Mejor respuesta a quimioterapia ms suave en pacientes de leucemia aguda con mutaciones en el gen TP53

Clulas humanas con leucemia mieloide aguda. Imagen: Laboratorio del Dr. Liotta. National Cancer Institute. NCI visuals. National
Institute of Health, EEUU.
Los pacientes de leucemia mieloide aguda con mutaciones genticas asociadas a un peor pronstico muestran una respuesta clnica
favorable, aunque no completa, al tratamiento con decitabina, ha revelado un reciente estudio publicado en el New England Journal
of Medicine.
Diferentes mutaciones genticas pueden dirigir la aparicin y desarrollo de la leucemia mieloide aguda. La presencia de ciertos
perfiles genticos en las clulas tumorales, como por ejemplo, mutaciones en el gen TP53, est correlacionada con un peor
pronstico para los pacientes con leucemia mieloide aguda o sndrome mielodisplsico. Los pacientes con estas mutaciones suelen
sobrevivir nicamente entre cuatro a seis meses tras recibir la agresiva quimioterapia citotxica estndar.
La decitabina es un agente quimioteraputico aprobado para el tratamiento del sndrome mielodisplsico, que se utiliza como
tratamiento nico en pacientes con leucemia mieloide aguda de edad avanzada, debido a su menor toxicidad frente a la
quimioterapia estndar. La tasa de remisin de la enfermedad tras el tratamiento con decitabina es baja cuando se considera el
conjunto de pacientes con leucemia mieloide tratados. Sin embargo, hasta el momento no se haba evaluado si la presencia de
ciertas mutaciones poda favorecer la respuesta frente al frmaco.
En el trabajo, los investigadores evaluaron la existencia de relaciones entre la presencia de patrones especficos de mutaciones en
las clulas tumorales de pacientes con leucemia mieloide aguda o sndrome mielodisplsico y su respuesta clnica tras el tratamiento
con decitabina. Para ello, reclutaron 116 pacientes adultos con una de las dos enfermedades y estudiaron su progresin tras el
tratamiento con el frmaco quimioteraputico. En paralelo secuenciaron, bien el exoma completo o bien un conjunto de genes
relacionados con cncer, en las clulas responsables de la enfermedad en los pacientes.
Al cruzar ambos tipos de informacin, gentica y clnica, el equipo observ que las tasas de respuesta al frmaco eran mayores en
aquellos pacientes que presentaban un peor pronstico en base al perfil de mutaciones. En este grupo de pacientes un 67% alcanz
remisin, frente al 34% de pacientes con mejor pronstico. Adems, en el subgrupo formado por aquellos pacientes con mutaciones
en el gen TP53 (21 de los pacientes) todos mostraron remisin.
Para determinar si se produca una eliminacin de clulas con mutaciones a lo largo del tratamiento y progresin clnica, en 54 de los
pacientes, los investigadores llevaron a cabo anlisis gentico de las clulas tumorales en diferentes momentos. En este caso, los
resultados indican que si bien se produce una remisin de la enfermedad, sta no es completa en trminos de eliminacin de las
clulas con mutaciones y en todos los casos se mantiene una pequea proporcin de clulas con las alteraciones genticas.

Todos los pacientes del estudio con mutaciones en el gen TP53 tuvieron una respuesta a la decitabina y consiguieron una remisin
inicial. Imagen: Unidades de protena p53 mutante interaccionando con el ADN. Imagen: Protein Data Base- 4MZR, visualizada con
QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).
Los investigadores concluyen que los pacientes con leucemia mieloide aguda y sndrome mielodisplsico que tienen alteraciones
citogenticas, mutaciones en el gen TP53 o ambas, asociadas a un pronstico poco favorable, muestran una respuesta clnica
positiva, as como eliminacin (no completa ) de las clulas con mutaciones tras el rgimen de tratamiento con decitabina utilizado.
Lo que es realmente nico aqu es que todos los pacientes del estudio con mutaciones en el gen TP53 tuvieron una respuesta a la
decitabina y consiguieron una remisin inicial, seala Timothy J Ley, director del trabajo. Con la agresiva quimioterapia estndar
podemos ver nicamente entre un 20 y un 30% de los pacientes alcanzar remisin, lo que es el paso crtico para para tener una
oportunidad de curar pacientes con terapias adicionales.
El reto al utilizar decitabina ha sido conocer qu pacientes tienen una mayor probabilidad de responder, seala Amanda Cashen,
investigadora del equipo. El valor de este estudio es el amplio anlisis mutacional que nos ayuda a decidir qu pacientes tienen
probabilidades de mostrar un beneficio. Esta informacin abre la puerta a utilizar la decitabina de forma dirigida para tratar no slo a
los pacientes de mayor edad sino tambin a aquellos ms jvenes con mutaciones en TP53.
El tratamiento con decitabina no es una cura definitiva para la enfermedad, ya que la remisin no es completa y algunas de las
clulas con mutaciones permanecen en el paciente. Con el tiempo, el destino ms probable de estas clulas es desarrollar
resistencia al frmaco. Sin embargo, la remisin obtenida proporciona una supervivencia mayor que la quimioterapia estndar
alrededor de un ao, frente a los cuatro a seis meses de la quimioterapia estndar. Este tiempo es suficiente para considerar la
posibilidad de un trasplante en estos pacientes y adems, debido a la menor toxicidad del frmaco, la calidad de vida de los
pacientes es mejor.
Los resultados necesitan ser validados en un ensayo de mayor tamao, seala Timothy J Ley, director del trabajo. No obstante,
sugieren que las mutaciones en TP53 pueden predecir de forma fiable las respuestas a la decitabina, prolongando potencialmente la
supervivencia en este grupo de pacientes alto riesgo y proporcionando un puente al trasplante en algunos pacientes que no seran
de otra forma candidatos.
No entendemos todava por qu los pacientes con mutaciones en TP53 responden de forma consistente a la decitabina y es
necesario ms trabajo para entender este fenmeno, seala John Welch, primer firmante del trabajo. Estamos planeando llevar a
cabo un ensayo mayor para evaluar la decitabina en pacientes con leucemia mieloide aguda de todas las edades con mutaciones en
TP53, aade Welch. Es emocionante pensar que podemos tener una terapia con el potencia de mejorar las tasas de respuesta en
este grupo de pacientes de alto riesgo.

Una investigacin internacional en la que participa un hospital espaol ha descrito un catlogo de mutaciones genticas en la
especie humana, con su frecuencia y su distribucin a lo largo del ADN, un mapa que puede ayudar a diagnosticar enfermedades
genticas.
El estudio, que publica la revista Nature, es fruto de un proyecto internacional, en el que participan investigadores del Instituto
Hospital del Mar de Investigaciones Mdicas (IMIM) de Barcelona (sureste).
LA CIENCIA PRUEBA QUE LOS LATINOS ENVEJECEN MS LENTAMENTE
El estudio ha analizado el ADN de 60,706 individuos de diferentes etnias, lo que ampla casi por diez la base sobre la que se haban
sustentado los dos trabajos precedentes para conocer el mapa de la variabilidad gentica en humanos, que se haban hecho con
6,503 y 2,505 personas.
En declaraciones a Efe, el doctor Roberto Elosua, coordinador del grupo de investigacin del IMIM, destac que el amplio catlogo
de mutaciones genticas identificados puesto a disposicin de la comunidad cientfica, puede ayudar en el diagnstico de
enfermedades genticas.
LOS LTIMOS MAMUTS DE ALASKA MURIERON DE SED HACE 5,600 AOS
El proyecto internacional, dirigido por el consorcio internacional The Exome (ExAC), describe un catlogo que recoge mutaciones
genticas, su frecuencia y su distribucin a lo largo del ADN, informacin que ahora se ha puesto a disposicin de los cientficos para
contribuir en la lucha contra las enfermedades genticas.
El ADN, la molcula que se encuentra en el interior de todas las clulas, contiene la informacin para fabricar las protenas en forma
de una secuencia de cuatro letras o bases, la adenina (A), la guanina (G), la timina (T) y la citosina (C).
UN HONGO EST MATANDO LOS AGUACATES DE MIAMI-DADE
En los ltimos aos, se desarrollaron tecnologas para poder leer la secuencia de estas bases en el ADN de las personas, lo que
tiene una gran importancia, ya que el cambio de una de estas bases puede en ocasiones producir una variacin en la protena que
fabrica la clula y causar alguna enfermedad.
En el marco de esta investigacin internacional se han identificado casi 7.5 millones de mutaciones genticas en la base de las ms
de 60,000 personas analizadas -una muestra representativa de la poblacin mundial-, de las que el 99 % son muy poco frecuentes,
ya que slo se encuentran en menos del 1 % de los individuos.
No obstante, de todas estas 7.5 millones de variantes genticas -que no siguen la secuencia habitual del ADN-, slo 180,000
ocasionan una prdida de la funcionalidad de la protena que se fabrica, por lo que tienen una significacin patolgica y pueden ser
causantes de enfermedades hereditarias.
DESCUBREN CMO SE FORMAN RPIDAMENTE EN EL CEREBRO LAS PLACAS DEL ALZHEIMER
En concreto, cada individuo es portador, de media, de unas 120 de estas mutaciones que originan prdida de funcin, por lo que
analizndolas se podra identificar a las personas que presentan alteraciones en algunas protenas y analizar el impacto de la
prdida en funcin de esta protena sobre su salud.
Un dato muy importante del estudio, segn Elosua, es que se ha visto que algunas mutaciones que actualmente se cree que causan
algunas enfermedades genticas hereditarias raras son frecuentes en la poblacin, por lo que el papel causal de estas mutaciones
es cuestionable.
Segn ha resaltado Elosua, la investigacin ha permitido descubrir que cada individuo es portador de media de al menos 54
variantes genticas que se consideraban como causantes de enfermedad y que, a la prctica, no lo son.
Los investigadores tambin han descrito en su trabajo que las variantes genticas no estn distribuidas al azar a lo largo del ADN y
han identificado unos 3,200 genes en los que no se encuentran mutaciones raras, las que causan enfermedad.
Por lo tanto, el equipo de investigadores considera la hiptesis de que estos genes -de los que nicamente el 28 % se han
relacionado previamente con alguna enfermedad- pueden ser muy importantes para la vida de la especie humana o para su
capacidad de reproducirse.

Hallan mutaciones genticas que determinan agresividad del cncer

Un grupo de cientficos ha identificado mutaciones genticas que pueden determinar el grado de agresividad y capacidad de
propagacin del cncer de prstata, segn un artculo publicado este lunes en Nature Communications.

Hallan mutaciones genticas que determinan agresividad del cncer de prstata. Foto: institutobernabeu.com.
EFE
La deteccin de estos marcadores puede llevar al descubrimiento de subtipos de cncer, lo que a su vez podra ser til para disear
tratamientos especficos para cada caso, seala el equipo, dirigido por Robert Bristow, de la Universidad de Ontario (Canad).
Bristow y sus colegas estudiaron doscientas secuenciaciones de genomas completos de tumores de cncer de prstata "no
indolentes localizados", indica el estudio.
El anlisis revel diferencias en los perfiles de mutacin entre el cncer de prstata localizado de riesgo intermedio y el cncer de
prstata avanzado y metastsico.
"Estas diferencias pueden proporcionar la base para seleccionar la lnea apropiada de tratamiento en diferentes casos", apuntan los
investigadores, que subrayan, no obstante, que se necesitarn estudios adicionales.
En otra investigacin dirigida tambin por Bristow, los expertos analizaron los factores determinantes de la agresividad en un tipo de
cncer de prstata definido por mutaciones del gen BRCA2 (que suele relacionarse con el cncer de mama).
Al analizar el genoma de los tumores de catorce pacientes con cncer de prstata BRCA-2 mutante, hallaron alteraciones en unos
genes que en estudios previos haban sido asociados con la metstasis.
Los investigadores creen que estas alteraciones pueden estar asociadas a una mayor agresividad de los tumores.
Los autores afirman que sus hallazgos demuestran la base gentica de la naturaleza agresiva del cncer de prstata BCRA2mutante y, en consecuencia, recomendaran tratamientos iniciales ms fuertes.
El cncer de prstata es uno de los ms comunes entre los hombres y en torno a un 30% de los pacientes diagnosticados tiende a
sufrir una recada despus del tratamiento.