DM

HbA1c yang lebih dikenal dengan hemoglobin glikat adalah salah satu fraksi hemoglobin
didalam tubuh manusia yang berikatan dengan glukosa secara enzimatik. Hal ini dapat
dimengerti jika kadar glukosa yang berlebih akan selalu terikat didalam hemoglobin, juga
dengan kadar yang tingggi. Akan tetapi kadar HbA1c yang terukur sekarang atau sewaktu
mencerminkan kadar glukosa pada waktu 3 bulan yang lampau (sesuai dengan umur sel darah
merah manusia kira-kira 100-120 hari), sehingga hal ini dapat memberikan informasi seberapa
tinggi kadar glukosa pada waktu 3 bulan yang lalu. Dengan melakukan pemeriksaan ini kita juga
dapat mengetahui seberapa besar kepatuhan dalam berobat pada penderita DM. Selain dapat
memberikan informasi mengenai kepatuhan berobat penderita DM, juga dapat memprediksi
kemungkinan terjadinya komplikasi dan prognosis (dugaan perbaikan)
Patof DM
Dari penelitian-penelitian diketahui bahwa pada diabetisi terdapat keadaan status hiperkoagulasi
yang disebabkan hiperglikemia, hiperinsulinemia dan resistensi insulin yang mana keadaankeadaan tersebut dapat mencetuskan terjadinya perubahan dalam faal hemostasis
yaitu terjadi peningkatan aktifitas koagulasi dan penurunan aktifitas fibrinolisis.
Hiperglikemia juga akan menyebabkan gangguan fungsi fungsi trombosit, sehingga akan
memperbesar kemungkinan terjadinya keadaan prokoagulasi.
Perubahan faal hemostasis (keadaan protrombotik) yaitu disebabkan karena adanya resistensi
insulin terutama yang terjadi pada pasien DM Tipe 2. Peningkatan fibrinogen serta aktivitas
faktor VII, faktor VIII dan Plasminogen Activator inhibitor (PAI)-1 didalam plasma
maupun didalam plak aterosklerotik akan menyebabkan penurunan urokinase, kadar tPA
dan kadar PGI2 dan meningkatkan agregasi trombosit. Terjadi juga peningkatan Tromboxan
A4 dan B2 dan soluble Intercellular Adhesion Molecule (sICAM-1) dan kadar s-E-selectin.
Penanda aktivasi koagulasi, seperti trombin-anti-trombin kompleks (TATcs), dijumpai meningkat
pada penderita DM tipe 2. Over ekspresi PAI-1 diduga terjadi akibat pengaruh langsung dari
insulin dan proinsulin.
Gangguan hemostasis ini akan mempermudah terjadinya aktivasi proses hemostasis dan
menyebabkan respon koagulasi yang terjadi berlangsung secara berlebihan. Status

hiperkoagulasi ini akan menyebabkan diabetisi cenderung untuk mengalami trombosis

diabandingkan non diabetisi.
Keadaan hiperkoagulasi pada diabetes berhubungan dengan peningkatan produksi faktor
jaringan, suatu prokoagulan poten yang dihasilkan oleh sel endotel, serta peningkatan
pengaktifan faktor koagulasi plasma seperti faktor VII. Hiperglikemi juga berhubungan
dengan penurunan kadar antikoagulan alamiah seperti antitombin dan protein C, gangguan fungsi
fibrinolitik, dan peningkatan produksi PAI-1.
Kelainan tersebut terlihat pada peningkatan viskositas darah dan fibrinogen. Fibrin pada
keadaan hiperglikemia akan mengalami proses glikasi, sehingga akan menjadi fibrin yang lebih
padat dan sulit untuk didegradasi. 44
Hiperglikemia, resistensi insulin dan peningkatan asam lemak bebas yang dialami
penderita diabetes melitus secara berkepanjangan akan meningkatkan aktivitas jalur
sorbitol, sintesis advance glycosilation end products, produksi radikal bebas oksidatif,
aktivasi protein kinase C (PKC) dan pelepasan sitokin oleh jaringan adiposa. Aktivasi
berbagai jalur seluler ini akan menimbulkan gangguan faal atau kerusakan pada endotel
pembuluh darah. Perubahan fungsi endotel pada penderita diabetes melitus telah banyak
dibuktikan baik secara invivo maupun invitro. Pada sel endotel yang mengalami disfungsi
akan terjadi peningkatan produksi berbagai senyawa yang bersifat protombotik dan
vasokonstriksi seperti tissue factors (TF), faktor von Willebrand (vWF), faktor aktivasi
platelet (PAF), endotelin, tromboksan A2, PAI-1, dan penurunan produksi berbagai
senyawa yang bersifat antitrombotik dan vasodilatasi seperti nitrogen oksida (NO),
prostasiklin, ADPase, trombomodulin, heparin sulfat dan aktivator plasminogen.
Keadaan hiperglikemia yang lama telah terbukti dapat menimbulkan berbagai perubahan pada
trombosit, seperti penurunan
fluiditas membran, meningkatnya aktifitas Ca2+ ATPase, berkurangnya aktifitas Na+/K+
ATPase,

menurunnya

turnover

phosphoinositoside,

meningkatnya

aktifitas

cGMP

phosphodiesterase meningkatnya produksi TxA2, meningkatnya metabolisme asam arachidonat,

menurunnya aktivitas antiagregasi dari insulin dan HDL, meningkatnya respon agregasi terhadap
LDL, menurunnya kadar antioksidan, meningkatnya ekspresi reseptor permukaan (IIb,IIIa,ADP,
vW, Ia/IIa), ukuran trombosit menjadi lebih besar dan immatur, menurunnya sintesa nitrit oksida
dan prostasiklin, meningkatkan pelepasan protein granular (P-selectin, PAI-1, PF-4, PDGF, -

thromboglobulin). Berbagai perubahan yang terjadi ini menyebabkan berkurangnya inhibitor

endogen dan memacu peningkatan aktivasi trombosit secara instrinsik sehingga trombosit
penderita diabetes melitus menjadi lebih sensitif terhadap rangsangan adhesi dan agregasi.
Adanya

beberapa

perubahan

pada

lingkungan

luar

trombosit

seperti

peningkatan

vWF,fibrinogen, dan oksidasi/LDL, dan berkurangnya sintesa prostasiklin dan nitrit oksida oleh
endotel, meningkatnya interaksi dengan pembuluh darah akan memperkuat keadaan
hiperaktifitas trombosit. 11,47,48
Meningkatnya kadar F. VIIa dan VIII c, prothrombin activation fragmen 1+2 (F1+2) dan
kompleks thrombin-antithrombin (TAT) pada individu sehat yang terpapar dengan keadaan
hiperglikemia yang berkepanjangan akan merangsang aktivasi sistem koagulasi. 12,41
Baloman dkk, mendapatkan aktivitas antikoagulan alamiah (antitrombin III, protein C dan
protein S) yang lebih rendah pada penderita diabetes melitus dibandingkan dengan individu
sehat. Menurunnya aktivitas antitrombin III akan meningkatkan aktivitas dari trombin dan
menurunnya aktivitas protein C dan S) akan meningkatkan aktivitas faktor V dan VIII. 9,49
Stegenga dkk. Dalam penelitiannya terhadap individu sehat yang dibuat terpapar dengan keadaan
hiperglikemia dan hiperinsulinemia mendapatkan bahwa hiperinsulinemia yang berlangsung
secara lama akan menyebabkan meningkatnya kadar dan aktivitas dari PAI-1, dan menurunnya
aktivitas dari plasma plasminogen aktivator (tPA). Perubahan ini menyebabkan berkurangnya
aktivitas fibrinolisis.
Fibrinogen yang mengalami glikosilasi akan membentuk bekuan fibrin yang memiliki pori-pori
yang lebih kecil dan terdiri dari serabut-serabut fibrin dengan berdiameter kecil, yang lebih
resisten terhadap degradasi oleh plasmin. Keadaan ini membuat bekuan yang terbentuk menjadi
lebih sulit dan butuh waktu yang lebih lama untuk dilarutkan. 8,12,41,50
Hiperglikemia, hiperinsulinemia dan resistensi insulin telah terbukti dalam berbagai penelitian
dapat menimbulkan perubahan terhadap berbagai komponen yang berperan pada faal hemostasis.
Penderita diabetes dilaporkan memiliki trombosit yang hipersensitif terhadap rangsangan
agregasi, terjadi peningkatan dari kadar fibrinogen dan faktor von willebrand, meningkatnya
aktivitas faktor VII dan faktor VIII, peningkatan kadar PAI-1, penurunan kadar tPA dan kadar
PGI2.

Patof DM 2
Hiperglikemi merupakan salah satu faktor terpenting dalam patogenesis timbulnya komplikasi
kronik , khususnya vaskuler diabetik. Metabolisme abnormal yang menyertai diabetes
menyebabkan disfungsi arteri. Abnormalitas meliputi hiperglikemia kronis, dislipidemia dan
resistensi insulin. Faktor faktor ini membuat arteri rentan terhadap aterosklerosis. Diabetes
mengubah fungsi beberapa jenis sel, termasuk endotelium, sel otot polos, dan platelet. Substansi
penting antara lain nitric oxide (NO), reactive oxygen species (ROS), prostaglandin, endothelin,
dan angiotensin II, mengatur fungsi dan struktur pembuluh darah. DM mengganggu vasodilatasi
endothelium dependent (nitric oxide mediated) sebelum pembentukan ateroma. Hiperglikemia
menghambat produksi nitric oxide dengan menghalangi aktivasi sintetase eNOS dan
meningkatkan produksi reactive oxygen species (ROS), terutama anion superoksida (O2-),
pada endotel dan sel otot polos. Anion superoksida langsung menghambat NO dengan

membentuk ion peroxynitrite yang bersifat racun, yang memisahkan eNOS dengan
mengoksidasi kofaktor, tetrahydrobiopterin, dan menyebabkan eNOS
memproduksi O2. Penurunan aktivitas NO berakibat menurunkan potensi vasodilatasi endotel
(endothelium dependent relaxing factor) sehingga peran pengaturan homeostasis vaskuler
terganggu. Abnormalitas lain dari DM adalah resistensi insulin, menyebabkan kelebihan asam
lemak bebas dari jaringan adiposa, yang mengaktifkan enzim protein kinase C (PKC),
menghambat phosphatidylinositol-3 (PI-3) kinase (jalur eNOS agonis), dan meningkatkan
produksi reaktif oksigen spesies (ROS), mekanismenya dengan langsung mengganggu produksi
nitric oxide atau mengurangi bioavailabilitas nya. Menurunkan produksi peroksinitrit dan
antiplatelet prostanoid prostacyclin. Biavaibilitas NO progresif menurun bersamaan dengan
meningkatnya peroxynitrite. Aktivasi PKC yang disebabkan berlimpahnya anion superoksida ,
menyebabkan sintesis enzim NAD(P)H oksidase yang secara signifikan lebih meningkatkan
pembentukan anion superoksida. DM menyebabkan peningkatan produksi vasokonstriktor yang
penting, seperti endotelin-1, yang mengaktifkan reseptor endotelin-A pada sel otot polos
vaskuler untuk menginduksi vasokonstriksi. Dalam keadaan ini modulasi tonus
vaskular, endotelin-1, meningkatkan garam ginjal dan retensi air, merangsang
system renin-angiotensin dan menyebabkan hipertrofi sel otot polos pembuluh
darah. 36,37
DM meningkatkan endothelium derived vasoaktif seperti prostanoids
vasokonstriktor dan angiotensin II. Migrasi sel limfosit T dan monosit ke intima
berpartisipasi dalam atherogenesis. Cells T mensekresikan sitokin yang
memodulasi pembentukan lesi. Monosit, setelah mencapai ruang subendothelial,
oksidasi LDL via reseptor scavenger dan menjadi busa sel. Akumulasi sel busa
mengarah pada pembentukan fatty streaks , ciri khas lesi aterosklerosis dini. DM
menambah proses patologis tersebut. 36,37
Hiperglikemia menyebabkan penurunan nitric oxide, peningkatan stress
oksidatif dan reseptor untuk produksi glikasi dan produk aktivasi meningkat,
peningkatan transkripsi nuclear factor kB (NF kB) dan aktifator protein I. Faktorfaktor
ini mengatur ekspresi gen yang mengkode mediator atherogenesis;
misalnya, molekul leukosit-sel adhesi pada permukaan endotel , leukosit menarik
kemokin, seperti chemoattractant monosit protein yang merekrut limfosit dan

monosit ke dalam dinding pembuluh darah dan mediator proinflamatori

ditemukan dalam ateroma, termasuk interleukin 1 dan tumor necrosis factor.
Aktivasi NF kB menyebabkan peningkatan ekapresi NAD(P)H maupun iNOS.
Peningkatan ekspresi iNOS akan diikuti terjadinya pembentukan NO. 36,37
Produksi anion superoksida yang berlebihan disertai terjadinya
peningkatan pembentukan NO, akan menyebabkan terbentuknya peroxynitrite
(OONO-) yang merupakan oksidan yang sangat poten. Peroxynitrite onion bersifat
sitotoksik oleh karena mengoksidasi sulfhidril dalam protein, peningkatan
peroksidasi lipid dan nitrosin berpengaruh buruk pada beberapa jalur transduksi.
Efek toksin nitrosin maupun peroksinitrite dapat menyebabkan peningkatan
apoptosis pada miosit, sel endotel dan fibroblast pada penderita DM. Peroxynitrite
akan menyebabkan trejadinya kerusakan DNA, kerusakan akan mengaktivasi
PARP (the nuclear enzyme poly ADP ribose polymerase). Aktivasi ini selanjutnya
menimbulkan penurunan konsentrasi substrat NAD + intraseluler, memperlambat
glikolisis dan transport electron, menurunkan pembentukan ATP, menghasilkan
suatu ADP ribosylation GAPDH. Keseluruhan proses kerusakan DNA ini
berakibat terjadinya disfungsi endotel pembuluh darah penderita DM. 36,37
Abnormalitas lipid sering ditemukan pada diabetes, seperti peningkatan
lowdensity lipoprotein dan asam lemak bebas. Dan juga peningkatkan endothelial
nuclear factor kB dan adesi molekul dan ekspresi sitokin. Selain meningkatkan
aterosklerosis, diabetes juga membuat plak menjadi tidak stabil. Sel endotel pada
diabetes menurunkan sintesis kolagen pada sel otot polos pembuluh darah.
Diabetes juga meningkatkan produksi matriks metalloproteinase yang
menyebabkan kerusakan kolagen. Saat kerusakan kolagen meningkat dan
sintesisnya menurun , plak dapat ruptur lebih mudah, ini memicu terjadinya
thrombus. Pada diabetes, sel endotel meningkatkan produksi sel-sel jaringan,
prokoagulan yang ditemukan pada plak aterosklerosis bersama dengan perubahan
factor koagulasi dan faktor fibrinolitik. 36
Hiperglikemia, pengeluaran asam lemak bebas, dan resistensi insulin
terjadi pada sel endotel penderita DM. Aktivasi dari sistem ini mengganggu fungsi
endothelial, vasokonstriksi, meningkatkan inflamasi, dan mencetuskan

thrombosis. Penurunan nitrit oksida dan meningkatkan konsentrasi endothelin-1

dan angiotensin II meningkatkan tonus vaskular dan pertumbuhan sel otot polos
dan migrasi. Aktivasi dari faktor transkripsi nuclear B (NF-B) dan protein
activator 1 menginduksi ekspresi gen inflamasi, dengan pembebasan dari kemokin
yang mengikat leukosit, meningkatkan produksi sitokin inflamasi, dan ekspresi
dari molecular adhesi sel. Meningkatkan produksi dari faktor jaringan dan plasmin
activator inhibitor 1 membuat protrombotik, dan menurunkan nitrit oksida dari
endotelium dan aktivasi trombosit prostasiklin

PARKINSON