DERMATOLOGA PERUANA - VOL.

9, N 1, ENERO - JUNIO 1999

RECEPTORES DE FRMACOS
MANUEL PALOMINO*

RESUMEN
Los receptores son componentes moleculares especficos de un sistema biolgico con los
cuales interactan los frmacos para producir cambios en la funcin del organismo. Este
suceso fundamental de interaccin medicamento-receptor inicia la comunicacin, a travs de
molculas de seal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y funcional, con
receptores acoplados a canales inicos, a protena G, catalticos o reguladores de transcripcin
del ADN, as como la ayuda integrada de segundos mensajeros. Tambin se menciona ciertas
enfermedades que surgen por disfuncin de estos receptores de los sistemas receptoresefectores, como la aparicin de receptores aberrantes o como productos de "oncogenes".
PALABRAS CLAVE: receptores, primer mensajero, segundo mensajero, oncogenes.

SUMMARY
Receptors are specific molecular components in a biological system, with which
pharmaceutical drugs react to produce changes in cell functions. The interaction is the first
step, first messenger, linked to membrane and intracellular mechanisms. There are also some
maladies caused by disfunction at receptor level.
KEY WORDS: receptors, first messenger, second messenger, oncogenes

Dermatol. Per 1999; 9 (1):35-44

RECEPTORES

Para que un frmaco pueda producir un determinado efecto en un organismo vivo, tiene que
existir previamente una interaccin fisicoqumica entre la molcula del frmaco y otra u otras
molculas del organismo vivo(1).
Esta comunicacin altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se inicia a
travs de molculas de seal o primer mensajero, que presentan gran diversidad estructural y
funcional como trasmisores de seales. La accin de estas molculas est mediada por
protenas receptoras que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la
activacin de los segundos mensajeros(2-27).
El receptor es una macromolcula celular con la cual se liga un frmaco para iniciar sus
efectos; un grupo importante de estos receptores est compuesto por protenas que
normalmente actan como receptores para ligandos endgenos corrientes (hormonas,
factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides).
Las funciones de estos receptores fisiolgicos consisten en:
Unirse al ligando apropiado
Propagar su seal reguladora en la clula "blanco". Los efectos reguladores de un receptor
pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la protelna o protenas
efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por molculas intermediarias, que
son los transductores, como la protena G, y finalmente obtener el efecto biolgico a travs de
segundos mensajeros.
Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos
procesos que son la base de las respuestas celulares(10, 12-28).
Los frmacos, para dar lugar a un efecto biolgico, al mar-gen de llegar al lugar de accin y
alcanzar una concentracin necesaria en la biofase (zona del rgano efector situada en la
vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades fundamentales: afinidad y
actividad intrnseca.
La afinidad se conoce como la capacidad que posee un frmaco para unirse con el receptor
especfico y formar el complejo frmaco-receptor.
Actividad intrnseca es la propiedad que tienen los frmacos, una vez unidos al receptor de
poder generar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacolgico. Otros la
denominan eficacia.
Aquellos medicamentos que reunen estas dos caractersticas (afinidad, actividad intrnseca)
son conocidos como frmacos agonistas, pero si nicamente poseen afinidad por el receptor
se conocen como frmaco antagonista (3,4,11,12,16).

UNIN DE UN FRMACO CON SU RECEPTOR

Las fuerzas que gobiernan la interaccin entre los tomos y entre las molculas son la base de
las interacciones entre los frmacos y sus receptores.
Se describe cuatro tipos de enlace:

Fuerzas de Van der Walls

Son fuerzas dbiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actan entre
todos los tomos que estn en cercana mutuamente. La fuerza de atraccin de estas uniones
es inversamente proporcional a la stima potencia de la distancia de separacin entre tomos
o molculas.
Cuando el frmaco y su receptor pueden estar en estado comn, esas fuerzas adquieren
enorme importancia. Cuanto ms especfica es la molcula, mayor es la contribucin de estas
fuerzas.

Uniones de hidrgeno
Muchos tomos de hidrgeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie, y forman
enlaces con tomos de oxgeno y de nitrgeno cargados negativamente. Al actuar a mayores
distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las
molculas para lograr su efecto.
Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas las
interacciones entre frmaco y receptor.

Uniones inicas
Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo acetilcolina
positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los
agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces inicos que actan a una velocidad muy
grande.
Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo.

Uniones covalentes
Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por tomos
adyacentes y de ellos depende la cohesin de las molculas orgnicas. No son comunes en
farmacologa. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversin o de ruptura que los
caracteriza, los frmacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. La
cloroquina, la dibencilina, los anticolinestersicos, organofosforados, son ejemplos de

sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser txicos

(4,5,11-13)

LOCALIZACIN DEL LUGAR DE ACCIN DE LOS FRMACOS

La localizacin del lugar de accin de los frmacos, lo que significa en muchos casos la
ubicacin del receptor sobre el que ejercen su accin, viene determinada por las propiedades
fsico qumicas de la sustancia biolgicamente activa. Es fcil comprender que sustancias
polares e hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipdicas celulares, ejercern su
efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular
(sustancias endgenas como catecolaminas, acetilcolina y las hormonas peptdicas). Por el
contrario, frmacos liposolubles que atraviesan las membranas celulares, tienen su accin en
un lugar intracelular (vesculas de secrecin, mitocondrias, enzimas solubles) o tambin en el
ncleo o sus cidos nucleicos.
Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de transduccin
intracelular de la seal originada por su activacin, poseen tambin importantes similitudes en
su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto, recientemente, mltiples estudios
bioqumicos y de biologa molecular (5-7,14-16).

CLASIFICACIN MOLECULAR DE RECEPTORES

Los receptores de los frmacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la
base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos, en la relacin
estructura-actividad. Los receptores estn agrupados en distintas familias como son:
Receptores directamente acoplados a canales inicos
La accin del frmaco con el receptor va a producir una accin directa de abrir o cerrar dicho
canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular.
En este grupo tenemos:
Receptor nicotnico
Receptor de GABA tipo A
Receptor para cido glutmico (NMDA)
Receptor de glicina
Receptor de glutamato
Receptor de aspartato

Receptores acoplados a protena G reguladora

 Receptores adrenrgicos beta 1,2 y 3

Receptores de substancia K
Receptores visuales de opsina
Receptores de dopamina D-2 (Tabla 1)

Tabla 1. Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas

G(17,18,22)
Clase

Ligando

Neurotransmisores

Adrenalina
Noradrenalina
Dopamina
5-hidroxitriptamina
Histamina
Acetilcolina
Adenosina
Opioides

Taquicininas

Sustancia P
Neurocinina A
Neuropptido K

Otros pptidos

Angiotensina II
Arginina vasopresina
Oxitocina
PVI, GRP, TRH, PTH

Hormonas glicoprotenicas

TSH, FSH, LH, hCG

Derivados del cido araquidnico

Tromboxano A2

Otros

Sustancias odorferas
Saborizantes
Endotelinas
Factor activador de
plaquetas
Canabinoides
IL-8

Receptores catalticos que funcionan como proteinquinasas

Van a actuar como enzimas de accin directa que catalizan reacciones de fosforilacin o
generacin de segun-dos mensajeros. En este grupo tenemos:
Receptores de insulina
Receptores del factor de crecimiento epidermal
Receptores de ciertas linfoquinas

Receptores que regulan la transcripcin del ADN

La realizan por la interaccin con receptores nucleares. Dentro de este grupo tenemos:

 Receptor de hormonas esteroides

Receptor de hormona tiroidea
Receptor de vitamina D
Receptor de retinoides
Por cada sustancia activa sobre la clula existe al menos un receptor especfico al que se une
por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta y para muchas sustancias,
existe ms de un receptor definindose farmacolgica y biolgicamente en las caractersticas
de su unin, las unidades de que se componen los mensajeros utilizados que diferencian los
tipos y subtipos de receptores.
Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores especficos para ejercer su accin. Los
receptores son eslabones fundamentales y delimitados de tipo y subtipos dentro de cada
sistema. Ante el empleo de una determinada sustancia qumica existen efectos variables en
base a los diferentes receptores sobre los que acta (4,7,8).

LOCALIZACIN DE LOS RECEPTORES

Los receptores pueden estar localizados en:
a. El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de frmacos anticolinestersicos).
b. En el espacio celular en la membrana (adrenrgico).
c. Dentro de la clula (corticoides).
Estos receptores pueden relacionarse:
a. En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de pro-tena G.
b. A nivel de unidades catalticas (adenilato o guanilatociclasa).
c. A nivel de segundos mensajeros.
d. A nivel de protenas fosforiladas por segundos mensajeros.
e. A nivel de poros inicos.

La especificidad de la afinidad de un frmaco (agonista o antagonista) por su receptor permite

marcar el receptor y de este modo se consigue:

a. Detectar su localizacin en un tejido.

b. Cuantificar su densidad en dicho tejido.
c. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas.
d. Intentar su aislamiento, purificacin y cristalizacin.
e. Analizar su estructura

(4,7,10,12-19)

INTERACCIN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR

La comunicacin eficaz que todo organismo requiere, a fin de coordinar crecimiento,
diferenciacin y el metabolismo de sus tejidos y rganos, tiene, como una de sus formas,
comunicaciones intercelulares.

A travs de sus molculas de seal o primer mensajero, que presentan una gran diversidad
estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de seales, mediadas por
losreceptores que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la activacin de
segundos mensajeros.
Una vez realizada esta funcin las clulas blanco modifican o degradan al ligando dando
trmino a la respuesta.
El receptor es una protena bifuncional que reconoce y une al ligando con alta especificidad y
responde a esta unin induciendo la respuesta celular. Este reconocimiento y unin, como se
ha visto, puede producirse por ms de un tipo de receptores, induciendo as, respuestas
diferentes.
Estas respuestas pueden ser directas a travs de canales inicos (neurotransmisores), de
activacin enzimtica (citoquinas), de estimulacin de la transcripcin del ADN (esteroides,
retinoides), o indirecta, luego de acoplamiento a protenas transductoras de seales
(hormonas peptdicas).
De acuerdo a los mecanismos de transduccin de seal, los receptores de membrana o de
superficie celular se clasifican en receptores acoplados a canales inicos, protena G, asociados
con actividades enzimticas intrnsecas y receptores sin actividad enzimtica
intrnseca (2,8,9,18,22) (Figuras 1 y 2).

SEGUNDOS MENSAJEROS
Las seales fisiolgicas tambin se integran dentro de la clula, como resultado de
interacciones entre vas de segundos mensajeros, que influyen directamente entre s, por
alteracin de sus metabolismos y, de manera indirecta, al compartir blancos intracelulares;
este patrn, algo confuso , de las vas reguladoras, permite a las clulas reaccionar a
agonistas, solos o en combinacin con un conjunto integrado de segundos mensajeros y
respuestas citoplsmicas (Figura 3).

Figura 3. Acciones moduladoras de las proteinas

G sobre diversas protenas de la membrana
celular y su influencia sobre diferentes segundos
mensajeros. Se ha descrito varios tipos de
protenas G que pueden ejercer acciones
reguladoras contrarias (activacin o inhibicin)
sobre sus molculas diana.
AA: cido araquidnico. AMPc: monofosfato
cclico de adenosia Ca2+ : concentracin
intracelular de iones de calcio. IP3:trifosfato de
inositol. DAG:diacilglicerol.

Muchos ligandos extracelulares actan al incrementarse las concentraciones intracelulares de

los mensajeros secundarios como el 3',5' monofosfato de adenosina cclico (AMPc), el ion
calcio o los fosfoinositidos (Tabla 2).
En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de sealizacin transmembrana con tres
componentes distintos: Primero, el ligando extracelular es detectado de manera especfica por
un receptor en la superficie celular. A su vez, el receptor puede inducir la activacin de una
protena G que se localiza en la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica. Esta protena
G activada, modifica posteriormente la actividad de un elemento efector que suele ser una
enzima o conducto inico (30,31).

Tabla 2. Lista parcial de ligandos extracelulares endgenos y sus mensajeros secundarios

relacionados(19-23)
Ligando

Mensajero secundario

Adrenocorticotrpica, hormona
Acetilcolina (receptores muscarnicos)
Angiotensina
Catecolaminas (a1-adrenorreceptores)
Catecolaminas (b1-adrenorreceptores)
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas
Gonadotropina corinica
Glucagn
Histamina (receptores-H2)
Hormona estimulante de los folculos

Ca2+/fosfoinostidos
Ca2+/fosfoinostidos
Ca2+/fosfoinostidos
AMPc
AMPc
Ca2+/fosfoinostidos
AMPc
AMPc
AMPc

Hormona estimulante de los melanocitos

Hormona liberadora de tirotropina
Hormona Luteinizante
Hormona paratiroidea
Prostaciclina, prostaglandina E1
Serotonina (receptores-5-HT1)
Serotonina (receptores-5-HT2)
Tirotropina
Vasopresina (receptores-V1)
Vasopresina (receptores-V2)

Ca2+/fosfoinostidos
AMPc
AMPc
AMPc
AMPc
Ca2+/fosfoinostidos
AMPc
Ca2+/fosfoinostidos
AMPc

AMP CCLICO
(AMPc, 3'5'monofosfato de adenosina cclico)(31-34)
Un nmero elevado de sustancias, tanto endgenas (neurotransmisores y neuromoduladores,
hormonas autacoides) como exgenas (frmacos), activan su clula diana, estimulando la
produccin de AMPc. Para que los mensajeros extracelulares (primeros mensajeros), por
ejemplo los frmacos, incrementen la concentracin intracelular de AMPc (segundo
mensajero) se requieren tres protenas de la membrana plasmtica: el receptor especfico una
protena reguladora y la adenilatociclasa propiamente dicha.

Figura 4. Sistema del AMP cclico. La

activacin de la adeniciclasa catliza la
conversin del ATP en AMP cclico. Este
ltimo activa a la proteinquinasa A, la
cual fosforila las protenas y produce
efectos fisiolgicos. Los ligandos
estimulantes se fijan a receptores
estimulantes y activan la adenilciclasa a
travs de la Gs. Los ligandos inhibidores
inhiben a la adenilciclasa a travs de los
receptores inhibidores. Ll:lquido
intersticial.

Figura 5. Metabolismo del Ca2+ en las clulas

de mamfero. El Ca2+citoplsmico se
encuentra en equilibrio con el que est unido
a las mitocondrias y al retculo endoplsmico.
Las protenas fijadoras de calcio (PFCa) fijan
al Ca2+citoplsmico y cuando se activan de
esta manera producen diversos efectos
fisiolgicos. El Ca2+ entra en la clula por
medio de conductos del Ca2+ con compuerta
de voltaje (V) y compuerta de ligando(L).
Una ATPasa de Ca2+ -H+ y un antiportador de
Na+-Ca2+ lo transportan hacia el exterior de
la clula.

Estos tres componentes son independientes, siendo posible combinarlos con los de otras
especies o tejidos para formar una unidad totalmente funcional. Ello parece ser debido a que
se encuentran libres en la membrana celular donde pueden desplazarse por separado,
interaccionado de vez en cuando entre s. Estos componentes estn, pues, en un estado
dinmico que, no obstante, permite lo que se denomina su acoplamiento, trmino que hace
referencia a la eficacia con que una molcula mensajera extracelular al fijarse a un receptor
ubicado en la superficie de la clula, convierte su informacin en AMPc u otro mensajero

intracelular.
Cmo se efecta este acoplamiento? Esquemticamente, la unin del frmaco al receptor
produce un doble fenmeno. Por un lado, el receptor que en estado de reposo presenta una
alta afinidad por el frmaco, pasa, tras su unin a ste, a un estado de baja afinidad, lo que
favorece la disociacin del frmaco de su receptor y permite la terminacin del efecto. La
unin del frmaco a su receptor conduce, en segundo lugar, a la activacin de la protena
reguladora que, a su vez, activa al tercer componente, aumentando la afinidad de la
adenilatociclasa por su sustrato, el ATP Mg al que transforma en AMPc. La protena reguladora,
llamada as por regular la prueba de la afinidad del receptor por el agonista (cuando se activa,
logra un descenso de la unidad del receptor), como la actividad de la adenilatociclasa tiene la
particularidad de fjjar nucletidos de guanina. De esta manera su activacin por el complejo
frmaco-receptor supone la fijacin de GTP. Esta protena se autorregula debido a su
capacidad GTPasica.

Figura 6. Representacin esquemtica de la

liberacin de trifosfato de inositol(IP) y
diacilglicerol (DAG) como segundos mensajeros.
La fijacin de un ligando al receptor acoplado a
la protena G activa a la fosfolipasa C (PLC) 1 o
2 . De manera alternativa, la activacin de los
receptores con los dominios intracelulares de
tirosinquinasa pueden activar al PLCy1, La
hidrlisis resultante del PIP2 produce IP3, que
libera al Ca2+ del retculo endoplsmico (RE), y
al DAG, que activa a la proteinquinasa C (PKC).
PFCa, proteinas fijadoras de Ca2+. LI:lquido
intersticial.

Por ltimo, el producto de la reaccin, el AMPc, se encuentra en equilibrio entre su sntesis por
la adenilatociclasa y su degradacin por la fosfodiesterasa.
Las hidrlisis del AMPc es catalizada por varias fosfodiesterasas (strada-hidaka)(31) y la
extrusin de AMPc, desde las clulas, se logra gracias a un sistema de transporte activo
regulado. En casi todos los casos el AMPc acta por activacin de las proteinquinasas cclicas
dependientes de AMP que regulan innumerables protenas intracelulares al catalizar su
fosforilacin (Edelman y col) y por lo tanto modifican (a travs de su activacin o inactivacin)
sus funciones biolgicas.
La especificidad de la respuesta al AMP cclico depender de la naturaleza de las protenas
sobre las que acten las proteinquinasas para inducir su fosforilacin, que tambin es
modulada por otros agentes, como el Ca2+.
El AMPc es metabolizado por una fosfodiesterasa. Esa ltima es inhibida por la metilxantinas,

como cafena y teofilina; en consecuencia, estos ltimos compuestos aumentan los efectos
hormonales y transmisores mediados por el AMPc.

CA2+ INTRACELULAR
La concentracin citoplsmica del ion de calcio, que es otro segundo mensajero de amplia
distribucin, depende de la regulacin de los diversos canales especficos de dicho ion en la
membrana plasmtica y de su descarga desde sitios de reserva intracelular. Los canales de
calcio pueden ser abiertos por la despolarizacin elctrica, por fosforilacin (proteinquinasa
cclica dependiente de AMP, por protenas Gs y por potasio o el propio ion de calcio. La
abertura del conducto puede ser inhibida por otras protenas G (Gi y Go).
La liberacin del calcio de otros depsitos intracelulares es medida por IP3.
La concentracin de Ca2+ libre en el citoplasma se mantiene alrededor de 100 nmol/L. La
concentracin de Ca2+ en el lquido intersticial es de 2000 veces la concentracin
citoplasmtica, es decir 200 000 nmol/L, de manera que hay una gradiente de concentracin
hacia adentro, la gradiente elctrica. Cantidad importante de Ca2+ est en el retculo
endoplasmtico y en otros organelos, por lo cual estos ltimos proporcionan una reserva
desde la cual el Ca2+ puede movilizarse para aumentar la concentracin libre de este ion en el
citoplasma. El calcio inico aumentado en el citoplasma se une a protenas captadoras de
calcio y las activa, lo cual a su vez activa varias proteinquinasas.
El Ca2+ entra a las clulas a travs de dos tipos de conductos: los que tienen compuertas de
voltaje y los que las tienen de ligando. Los conductos para este ion con compuertas de voltaje,
de los cuales hay por lo menos cuatro tipos, se activan por la despolarizacin, mientras que
los conductos con compuertas de ligando lo hacen por la accin de muchos neurotransmisores
y hormonas diferentes. Adems, parece haber conductos de Ca2+ que se activan por
estiramiento.
El calcio se bombea, asimismo, hacia afuera de las clulas, intercambiandolo por 2+ por la
accin de una Ca2+ -H+-ATPasa y se transporta hacia afuera de la clula por un antiportador
conducido por la gradiente de Na, que intercambia tres de estos ltimos iones por cada Ca2+.
Algunos segundos mensajeros actan aumentando la concentracin citoplsmica de calcio. El
aumento se produce por la liberacin de Ca2+ desde almacenes intracelulares, principalmente
el retculo endoplsmico, o aumentando la entrada del mencionado ion a las clulas, o por
ambos mecanismos. El IP3 es el principal, entre los segundos mensajeros, que produce
liberacin de Ca a partir de depsitos internos.
Aunque la adenosinadifosfatorribosa cclica (ADPRc), un metabolito del NAD, puede participar
tambin en tejidos como el pncreas. El ADPRc se forma por la accin del GMP cclico sobre el
NAD y puede actuar sobre los receptores de rianodina, mientras que el IP acta sobre el
retculo endoplsmico. En muchas circunstancias,el aumento en la concentracin de
Ca2+comienza en una parte de la clula y se disemina hacia otras partes del citoplasma.
Adems, hoy da est claro que, en muchas circunstancias, las hormonas y otros ligandos
inician oscilaciones cclicas en la concentracin de Ca2+ citoplsmico ms que un aumento
sostenido. An no se ha establecido la funcin de esas oscilaciones.

Figura 7. En el sistema de
fosfatidilinositol sensible a
hormonas se producen dos
segundos mensajeros: el nositol
1,4,5-trifosfato(IP3) y el
diacilglicerol. Ambos
contribuyen a la activacin de la
proteinquinasa C:el IP3al
aumentar la [Ca2+] citoslica,
tmbien acta como segundo
mensajero. H:hormona. Rec:
receptor. PLC:fosfolipasa C.

Protenas fijadoras de calcio

Se ha descrito muchas protenas fijadoras de este ion, entre ellas troponina, calmodulina y
calbindina. La troponina es la protena que capta el Ca2+ en la contraccin del msculo
esqueltico. La calmodulina contiene 148 residuos de aminocidos y cuatro dominios fijadores
deCa2+ presenta como carcter nico que el residuo 115 es trimetilado y tiene un alto grado
de conservacin, ya que se le encuentra en las plantas as como en los animales.

Figura 8. Interacciones entre los segundos mensajeros AMP

cclio y ion de calcio. La ggeneracin de segundos
mensajeros AMPc y Ca2+ permite la distribucin de impulsos
reguladores de la superficie celular al inetrior de la clula ,
la amplificacin de la seal inicial y la oportunidad para la
regulacion sinrgica o antagonista de otras vas de
transduccin de seales.
PIP2:4,5-fosfadilinositol bifosfato. DAG:
diacilglicerol.IP3:1,4,5-inositol trifosfato. CaM: calmodulina.
R2: subunidades reguladoras de la proteinquinasa
dependiente del AMPc. cARPK:subunidades catalticas de la
proteinquinasa dependiente del AMPc.PKC:proteinquinasa C
activada por DAG e iones de calcio.

FOSFOINOSITIDOS (sistema fosfatidilinositol, polifosfoinositidos)

El sistema fosfatidilinositol donde se produce dos segundos mensajeros: inositol 1,4,5-

trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).

El inositol, 1,4,5-trifosfato (IP3) es producto de la hidrlisis del lpido de la membrana
fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2); dicha reaccin es catalizada por una fosfolipasa C (PLC).
La liberacin del calcio de los depsitos intracelulares es mediada por este segundo
mensajero, que permite la salida al citosol de Ca2+ almacenado.
El diacilglicerol (DAG) potencia la activacin de la proteinquinasa C en la que interviene el ion
calcio. Tambin es un producto de la reaccin catalizada por fosfolipasa C que libera IP 3. El
DAG acta como segundo mensajero de esta enzima dependiente de Ca2+ unido a membrana
y que fosforila residuos de SER o T HR de protenas dianas especficas, modificando sus
actividades catalticas(30,31).
La lista de hormonas que se sabe que actan a travs de este mecanismo de transduccin
est en rpido aumento.

REGULACIN DE RECEPTORES
Es importante considerar que los receptores adems de iniciar la regulacin de las funciones
fisiolgicas y bioqumicas, en s mismos estn sometidos a muchos mecanismos de control,
homeosttico y de regulacin; muy interrelacionados entre s, implicando un alto grado de
complejidad y proteccin.
Adems de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los frmacos, se conoce ciertas
enfermedades que surgen por disfuncin de los receptores o de los sistemas receptores
efectores.
La prdida de un receptor en un sistema de sealizacin altamente especializado, puede
ocasionar un trastorno fenotpico o deficiencias en sistemas de sealizacin ms amplios
conlleva un espectro de efectos ms generales como en la miastenia gravis, algunas formas
de diabetes sacarina insulinorresistente.
Entre los fenmenos ms interesantes y notables est la aparicin de receptores aberrantes
como productos de oncogenes, que transforman clulas normales en clulas cancerosas.
La activacin constitutiva de los receptores, acoplados a protena G por mutaciones sutiles en
la estructura de receptor, origina retinitis pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo
maligno (Clapham); las propias protenas G pueden volverse oncgenas, cuando estn
"sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutacin (Lyons y col) (35,36).