Patrcia Danielle Almeida

A enzima B

Cada trao representa

uma enzima

Catalizadores biolgicos:
substncias de origem biolgicas
que aceleram as reaes qumicas
As vias metablicas (sequncias
ordenadas de reaes) so
possveis porque as enzimas
catalizam passos sequncias em
cada via.
As enzimas tambm controlam as
vias metablicas permitindo que o
metabolismo se adapte a
mudanas.
A maioria das enzimas so
protenas mas existem tambm
molculas de acido ribonucleico
cataliticamente ativas chamadas
ribozimas.

A Enzima
B
inativada
Mapa metablico

Funo:
Viabilizar a atividade das clulas, quebrando
molculas ou juntando-as para formar novos
compostos.

Praticamente todas as reaes que caracterizam o metabolismo celular so

catalisadas por enzimas.

ERROS INATOS DO METABOLISMO

Garrod (1902): 1a Doena metablica - AR

ALCAPTONRIA

Deficincia de atividades de enzimas essenciais

Deficincia de cofatores ou ativadores enzimticos
Defeito no transporte de determinado composto
Maioria herdadas de forma AR

enzima
NORMAL

substrato

produto
enzima

DEFEITO
ENZIMTICO

produto
substrato
rota alternativa

produto
alternativo

EFEITO DA MUTAO SOBRE A FUNO DA

PROTENA
Perda de funo:

-protena estruturalmente
anormal instvel
-concentrao celular
reduzida
-funo 2ria. diminuda
Ganho de funo:

-intensificao da funo da
protena da quantidade
ou capacidade de executar
uma funo
Propriedade nova:

-alterao da sequncia de
aminocidos
Expresso heterocrnica/
ectpica:

-alterao da regio
reguladora do gene em poca
ou local anormal

Cerca de 500 EIM conhecidos agrupados pelos seus

metablitos; vias metablicas; funo enzimtica ou envolvimento
de organela
DISTBIOS DO METABOLISMO

CARBOIDRATOS
GALACTOSEMIA CLSSICA
D. von GIERKE
D. POMPE

AMINOCIDOS
FENILCETONRIA
ALCAPTONRIA
HOMOCISTINRIA, ALBINISMO

ARMAZENAMENTO LIPDEOS
D. TAY-SACHS
D. GAUCHER

TRANSPORTE E M. MINERAL
CISTINRIA
D. WILSON

MUCOPOLISSACARIDOSE
D. HURLER
D. HUNTER
S. MORQUIO

COLESTEROL
HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAL

PURINAS
D. LESCH-NYHAN

Defeitos Metablicos
dos
Aminocidos

fenilalanina
hidroxilase

Acetoacetil-CoA

PKU
3-cetoacil-CoA transferase

tirosina
aminotransferase

Tirosemia III

Tirosemia II
fumarylacetoacetase

p-hidroxifenilpiruvato
dioxigenase
homogentisato
1,2-dioxigenase

Alcaptonria

Maleyacetoacetato
isomerase

Tirosemia I

Incidncia: 1:2.900 nativivos

Excesso de metablitos

Hiperfenilalaninemia Fenilcetonria (PKU)

Defeito enzimtico: Fenialanina Hidroxilase

Fenilalanina
vias alternativas

metablitos txicos
(excretados na urina)

Tirosina

cido
fenilactato
Mutao de perda de funo do gene que codifica a PHA

 Defeito: fenilalanina-hidroxilase que, por oxidao, transforma

fenilalanina em tirosina.

Cofator tetraidrobiopterina: atividade normal

Herana autossmica

Baixa formao de tirosina: produo limitada de catecolaminas e

melanina, serotonina : distrbios neurolgicos.

Somente 25% dos doentes alcanam a terceira dcada de vida sem
tratamento.

Quadro clnico:
- baixo desenvolvimento mental;
- pigmentao ausente ou diminuda da
pele, cabelo e ris,
- desenvolve eritemas com a luz.
Tratamento:
- dieta pobre em fenilalanina (nveis
abaixo de 0,75 mmol/L).

http://biobio-pku.blogspot.com/

OUTRAS MANIFESTAES CLNICAS

Crianas normais ao nascer
Ingesto de fenilalanina:
- fenilalanina retarda a
mielinizao alteraes
neuromusculares.
-comportamento: hiperatividade
e irritabilidade
-movimentos repetitivos
(autismo)
-EEG anormal (convulses)
-vmitos constantes
-urina c/ cheiro de rato
-pele e cabelos claros

DIAGNSTICO
Teste da fralda:
adicionar na urina cloreto
frrico verde escuro
(cico fenilpirvico)
Triagem neonatal: Teste
do pzinho (3-4 dias aps
nascimento) dosagem
da fenilalanina no sangue

Diagnstico precoce at 6 meses e dieta pobre em

fenilalanina (300-500 mg de fenilalanina/dia) at 7 anos de
idade ou tempo indeterminado

fenilalanina
hidroxilase

Acetoacetil-CoA

PKU

tirosina
aminotransferase

Tirosemia II
Tirosemia I

Tirosemia III

Alcaptonria

 Autossmica recessiva. Ausncia ou

dficit de tirosina aminotransferase
Aumento da concentrao de tirosina e
sua excreo renal
Aumento de 4-hidroxifenilpiruvato no

sangue e na urina e seus derivados

formados:

4-hidroxifenilactato

4-

hidroxifenilacetato.

http://www.hepcentro.com.br/tirosinemia.htm

Quadro clnico:
- Malformao microcefalia;
- Alteraes da crnea eritemas;
- Hiperceratose palmar e plantar;
- Perturbaes do desenvolvimento mental.
Tratamento:
- Dieta pobre em aminocidos aromticos e de protenas.

fenilalanina
hidroxilase

Acetoacetil-CoA

PKU

tirosina
aminotransferase

Tirosemia III

Tirosemia II
Tirosemia I

p-hidroxifenilpiruvato
dioxigenase
homogentisato
dioxigenase

Alcaptonria

Ausncia de homogentisato dioxigenase

Defeito no catabolismo da TIROSINA
Acmulo de Substrato
cido homogentsico
(alcaptona)

acmulo
no sangue

depsito nas
cartilagens

(ocronose: orelhas, nariz,

bochechas)

Artrite

cido maleilacetoactico
excreo na urina
(oxida escura)

fralda preta

Manifestao
tardia: ~ 30 anos
Tratamento:
ingesto reduzida
de fenilalanina e
tirosina

 Defeito: falta da enzima cido homogentsico dioxigenase

Excreo de cido homogentsico elevada na urina
Herana autossmica recessiva

Benigna doena fica pior em idosos.

Quadro clnico:

Ocronose: Acmulo do cido

em rgos e tecidos.

Ocronose
ocular

Conseqncia da ocronose:
alteraes degenerativas e
inflamatrias

Ocronose de
tendes da
mo

rgos mais acometidos: Rins

(clculos) e prstata

Ocronose
auricular
(surdez)

Acetoacetil-CoA

PKU
Tirosemia II
fumarylacetoacetase

Tirosemia III

Alcaptonria

Tirosemia I

 a mais grave. Envolve insuficincia heptica, disfuno

tubular renal, raquitismo e polineuropatia.
Causada por deficincia de fumarilaacetoacetato hidrolase

Autossmica recessiva
Acmulo de fumarilacetoacetato e maleilacetato
Extremamente txicos !!

Quadro clnico: Se no detectada e tratada precocemente, os

sintomas costumam surgir logo nos primeiros meses de vida e

incluem:

- Dficit de crescimento;
- diarria e vmitos;
- hepatoesplenomegalia;
- ictercia;
- insuficincia heptica.
http://biovidah.blogspot.com/2008/08/tirosinemia.html

 Inclui diversas anomalias genticas na

formao de melanina
Sntese de melanina: melancitos.
Sntese

do

pigmento:

enzima

fenoloxidase (cofator).
No albinismo, os melancitos esto
presentes, entretanto, no conseguem

produzir melanina
Rocha & Moreira, 2007.

Ausncia do produto final

Defeito no metabolismo da MELANINA

Deficincia de Tirosinase

Acmulo
tirosina

Ausncia
Melanina
(pele, mucosas, cabelos e olhos)

Acuidade visual reduzida

Fotofobia

Causas:
- Albinismo tirosinase-negativo: defeito na enzima tirosinase.

- Albinismo tirosinase-positivo: anomalia na protena de

transporte.

Quadro clnico:

- Tipo culo-cutneo:
herana autossmica recessiva (forma mais freqente);
- Tipo albinismo ocular:
herana recessiva ligada ao sexo: defeito bioqumico
desconhecido.
exposies prolongadas ao sol levam a ceratoses prcancerosas e carcinomas

Metionina
Homocistinria II

S-Adenosil-Metionina

Metionina sintase
Cof.: B12

Homocisteina

S-Adenosil-Homocisteina

Cistationina sintase
Homocistinria I

Cof.: piridoxal fosfato

Cistationina

Alfacetobutirato + Cisteina

 Defeito: enzima cistationina-sintetase.

Atividade intensamente diminuda ou ausente no fgado e no
crebro.
Conseqncia: aumento de homocistena e metionina no
plasma sanguneo, na urina e nos tecidos.

 Quadro clinico:
- doena freqente;
- afetar todas as faixas etrias;
- alteraes visuais;
- trombose arterial;
- perturbao mental;
- osteoporose geral.
Tratamento:

- Dieta pobre em metionina .

 Defeito enzimtico: metionina sintase.

Conseqncias bioqumicas:
- aumento de cistationina na urina e nos tecidos;

- diminuio da metionina.

Quadro clnico:
- fraqueza muscular;
- perturbaes no desenvolvimento mental.

Defeitos Metablicos
no
Ciclo da Uria

1. Durante a sntese e degradao do protenas celulares

(turnover protico), alguns aminocidos que so liberados a
partir de protenas e no so necessrios para nova protena.
2. Quando a dieta rica em protenas e os aminocidos
ingeridos excedem as necessidades do corpo para a sntese
protena,
o
excesso

catabolizado;
(aminocidos
no pode ser armazenados).

3. Durante a fome ou a diabetes mellitus no controlada,

quando
os
carboidratos
esto
indisponveis
ou
no utilizado corretamente, as protenas celulares so usadas
como combustvel.

Amoniotlicos:
a maioria dos
vertebrados
aquticos, como
peixes sseos e as
larvas de anfbios

H
+

H N H
H

amnio
O
H

Ureotlicos
a maioria dos
vertebrados
terrestre
e tambm tubares
Uricotlicos
aves, rpteis

N
H

N
H

uria
O
H

O
N
H

N
H

c. rico

REAO DE TRANSAMINAO

REAO DE TRANSAMINAO
aminocido
H
H N
H

a-cetocido

O
O

R
Piridoxal
fosfato

Todas aminotransferases
tem o piridoxal fosfato como
cofator

aminotransferase
O

O
O

O
O

a-cetoglutarato

H N
H

Em muitas
aminotransferases o acetoglutarato o aceptor do
grupamento amino

O
O

glutamato

Reao totalmente
reversvel

DESTINO DO GLUTAMATO

Importante:
Acoplamento da
reao de
TRANSAMINAO
com a

Glutamato
desidrogenase

DESAMINAO
OXIDATIVA do
glutamato.
Harper's Biochemistry 26th ed

H
H N
H

R
O
O

a-cetoglutarato

aminocidos
a-cetocidos
O

Aminotransferases

glutamato
glutamato

NAD(P)+

Mitocndria

Citoplasma

O
N

Glutamato
desidrogenase

NAD(P)H

NH4+

HCO32 ATP

O
O

a-cetoglutarato

Carbamoil
fosfato sintase I

2 ADP + Pi

Carbamoil
fosfato
O
H

N
H

O
O PO
O

Matriz

Citoplasma

Matriz

+H

H
H

O
O

fumarato

O
O

O O

N
H

argininosuccinato

O P
O
O

AMP

N
N
O

HO

argininossuccinatosintetase

aspartato
O

O
+H

+H

argininossuccinatoliase

citrulina PPi
ATP

arginina

+H

citrulina

Ciclo da
Uria

+H

N
O

ornitina

H2O

Ornitina
carbamoiltransferase

O
O PO
O

arginase

O
N O PO
H
O
Carbamoil fosfato

ornitina

uria

OH

citrulil-AMP

 Possuem sintomtica bioqumica intimamente relacionada.

No h interrupo completa do ciclo da uria (incompatvel com a

vida).

So defeitos parciais, assim, atividade da enzima apenas limitada.

 Defeitos graves do ciclo da uria resultam em concentrao

aumentada de glutamina no plasma sanguneo.

Por que??
Ingesto protica normal: concentrao de uria normal (o fgado
compensa)

Ingesto aumentada: hiperamoniemia

Quadro clnico:
- vmitos
- pouco ganho de peso
- sonolncia
- convulses
- hipertonia muscular
- hipercineses
- hiperamoniemia
- reduo da excreo da uria

Tratamento: dieta hipoprotica

 Hiperamoniemia tipo I: defeito da carbamoilfosfato-sintase.

Hiperamoniemia tipo II: defeito da ornitina-carbamoil transferase
Citrulinemia: defeito da argininossuccinato-sintetase
Acidemia Arginino succnica: defeito na argininossuccinato-liase
Argininemia: defeito na arginase

 Defeito: carbamoil fosfato sintetase

Aumenta glutamato, glutamina

Glutamina origina pirimidina no citosol pela cfs ii e aumenta

cido ortico, uracila e uridina na urina.

 Excesso de amnia.

Criana nasce aparentemente normal, depois se torna

letrgica e tem dificuldade para mamar

Edema cerebral devido ao excesso de amnia.

 a mais comum (deficincia ornitina-carbamoil transferase)

Retardo mental (excesso de amnia)

O gene da enzima est no cromossomo X

 Incapacidade em condensar

citrulina com aspartato resulta

no acmulo de citrulina no
sangue e sua excreo na

urina.
Benigna
Aumenta citrulina na urina,
no sangue e no LCR.

newbornscreening.info

 Capacidade diminuda em clivar argininossuccinato para

formar arginina

Aumenta amnia

Sequelas e mortalidade elevadas.

Tratamento Diettico

Os EIM so doenas crnicas em geral tratadas por

modificao da dieta:
-Alterao do estilo de vida
-Custo financeiro elevado
-Distrbios emocionais

Manipulao da dieta ou dieta especial (alimento

medicamentoso)
-Restrio de substratos txicos (carboidratos,
gorduras e aminocidos)
-Substituir cofatores deficientes (vitaminas)
-Uso de vias alternativas p/ eliminar substncias
txicas

- CHAMPE, PC; HARVEY, RA. Bioqumica Ilustrada. Porto Alegre:

Artes Mdicas, 1996.
- DEVLIN, TM. Manual de Bioqumica com Correlaes Clnicas.
So Paulo: Editora Blucher, 2007.
- GROSS, KARLSON, GEROK. Patobioquimica. Rio de Janeiro- RJ.
Guanabara Koogan. 1982.
- HARPER'S. Biochemistry 26th ed. McGraw-Hill Companies, 2003.
- LEHNINGER L. Princpios de Bioqumica. 4.Ed. So Paulo :
Sarvier, 2005.

Uma boa semana!