 mg/d si hay contraindicacin o efecto adverso con

azatioprina (2C)

Prednisona

7,5 mg/d por ms de 1 ao

Suspender corticoides luego de 5 meses si hay remisin

Metotrexato

0,3 mg/kg/sem (mximo 25 mg/semana) en pacientes que no

toleran azatioprinia ni MMF,con FG > 60 ml/min/m (1C)

Hematuria aislada

Nefropata por IgA

Es la causa ms comn de glomerulonefritis primaria
en el mundo desarrollado
Inicialmente considerada como de curso benigno, ahora se la reconoce
que puede tener un curso progresivo a la IRC

La evolucin es difcil de predecir en cada caso en particular

Nefropata IgA
una entidad nica?

EPIDEMIOLOGIA
Edad aparicin : 2da y 3era dcadas de la vida
Sexo: predominio masculino (2/3 : 1)
Distribucin geogrfica:
* Asia : 30-40% de todas las biopsias (Japn 50 % - Singapur 52 %)
* Europa: 15-30 %
* USA : 10-15 % ( Indios Americanos del sudoeste 35 %)

Nefropata por IgA

Formas de presentacin clnica de acuerdo a la edad

Nio

Prpura
Schonlein
Henoch

Joven

Adulto

Macrohematuria

Insuficiencia
renal crnica

Nefropata por IgA

Porcentaje de microhematuria (a) y

macrohematuria (b) observados al momento de
la presentacion clinica y de la biopsia renal en
pacientes con Nefropata IgA .

Enfermedades asociadas a
depsitos glomerulares de IgA

Primaria

Secundaria
Enfermedades hepticas: cirrosis alcohlica, cirrosis biliar primaria, cirrosis
criptogentica, hepatitis B
Enfermedades intestinales: enfermedad celaca, colitis ulcerosa, enfermedad de
Crhon
Enfermedades cutneas: dermatitis herpetiforme, psoriasis
Enfermedades broncopulmonares: sarcoidosis, hemosiderosis pulmonar, fibrosis
qustica, bronquiolitis obliternate
Neoplasias: carcinoma de pulmn, laringe, pncreas, micosis fungoide
Infecciosas: HIV, lepra
Otras: LES, AR, crioglobulinemia, espondilitis anquilosante, sindrome de Sjogren,
sindrome de Reiter, Sindrome de Behcet
Familiar

Fisiopatogenia

Fisiopatogenia
La nefropata por IgA se caracteriza por:
Incremento de la IgA, principalmente su forma polimrica en el
50 % de los pacientes
Sobreproduccin de TGF e IL4 en linfocitos CD 4
Depsitos mesangiales de IgA

Manifestaciones clnicas
90%

10%

Hematuria macroscpica post infeccin VAS (hematuria

sinfaringtica), gastroenteritis, neumona
Hematuria microscpica aislada con o sin proteinuria leve
(diagnstico incidental)

Sindrome nefrtico
Deterioro progresivo de la funcin renal
Insuficiencia renal aguda
HTA maligna

Diagnstico
Proliferacin mesangial en la MO
Depsitos globulares de IgA (a veces con C3 e IgG) en el mesangio y en pared

capilar glomerular
IF INDISPENSABLE

Diagnstico diferencial
Hematuria aislada

Membrana basal delgada

2. Sindrome de Alport
1.

Prpura Schonlein Henoch

Sintomas sistmicos: prpura, artralgias, dolor abdominal

Evolucin
Remisin espontnea de hematuria aislada: 10 %
Enfermedad renal crnica estable : 50 %
Evolucin a la IRCT:

20 % a los 10 aos
30 % a los 20 aos
GN proliferativas
Evolucin a IRCT

Evolucin variable
Identificar predictores de
progresin

45% a los 3 aos

80 % a los 5 aos
Luego de tratamiento inmunosupresor 15% recidivan en 3 aos

La NIgA con semilunas (GNRP) tiene peor pronstico renal que la

vasculitis asociadas a ANCA

Marcadores pronsticos
Clnicos

Anatoma patolgica

Proteinuria > 1 g/d

Fibrosis intersticial

HTA >140/90 mmHg

Atrofia tubular

Funcin renal al momento del

Esclerosis glomerular

diagnstico (Cr > 1.2 mg%

Extensin de depsitos de IgA a

paredes capilares

Progresin Nefropata IgA

J Am Soc Nephrol 18: 31773183, 2007

Anatoma patolgica
No existe correlacin clnico- patolgica que permita establecer

adecuadamente un pronstico
No existe consenso en su clasificacin histolgica
Las clasificaciones histolgicas de la nefropata por IgA pretenden

orientar sobre la conducta teraputica

Clasificacin de Oxford
Variable

Definicin

Score

Hipercelularidad mesangial

< 4 cl mesangiales/rea mesangial=0

4-5 cl mesangiales/rea mesangial=1
6-7 cl mesangiales/rea mesangial=2
> 8 cl mesangiales/rea mesangial=3

M0 0.5
M1 >0.5

Glomerulosclerosis segmentaria

Esclerosis glomerular, sin comprolmiso global ni

adherencias

S0: ausente
S1: presente

Hipercelularidad endocapilar

Hipercelularidad por aumento celular en luz capilar con

obstruccin de la luz

E0: ausente
E1: presente

Atrofia tubular/ Fibrosis intersticial

% de rea cortical comprometida por atrofia tubular o

fibrosis intersticial

0-25%: T1
26-50%: T1
> 50 %: T2

Kidney International 2009; 76: 534-545

Pronstico

Las lesiones necrotizantes glomerulares segmentarias deben ser

consideradas compatibles con vasculitis

Existe correlacin entre el infiltrado intraglomerular (monocitos/

macrfagos) y las lesiones necrotizantes

Las lesiones crnicas (fibrosis y atrofia) son signos de mal pronstico

Tratamiento
Presentacin clnica

Recomendacin teraputica

Hematuria macroscpica recurrente, con FG

normal
Proteinuria < 1 g/d microhematuria
Proteinuria < 1 g/d microhematuria + HTA
Proteinuria > 1 g/d microhematuria

Sin tratamiento especifico

Insuficiencia renal aguda

Necrosis tubular aguda
GN rpidamente progresiva
Induccin (8 semanas)

Mantenimiento
Sindrome nefrtico
Cambios mnimos en microscopia ptica
Cambios estructurales glomerulares

Sin tratamiento especfico

Bloqueo SRA combinado (IECA + ARA II)
Bloqueo SRA combinado (IECA + ARA II). Corticoides
si no hay respuesta teraputica
Medidas de sostn
Prednisolona 0.5- 1 mg/kg/d
Ciclofosfamida 2 mg/kg/d
Prednisolona en dosis reducidas
Azatioprina 2.5 mg/kg/d
Prednisolona 0.5- 1 mg/kg/d por 8 semanas
Sin tratamiento especfico

MUCHAS GRACIAS

E-mail: egdorado@gmail.com