UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Per, DECANA DE AMRICA)

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
DEPARTAMENTO ACADMICO DE CIENCIAS DINMICAS

MDULO: 01
FARMACOLOGA
MOLECULAR

SEMESTRE ACADEMICO : 2015 I

PROMOCION INGRESANTE : 2013
2015

Editado por: Ctedra Farmacologa. Facultad Medicina UNMSM

Autor: Dr. Vides Ricra Hinostroza

Docente Responsable de Curso de Farmacologa 2015

A mis queridos hijos Johanny, Annett Nicole e Ivan

A quienes he privado muchas horas de mi
presencia, pero siempre estimularon mi trabajo.

PREAMBULO
La Farmacologa, en el conjunto de las disciplinas mdicas es una de las
ciencias que avanza con paso firme y acelerado. En los ltimos aos, la
humanidad ha sido testigo de cambios vertiginosos en el mbito de la
teraputica y en particular de la teraputica farmacolgica.
Este hecho ha derivado en consecuencias enormes de carcter, social,
econmico y cultural que cambiaron de manera radical el ciclo vital de los seres
humanos.
En el futuro prximo seremos testigos de la introduccin de nuevos
medicamentos que acentuarn esta tendencia.
Por esta razn la enseanza y la prctica de la medicina obligan a los docentes
de la asignatura de Farmacologa a llevar a cabo un esfuerzo redoblado con el
propsito de proveer a los futuros mdico de las herramientas fundamentales
para la comprensin de los conceptos esenciales, no slo en farmacocintica
sino en el entendimiento de cmo actan los medicamentos en su forma ms
ntima, a nivel molecular, en el uso racional de frmacos.
Sino tambin el conocimiento de las nuevas sustancias que son probadas con
fines teraputicos y se insertan en el arsenal farmacolgico de la medicina
contempornea.
Adems, una de las tareas del docente de Farmacologa consiste en razonar y
explicar cmo algunos frmacos van quedando fuera de uso y son sustituidos
por otros ms eficaces y seguros.
Y que estos dos fenmenos, la insercin de nuevos frmacos en la farmacopea
moderna y el desuso de algunos de ellos, no deben estar determinados por
razones econmicas sino esencialmente por razones de orden cientfico.
Dentro de este contexto se han programado durante el desarrollo del curso de
Farmacologa 09 Mdulos, utilizando el mtodo de enseanza basada en la
resolucin de problemas, el primero de los cuales Farmacologa Molecular, por
lo que se les hace llegar la GUIA DEL MDULO DE FARMACOLOGIA
MOLECULAR, que debe ser revisado por los docentes y estudiantes para el
desarrollo del mismo.
Esperamos que pueda ser de utilidad tanto a los alumnos integrantes del Curso
de Farmacologa, as como a la Comunidad Mdica responsables de
salvaguardar la salud integral del nuestros queridos pacientes.
Lima, 25 de Marzo del 2015.
PROFESOR RESPONSABLE:
DR. VIDES RICRA HINOSTROZA

Farmacologa: Presente y Futuro

Aunque los frmacos han sido sujetos de inters desde tiempos antiguos, la
farmacologa es una disciplina relativamente nueva en las ciencias biolgicas.
El trmino farmacologa viene del Griego pharmakon, que quiere decir frmaco
o medicamento y logos, que significa la verdad acerca de o una discusin
racional.
Las distinciones entre las acciones tiles de los frmacos y sus efectos txicos
fueron reconocidos hace miles de aos.
Como la gente probaba las plantas, los animales y los minerales por su posible
uso como alimentos, ellos observaron tanto las acciones txicas como las
teraputicas de algunos de estos materiales.
Las civilizaciones anteriores contribuyeron a nuestro conocimiento de los
frmacos y las preparaciones de los medicamentos. Escritos Chinos antiguos y
los papiros Egipcios sobre los medicamentos representan las recopilaciones
ms antiguas del conocimiento farmacolgico. Ellos incluyen clasificaciones
generales de las enfermedades a ser tratadas, y las prescripciones
recomendadas para tales enfermedades.
Mientras que otras civilizaciones hicieron su propio descubrimiento del valor
medicinal de algunas plantas, el progreso en el descubrimiento de los frmacos
y la teraputica fue mnimo hasta despus de las edad media.
La introduccin de muchos frmacos desde el Nuevo Mundo en el siglo XVII
estimul la experimentacin con preparaciones crudas. Estos experimentos
fueron conducidos principalmente para obtener algunas ideas acerca de la
posible dosis txica para tales drogas como el tabaco, nuez vmica, ipeca,
corteza de quina, y las hojas de coca.
Para el siglo XVIII, se condujo muchos estudios descriptivos. Sin embargo,
cmo producen los frmacos sus efectos, era todava un misterio.
El nacimiento de la farmacologa experimental generalmente es asociado con
el trabajo del fisilogo Francs Francois Magendie, a principios del siglo XIX.
La investigacin de Magendie sobre las plantas que contienen estricnina
estableci claramente a la mdula espinal como el sitio de accin de estas
sustancias, y provey evidencia para el punto de vista que estas drogas y
venenos deben ser absorbidas a la sangre y llevadas al sitio de accin antes de
producir sus efectos.
El trabajo de Magendie y su alumno Claude Bernard sobre la relajacin
muscular inducida por el curare, y la intoxicacin por monxido de carbono
ayud a establecer algunas de las tcnicas y principios de la ciencia de la
farmacologa.

Fue en las universidades de habla Alemana durante la segunda mitad del siglo
XIX que la farmacologa realmente comenz a emerger como una disciplina
bien definida.
Este proceso comenz con la contratacin de Rudolf Buchheim para ensear
materia mdica en la Universidad de Dorpat en Estonia. Enseada por mucho
tiempo en las escuelas de medicina, materia medica se refera
fundamentalmente a asuntos como los orgenes, constituyentes, preparacin y
uso tradicional de las drogas.
Buchheim, sin embargo, clam por una ciencia experimental independiente, la
farmacologa, que involucraba el estudio de la accin fisiolgica de los
frmacos. El estableci el primer instituto de farmacologa en la Universidad de
Dorpat en 1847.
Entre los estudiantes que recibieron entrenamiento en investigacin en el
laboratorio de Buchheim estaba Oswald Schmiedeberg. En 1872,
Schmiedeberg se convirti en profesor de farmacologa en Estrasburgo, y
durante un nmero de aos unos 120 estudiantes de todo el mundo trabajaron
en su instituto de farmacologa. Sus estudiantes ms tarde ocuparon 40 sillas
acadmicas en departamentos de farmacologa a lo largo del mundo.
Uno de los ms eminentes de sus muchos distinguidos alumnos fue John
Jacob Abel, quien trajo la nueva ciencia experimental de la farmacologa desde
Alemania a los Estados Unidos de Amrica.
Al comienzo del siglo XX, Paul Erlich concibi la idea de buscar agentes
qumicos especiales con los cuales tratar infecciones selectivamente y as es
considerado el Padre de la Quimioterapia. Su trabajo sobre el concepto del
tratamiento de la bala mgica para las infecciones allan el camino para los
triunfos de la quimioterapia de los das modernos.
El progreso y la contribucin de la farmacologa del siglo XX ha sido inmenso,
con ms de veinte farmaclogos habiendo recibido el Premio Nobel de
Medicina. Sus contribuciones incluyen el descubrimiento de muchos frmacos
importantes, neurotransmisores y segundos mensajeros, as como tambin la
comprensin de un nmero de procesos fisiolgicos y bioqumicos.
El campo de la farmacologa en general y el desarrollo de nuevos frmacos
altamente efectivos, en particular, han germinado durante la segunda mitad del
siglo XX. Este progreso sin precedentes tiene un paralelo en progresos
similares en disciplinas relacionadas sobre las cuales se construye la
farmacologa: biologa molecular, bioqumica, fisiologa, patologa, anatoma y
el desarrollo de nuevas tcnicas e instrumentos analticos y experimentales.
El punto de partida para el estudio de la Farmacodinamia nos lo proporciona la
capacidad de muchas clulas de responder de forma altamente selectiva a
concentraciones extraordinariamente pequeas de determinadas sustancias
qumicas.

Hay tres caractersticas de la accin de los frmacos que condujeron a la

hiptesis de que las clulas poseen RECEPTORES especficos para las
molculas de los frmacos:
1. ALTA POTENCIA: Son corrientes los frmacos que actan a
concentraciones de nanomoles y los que hay que presentan efectos a
concentraciones de 10-11 M o menos.
2. ESPECIFICIDAD QUMICA: Puesta claramente de manifiesto por las
diferencias en potencias claramente marcadas que se observan entre
los ismeros pticos de una misma sustancia.
3. ESPECIFICIDAD BIOLGICA O SELECTIVIDAD DE TEJIDO U
RGANO: La Adrenalina, por ejemplo, tiene un efecto marcado sobre el
msculo cardaco, pero muy poco efecto sobre el msculo esqueltico.

Langley, en 1905, fue el primero que sugiri la existencia de receptores

especficos para explicar la accin contracturante de la nicotina cuando se
aplicaba sobre una determinada regin de los msculos voluntarios (hoy
sabemos que esa regin es precisamente la laca motriz), y cmo esa accin
era antagonizada por el curare.
Hill, en 1909, elabor esta idea y formul una expresin algebraica basada en
la ley de accin de masas, pero no fue hasta 1933 que los trabajos
cuantitativos de Alfred Joshep Clark, considerado el creador de la
Farmacologa Molecular, hicieron ganar aceptacin a la teora de los
receptores, demostrando que la combinacin frmaco-receptor se puede
interpretar como el resultado de la formacin de un enlace (no necesariamente
covalente) entre el frmaco y un receptor especfico para este frmaco
presente en el tejido.
Al mismo que estas ideas sobre los receptores tomaban forma, comenzaban
los estudios de la fijacin del oxgeno a la hemoglobina y los estudios de
cintica enzimtica que culminaron en la teora de Michaelis-Menden.
Estas tres lneas de investigacin tienen en comn que estudian la unin a
protenas de pequeas molculas, por lo que no es de extraar que exista una
gran semejanza formal entre las distintas teoras que se han elaborado para su
explicacin. El principal factor que ha dificultado y retrasado el progreso en el
rea de la farmacologa con respecto a los otros dos campos ha sido la
dificultad casi insalvable por mucho tiempo de aislar algn receptor.
El concepto de receptor, si bien resultaba, si bien resultaba necesario para
explicar la accin de los frmacos, no dejaba de ser meramente operacional.
Durante dcadas casi toda la informacin que se poda obtener sobre los
receptores provena de mtodos indirectos.

A partir de los clsicos estudios de dosis-respuesta comenzaron a

establecerse las relaciones cuantitativas estructura qumica-actividad biolgica
(QSAR). El sitio receptor presente en la molcula del receptor es anlogo al
sitio activo de la molcula de una enzima, aunque desde el principio qued
claro que los frmacos agonistas eran anlogos no a los sustratos de las
enzimas (puesto que no son modificados por sus receptores), sino a las
coenzimas que asisten a la enzima para su funcionamiento. La topologa del
sitio receptor se puede deducir estudiando su respuesta a la unin de distintos
compuestos qumica o estructuralmente relacionados, que permiten delimitar
los grupos presentes en la molcula que resultan esenciales para la actividad.
As mismo, los estudios de QSAR permiten diferenciar entre distintos subtipos
de receptores.
Con posteridad, estudios de fijacin selectiva de ligandos han permitido
localizar, aislar e identificar distintos receptores. El receptor debe realizar dos
funciones:
1. Reconocer las caractersticas qumicas del frmaco necesarias para la
interaccin y formacin del complejo frmaco-receptor.
2. Conducir a la iniciacin de un cambio fisiolgico en la clula.
Receptores silenciosos sern aquellas macromolculas que, como la
seroalbmina, ligan al frmaco sin dar una respuesta.
El frmaco, por su parte, presentar tanta mayor afinidad cuanto mayor sea su
capacidad para unirse a los receptores, u una actividad intrnseca o eficacia en
relacin con su capacidad para activar a los mismos.
De acuerdo con este ltimo parmetro puede diferenciarse entre agonistas
puros, agonistas parciales y antagonistas competitivos (con alta, intermedia y
nula actividad intrnseca, respectivamente), an cuando todos ellos presentan
afinidad para los receptores comunes.
RECEPTORES DE RESERVA.
Clark (1933) y Stephenson (1956) postularon la existencia de receptores de
reserva (= capacidad de reserva de los receptores) y los definieron como
aqullos en exceso de los necesarios para producir una respuesta mxima.
Esto implica que la proporcin de receptores de reserva se puede determinar
nicamente midiendo el porcentaje que debe ser ocupado por un agonista para
producir una respuesta mxima (ocupacin fraccional). La fraccin de
receptores que sobran (de reserva) se puede determinar por los mtodos
clsicos de inactivacin de receptores (segn la tcnica de Furchgott) o por
tcnicas de radioligandos. Estos procedimientos, junto con las curvas dosisrespuesta, se pueden utilizar para definir todo el intervalo de la relacin

ocupacin-respuesta, desde cero hasta la ocupacin total y la respuesta

mxima.
El hecho de que la ocupacin de una pequea proporcin de la poblacin de
receptores pueda dar lugar a una respuesta relativamente grande implica la
existencia del fenmeno de amplificacin, que por otra parte puede tener lugar
en ausencia de receptores de reserva.
Logros y Nuevas Fronteras
La investigacin en farmacologa se extiende a lo largo de una amplia frontera
que incluye el desarrollo de nuevos frmacos, aprender ms acerca de las
propiedades de los frmacos que ya estn en uso, investigar los efectos de los
contaminantes ambientales, usar los frmacos como nuevas vas para
descubrir nuevos hechos acerca de las funciones de las clulas y sistemas de
rganos, y explorando el impacto de la variabilidad gentica sobre la
disposicin y la eficacia de los frmacos.
Una contribucin importante de la farmacologa ha sido el avance del
conocimiento acerca de los receptores celulares con los cuales interactan las
hormonas y agentes qumicos. A travs de esta investigacin ha sido posible
entender el proceso de la activacin de los receptores de la superficie celular y
el acoplamiento de esta respuesta a los eventos intracelulares.
El desarrollo de nuevos frmacos se ha enfocado sobre los pasos de este
proceso que son sensibles a la modulacin. Identificar la estructura de los
receptores permitir a los cientficos desarrollar frmacos altamente selectivos
con menos efectos colaterales indeseables.
De esta investigacin ha surgido una multitud de descubrimientos y logros:
Avances en la quimioterapia antibacteriana y antineoplsica, los cuales han
jugado un papel importante en reducir las enfermedades infecciosas
producidas por bacterias y ciertas espiroquetas, y en producir la curacin para
ciertos tipos de cncer; el desarrollo de medicamentos para el tratamiento de la
hipertensin, la insuficiencia cardiaca y las arritmias cardiacas; tratamientos
ms efectivos para el asma; y el desarrollo de medicamentos para el control del
dolor, la ansiedad y los trastornos psiquitricos crnicos con mucho menos
efectos colaterales que antes.
Una segunda contribucin importante que actualmente est recibiendo una
atencin renovada es el rea de la farmacogentica, esto es, como la variacin
gentica tiene impacto sobre como un medicamento en particular es absorbido,
metabolizado y/o eliminado, as como tambin como un medicamento en
particular interacta con sus blancos celulares. Este campo, el cual ha
experimentado un empuje muy grande desde que se complet el proyecto del
genoma humano, ofrece una considerable promesa para el desarrollo de
teraputicas noveles, estudios clnicos optimizados, y medicina ajustada a tu
respuesta personal.

Durante las prximas dcadas, el conocimiento que emerge de los estudios

farmacolgicos, tendr un impacto inconmensurable en la sociedad. Los
principales retos incluyen el desarrollo de medicamentos para el tratamiento del
SIDA y otras enfermedades virales, cncer, bacterias resistentes a los
medicamentos, y el rechazo de los trasplantes de rganos. Surgir una mejor
comprensin de los efectos txicos potenciales de las drogas de abuso sobre el
feto y sobre el corazn, el cerebro y otros sistemas de rganos.
La investigacin sobre la adiccin a las drogas mantiene la promesa de
desarrollar nuevos tratamientos para la dependencia de drogas y el sndrome
de abstinencia as como tambin identificar las diferencias individuales que
pueden influir sobre la susceptibilidad de las personas al abuso de drogas.
La terapia gnica es un nuevo foco de la investigacin farmacolgica. La
posibilidad de desarrollar productos de genes que pudieran alterar el curso de
una enfermedad abrir nuevos horizontes en cuanto a la efectividad y la
selectividad de los agentes teraputicos.
El efecto de las sustancias qumicas en el ambiente y su posible relacin
causal con el cncer o defectos congnitos ser un rea de gran preocupacin
social y con el cual se confrontarn los farmaclogos.
Finalmente, los descubrimientos en el rea de la farmacogentica permitirn un
mejor entendimiento y la forma de evitar las reacciones adversas a los
medicamentos, as como tambin el desarrollo de regmenes teraputicos
individualizados.
El progreso en reas de preocupacin social y en aspectos de intervencin de
medicamentos relacionados con la salud requerir farmaclogos que no
solamente tengan instruccin en disciplinas cientficas, sino que tengan sentido
de la tica, sentido de la lgica y una firme comprensin de los tonos filosficos
de su investigacin.
El punto de partida para el estudio de la Farmacodinamia nos lo proporciona la
capacidad de muchas clulas de responder de forma altamente selectiva a
concentraciones extraordinariamente pequeas de determinadas sustancias
qumicas.
FARMACOLOGIA MOLECULAR
En trminos generales, la farmacologa es la ciencia de la accin de los
frmacos sobre los sistemas biolgicos. Integralmente, la farmacologa abarca
el conocimiento de las fuentes, propiedades qumicas, efectos biolgicos y
usos teraputicos de los frmacos.
Es una ciencia bsica no solamente para la medicina sino tambin para
farmacia, enfermera, odontologa y medicina veterinaria. Los estudios
farmacolgicos van desde aquellos que examinan los efectos de los agentes
qumicos sobre los mecanismos subcelulares a aquellos que se relacionan con
los riesgos potenciales de los pesticidas y los herbicidas, a aquellos que se

orientan hacia el tratamiento y la prevencin de enfermedades importantes con

la terapia medicamentosa.
Las distinciones entre las acciones tiles de los frmacos y sus efectos txicos
fueron reconocidos hace miles de aos. Como la gente probaba las plantas, los
animales y los minerales por su posible uso como alimentos, ellos observaron
tanto las acciones txicas como las teraputicas de algunos de estos
materiales.
Los farmaclogos tambin usan el modelaje molecular y el diseo
computarizado como herramientas para el descubrimiento de frmacos para
entender la funcin celular. Las nuevas reas farmacolgicas incluyen los
enfoques genmicos y protemicos para los tratamientos.
Mientras que se ha hecho un progreso notable en el desarrollo de nuevos
frmacos y en entender cmo actan, los retos siguen siendo interminables.
La Farmacologa molecular busca entender como la molcula de un frmaco o
sus metabolitos interactan con otras molculas originando una respuesta. Esa
respuesta, puede ser inhibir o activar alguna funcin ya existente en el
organismo, porque no olvidemos que LOS FARMACOS NO CREAN
FUNCIONES, NI LOS SITIOS DONDE VAN A ACTUAR, sino que simplemente
modifican procesos propios de la clula.
Una vez que llega al sitio de accin teraputico, biofase, el frmaco debe
asociarse a alguna estructura. Una posibilidad es que se asocien a ENZIMAS,
inhibindolas. Una enzima es una molcula que cataliza reacciones qumicas,
incrementando la velocidad en que se producen las reacciones.
Tambin pueden asociarse a algn SISTEMA DE TRANSPORTE de la
membrana celular, la que acta como una barrera entre el interior y el exterior
de la clula, bloqueando algn canal inico, como por ejemplo los canales de
Sodio, que actan a favor del gradiente de concentracin, pero tambin pueden
asociarse a molculas que actan en contra del gradiente de concentracin y
por lo tanto requieren un gasto de energa, como por ejemplo la bomba de
Sodio.
Para que un frmaco pueda producir un determinado efecto en un organismo
vivo, tiene que existir previamente una interaccin fisicoqumica entre la
molcula del frmaco y otra u otras molculas del organismo vivo.
Esta interaccin altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular
se inicia a travs de molculas de seal o primer mensajero, que presentan
gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de seales.
La accin de estas molculas est mediada por protenas receptoras a los
que llamamos RECEPTORES, y pueden encontrarse en la membrana celular,
otras en el interior de la clula (en el citoplasma), o tambin en el ncleo celular
en las clulas blanco, en donde se produce la activacin de los segundos
mensajeros.

El RECEPTOR
Es una macromolcula celular con la cual se liga un frmaco para iniciar sus
efectos; un grupo importante de estos receptores est compuesto por protenas
que normalmente actan como receptores para ligandos endgenos corrientes
(hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides).
Macromolcula sobre la clula o dentro de la clula (en la membrana,
organelos, citoplasma o ncleo) con la cual interactan o ligan sustancias
endgenas o exgenas (como drogas, hormonas, transmisores) para modular
la funcin celular.
Las funciones de estos receptores fisiolgicos consisten en:

Unirse al ligando apropiado.

Propagar su seal reguladora en la clula "blanco". Los efectos
reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus
objetivos celulares, es decir la protena o protenas efectoras, o pueden
ser transmitidos a blancos celulares por molculas intermediarias, que
son los transductores, como la protena G, y finalmente obtener el
efecto biolgico a travs de segundos mensajeros.
Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o
repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares.

EL EFECTOR:
Enzima intracelular que acta sobre un complejo ligando/receptor y cuya
activacin/inhibicin permite alterar la funcin celular. Ayuda al mecanismo de
unin al frmaco para producir el cambio fisiolgico.
El frmaco no slo necesita el receptor para generar un cambio, sino que
tambin necesita de segundos mensajeros cuando la unin Frmaco-Receptor
necesita de sustancias que ya estn presentes intracelularmente (que pueden
ser o no enzimas) y que permiten alterar el efecto que produce la unin F-R,
para amplificar el efecto fisiolgico.
SEGUNDOS MENSAJEROS:
Molcula sealizadora intracelular cuyos niveles se alteran en respuesta al
efecto del mensajero primario. El efecto se produce cuando el frmaco se une
al receptor.
TRANSDUCCIN DE SEAL:
Mecanismo que permite la transferencia de informacin desde el exterior de la
clula hasta los sistemas regulatorios intracelulares.
Cuando el frmaco se une principalmente a receptores intranucleares, modifica
su informacin gentica a travs de la transduccin de seal. El frmaco se
une al receptor intranuclear y modifica el RNAm, siendo su funcin el producir

un aumento o disminucin de la sntesis proteica (el mensaje de DNA a

RNAm es el que cambia).
RECEPTOR V/S ACEPTOR
RECEPTOR:
Molcula que une sustancias exgenas (como los frmacos) y ligandos
(sustancias endgenas, como hormonas o protenas del cuerpo) con
estructuras especficas (a travs de una unin estequeomtrica). Esta unin
produce un cambio celular o fisiolgico, ya que el frmaco modifica al tejido
y el tejido tambin puede modifica al frmaco.
ACEPTOR:
Macromolcula que puede ligar drogas, pero la unin no produce respuesta
celular (fijacin). EJEM: los anestsicos generales tienen una afinidad por el
tejido graso, por eso los gorditos necesitan una mayor dosis; esta unin es de
tipo aceptiva, es decir el frmaco no es capaz de modificar al tejido graso ni
viceversa (solo es una unin o fijacin del frmaco)
FIJACIN:
Cuando el frmaco se une a macromolculas del tejido y no modifica ni al
ligando ni al tejido.
Los frmacos, para dar lugar a un efecto biolgico, al margen de llegar al lugar
de accin y alcanzar una concentracin necesaria en la biofase (zona del
rgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos
propiedades fundamentales:
-

Afinidad
Actividad intrnseca.

La afinidad se conoce como la capacidad que posee un frmaco para unirse

con el receptor especfico y formar el complejo frmaco-receptor.
Actividad intrnseca es la propiedad que tienen los frmacos, una vez unidos
al receptor de poder generar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto
farmacolgico. Llamada tambin eficacia.
Aquellos medicamentos que renen estas dos caractersticas (afinidad,
actividad intrnseca) son conocidos como frmacos agonistas, pero si
nicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como frmaco
antagonista.
AGONISTAS:
Definimos como agonista, a toda sustancia que tenga la capacidad de unirse a
un receptor celular y producir una respuesta.

Que un frmaco interacte especficamente y con elevada afinidad con un

receptor, no es razn suficiente para que de dicha interaccin surja una accin
farmacolgica.
Para que ello ocurra es preciso que el frmaco tenga el poder de modificar la
molcula receptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene un
efecto.
Los efectos podrn ser de diversas magnitudes. Diferentes drogas, (ligandos
exgenos) actuando sobre un mismo sistema de receptores, pueden mostrar
diferentes grados de actividad intrnseca.
Decimos que son agonistas a aquellos frmacos que tienen afinidad y actividad
intrnseca.
Agonista completo
Para la droga que tiene la mxima actividad intrnseca obtenible de ese
sistema, es decir, que es la ms eficaz, reservamos el nombre de agonista
completo (si los laboratorios encuentran otra droga ms eficaz para esa
accin, cambia el estandar, y esa nueva droga ser el agonista completo)
Agonista parcial
A las drogas que tienen menos actividad intrnseca que el agonista completo,
es decir, las que tienen una eficacia menor, se las llama agonista parciales.
Agonista inverso
A las drogas que producen el efecto opuesto al del agonista, se las llama
agonistas inversos.
Agonista inverso parcial
Sin embargo, algunos agonistas inversos tienen una menor eficacia, por eso se
los denomina agonistas inversos parciales.
ANTAGONISTAS:
Hay otras drogas que actan sobre los sistemas de receptores, pero no los
activan, los bloquean, y sus efectos solo pueden verse en presencia del
agonista, porque disminuyen o anulan la respuesta del receptor al mismo, estos
reciben el nombre de antagonistas o bloqueadores. Agonista y Antagonista,
compiten por el mismo lugar de unin al receptor.
Importante: La actividad intrnseca de los antagonistas, es igual a CERO,
porque en s mismos no producen ningn efecto, solo actan en presencia del
agonista.
Los antagonistas ms comunes son los competitivos y los irreversibles.

COMPETITIVOS
Se unen al receptor de manera reversible. Si se aumenta la dosis del agonista,
la respuesta tisular, es decir, el cambio ocasionado en el tejido celular vivo,
puede volver a la normalidad, vuelve a su estado anterior.
IRREVERSIBLES
Por ms que se incremente la concentracin del agonista, no se vuelve al
estado celular anterior. Este tipo de bloque solo es til en el tratamiento de
algunos tumores.
Otros tipos de antagonismos, no tan frecuentes, son:
NO COMPETITIVOS
Que no se unen al mismo sitio receptor, pero lo hacen a un sitio ntimamente
relacionado con l, de manera que igualmente, logran evitar la respuesta al
agonista, pero en pasos posteriores.
ANTAGONISTAS QUMICOS
No tienen relacin con el receptor, sino que simplemente se unen al frmaco
activo y lo inactivan, impidiendo ejercer su efecto.
ANTAGONISTAS FISIOLGICOS
Son pares de agentes que poseen efectos opuestos entre s, por lo cual
tienden a cancelarse mutuamente. Los receptores son diferentes, pero ambos
pertenecen al mismo sistema efector, por lo que, cada uno de ellos se une a su
respectivo receptor, y las respuestas que ocasionan se interfieren mutuamente
anulndose. Tambin se lo llama antagonismo funcional.
Ahora bien, si unimos ambos conceptos, selectividad con agonistas, podemos
entender las siguientes afirmaciones:
- Las drogas selectivas, son agonistas completos o antagonistas.
- Las drogas no selectivas son generalmente, agonistas parciales.
UNIN DE UN FRMACO CON SU RECEPTOR
Las fuerzas que gobiernan la interaccin entre los tomos y entre las molculas
son la base de las interacciones entre los frmacos y sus receptores.
Se describe cuatro tipos de enlace:

Fuerzas de Van der Walls

Uniones de hidrgeno
Uniones inicas
Uniones covalentes

FUERZAS DE VAN DER WALLS

Son fuerzas dbiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que
actan entre todos los tomos que estn en cercana mutuamente. La fuerza

de atraccin de estas uniones es inversamente proporcional a la stima

potencia de la distancia de separacin entre tomos o molculas.
Cuando el frmaco y su receptor pueden estar en estado comn, esas fuerzas
adquieren enorme importancia. Cuanto ms especfica es la molcula, mayor
es la contribucin de estas fuerzas.
UNIONES DE HIDRGENO
Muchos tomos de hidrgeno poseen una carga positiva parcial en la
superficie, y forman enlaces con tomos de oxgeno y de nitrgeno cargados
negativamente. Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der
Walls no es importante un acercamiento de las molculas para lograr su efecto.
Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de
casi todas las interacciones entre frmaco y receptor.
UNIONES INICAS
Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo
acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse
claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de
enlaces inicos que actan a una velocidad muy grande.
Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo.
UNIONES COVALENTES
Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es compartido por
tomos adyacentes y de ellos depende la cohesin de las molculas orgnicas.
No son comunes en farmacologa. Debido a su fuerza y a la dificultad de
reversin o de ruptura que los caracteriza, los frmacos con este tipo de
mecanismos poseen efecto prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los
anticolinestersicos, los organofosforados, son ejemplos de sustancias que
forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser txicos.
LOCALIZACIN DEL LUGAR DE ACCIN DE LOS FRMACOS
La localizacin del lugar de accin de los frmacos, lo que significa en muchos
casos la ubicacin del receptor sobre el que ejercen su accin, viene
determinada por las propiedades fsico qumicas de la sustancia
biolgicamente activa.
Es fcil comprender que sustancias polares e hidrosolubles, que no pueden
atravesar las barreras lipdicas celulares, ejercern su efecto con mayor
probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular (sustancias
endgenas como catecolaminas, acetilcolina y las hormonas peptdicas).

Por el contrario, frmacos liposolubles que atraviesan las membranas

celulares, tienen su accin en un lugar intracelular (vesculas de secrecin,
mitocondrias, enzimas solubles) o tambin en el ncleo o sus cidos nucleicos.
Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de
transduccin intracelular de la seal originada por su activacin, poseen
tambin importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto
de manifiesto, recientemente, mltiples estudios bioqumicos y de biologa
molecular.
CLASIFICACIN MOLECULAR DE RECEPTORES
Los receptores de los frmacos han sido identificados y clasificados
tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y
antagonistas selectivos, en la relacin estructura-actividad.
Los receptores estn agrupados en distintas familias como son:
RECEPTORES DIRECTAMENTE ACOPLADOS A CANALES INICOS
La accin del frmaco con el receptor va a producir una accin directa de abrir
o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana
celular. En este grupo tenemos:
Receptor nicotnico
Receptor de GABA tipo A
Receptor para cido glutmico (NMDA)
Receptor de glicina
Receptor de glutamato
Receptor de aspartato
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G REGULADORA
Receptores adrenrgicos beta 1,2 y 3
Receptores de substancia K
Receptores visuales de opsina
Receptores de dopamina D-2
RECEPTORES CATALTICOS QUE FUNCIONAN COMO PROTEIN
QUINASAS
Van a actuar como enzimas de accin directa que catalizan reacciones de
fosforilacin o generacin de segundos mensajeros. En este grupo tenemos:
Receptores de insulina
Receptores del factor de crecimiento epidermal
Receptores de ciertas linfoquinas
RECEPTORES QUE REGULAN LA TRANSCRIPCIN DEL ADN
La realizan por la interaccin con receptores nucleares. Dentro de este grupo
tenemos:
Receptor de hormonas esteroides
Receptor de hormona tiroidea
Receptor de vitamina D
Receptor de retinoides

Por cada sustancia activa sobre la clula existe al menos un receptor

especfico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir la
respuesta y para muchas sustancias, existe ms de un receptor definindose
farmacolgica y biolgicamente en las caractersticas de su unin, las unidades
de que se componen los mensajeros utilizados que diferencian los tipos y
subtipos de receptores.
Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores especficos para
ejercer su accin. Los receptores son eslabones fundamentales y delimitados
de tipo y subtipos dentro de cada sistema. Ante el empleo de una determinada
sustancia qumica existen efectos variables en base a los diferentes receptores
sobre los que acta.
LOCALIZACIN DE LOS RECEPTORES
Los receptores pueden estar localizados en:

Receptores de membrana (celular y de organelos)

Receptores nucleares (dentro del ncleo, no en la membrana nuclear!!)
Receptores solubles (citoslicos o citoplasmticos)

Estos receptores pueden relacionarse:

En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de pro-tena G.

A nivel de unidades catalticas (adenilato o guanilatociclasa).
A nivel de segundos mensajeros.
A nivel de protenas fosforiladas por segundos mensajeros.
A nivel de poros inicos.

La especificidad de la afinidad de un frmaco (agonista o antagonista) por su

receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue:
A.
B.
C.
D.
E.

Detectar su localizacin en un tejido.

Cuantificar su densidad en dicho tejido.
Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas.
Intentar su aislamiento, purificacin y cristalizacin.
Analizar su estructura.

INTERACCIN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR

La comunicacin eficaz que todo organismo requiere, a fin de coordinar
crecimiento, diferenciacin y el metabolismo de sus tejidos y rganos, tiene,
como una de sus formas, comunicaciones intercelulares.
A travs de sus molculas de seal o primer mensajero, que presentan una
gran diversidad estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de
seales, mediadas por los receptores que se encuentran en las clulas blanco,
en donde se produce la activacin de segundos mensajeros.

Una vez realizada esta funcin las clulas blanco modifican o degradan al
ligando dando trmino a la respuesta.
El receptor es una protena bifuncional que reconoce y une al ligando con alta
especificidad y responde a esta unin induciendo la respuesta celular. Este
reconocimiento y unin, como se ha visto, puede producirse por ms de un tipo
de receptores, induciendo as, respuestas diferentes.
Estas respuestas pueden ser directas a travs de canales inicos
(neurotransmisores), de activacin enzimtica (citoquinas), de estimulacin de
la transcripcin del ADN (esteroides, retinoides), o indirecta, luego de
acoplamiento a protenas transductoras de seales (hormonas peptdicas).
SEGUNDOS MENSAJEROS
Las seales fisiolgicas tambin se integran dentro de la clula, como resultado
de interacciones entre vas de segundos mensajeros, que influyen directamente
entre s, por alteracin de sus metabolismos y, de manera indirecta, al
compartir blancos intracelulares; este patrn, algo confuso , de las vas
reguladoras, permite a las clulas reaccionar a agonistas, solos o en
combinacin con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas
citoplsmicas.
Muchos ligandos extracelulares actan al incrementarse las concentraciones
intracelulares de los mensajeros secundarios como el 3',5' monofosfato de
adenosina cclico (AMPc), el ion calcio o los fosfoinositidos.
En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de sealizacin
transmembrana con tres componentes distintos: Primero, el ligando extracelular
es detectado de manera especfica por un receptor en la superficie celular. A su
vez, el receptor puede inducir la activacin de una protena G que se localiza
en la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica. Esta protena G activada,
modifica posteriormente la actividad de un elemento efector que suele ser una
enzima o conducto inico.
ENZIMAS ACTIVADAS POR LAS PROTENAS G
Enzima
Sustrato
Segundo mensajero
Adenilciclasa
ATP
AMPc
Fosfolipasa C
Fosfatidilinositol-4,5IP3 y DAG
Fosfolipasa A
bifosfato
cido araquidnico
Guanilciclasa
Fosfatidilcolina
GMPc
GTP

AMP CCLICO (AMPc, cAMP,AMP cclico):

(AMPc, 3'5'monofosfato de adenosina cclico)
Es un nucletido que funciona como segundo mensajero en varios procesos
biolgicos. Es un derivado de Adenosn trifosfato (ATP), y se produce mediante
la accin de la enzima adenilato ciclasa a partir del adenosn trifosfato
Un nmero elevado de sustancias, tanto endgenas (neurotransmisores y
neuromoduladores, hormonas autacoides) como exgenas (frmacos), activan
su clula diana, estimulando la produccin de AMPc.
Para que los mensajeros extracelulares (primeros mensajeros), por ejemplo los
frmacos, incrementen la concentracin intracelular de AMPc (segundo
mensajero) se requieren tres protenas de la membrana plasmtica:
-

El receptor especfico
Una protena reguladora y
La adenilatociclasa propiamente dicha.

Estos tres componentes son independientes, siendo posible combinarlos con

los de otras especies o tejidos para formar una unidad totalmente funcional.
Ello parece ser debido a que se encuentran libres en la membrana celular
donde pueden desplazarse por separado, interaccionado de vez en cuando
entre s.

Estos componentes estn, pues, en un estado dinmico que, no obstante,

permite lo que se denomina su acoplamiento, trmino que hace referencia a la
eficacia con que una molcula mensajera extracelular al fijarse a un receptor
ubicado en la superficie de la clula, convierte su informacin en AMPc u otro
mensajero intracelular.
Cmo se efecta este acoplamiento? Esquemticamente, la unin del
frmaco al receptor produce un doble fenmeno. Por un lado, el receptor que
en estado de reposo presenta una alta afinidad por el frmaco, pasa, tras su
unin a ste, a un estado de baja afinidad, lo que favorece la disociacin del
frmaco de su receptor y permite la terminacin del efecto.
La unin del frmaco a su receptor conduce, en segundo lugar, a la activacin
de la protena reguladora que, a su vez, activa al tercer componente,
aumentando la afinidad de la adenilatociclasa por su sustrato, el ATP Mg al que
transforma en AMPc.
La protena reguladora, llamada as por regular la prueba de la afinidad del
receptor por el agonista (cuando se activa, logra un descenso de la unidad del
receptor), como la actividad de la adenilatociclasa tiene la particularidad de fjjar
nucletidos de guanina.
De esta manera su activacin por el complejo frmaco-receptor supone la
fijacin de GTP. Esta protena se autorregula debido a su capacidad GTPasica.
Por ltimo, el producto de la reaccin, el AMPc, se encuentra en equilibrio
entre su sntesis por la adenilatociclasa y su degradacin por la
fosfodiesterasa.
Las hidrlisis del AMPc es catalizada por varias fosfodiesterasas (stradahidaka) y la extrusin de AMPc, desde las clulas, se logra gracias a un sistema
de transporte activo regulado.
En casi todos los casos el AMPc acta por activacin de las proteinquinasas
cclicas dependientes de AMP que regulan innumerables protenas
intracelulares al catalizar su fosforilacin (Edelman y col) y por lo tanto
modifican (a travs de su activacin o inactivacin) sus funciones biolgicas.
La especificidad de la respuesta al AMP cclico depender de la naturaleza de
las protenas sobre las que acten las proteinquinasas para inducir su
fosforilacin, que tambin es modulada por otros agentes, como el Ca 2+.
El AMPc es metabolizado por una fosfodiesterasa. Esa ltima es inhibida por la
metilxantinas, como cafena y teofilina; en consecuencia, estos ltimos
compuestos aumentan los efectos hormonales y transmisores mediados por el
AMPc.

CA2+ INTRACELULAR
La concentracin citoplsmica del ion de calcio, que es otro segundo
mensajero de amplia distribucin, depende de la regulacin de los diversos
canales especficos de dicho ion en la membrana plasmtica y de su descarga
desde sitios de reserva intracelular.
Los canales de calcio pueden ser abiertos por la despolarizacin elctrica, por
fosforilacin (proteinquinasa cclica dependiente de AMP, por protenas Gs y
por potasio o el propio ion de calcio. La abertura del conducto puede ser
inhibida por otras protenas G (Gi y Go).
La liberacin del calcio de otros depsitos intracelulares es medida por IP 3.
La concentracin de Ca2+ libre en el citoplasma se mantiene alrededor de 100
nmol/L. La concentracin de Ca2+ en el lquido intersticial es de 2000 veces la
concentracin citoplasmtica, es decir 200 000 nmol/L, de manera que hay una
gradiente de concentracin hacia adentro, la gradiente elctrica.
Cantidad importante de Ca2+ est en el retculo endoplasmtico y en otros
organelos, por lo cual estos ltimos proporcionan una reserva desde la cual el
Ca2+ puede movilizarse para aumentar la concentracin libre de este ion en el
citoplasma. El calcio inico aumentado en el citoplasma se une a protenas
captadoras de calcio y las activa, lo cual a su vez activa varias proteinquinasas.
El Ca2+ entra a las clulas a travs de dos tipos de conductos: los que tienen
compuertas de voltaje y los que las tienen de ligando. Los conductos para este
ion con compuertas de voltaje, de los cuales hay por lo menos cuatro tipos, se
activan por la despolarizacin, mientras que los conductos con compuertas de
ligando lo hacen por la accin de muchos neurotransmisores y hormonas
diferentes. Adems, parece haber conductos de Ca 2+ que se activan por
estiramiento.
El calcio se bombea, asimismo, hacia afuera de las clulas, intercambiandolo
por 2+ por la accin de una Ca2+ -H+-ATPasa y se transporta hacia afuera de la
clula por un antiportador conducido por la gradiente de Na, que intercambia
tres de estos ltimos iones por cada Ca2+.
Algunos segundos mensajeros actan aumentando la concentracin
citoplsmica de calcio. El aumento se produce por la liberacin de Ca 2+ desde
almacenes intracelulares, principalmente el retculo endoplsmico, o
aumentando la entrada del mencionado ion a las clulas, o por ambos
mecanismos. El IP3 es el principal, entre los segundos mensajeros, que
produce liberacin de Ca a partir de depsitos internos.
Aunque la adenosinadifosfatorribosa cclica (ADPRc), un metabolito del NAD,
puede participar tambin en tejidos como el pncreas. El ADPRc se forma por
la accin del GMP cclico sobre el NAD y puede actuar sobre los receptores de
rianodina, mientras que el IP acta sobre el retculo endoplsmico.

En muchas circunstancias,el aumento en la concentracin de Ca 2+comienza en

una parte de la clula y se disemina hacia otras partes del citoplasma. Adems,
hoy da est claro que, en muchas circunstancias, las hormonas y otros
ligandos inician oscilaciones cclicas en la concentracin de Ca 2+ citoplsmico
ms que un aumento sostenido. An no se ha establecido la funcin de esas
oscilaciones.
Protenas fijadoras de calcio
Se ha descrito muchas protenas fijadoras de este ion, entre ellas troponina,
calmodulina y calbindina. La troponina es la protena que capta el Ca 2+ en la
contraccin del msculo esqueltico. La calmodulina contiene 148 residuos de
aminocidos y cuatro dominios fijadores deCa 2+ presenta como carcter nico
que el residuo 115 es trimetilado y tiene un alto grado de conservacin, ya que
se le encuentra en las plantas as como en los animales.

CALCIO CALMODULINA
Entrada de calcio:
1.
2.
3.
4.
5.

Por cambios de potencial de membrana

Por cambios en los receptores de membrana
Unin a Calmodulina
Activacin o inhibicin de las proten-cinasas
Respuesta celular por fosforilacin de protenas

Ej. Activacin de la miosina cinasa (cinasa de cadena ligera de miosina)

FOSFOINOSITIDOS (sistema fosfatidilinositol, polifosfoinositidos)

El sistema fosfatidilinositol donde se produce dos segundos mensajeros:
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).
El inositol, 1,4,5-trifosfato (IP3) es producto de la hidrlisis del lpido de la
membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2); dicha reaccin es catalizada por
una fosfolipasa C (PLC). La liberacin del calcio de los depsitos intracelulares
es mediada por este segundo mensajero, que permite la salida al citosol de
Ca2+ almacenado.
El diacilglicerol (DAG) potencia la activacin de la proteinquinasa C en la que
interviene el ion calcio. Tambin es un producto de la reaccin catalizada por
fosfolipasa C que libera IP3.

El DAG acta como segundo mensajero de esta enzima dependiente de

Ca2+ unido a membrana y que fosforila residuos de SER o T HR de protenas
dianas especficas, modificando sus actividades catalticas.
La lista de hormonas que se sabe que actan a travs de este mecanismo de
transduccin est en rpido aumento.

RECEPTORES DIRECTAMENTE ACOPLADOS A CANALES INICOS

EL RECEPTOR NICOTNICO DE ACETILCOLINA
Receptor Ionotrpico Nicotnico (nAChR):
Adems de controlar la transmisin sinptica neuromuscular, los receptores
nicotnicos modulan la actividad de muchos circuitos neuronales. La nicotina
del tabaco produce adiccin al actuar sobre receptores nicotnicos neuronales.

En 1921, Otto Loewi (1873-1961) observ que el nervio vago liberaba una
sustancia que disminua la velocidad de los latidos de un corazn de rana.
Adems, si el lquido de este corazn se transfera a otro, se reproduca el
mismo efecto inhibitorio. Loewi describi esta actividad como transmisin
humoral. Posteriores experimentos demostraron que la sustancia liberada era
la acetilcolina y que sus efectos podan observarse en otros tejidos.
En 1934, Sir Henry Dale (1875-1968) clasific estos efectos farmacolgicos en
dos grupos: muscarnicos, si eran producidos por el alcaloide muscarina, y
nicotnicos, si los causaba el alcaloide nicotina. Para su actuacin, estas
sustancias deben unirse a molculas receptoras; solo entonces inducen la
consiguiente respuesta. Los dos investigadores, ambos fisilogos y
farmaclogos, recibieron en 1936 el premio Nobel de Fisiologa o Medicina.
Por el contrario, las respuestas nicotnicas son rpidas y breves, ya que el
neurotransmisor se une al receptor y provoca rpidos cambios en su estructura
que conducen a la apertura de un poro inico, selectivo de cationes.
El papel de la acetilcolina en la transmisin neuromuscular fue estudiado, entre
otros, por Bernhard Katz, John Eccles y Stephen Kuffler. Estos pioneros
demostraron con mtodos electrofisilogicos que la interaccin de acetilcolina
con un receptor de la membrana postsinptica provocaba un incremento en la
conductancia de la membrana a cationes. Se produca as una despolarizacin
de la membrana de la clula muscular, lo que constitua, en suma, la seal
inicial para la contraccin muscular.
La acetilcolina (AC) fue el primer neurotransmisor caracterizado tanto en el
sistema nervioso perifrico (SNP) como en el sistema nervioso central (SNC)
de los mamferos, el cual participa en la regulacin de diversas funciones como
fenmenos de activacin cortical, el paso de sueo a vigilia y procesos de
memoria y asociacin.
La AC se sintetiza a partir de la colina y del acetil CoA, en una reaccin
catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) y existen mecanismos que
regulan de manera precisa su sntesis y liberacin.
Los receptores nicotnicos para la acetilcolina han sido aislados, purificados,
clonados y secuenciados. Estn formados por cuatro subunidades (llamadas a,

b, g y d) cuyas secuencias son conocidas y muestran un 35-40% de homologa.

Cada una de ellas, atraviesa la membrana cinco veces a travs de a-hlices
M1 a M5 (*). El receptor completo contiene dos subunidades a (donde se fija la
acetilcolina) y una subunidad de cada uno de los tres subtipos restantes (*). Al
fijarse la acetilcolina al receptor, se abre un canal central por donde puede
entrar sodio en la clula.

Se conocen diversas sustancias que competen con la acetilcolina en estos

receptores. La a-bungarotoxina (una toxina del veneno de una serpiente del
sudeste asitico) se fija especficamente e irreversiblemente al receptor
bloqueando su accin.
Lo mismo ocurre con la toxina botulnica. Otros frmacos antagonistas de la
acetilcolina son la nicotina, la tubucurarina, etc. Todos ellos, inducen una serie
de sntomas clnicos (relajacin muscular que puede llegar a un bloqueo
completo, hipotensin, bradicardia, etc).
Para restaurar una membrana depolarizada a su estado excitable, el necesario
eliminar o destruir la seal depolarizante.
Existen tres formas de terminar la seal:

El transmisor difunde fuera del hendidura sinptica

El transmisor es capturado por la neurona presinptica (proceso

denominado recaptacin)

El transmisor en degragado enzimticamente

En el caso de la acetilcolina, la enzima acetilcolinesterasa presente en la

hendidura sinptica y en la membrana de la clula degrada la acetilcolina a
colina y acetato.
La nicotina se absorbe por la piel y por la mucosa de la boca y la nariz o se
inhala a travs de los pulmones. La molcula alcanza pronto el cerebro del
fumador. Al inhalar, el humo hace llegar la nicotina a los pulmones, con las
partculas de alquitrn asociadas; de ah, pasa a la sangre.
La nicotina se vincula aqu a los receptores nicotnicos de la acetilcolina
(nAChR) de las neuronas. Imita al neurotransmisor acetilcolina, que suele
acoplarse a esas protenas canaliculares y, de ese modo, cuida de que las
neuronas liberen abundante dopamina.
Algunas neurotoxinas y gases nerviosos son inhibidores de la colinesterasa. Al
prolongar los efectos de la acetilcolina, incrementa el tiempo durante el cual la
membrana se encuentra despolarizada impidiendo la relajacin de los
msculos, en particular de los msculos respiratorios, ocasionando la muerte.
La miastenia grave es un desorden autoinmune caracterizado por debilidad
muscular debido a un dficit de la transmisin neuromuscular, en la que est
implicada la acetilcolina.
Los pacientes con miastenia grave muestran anticuerpos a los receptores
colinrgicos nicotnicos. Se cree que estos anticuerpos reaccionan con el
receptor inhibiendo su funcin, ya sea su capacidad para captar la acetilcolina,
ya sea no experimentando los cambios de conformacin que permiten la
entrada del sodio.
RECEPTOR DE GABA TIPO A - Receptor GABA-A:

Es sabido que el aminocido cido -aminobutrico (GABA) es el mensajero

qumico de tipo inhibidor ms abundante en el sistema nervioso central,
sugirindose que el 30 o 40% de las neuronas del cerebro utilizan GABA como
neurotransmisor. Su existencia en el tejido nervioso garantiza el equilibrio entre
excitacin e inhibicin neuronal, un requisito fundamental en la funcin
sensitiva, cognitiva y motora. De lo anterior, es vlido pensar que las
alteraciones en la funcin gabrgica son el sustrato fisiolgico para el
desarrollo de diversos trastornos neurolgicos y psiquitricos, como ansiedad,
depresin o drogadiccin.
Estructura y diversidad del receptor GABA-A Los receptores GABA-A son el
sitio de accin para el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro, adems
de que interaccionan con numerosos frmacos de uso clnico con propiedades
ansiolticas, anticonvulsionantes, musculorrelajantes y sedativas. La estructura
primaria del receptor GABA-A revela que es miembro de una superfamilia de
canales inicos activados por ligando, que incluye a los receptores nicotnicos
para acetilcolina, receptores ionotrpicos para glutamato, glicina y 5HT3.

Los receptores GABA-A estn constituidos por cinco subunidades distintas,

que, al ensamblarse, forman un poro o canal especfico para Cl o HCO3 .
Se conocen por lo menos 16 subunidades distintas para los receptores GABAA: 1-6, 1-3, 1-3, , , y , siendo la subunidad el sitio de reconocimiento
para el agonista.
A esta clasificacin se suman tres subunidades denominadas (rho), que
conforman un receptor denominado GABA-C con propiedades farmacolgicas
peculiares.
Algunas especies, como las aves, expresan subunidades 4 y 4, pero, a su
vez, carecen de subunidades y .
Lo anterior proporciona la base de una diversidad estructural extraordinaria
para los receptores GABA-A.
Las isoformas para un tipo de subunidad en particular comparten un 70% de
homologa en su secuencia, mientras que la homologa entre subunidades es
del 20-30%.
El estudio de receptores nativos GABA-A sugiere que las principales
combinaciones entre subunidades son 12/32, 332, 232.

Cada subunidad consta de un extremo N-terminal extracelular, que forma parte

del sitio de unin para agonistas y antagonistas, tres segmentos
transmembrana (M1-3), una asa intracelular y un cuarto dominio
transmembrana (M4) con un extremo Cterminal extracelular. El arreglo de cada
una de las subunidades determina que el segundo dominio transmembrana
(M2) forme la pared del poro del canal, y la carga elctrica del dominio
determina si el canal conduce aniones o cationes.
El asa intracelular citoplasmtica entre los dominios tres y cuatro de la
subunidad (M3-M4) es un posible sitio para la accin de proteincinasas,
necesarias para la gua subcelular y el agrupamiento de receptores de
membrana.
El asa intracelular citoplasmtica entre los dominios tres y cuatro de la
subunidad (M3-M4) es un posible sitio para la accin de proteincinasas,
necesarias para la gua subcelular y el agrupamiento de receptores de
membrana.
Adems, hay otros tres posibles sitios para la interaccin con fosfolpidos,
fosforilacin a travs de proteincinasas, y sitios de interaccin entre receptores
GABA-A y microtbulos que pueden anclar grupos de receptores en
membranas postsinpticas.
RECEPTORES Rho
Los receptores GABA-C tienen un ensamble a partir de tres distintas
subunidades conocidas como rho (1-3), que pueden formar receptores homo
oligomricos o bien complejos hetero oligomricos. La identidad o similitud de
las subunidades est altamente conservada en 1 y muy poco en 3, lo que
sugiere una divergencia filogentica.
Principalmente, las subunidades 1 se expresan en la retina, pero, a diferencia
de sta, 2 y 3 pueden expresarse en otros sitios.

Cada una de las subunidades rho que conforman los receptores GABAC
presenta un extremo N-terminal extracelular que forma parte del sitio de unin
a agonistas y antagonistas, posterior a esta regin, tres segmentos
transmembrana (TM1, 2 y 3), un asa intracelular de longitud variable que
contina con el cuarto dominio transmembrana, y un extremo C-terminal
extracelular.
El arreglo de cada subunidad conlleva a que los segmentos M2 formen la pared
del canal de cloro. Adems, se cree que entre el segmento M3 y M4 existen los
sitios de accin para las proteincinasas necesarias para la gua subcelular y el
agrupamiento de receptores.
Las respuestas farmacolgicas mediadas por los receptores rho parecen no ser
un referente obligado para describir un subtipo especfico de receptor (GABAC), ya que, en distintas regiones cerebrales que carecen de dichas
subunidades, se describe un perfil farmacolgico similar al del complejo GABAC.
Debido a la similitud estructural y funcional de los receptores rho con los
GABA-A, y a que dentro de la misma diversidad de receptores GABA-A algunos
muestran insensibilidad a moduladores positivos, como las benzodiacepinas, el
Comit de Nomenclatura de la Unin Internacional de Farmacologa ha
determinado clasificar a los receptores rho como miembros de la familia de
receptores GABA-A y ha recomendado, a su vez, no emplear el trmino GABAC.

Los receptores ionotrpicos GABA-A y GABA-C son complejos pentamricos

que, en su estructura, tienen acoplado un canal de cloro. La amplia variedad de
subunidades que pueden conformar un receptor ionotrpico conlleva una
diversidad farmacolgica y fisiolgica compleja. Su principal funcin es regular
la excitabilidad del tejido nervioso.

Farmacologa de los receptores GABA-A Los receptores GABA-A son

bloqueados selectivamente y de manera competitiva por el alcaloide bicuculina,
mientras que el frmaco convulsionante picrotoxina, tambin antagonista
gabrgico, lo hace de manera no competitiva, bloqueando el poro del canal de
cloro acoplado a los receptores GABA-A. Por lo que respecta a los agonistas,
muscimol, isoguvacina, 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[5,4-c]pirindin-3-ol y cido
trans 4-amino crotnico (TACA), son sustancias capaces de unirse al mismo
sitio en el que GABA induce sus respuestas inhibitorias.
La molcula de GABA presenta una flexibilidad conformacional, debido a que
sus enlaces internos son capaces de rotar libremente, por lo que distintos
estados conformacionales de la molcula pueden activar distintos receptores
GABA de manera diferencial.
Esto es, un frmaco agonista que activa receptores GABA-A puede usarse
como antagonista para los receptores GABA-C.
En el mismo sentido, la sensibilidad de los receptores GABA-A a diversos
agentes moduladores vara con respecto a su composicin estructural, por lo
que los receptores GABA-A exhiben una heterogeneidad en trminos de
propiedades del canal y modulacin por frmacos. Por ejemplo, algunos
receptores no presentan sitios de reconocimiento para benzodiacepinas, y
otros son insensibles al etanol.
FRMACOS AGONISTAS, ANTAGONISTAS Y MODULADORES QUE INTERACTAN CON
LOS RECEPTORES GABA
Subunidades

Agonistas

Antagonistas

Moduladores

1-6, 1-3,
1-3, , , ,

Isoguvacina
Muscimol
THIP
TACA

Bicuculina
SR 95531

Barbitricos
Benzodiacepinas
Esteroides
Etanol

Bloqueadores
del canal de Cl
Picrotoxina Zn2+
TBPS

GABA-A
GBR1a-b
GBR2

Baclofeno
SKF97541
CGP27492

1-3

Muscimol
TACA
CACA
TAMP
CAMP

GABA-B

GABA-C

Faclofeno
Saclofeno
CGP36742
3-APPA
TPMPA
THIP
I4AA
SR95531 SKF97541
3-APS ZAPA

CGP13501
CGP7930

Zn2+
La3+

Picrotoxina TBPS

3-APPA: cido 3-aminopropil fosfnico; 3-APS: 3-amino-1-cido propanosulfnico; CACA: cido 4-cis-aminocrotnico; CAMP: ()-cis-2-cido aminometilciclopropanocarboxlico; CGP13501: 3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-a, adimetilbenzenepropanal; CGP27492: cido 3-aminopropil fosfnico; CGP36742 cido fosfnico 3-aminopropiln-butil;
CGP7930: 3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidrixi-b,b-dimetil benzenepropanol; GABA: cido -aminobutrico; I4AA: cido
actico-4-imidazol; La3+: lantano; SKF97541: cido 3-aminopropil(metil)fosfnico; SR95531: (3-carboxipropil)-3amino-6 metoxifenil-piridazinium bromuro; TACA: trans 4-cido aminocrotnico; TAMP: ()-trans- 2-cido
aminometilciclopropanocarboxlico; TBPS: t-butil-biciclo-fosforotionato; THIP: 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [5,4-c] piridin3-ol; TPMPA: 1,2,5,6-cido tetrahidropiridina-4-metilfosfnico; ZAPA: Z-3-[(aminoiminometil)tio] propil-2-cido enoico);
Zn2+: zinc.

Benzodiacepinas
Las benzodiacepinas incrementan o disminuyen la activacin de receptores
GABA-A. El sitio de unin de las benzodiacepinas radica en la interfaz entre las
subunidades 1-2 del receptor GABA, donde el aminocido fenilalanina 77
participa de manera especial en el reconocimiento de dichos frmacos.
Ambas subunidades son requeridas para que los receptores GABA-A exhiban
una potenciacin de su activacin por parte de las benzodiacepinas.
Los efectos sedativos, amnsicos, miorrelajantes, ansiolticos y anti
convulsionantes de las benzodiacepinas son producidos va la activacin de
receptores GABA-A. La presencia de estos compuestos no garantiza la
apertura del canal inico del receptor; sin embargo, de manera alostrica, son
capaces de incrementar la afinidad del GABA por su receptor y la frecuencia
con la que el canal de cloro se abre.
Neuroesteroides
Los esteroides tienen sitios de accin distintos a los de las benzodiacepinas y
barbitricos. Asimismo, pueden abrir de manera directa el canal de cloro
asociado al receptor GABA-A e incrementar la frecuencia y duracin de
apertura del poro.
Los neuroesteroides hipnticos, como el 3-hidroxi-5 dihidroprogesterona y
3, 5-tetrahidrodeoxicorticosterona estn entre los esteroides moduladores
ms potentes de los receptores GABA-A.
Los anestsicos esteroides, como pregnanolona, etanol, halotano, isofluorano y
propofol, incrementan la funcin del canal de cloro del receptor GABA-A.
Barbitricos
Las sinapsis gabrgicas son el blanco farmacolgico de los efectos de los
barbitricos, y en ellas subyacen los mecanismos moleculares de su tolerancia
y dependencia.
Los barbitricos son frmacos depresores del sistema nervioso central con
propiedades sedativas, hipnticas y anestsicas.
Los barbitricos, como pentobarbital, fenobarbital o secobarbital, incrementan
la respuesta a GABA, prolongando el tiempo que el canal de cloro permanece
abierto, sin afectar su frecuencia de apertura.
Estudios electrofisiolgicos y neuroqumicos han revelado que los anestsicos
tienen, por lo menos, tres mecanismos de accin distintos:

Potenciacin de la respuesta a GABA.

Activacin directa de los receptores GABA-A.

En altas concentraciones, un bloqueo del canal de cloro.

Farmacologa de los receptores rho (GABA-C)

Farmacologa de los receptores rho (GABA-C) Los receptores GABA-C carecen
de un efecto modulador por benzodiacepinas, barbitricos o neuroesteroides.
Las conformaciones parcialmente plegadas de GABA y sus agonistas pueden
activar receptores GABA-C.
Los agonistas ms potentes de GABA-C son TACA y muscimol. En este
sentido, la activacin de los receptores GABA-C por agonistas presenta el
siguiente orden:
TACA > GABA > muscimol > cido actico-4-imidazol > ()-trans-2-cido amino
metilciclopropanocarboxlico >> ()-cis- 2-cido amino metil ciclo propano
carboxlico cido 4-cis-aminocrotnico (CACA) > isoguvacina.
Cabe sealar que el agonista parcial CACA ha sido utilizado preferentemente
para discernir entre receptores GABA-C y GABA-A.
Sin embargo, en dosis elevadas, CACA puede activar receptores GABA-A
presentes en clulas bipolares de la retina ( 500 M) y en clulas granulosas
cerebelares ( 50 M) .
La accin antagnica de la picrotoxina sobre el complejo receptor GABA-C se
realiza de manera competitiva y es dependiente del uso, mientras que para los
receptores GABA-A, la picrotoxina acta de manera no competitiva.
GABA Y ALCOHOL
El etanol es una sustancia de uso y abuso en nuestra sociedad, con una accin
depresora del sistema nervioso central. El etanol promueve una inhibicin de la
excitabilidad mediada por receptores NMDA y una potenciacin de la
transmisin inhibitoria de los receptores GABA-A.
En concentraciones menores de 25 mM, el etanol es capaz de provocar euforia
o desinhibicin, mientras que en concentraciones sanguneas por arriba de 100
mM puede causar fallo respiratorio y, en consecuencia, la muerte. La mayora
de los estudios sobre los efectos del alcohol encuentran que el etanol puede
potenciar los receptores GABA-A en concentraciones por encima de 60 mM.
Sin embargo, otros trabajos apuntan a la existencia de una subpoblacin de
receptores GABA-A sensibles a etanol en muy baja concentracin (< 30 mM).
Dichos receptores son extrasinpticos, activados por una concentracin muy
baja de GABA, y median una inhibicin tnica lejos del espacio sinptico.

De manera caracterstica, la subunidad se expresa en su estructura. Por lo

tanto, la explicacin de que un receptor GABA-A muestre una mayor o menor
sensibilidad al alcohol reside en su composicin estructural.
Las subunidades y 3 parecen ser imprescindibles para que un receptor
GABA-A presente una alta afinidad al etanol. Cuando dichas subunidades son
intercambiadas por 2 y 2, respectivamente, la sensibilidad del receptor al
alcohol disminuye considerablemente.
COGNICIN
Recientemente se ha encontrado que los receptores GABA-A conformados con
la subunidad 5 son un sitio de accin para el agonista inverso RO4938581.
La administracin de dicho frmaco mejora la cognicin, favoreciendo la
consolidacin de la memoria espacial y temporal.
Adicionalmente, la mutacin de la subunidad 5 (H105R) en receptores GABAA en el hipocampo result en una mejora del aprendizaje de asociacin y en
una resistencia neuronal para eliminar la respuesta condicionada de miedo.
Es conveniente pensar que, adems de los receptores NMDA activados por
glutamato, los receptores GABA, con su inhibicin, tambin participan en el
desarrollo de procesos cognitivos en el hipocampo.
EPILEPSIA
El desajuste o fallo en la transmisin gabrgica genera hiperexcitabilidad, lo
que, a su vez, desencadena el fenmeno epileptognico.
Las regiones cerebrales mejor definidas como focos epilpticos son
principalmente la neocorteza y el hipocampo. De igual forma, estudios
experimentales han revelado que la estimulacin elctrica repetitiva,
farmacolgica y sensorial de la amgdala puede transformarla en una regin
cerebral epileptognica.
Cabe sealar que la fisiopatologa de la epilepsia tiene un fuerte determinante
gentico, puesto que las mutaciones puntuales, o bien deleciones
cromosmicas capaces de alterar la expresin neuronal de alguna protena de
membrana que forme parte o sea ella misma una determinada subunidad para
un canal inico, provocarn anomalas funcionales del paso selectivo de un ion
y, en consecuencia, alteraciones de la excitabilidad neuronal.
Hoy en da se sabe que el fallo en una correcta expresin de la subunidad 2
del receptor GABA-A es la disrupcin estructural que da origen a la aparicin
de la epilepsia.
Se han descrito dos mutaciones en dicha subunidad.

La primera consiste en la sustitucin de una metionina por una lisina en

el asa extracelular corta entre TM2 y TM3, resultando en la disminucin
de la corriente inica del receptor GABA-A.

La segunda se produce cuando la glutamina se sustituye por la arginina

en el dominio N-terminal extracelular de la subunidad 2.

Esta ltima produce epilepsia idioptica familiar y, adems, ocasiona

insensibilidad del receptor a benzodiacepinas y diacepam.
Muchos de los cuadros idiopticos se explican por la alteracin de genes que
codifican subunidades de canales de cloro, incluidas las alteraciones del
receptor GABA.
ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LAS SUBUNIDADES DEL RECEPTOR A
GLUTAMATO TIPO NMDA
El cido glutmico (Glu) es el principal neurotransmisor excitador del sistema
nervioso central la cual interacta con dos tipos de receptores clasificados
como: metabotrpicos y ionotrpicos.
Los receptores ionotrpicos se dividen de acuerdo a la afinidad de sus
agonistas especficos en: N-metil-D-aspartato (NMDA), cido -amino-3-hidroxi5-metil-4-isoxazol (AMPA) y cido kanico (KA).
Los receptores NMDA son estructuras macromoleculares que se forman por
combinaciones de diferentes subunidades: NMDAR1 (NR1), NMDAR2 (NR2) y
(NR3)
Los receptores a Glu se clasifican en dos tipos: los receptores metabotrpicos
(mGluRs) que promueven la activacin de segundos mensajeros va protenas
G, y los receptores ionotrpicos que estn acoplados a un canal inico y su
activacin permite la entrada de diversos iones, principalmente Ca++, Na+, as
como la salida de K+.
La estructura de los mGluRs la constituye una cadena proteica que atraviesa
siete veces la membrana, hasta la fecha se han clonado 8 unidades que se
denomina como mGluR1 hasta el mGluR8, agrupndose de acuerdo a:

La homologa de sus aminocidos (70% de homologa entre los

miembros de una misma clase y 45% de homologa entre cada clase);

En respuesta a sus agonistas, y c) a la va de sealizacin de segundos

mensajeros.

Los receptores ionotrpicos se dividen de acuerdo a la afinidad de sus

agonistas especficos en: N-metil-D-aspartato (NMDA), cido -amino-3-hidroxi5-metil-4-isoxazol (AMPA) y cido kanico (KA).

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Clasificacin de los receptores glutamato.

Los receptores ionotrpicos son hetermeros constituidos por diferentes

subunidades, las cuales le confieren al receptor diferentes propiedades
fisiolgicas y farmacolgicas.
Los receptores AMPA se estructuran por combinaciones de las subunidades
GluR1-4, que forman un canal inico permeable a Na+. Sin embargo, se ha
puesto de manifiesto que aquellos receptores AMPA que no incluyen la
subunidad GluR2 en su estructura son altamente permeables a Ca++; esto se

debe a la presencia de un residuo de arginina (R), aminocido presente en la

posicin R586 de la subunidad GluR2 en el TMII, a diferencia en las
subunidades GluR1, GluR3 y GluR4 que presenta un residuo de glutamina (Q)
en la posicin Q582 de la protena de la subunidad GluR1.
Los receptores a kainato son hetermeros proteicos formados por
combinaciones de las subunidades denominadas GluR5, GluR6 y GluR7, en
combinacin con KA1 y KA2. La combinacin de KA2 con GluR5 conforma un
receptor funcional permeable a Na+.
Receptores NMDA
La estructura de los receptores NMDA (R-NMDA) no es del todo clara, ya que
se ha propuesto que puede formar estructuras tetra o pentamricas.
Sin embargo, lo cierto es de que se forman por combinaciones de diferentes
subunidades: NMDAR1 (NR1), NMDAR2 (NR2) y NMDAR3 (NR3), su
estructura en su conjunto forma un canal inico permeable a Ca++.
La NR1 est codificada por un gen nico, sin embargo, el transcrito puede
generar al menos ocho isoformas.
Mientras que para las subunidades tipo NR2 existen cuatro genes diferentes
que codifican para las subunidades NR2A, NR2B, NR2C y NR2D.
La activacin del R-NMDA requiere de la unin simult- nea de dos diferentes
agonistas, el Glu y la glicina (Gli), por esta razn se les refiere como coagonistas del R-NMDA. En el SNC la concentracin de Gli en el medio
extracelular es 1 mM, suficiente para actuar como co-agonista y que el Glu
active a este receptor.
Otras caractersticas importantes son su alta permeabilidad a Ca++, su
facilidad al bloqueo por Mg++ extracelular y su sensibilidad al voltaje, ya que
cuando se despolariza la membrana celular se reduce la afinidad del sitio de
unin por el Mg++ y se elimina el bloqueo.
Los receptores NMDA funcionales generalmente se forman por
heterotetrmeros integrados por dos dmeros conformados por las subunidades
NR1-NR2, en donde en la subunidad NR1 posee un sitio de unin para glicina
cada una y en la subunidad NR2 con un sitio de unin para glutamato en cada
una de ellas, es decir dos sitios de unin para glicina (S1) y dos para glutamato
(S2) en cada receptor.

Por tanto, el dmero NR1-NR2 se considera la estructura base de organizacin

funcional en cada receptor en donde se localizan los diversos sitios de unin y
de reconocimiento para diferentes ligandos, tanto fisiolgicos como
farmacolgicos.
As, cada subunidad de receptores ionotrpicos posee una estructura molecular
muy semejante, el cual se organiza en cuatro dominios funcionales que son: un
dominio extracelular con el amino (N) terminal (DNT), un dominio de unin para
el ligando (DBL), una regin transmembrana, formado por cuatro segmentos
hidrofbicos (M1 a M4) en donde el segmento M2 que ingresa parcialmente a
la membrana conforma el canal inico y finalmente un dominio del carboxilo (C)
en la regin intracelular (DCT).

Adicionalmente, a los sitios naturales de unin para glicina y para glutamato en

el dmero NR1-NR2, particularmente, en la regin extracelular de NR2 posee
sitios de unin para ligando endgenos como las poliaminas, sitio de redox
para protones y para el zinc que pueden ejercer un efecto regulador de la
actividad delreceptor NMDA al permitir el increment o la disminucin del flujo
de calcio a travs de la actividad del receptor bajo condiciones fisiolgicas y/o
patolgicas.
Mientras que, los ligandos exgenos para esteroides, etanol, ifenprodil, as
como algunas molculas sintticas que sirven como herramientas
experimentales para el estudio de las propiedades del receptor NMDA y facilitar
el desarrollo de antagonistas de utilidad teraputica.
Los hommeros de la subunidad NR2 no generan receptores funcionales, por
lo cual solo se les considera como moduladores, y los hommeros de la

subunidad NR1 dan como resultado canales que aunque son activados por Glu
o NMDA, en presencia de Gli, presentan corrientes de muy baja amplitud con
respecto a los receptores formados por la combinacin de subunidades NR1NR2.
Trabajos realizados por Das en 1998 demostraron la existencia de dos
variantes de la subunidad NR3 (a y b) codificada por genes distintos. La
variante NR3a se expresa en todo el SNC y la expresin de la variante NR3b
se restringe exclusivamente a las neuronas motoras.
La subunidad NR3 al igual que la subunidad NR2 es una subunidad reguladora,
cuya presencia disminuye las corrientes inicas generadas por la activacin de
los hetermeros NR1/NR2.
Estudios posteriores demostraron que la co-expresin de NR1/NR3b forma
receptores de glicina excitadores, insensibles al Glu, al NMDA, y al bloqueo por
Mg++, debido a esto se ha propuesto que este tipo de receptores podra
intervenir en la activacin de las llamadas sinapsis silenciosas de NMDA.
Subunidad NR1
El ARNm de la subunidad NR1 comienza a expresarse en el cerebro de rata, a
partir de los 14 das de desarrollo embrionario, aumentando sus niveles
gradualmente hasta tres semanas despus del nacimiento.
Existen 8 variantes de procesamiento para el ARNm de NR1 (NR1-1a/4a y
NR1-1b/4b) que difieren entre s por la presencia o ausencia de una secuencia
de 21 aminocidos (N1: exn 5) en la regin N-terminal, y el procesamiento
diferencial de los exones 21 y 22 que da lugar a cambios en las secuencias de
la regin C-terminal (unidades C1, C2 y C2 )

Isoformas de la subunidad NR1 con presencia del exn 5.

Isoformas de la subunidad NR1 que carecen del exn 5.

La regin N1 es importante en la regulacin de las propiedades del canal, ya

que modifica su sensibilidad a espermina, al pH y al zinc.
En las isoformas que contienen el exn N1, ni las poliaminas ni el Zn+
potencian la estimulacin por Glu, posiblemente por su naturaleza catinica y
su repulsin por el exn.

Tambin se relacionan con la presencia del exn N1, propiedades como la

afinidad de los receptores por los agonistas, y su sensibilidad a los
antagonistas APV (cido D-2-amino-5-fosfonopentanoico), CPP, 7-CK y MK-8.
La sensibilidad al pH de los NMDAR es determinado por la presencia del exn
5. A pH fisiolgico los receptores que incluyen esta variante se activan
completamente, mientras que los receptores que carecen del exn 5 estn
inhibidos de forma parcial.

Distintos sitios de empalme alternativo.

Por otra parte, los exones de la regin C-terminal tienen un papel importante en
la regulacin y localizacin del NMDAR en la membrana celular. As, el exn 21
codifica para C1, con residuos de ser susceptibles de fosforilacin por PKC y
PKA, e involucrados en la regulacin positiva de NR1 en respuesta a Glu y una
diana para la interaccin con calmodulina cinasa, que puede modular
negativamente la actividad del NMDAR.

Adems, la regin C1 presenta tambin sitios de interaccin con

neurofilamentos y secuencias de retencin en el retculo endoplsmico (RE)
que participan, respectivamente, en el posicionamiento y transporte de los
NMDARs a la membrana.
En el procesamiento del exn 22, el uso variable de un sitio aceptor hace
posible la expresin, alternativamente, de dos unidades diferentes, C2 o C2.
En la unidad C2, los aminocidos del extremo C-terminal constituyen un
dominio de unin a protenas PDZ (Postsynaptic Density-95/Discs Large/Zonula
Occludens-1-binding Motif), que permiten la asociacin del NMDAR en clusters
sobre la superficie celular.
Adems, mediante la interaccin con las protenas PDZ, estos dominios
pueden enmascarar las seales de retencin en el RE presentes en C1,
facilitando el transporte y ensamblaje de los NMDAR a la membrana. En
algunas variantes C2, la prdida adicional de la unidad C1, y la consecuente
eliminacin de las secuencias de retencin en el RE, promueven an ms la
llegada a la membrana de estas formas de NR1.
Los exones C2 y C2 intervienen en el transporte, insercin y mantenimiento de
la subunidad NR1 en la membrana sinptica. El exn C2 de la NR1 de la rata
contiene una secuencia de interaccin con dominios PDZ, a travs de la cual el
receptor NMDA interacta con protenas de la densidad postsinptica, sin
embargo, la NR1 de aves y de peces carece de estos dominios.
En las aves, el exn C2 contiene un sitio de N-miristoilacin, que podra
proveer un mecanismo alterno de anclaje en la membrana, y tanto C2 como
C2 contienen dos secuencias consenso para la fosforilacin por PKC. Estas
caractersticas sugieren que los mecanismos que controlan el nmero de
receptores NMDA en la sinapsis y su variacin en condiciones fisiolgicas y
patolgicas difieren ampliamente entre las especies.
Por otro lado, se ha demostrado que el procesamiento en el sitio C2/C2 est
regulado por la actividad sinptica y que existe, por tanto, una relacin entre el
nivel de actividad, el procesamiento y el trfico de subunidades a la membrana
durante la modificacin de sinapsis excitatorias.
Trabajos realizados por Kreutz en 1998 han mostrado cambios en la expresin
de las isoformas de NR1 en situaciones patolgicas, en un modelo
experimental de seccionamiento del nervio ptico donde se inducen
diferencialmente las isoformas NR1b, que aportan a las clulas afectadas una
ventaja significativa para su supervivencia.
Resulta evidente que el trfico y ensamblaje de las subunidades del NMDAR
son procesos finamente regulados y que, particularmente en el caso de NR1
constituyen pasos crticos para su expresin en la membrana plasmtica.

Subunidad NR2
En comparacin con la subunidad NR1 los patrones de expresin tanto
temporales como espaciales son diferentes restringindose a ciertos ncleos
definidos dentro del SNC cambiando durante su desarrollo. Esta subunidad es
el determinante en la diversidad funcional del receptor NMDA como la
sensibilidad, conductancia, cintica de desactivacin y de-sensibilizacin del
receptor, influyendo directamente en la duracin de las corrientes
postsinpticas excitatorias.
En general, todas las subunidades NR2 presentan un dominio intracelular Cterminal mucho ms extenso que el de las subunidades NR1. Mediante el
anlisis de ratones transgnicos que expresan formas truncadas de NR2, se
demostr que el extremo C-terminal es fundamental para la funcin y
localizacin de estas subunidades en la membrana sinptica.
Cerca de TM4 existen regiones que intervienen en la internalizacin
dependiente de clatrina, y posterior degradacin, de las subunidades NR2A y
NR2B. Estas son similares a las que existen en NR1 y en las subunidades
NR2C y NR2D. Se ha encontrado un segundo dominio de internalizacin en la
regin C-terminal distal de la subunidad NR2B, que se relaciona con la
internalizacin y posterior reciclaje, en vez de la degradacin, de esta protena.
En NR2B tambin existen secuencias de retencin en el RE, similares a las de
NR1, que podran enmascararse mutuamente al asociarse las dos subunidades
entre s en el RE.
Las subunidades NR2 adems tienen en sus aminocidos del extremo Cterminal dominios de interaccin con protenas PDZ, que no solo facilitan la
asociacin de los NMDARs en clusters sobre la superficie celular, sino que al
igual que sucede con NR1, pueden contribuir a su estabilidad al enmascarar los
dominios de internalizacin.
Finalmente, la funcin de las subunidades NR2, de forma similar a NR1, est
sujeta a regulacin por fosforilacin. As, la protena cinasa dependiente de
cAMP (PKA) y la protena kinasa C (PKC) fosforilan in vitro residuos de serina y
threonina en estas subunidades, resultando en la modulacin positiva de la
actividad del receptor. Adems, estas subunidades son substratos de otras
cinasas como Src y Fyn, que fosforilan residuos de tirosina, y median en la
susceptibilidad de NR2 a la protelisis por calpana.
Caractersticas electrofisiolgicas del receptor NMDA
Prcticamente, en todos los estudios se ha empleado la subunidad NR1a para
ser co-expresada con alguna o varias subunidades NR2. La razn de
coexpresar dos tipos de subunidades se basa en estudios anteriores en los que
se determin que la sola expresin de subunidades NR2 no genera receptores
funcionales, y que la expresin de canales homomricos NR1da como
resultado canales que aunque son activados por Glu o NMDA en presencia de
glicina y se bloquean por Mg ++ de manera dependiente del voltaje, presentan
corrientes de muy baja amplitud con respecto a los receptores neuronales.

En cambio cuando se co-expresan subunidades NR1 y NR2, se observa un

aumento en la amplitud de la corriente que es similar a la observada en los
receptores nativos. Adicionalmente, la sensibilidad por el L-Glutamato, la
desensibilizacin y la cintica de desactivacin son propiedades que tambin
se encuentran influenciadas por la subunidad NR2 y marcan una diferencia en
el umbral de activacin, modulacin y duracin de las corrientes postsinapticas
excitatorias medidas por el receptor NMDA.
El bloqueo por Mg++ dependiente de voltaje es mayor a los potenciales
negativos en los receptores NR1a/NR2A y NR1a/NR2B (2,4 y 2,1M),
comparados con los receptores NR1a/NR2C y NR1a/NR2D (14,2 y 10,2M) por
tal motivo los diferentes subtipos de receptores NMDA son activados a distintos
rangos de potencial de membrana.
La constante de tiempo de cierre de estos hetermeros (NR1a/NR2A) es
rpida, siendo de 3 a 4 veces menor que la de los hetermeros NR2B o NR2C,
y hasta 40 veces menor que la de los hetermeros de la subunidad NR2D;
adems estos receptores se distinguen por ser canales de ms alta
conductancia que los formados por las subunidades NR1a/NR2C y
NR1a/NR2D.
La expresin de las subunidades NR1a y NR2B se correlaciona con la
distribucin de los receptores de NMDA con alta afinidad por los agonistas. En
la rata, la subunidad NR2B se expresa predominantemente en el cerebro
anterior de los neonatos, as como en el estriado medio y en el cerebelo, del
que prcticamente desaparece en los adultos.
Los estudios funcionales demuestran que los receptores que incluyen esta
subunidad presentan una mayor afinidad por los co-agonistas Glu y glicina que
los receptores NR1a/NR2A.
Estudios de transfeccin en sistemas heterlogos demostraron que los
hetermeros NR1a/NR2B presentan una mayor permeabilidad e influjo de Ca ++,
se activan a bajas concentraciones de Glu que los hetermeros NR1a/NR2A.
La insercin de la subunidad NR1a con la subunidad NR2A y NR2B, forma
receptores altamente sensibles al bloqueo por Mg ++ activndose solamente en
condiciones desporalizantes.
Estudios en clulas granulares cerebelares de ratones para la subunidad NR2C
demostraron un aumento en las corrientes postsinpticas excitatorias,
comprobando la baja probabilidad de apertura de los receptores NR1/NR2C, la
amplitud de las corrientes evocadas para estos ratones knockout es dos veces
mayor en comparacin con los ratones nativos y el decaimiento de las
corrientes es ms rpido.
Por otro lado, la subunidad NR2D presenta una mayor afinidad al Glu, son poco
sensibles al bloque por Mg ++ y el tiempo de cierre de estos hetermeros es muy
lenta, en comparacin con los hetermeros NR1a/NR2A, NR1a/NR2B y

NR1a/NR2C, por lo que esta subunidad desempea un papel muy importante

en el dao neuronal excitotxico.
Adems, esta actividad podra resultar en una lenta pero prolongada entrada
de Ca++ a la clula que se encuentran expresando esta subunidad, coordinando
la actividad pre y postsinptica permitiendo un grado de flexibilidad temporal
para la formacin de ciertas sinapsis en el desarrollo, que es la etapa de mayor
expresin de la subunidad NR2D.
Mecanismos de excitotoxicidad
La muerte neuronal inducida por una excesiva liberacin de Glu y
sobreactivacin de los receptores a Glu, se conoce como excitotoxicidad. Este
fenmeno se asocia con diversos estados patolgicos del SNC, entre los que
se incluyen: la epilepsia, hipoxia/isquemia y trauma. Adems, se le implica en
Huntington, Alzheimer y el Parkinson.
La sobreactivacin de los receptores a Glu principalmente el tipo NMDA es uno
de los procesos implicados en la neurodegeneracin y muerte celular presentes
en diversas patologas. Esta produce una elevacin de Ca ++ intracelular que
promueve la lipoperoxidacin (LP) de la membrana citoplasmtica, retculo
endoplasmtico (RE) y la mitocondria.
Esta lipoperoxidacin se debe a la produccin de xido ntrico (ON) y radicales
superxido (O2), los cuales forman peroxinitritos, tambin se genera 4hidroxinonenal (HNE) que altera la actividad de los transportadores de la
membrana y canales inicos cuando los lpidos de las membranas son
peroxidados. Tambin la LP induce dao a la ATPasa Na +/K+, a los
transportadores de glucosa y de Glu como parte del proceso excitotxico,
perturba la homeostasis inica en el RE y mitocondria, comprometiendo el
abastecimiento de ATP.
El aumento en la concentracin intracelular de Ca ++ desencadena la activacin
de vas de sealizacin intracelular relacionadas con la muerte celular
apopttica como son: la activacin de diferentes enzimas dependientes de Ca +
+
(proteasas, nucleasas y fosfolipasas). Adems la excitotoxicidad se
correlaciona con la activacin de MAPKs).
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Muerte celular excitotxica.

Implicaciones patolgicas del receptor NMDA
Se conoce que la modulacin de la neurotransmisin excitatoria mediada por
los receptores a Glu principalmente los del tipo NMDA tiene importantes
implicaciones en el origen del dao y muerte celular que se observa en
diversas condiciones como el accidente vascular cerebral, la hipoxia, la
isquemia y la epilepsia entre otras, as como en patologas de enfermedades
neurodegenerativas crnicas como el Alzheimer, Parkinson, Huntington y la
esclerosis lateral amiotrfica (ALS).
Todas estas comparten caractersticas patolgicas comunes de una gradual y
selectiva prdida neuronal, principalmente por sobre activacin de los
receptores a Glu. Aunque los grupos neuronales primordialmente afectados
varan segn la enfermedad, y las causas de la muerte neuronal se
desconocen, la sobreactivacin de los receptores a Glu generalmente conlleva
a un aumento en la concentracin citoplsmica de Ca ++ y la generacin de
especies reactivas de oxgeno, factores que parecen desempear un papel
muy relevante en los mecanismos de neurodegeneracin y muerte neuronal
progresiva en estos padecimientos, por ejemplo el Alzheimer y Huntington.
Enfermedad de Alzheimer
La fisiopatologa de la enfermedad de Alzheimer (EA) es altamente compleja e
influye directamente en mltiples sistemas tanto metablicos como de
neurotransmisin.

Entre sus efectos sobre stos se tienen alteraciones en el metabolismo de la

protena precursora de amiloide (APP) y alteraciones en los sistemas de
neurotransmisin de tipo colinrgica, adrenrgica, serotoninrgica,
dopaminrgica y glutamatrgica.
Diversos trabajos demuestran que los primeros eventos que ocurren en la
patologa de la enfermedad de Alzheimer es una alteracin de las sinapsis
glutamatrgicas que se correlaciona de manera significativa con el grado de
deterioro cognitivo de esta enfermedad.
Evidencias experimentales, tanto clnicas como moleculares, han demostrado
que los receptores a Glu del tipo NMDA son disfuncionales en las primeras
etapas de la enfermedad.
Estudios in vitro realizados por Shankar en el 2007, demostraron que los
oligmeros del A suprimen la potenciacin a largo plazo de los receptores a
NMDA.
El receptor NMDA no solamente posee un papel importante en la regulacin de
la actividad sinptica, sino que tambin participa en el procesamiento de la
protena precursora amiloide (APP), afectando la liberacin del pptido A.
La aplicacin de -amiloide promueve la endocitosis de los receptores NMDA
en las neuronas corticales, esto permite que en la enfermedad de Alzheimer,
estas neuronas expresen un menor nmero de receptores NMDA, lo que
provoca una depresin rpida y persistente de las corrientes evocadas por el
NMDA en las neuronas corticales.
La endocitosis de los receptores NMDA dependiente del -amiloide requiere de
la participacin del receptor nicotnico -7, de la proten-fosfatasa 2B (PP2B) y
de la tirosina-fosfatasa STEP (striatal-enriched protein tyrosine phosphatase).
La desfosforilacin de la subunidad NR2B (receptor NMDA 2B) del receptor
NMDA se correlaciona con la endocitosis del receptor, estos datos indican la
presencia de un nuevo mecanismo mediante el cual el -amiloide puede
contribuir a la neuropatologa de la enfermedad de Alzheimer, originando una
disfuncin sinptica a travs de inhibir la ubicacin funcional los receptores a
Glu tipo NMDA a nivel sinptico.

Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo autosmico
dominante causada por una mutacin especifica en el gen de la protena
huntingtina.
Trabajos realizados por Coyle en 1976 demostraron que la inyeccin de cido
kanico en el estriado produca lesiones similares a las que se observaron en
muestras de tejidos de pacientes con enfermedad de Huntington.

En este sentido, se ha propuesto la participacin de un mecanismo de

excitotoxicidad por la sobreactivacin de los receptores de NMDA, que produce
un mayor ingreso de Ca++ y Na+.
Tambin la excitotoxicidad de esta patologa se puede explicar por una
disminucin de la recaptura de Glu por las clulas gliales o el mecanismo
recientemente descrito que involucra la coparticipacin de los receptores de
NMDA y xido ntrico, este ltimo actuando como radical libre.
La utilizacin de ratones Knockout, apoya la hiptesis segn la cual un
aumento en la sensibilidad del receptor de NMDA media fenmenos
excitotxicos, especficamente la combinacin de subunidades del subtipo que
comprende NR1A y NR2B, seran los responsables de la selectiva
vulnerabilidad de las neuronas a una neurodegeneracin.
El anlisis post mortem de cerebros de pacientes con enfermedad de
Huntington ha reforzado la participacin de la excitotoxicidad en la
degeneracin selectiva de las neuronas estriatales en estos pacientes.
En los ncleos estriados de enfermos de Huntington se ha descrito una
disminucin en los niveles de expresin tanto del ARNm como de las protenas
de las subunidades del receptor a Glu tipo NMDA, asocindose esta
disminucin con el grado de degeneracin neuronal.
Sin embargo, los receptores NMDA se expresan tanto en interneuronas y
neuronas de proyeccin estriatales, como por neuronas del hipocampo y del
cerebelo, zonas que no se afectan en la enfermedad de Huntington, por lo que
la expresin de receptores NMDA per se no explica la afectacin
selectivamente de las neuronas estriatales de proyeccin, o como unas
regiones cerebrales son afectadas mientras que otras no.
Este hecho sugiere que la composicin diferencial de los receptores NMDA en
estas zonas del cerebro podra explicar la degeneracin selectiva que ocurre
en zonas muy especficas en la enfermedad de Huntington.
Cabe recordar que la susceptibilidad al dao depende de la composicin de las
subunidades del receptor a Glu de tipo NMDA, as como de sus patrones de
expresin tanto temporales como espaciales.
Se sabe que la sensibilidad al bloqueo por Mg ++ es mayor a los potenciales
negativos en los receptores con combinaciones de NR1a/NR2a y NR1A/NR2B
(2,4 y 2,1M), en comparacin con los receptores con combinacin integrada
por las subunidades NR1a/NR2C y NR1a/NR2D (14,2 y 10,2M), as mismo el
tiempo de cierre de estos hetermeros es ms rpida. Por lo tanto una
disminucin en la expresin de esta subunidades (NR2A y NR2B) podra
asociarse con la susceptibilidad de las neuronas a degenerar por el dao
neuronal excitotxico.
Esta teora se refuerza por el hecho de que la huntingtina mutada, potencia la
muerte excitotxica mediada por receptores NMDA que contengan la

subunidad NR2B, los cuales se expresan en todas las neuronas estriatales de

proyeccin, las ms afectadas en la enfermedad de Huntington.
Con esta base, se podra concluir de que los avances en la investigacin de la
biologa molecular de los receptores NMDA, resultan importantes ya que se
podran considerar estos como dianas moleculares para el desarrollo de una
terapia ms efectiva a travs del diseo de nuevos agonistas y antagonistas de
alta potencia y selectividad en la neurotransmisin glutamatrgica para reducir
la neuroexcitotoxicidad que se observa en estas enfermedades
neurodegenerativas y condiciones patolgicas previamente mencionadas.
RECEPTORES DE GLICINA
La glicina tiene un receptor (distinto de los receptores para el GABA) que
adems puede unir -alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina. No se
activa con GABA.
Un antagonista es el alcaloide estricnina, que bloquea la glicina y no
interacciona con el sistema del GABA. Aumenta la conductancia para el cloro
(parecido al receptor de la glicina al GABA-A).
Este receptor se ha purificado utilizando el alcaloide estricnina. Este receptor
es un complejo de subunidades y , con estructura pentamrica, con
homologa al GABA-A y el receptor nicotnico.

Tambin posee 4 dominios transmembranales. En el citosol, se unen a gefirina

para anclarse al citoesqueleto. Se piensa que otros receptores ionotrpicos
pueden tener un sistema similar de anclaje a la membrana.

La glicina tambin es un co-agonista del receptor NMDA para glutamato.

El nmero 9 seala su lugar de unin.
La glicina es el neurotransmisor inhibitorio de la mdula espinal y se tiene
evidencia de esta funcin en otras regiones del sistema nervioso central (SNC),
incluyendo la retina.
Su accin es mediada por un receptor postsinptico (RGly), constituido por tres
subunidades (la subunidad presenta cuatro isoformas 1-4) y dos que
forman un canal selectivo al Cl- que se antagoniza por el alcaloide estricnina.
En la retina de los mamferos, la inmunolocalizacin de las isoformas 1, 2 y
3 se demostr en la capa sinptica interna (CSI), sin embargo, poco se sabe
acerca de las caractersticas farmacolgicas del RGly en este tejido.
Por lo que en este estudio, se caracteriz la unin especfica de 3H-glicina y
3H-estricnina en las membranas totales de la retina de la rata adulta. La unin
especfica de 3H-glicina present una cintica sigmoide, aunque el anlisis de
Hill revel una KD de 112 nM.
La 3H-glicina se desplaz en un 100% por glicina, L-serina, D-serina y en un
70% por -alanina y taurina; la estricnina desplaz esta unin en un 25 %. La
unin especfica de 3H-estricnina mostr un sitio de alta afinidad, con una KD
de 94.4 nM. La unin de 3H-estricnina se desplaz nicamente por la
estricnina.
La unin especfica de 3H-glicina en las membranas totales de la retina de la
rata de siete das de edad present una cintica no saturable, mientras que a

los quince das postnatales la cintica fue de tipo sigmoide. El anlisis de Hill
demostr una KD de 18 y 80 nM a los 7 y a los 15 das postnatales,
respectivamente.
Nuestros resultados indican la presencia del GlyR en la retina de la rata, con
caractersticas farmacolgicas semejantes a las reportadas en la mdula
espinal. Asimismo, la presencia del GlyR previa a la formacin de las sinapsis,
apoya la hiptesis de que la glicina puede funcionar como factor trfico en
etapas tempranas del desarrollo.

El receptor de glicina, o GlyR, es el receptor para el neurotransmisor

aminocido glicina. GlyR es un receptor ionotrpicos que produce sus efectos a
travs de corriente de cloruro. Es uno de los receptores inhibitorios ms
ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y tiene un papel
importante en una variedad de procesos fisiolgicos, especialmente en la
mediacin de la neurotransmisin inhibitoria en la mdula espinal y el tronco
enceflico.
El receptor puede ser activado por una serie de aminocidos simples,
incluyendo glicina, alanina y taurina, y puede ser bloqueada selectivamente por
la alta afinidad competitiva antagonista de la estricnina. La cafena se ha
encontrado recientemente que tambin ser un antagonista competitivo.
Disposicin de las subunidades
Receptores de glicina sensibles a estricnina son miembros de una familia de
canales inicos activados por ligando. Los receptores de esta familia estn
dispuestos como cinco subunidades alrededor de un poro central, con cada
subunidad compuesta de cuatro a segmentos helicoidales transmembrana.

Hay actualmente cuatro isoformas conocidas de la subunidad de GlyR que son

esenciales para unirse a ligandos y una sola subunidad.

La forma adulta de la GlyR es el receptor A1 heteromrico, que se cree que

tiene una estequiometra de tres subunidades A1 y dos subunidades o cuatro
subunidades A1 y una subunidad. La A-subunidades tambin son capaces de
formar homo-pentamricos receptores funcionales en sistemas de expresin
heterloga en ovocitos de rana africana con garras o lneas celulares de

mamferos, y el receptor de homomrico A1 es esencial para los estudios de

farmacocintica y la farmacodinmica de canal.
Receptores de glicina en enfermedades
La alteracin de la expresin superficial GlyR o disminucin de la capacidad de
GlyRs expresadas realizar iones cloruro resultados en el trastorno neurolgico
raro, hiperekplexia.
El trastorno se caracteriza por una respuesta exagerada a estmulos
inesperados que es seguido por una rigidez muscular temporal completa pero a
menudo resulta en una cada sin proteccin.
Las lesiones crnicas como consecuencia de las cadas son un sntoma de la
enfermedad.
Una mutacin en GLRA1 es responsable de algunos casos de sndrome de
persona rgida.

RECEPTOR GLUTAMATRGICO N-METIL-D-ASPARTATO (NMDA)

RECEPTOR PARA CIDO GLUTMICO (NMDA)
A diferencia de los otros dos tipos de receptores ionotrpicos, AMPA y kainato,
el receptor NMDA posee una serie de caractersticas distintivas que lo hacen
nico entre todos los receptores ionotrpicos. Uno de esos aspectos, quiz el
ms significativo, es que el canal formado por el receptor permite el paso de los
iones Ca2+, adems del Na+ y K+, lo que implica un incremento de la
concentracin de Ca2+ intracelular en la neurona postsinptica cada vez que el
receptor se activa.

El receptor NMDA es una protena muy compleja y tremendamente

regulada.

Su conductancia al Ca2+ es notablemente alta y es sta quiz su caracterstica

ms destacable y la responsable de muchas de sus funciones.
Otra caracterstica especial del receptor NMDA es que para que el canal se
abra se necesita, adems del glutamato, la presencia de un co-agonista (el
aminocido glicina).
Ciertas poliaminas, al igual que la glicina, modulan positivamente el canal,
mientras que el cinc y un exceso de protones lo modulan negativamente.
Sin embargo, lo ms llamativo de este receptor es que comparte caractersticas
funcionales de canales regulados por ligando y de canales sensibles al voltaje y
dependientes de uso.
Esta propiedad est relacionada con el bloqueo efectivo del canal del receptor
NMDA por el ion Mg2+, cuando el potencial de membrana est prximo al valor
de reposo. Este bloqueo es eliminado transitoriamente cuando la membrana se
despolariza, por estimulacin repetitiva previa, por ejemplo.
Los receptores NMDA son complejos proteicos formados por diferentes
combinaciones de varias subunidades (denominadas NMDAR1 y NMDAR2A2D).
La subunidad NMDAR1 posee todas las propiedades fundamentales
necesarias para constituir un canal funcional y puede estar presente en ocho
isoformas diferentes.
La otra familia de protenas que contribuye a la formacin de receptores NMDA
funcionales est constituida por cuatro variantes de la subunidad NMDAR2
(NMDAR2A-2D), codificadas por cuatro genes separados.
Distintas combinaciones de la subunidad fundamental NMDAR1 con las otras
subunidades dan lugar a receptores NMDA con propiedades funcionales
diferentes, que pueden estar distribuidas en reas enceflicas especficas y/o
que pueden definir respuestas fisiolgicas o patolgicas distintas en respuesta
al glutamato.
Una gran parte de las acciones mediadas por los receptores NMDA se basa en
la regulacin del flujo de Ca2+ hacia el interior de la clula. La activacin de los
receptores NMDA permitira un rpido influjo de Ca2+, con la consiguiente
elevacin intracelular de Ca2+, lo cual disparara una cascada de sistemas de
segundos mensajeros que podra producir acciones muy diversas.
Glutamato y receptores NMDA estn involucrados en numerosas funciones
dentro del sistema nervioso.
Uno de los procesos ms estudiados en el que los receptores NMDA parecen
jugar un papel clave es la plasticidad sinptica.

La maduracin de los circuitos nerviosos (establecimiento de conexiones

funcionales) durante el desarrollo, y tambin en el adulto, depende de la
activacin y consolidacin de ciertas sinapsis, mediante mecanismos de
plasticidad en el que estn involucrados los receptores NMDA.
La potenciacin a largo plazo (LTP), una forma de plasticidad sinptica que
est en la base de los procesos de aprendizaje y memoria, implica la activacin
de los receptores NMDA.
Tambin ha sido demostrado recientemente un papel crucial de los receptores
NMDA en los procesos de formacin de las memorias, incluida la denominada
memoria episdica, un tipo de memoria que nos permite recordar las
experiencias vividas, aunque los acontecimientos solamente ocurran una vez.
Otros estudios han demostrado un papel del glutamato a travs de su unin
con receptores NMDA en los procesos de emigracin celular.

RECEPTOR GLUTAMATRGICO N-METIL-D-ASPARTATO (NMDA)

Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) se localizan en las clulas del
asta posterior de la mdula espinal (ME), despus de la sinapsis, son los
encargados de mediar la reaccin generada por la descarga polisinptica de
fibras aferentes primarias nociceptivas. La activacin de los receptores NMDA
se relaciona con la transmisin en fibras aferentes nociceptivas, posiblemente
fibras A delta y C.

Los receptores NMDA estn asociados con los procesos de aprendizaje y

memoria, el desarrollo y la plasticidad neural, as como con los estados de

dolor agudo y crnico. Intervienen en el inicio y mantenimiento de la

sensibilizacin central, asociada a dao o inflamacin de los tejidos perifricos.
La estimulacin repetitiva de fibras C origina un aumento del tamao de los
campos receptivos y de la respuesta de las neuronas nociceptivas espinales a
los estmulos adecuados. Este fenmeno, denominado "wind-up", est mediado
por la liberacin de glutamato y sustancia P (SP) por aferencias primarias de
tipo C, que actan sobre receptores NMDA y neurocinina1 (NK1).
La va final comn de la activacin del receptor NK1 y NMDA es el incremento
de calcio intracelular libre ionizado, que puede explicar la hiperexcitabilidad
neuronal persistente. La activacin de estos receptores puede activar la
proten-cinasa C por la va de la cascada de inositoles.
La activacin de estos receptores produce la sntesis de prostaglandinas y de
xido ntrico. La facilitacin lenta y conservada, depende de la correlacin de
neurocininas, especialmente la SP y aminocidos excitadores (AE), que actan
sobre los receptores NMDA.
La facilitacin es bloqueada por antagonistas de los NMDA y antagonistas
especficos del receptor de NK1, que se postula es el principal lugar de unin
de la SP.
Las neuronas que expresan c-fos presentan una distribucin diferencial, de
acuerdo a la distribucin somatotpica de las aferencias sensitivas al asta
medular dorsal o al ncleo del trigmino.
Tambin existen diferencias en la distribucin temporal y numrica del c-fos
segn el estmulo utilizado, as el nmero de neuronas que expresan el c-fos
en la lmina III-IV es mayor comparado con la lmina I-II, al utilizar un estmulo
mecnico versus el trmico o qumico. No todas las neuronas se activan
simultneamente, existiendo varias ondas de reclutamiento.
El aumento de intensidad del estmulo en una regin determinada aumenta el
nmero de neuronas que expresan el c-fos de forma exponencial. En ausencia
de estmulo doloroso el nmero de clulas que expresan inmunorreactividad
para el c-fos es mnimo.
La administracin de glutamato, NMDA y cido alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl4-isoxazole propionato (AMPA) induce la expresin de c-fos en neuronas
tanto in vitro (29) como in vivo. Estas propiedades han sido ampliamente
utilizadas para evaluar la posible eficacia teraputica de frmacos analgsicos.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G REGULADORA
Los receptores acoplados a protenas G (GPCR, del ingls: G proteincoupled receptors), tambin conocidos como receptores transmembrana de
siete dominios, receptores 7TM, receptores heptahelicoidales, receptor
serpentina, yreceptores ligados a protenas G (GPLR, del ingls: G proteinlinked receptors), comprenden una gran familia de protenas de receptores

transmembrana que perciben molculas afuera de la clula y activan las vas

de transduccin de seales y, finalmente, las respuestas celulares.
Los receptores acoplados a protenas G solo se encuentran en eucaryotas,
incluyendo la levadura, choanomonadas y animales.
Los ligandos que se ligan y activan estos receptores incluyen compuestos
sensibles a la luz, olores, feromonas, hormonas, y neurotransmisores, y varan
en tamao de molculas pequeas a pptidos a protenas grandes.
Los receptores acoplados a protenas G estn involucrados en muchas
enfermedades, y tambin son el blanco de aproximadamente el 40% de todos
los medicamentos modernos.
Hay dos vas de transduccin de seales principales que involucran a los
receptores acoplados a protenas G: la va de seal cAMP y la va de seal
fosfatidilinositol.
Cuando un ligando se liga al GPCR, ste provoca un cambio conformacional en
el GPCR, lo que le permite actuar como un factor intercambiador de nucletido
de guanina (GEF).
El GPCR puede entonces activar una protena G asociada mediante el
intercambio de su GDP enlazado por un GTP. La subunidad de la protena G,
junto con el GTP enlazado, puede entonces disociarse de las subunidades y
para afectar an ms las protenas de sealizacin intracelular o dirigirse
directamente a las protenas funcionales dependiendo del tipo de subunidad
(Gs, Gi/o, Gq/11, G12/13).

MECANISMO

El receptor acoplado a protenas G es activado por una seal externa en forma

de un ligando u otro mediador de seal. Esto crea un cambio conformacional
en el receptor, causando la activacin de una protena G. El resto del efecto
depende del tipo de protena G.
Unin del ligando
Los GPCR incluyen receptores de mediadores de seales sensoriales (por
ejemplo, molculas estimuladoras de luz y
olfativas) ; adenosina,
bombesina, bradicinina, endotelina, cido -aminobutrico (GABA), factor de
crecimiento hepatocitos , melanocortinas, neuropptidoY,
pptidos opioides, opsinas,somatostatina, GH, taquicininas, miembros de la
familia pptido vasoactivo intestinal, y vasopresina; aminas biognicas (por
ejemplo, dopamina, epinefrina, norepinefrina, histamina, glutamato (efecto met
abotrpico),glucagn, acetilcolina (efecto muscarnico),serotonina, quimiocinas;

mediadores lipdicos de inflamacin(ejem, prostaglandinas, prostanoides,factor

activador
de
plaquetas,
y leucotrienos);
y
hormonas
peptdicas
ejem, calcitonina, C5a anafilatoxina, hormona foliculoestimulante (FSH),
hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), neuroquinina, hormona
liberadora de tirotropina (TRH), cannabinoides, y oxitocina).
Los GPCRs que actan como receptores para estmulos que an no han sido
identificados se conocen como receptores hurfano.
Considerando que, en otros tipos de receptores que han sido estudiados, en
donde los ligandos se unen externamente a la membrana, los ligandos de los
GPCRs tpicamente se unen dentro del dominio transmembranal. Sin embargo,
los receptores activados por proteasa son activados por escisin de una parte
de sus dominios extracelulares.
Cambio conformacional
La transduccin de la seal a travs de la membrana por el receptor no se
entiende completamente. Se sabe que la protena G inactiva est enlazada al
receptor en su estado inactivo.
Una vez que el ligando es reconocido, el receptor cambia de conformacin, y,
as, activa mecnicamente la protena G, que se separa del receptor. El
receptor ahora puede activar otra protena G o volver a su estado inactivo.
Esta es una explicacin sumamente simplista, pero es suficiente para transmitir
el conjunto global de los acontecimientos.

Se cree que una molcula de receptor existe en un equilibrio entre los estados
conformacionales biofsicos activos e inactivos. La unin de un ligando en un
receptor podra desplazar el equilibrio hacia los estados activos del receptor.
Existen tres tipos de ligandos:

Los agonistas son ligandos que desplazan el equilibrio en favor de los

estados activos.

Los agonistas inversos son ligandos que desplazan el equilibrio en favor

de los estados inactivos.

Los antagonistas neutrales son ligandos que no afectan el equilibrio.

An no se sabe exactamente cmo los estados activos e inactivos difieren

entre s.

Ciclo de activacin/desactivacin de la protena G

Cuando el receptor est inactivo, el dominio GEFpodra estar enlazado a una
tambin inactiva subunidad de una protena G heterotrimrica. Estas
"protenas G" son un trmero de subunidades , , y (conocidas como G,
G, y G respectivamente) que se vuelven inactivas cuando se enlazan
reversiblemente a un guanosn difosfato (GDP) (o alternativamente, a ningn
nucletidos de guanina) pero se vuelven activas cuando se unen a un guanosn
trifosfato (GTP).
Tras la activacin del receptor, el dominio GEF, a su vez,
activa alostricamente la protena G al facilitar el intercambio de una molcula
de GDP por una de GTP en la subunidad de la protena G.
La clula mantiene una relacin 10:1 de GTP:GDP citoslica, as el intercambio
por un GTP est asegurado.
En este punto, las subunidades de laprotena G se disocian del receptor, as
como entre ellos, para producir unmonmero G-GTP y un dmero G, que
ahora son libres para modular la actividad de otras protenas intracelulares.
El grado en que puede difundirse, sin embargo, es limitado debido a la
palmitoilacin del G y la presencia de una molcula de glicophosfatidilinositol
(GPI) que ha sido covalentemente aadido al terminal C del G.
La mitad fosfatidilinositol
del
enlace
GPI
contiene
dos grupos
acilo hidrfobos que anclan cualquier protena enlazada con GPI (por ejemplo,
G) con la membrana plasmtica, y tambin, en cierta medida, a las balsas
lipdicas locales (compare esto con el efecto de palmitoilacin en la localizacin
del GPCR discutida anteriormente).
Debido a la lenta capacidad de hidrlisis GTPGDP del G, la forma inactiva
de la subunidad (G-GDP) es eventualmente regenerada, as permitiendo la
reasociacin con el dmero G para formar una protena G "inactiva", que a su
vez puede nuevamente unirse a un GPCR y esperar la activacin.
La velocidad de hidrlisis de GTP es usualmente acelerada debido a la accin
de otra familia de protenas moduladoras alostricas llamadas reguladoras de
la sealizacin de la protena G, o protenas RGS, que son un tipo de protenas
activadoras de GTPasa, con un dominio GAP que es realmente el que tiene la
capacidad de acelerar la hidrlisis del GTP. De hecho, muchas de las
principales protenas efectoras (por ejemplo adenilil ciclasa) que se
activan/desactivan ante la interaccin con G-GTP tambin tienen actividad
GAP. As, incluso en esta etapa temprana del proceso, la sealizacin iniciada
por GPCR tiene la capacidad de auto-terminacin.
Receptores acoplados a protena G

Receptores adrenrgicos beta 1

LOS RECEPTORES ADRENRGICOS O ADRENORECEPTORES
Son una clase de receptores asociados a la protena G, los cuales son
activados por las catecolaminas adrenalina y noradrenalina.
Existen muchas clulas que poseen estos receptores y, la unin de un agonista
adrenrgico causar, por lo general, una respuesta simpaticomimtica, como la
reaccin de pelea o huida.
Por ejemplo, la frecuencia cardaca aumentar y las pupilas se dilatarn, se
movilizar la energa corporal y la sangre fluir a rganos esenciales.

TIPOS
Existen varios tipos de receptores adrenrgicos divididos en dos grupos
principales, los receptores alfa () y los receptores beta ().

Receptores : se unen con epinefrina y norepinefrina. La fenilefrina es

un agonista selectivo del receptor 1. Existen dos subtipos, el receptor 1 y
el receptor 2.

Receptores : asociados a protenas G y que activan a la adenil ciclasa.

Los agonistas que se unen a los receptores producen un incremento en la
concentracin intracelular del segundo mensajero AMPc.

RECEPTORES 1
El receptor 1 es el receptor predominante en el corazn que produce efectos
inotrpicos y cronotrpicos positivos.
Las acciones especficas de los receptores 1 incluyen:

Aumento del gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardaca y al

aumentar el volumen expelido en cada contraccin cardaca por medio del
aumento en la fraccin de eyeccin.

Liberacin de renina de las clulas yuxtaglomerulares.

Lipolisis en el tejido adiposo.

EL RECEPTOR ADRENRGICO BETA1 (ADRB1).

Tambin conocido como adrenoreceptor 1, es una protena integral de
membrana que acta como receptor beta adrenrgico. El trmino tambin
denota al gen que codifica al receptor.
Las acciones principales del receptor 1 incluyen:

Estimulacin

de

secreciones

viscosas

repletas

de amilasa de

las glndulas salivales.

Incrementa el gasto cardaco

Aumenta la frecuencia cardaca en el nodo sinusal

Efecto cronotrpico positivo.

Aumenta la contractilidad del msculo cardaco de las aurculas

Efecto inotrpico positivo

Aumenta la contractibilidad y la automaticidad del msculo

cardaco de los ventrculos

Incrementa la conduccin y la automaticidad del ndulo

auriculoventricular

liberacin de la renina de las clulas yuxtaglomerulares

lipolisis en tejido adiposo

transduccin de seales en la corteza cerebral

MECANISMO DE ACCIN
El receptor adrenrgico 1 est asociado a una subunidad de la protena
G conocida como Gs, el cual activa a la adenilil ciclasa causando un aumento
en la concentracin intracelular de AMPc.
GEN

El gen que codifica al receptor 1 se encuentra en el cromosoma 10, en una

regin muy cercana al sitio de codificacin del receptor adrenrgico alfa 2.
Los polimorfismos del gen ADRB1 han demostrado una habilidad de afectar
la frecuencia cardaca en reposo y por lo tanto, pueden estar asociados a la
aparicin de una insuficiencia cardaca.
RECEPTORES 2
El receptor 2 es un receptor polimrfico y es el receptor adrenrgico
predominante en msculos lisos que causan relajacin visceral. La estructura
cristalogrfica en tres dimensiones del receptor adrenrgico 2 y sus funciones
conocidas incluyen:

relajacin de la musculatura lisa, por ejemplo, en los bronquios;

relajacin del esfnter urinario, gastrointestinales y del tero grvido;

relajacin de la pared de la vejiga urinaria;

dilatacin de las arterias del msculo esqueltico;

glucogenlisis y gluconeognesis

secreciones aumentadas de las glndulas salivales;

inhibicin de la liberacin de histamina de los mastocitos;

aumento de la secrecin de renina del rin.

EL RECEPTOR ADRENRGICO BETA 2 (ADRB2)

Tambin conocido como adrenoreceptor 2, es una protena integral de
membrana que acta como receptor beta adrenrgico.
El trmino tambin denota al gen que codifica al receptor.
GEN

El gen que codifica al receptor 2 se encuentra en el cromosoma 5, en una

regin muy cercana al sitio de codificacin del receptor adrenrgico alfa1.
Los
diferentes polimorfismos, mutaciones
puntuales y/o regulaciones
genticas del gen ADRB2 se encuentran asociados a la aparicin
del asma, obesidad y diabetes tipo 2.
El gen ADRB2 no posee intrones.

RECEPTORES 3
Es el receptor adrenrgico que predominantemente causa efectos metablicos,
por lo que las acciones especficas del receptor 3 incluyen, por ejemplo, la
estimulacin de la liplisis del tejido adiposo.
El receptor adrenrgico beta-3, tambin conocido como ADRB3, es un receptor
beta-adrenrgico, y tambin denota el gen humano que la codifica.
Funcin
Acciones del receptor adrenrgico beta-3 incluyen:

Mejora de la liplisis en el tejido adiposo.

La termognesis en el msculo esqueltico

Se encuentra principalmente en el tejido adiposo y est implicado en la

regulacin de la liplisis y la termognesis.
Algunos Beta-3 agonistas han demostrado efectos antiestrs en estudios con
animales, lo que sugiere que tambin tiene un papel en el SNC.
Los Beta3-receptores se encuentran en la vescula biliar, la vejiga urinaria, y en
el tejido adiposo marrn.
Su papel en la fisiologa de la vescula biliar es desconocida, pero se cree que
desempean un papel en la liplisis y la termognesis en la grasa parda. En la
vejiga urinaria se cree que causa la relajacin de la vejiga y la prevencin de la
miccin.

Mecanismo de accin
Receptores beta-adrenrgicos estn involucrados en la activacin de la
epinefrina y la norepinefrina inducida de la adenilato ciclasa a travs de la
accin de las protenas G del tipo Gs.

RECEPTORES VISUALES DE OPSINA

La primera etapa que nos permite la percepcin visual de nuestro entorno se
gracias a la existencia de una sustancia qumica llamada pigmento
fotosensible. El pigmento fotosensible est formado por molculas especiales
incluidas en la membrana de las lminas de los discos.
Un solo bastn bastn contiene aproximadamente unos 100 millones de ellas.
Estas molculas contienen dos componentes distintos: la opsina (una protena)
y el retineno (un lpido).
Existen diferentes tipos de opsinas, el pigmento fotosensible de los humanos,
la rodopsina, est formado por la opsina de los bastones ms retineno, el cual
es sintetizado a partir de la vitamina A.
Al exponer a la luz una molcula de rodopsina, se rompe en sus dos
componentes: opsina de bastn y retineno. En ese momento, la opsina del
bastn cambia su color rosado a un amarillo plido, por esto se dice que la luz
blanquea el pigmento fotosensible.
Esta rotura del pigmento fotosensible provoca un cambio en el potencial de
membrana del fotorreceptor, lo que modifica la tasa con la que libera su
neurotransmisor, el glutamato.
La membrana del fotorreceptor es diferente de la de otras clulas, sta
contiene canales abiertos para los cationes. En la oscuridad, estos canales
inicos, que permiten el paso de Na+ y Ca+, se mantienen abiertos por las
molculas de GMP cclico, por lo que el potencial de membrana est menos
polarizado que el de las otras neuronas.
La consecuencia directa de este fenmeno es que los fotorreceptores liberan
continuamente glutamato mientras la luzno llega hasta ellos.
Cuando la luz rompe la molcula de pigmento fotosensible, provocando ese
blanqueo descrito anteriormente, origina una serie de procesos qumicos que
activan unaprotena G, llamada transducina.
Las
molculas
de
transducina
activan
molculas
de
la
enzima fosfodiesterasa que rompen el GMO cclico. Como los cationes ya no
pueden seguir entrando en la clula, la membrana aumenta su polarizacin,
con lo que disminuye la liberacin de glutamato.

En el circuito neural desde un fotorreceptor hasta una clula ganglionar, los dos
primeros tipos de clulas que nos encontramos con los fotorreceptores y
clulas bipolares, los cuales no descargan potenciales de accin.
En su lugar, producen la liberacin de neurotransmisor, regulado por el valor de
su potencial de membrana. Las despolarizaciones aumentan la liberacin de
este neurotransmisor, mientras que las hiperpolarizaciones la disminuyen.
Como el neurotransmisor liberado habitualmente hiperpolariza las dendritas de
las clulas bipolares, una reduccin en la tasa de liberacin hace que la
membrana de la clula bipolar se despolarice.
Esto significa que la luz hiperpolariza los fotorreceptores y despolariza las
clulas bipolares. La despolarizacin hace que la clula bipolar libere ms
cantidad de neurotransmisor, lo que despolariza la membrana de la clula
ganglionar, provocando un aumento de su tasa de descarga.
RECEPTORES DE DOPAMINA D-2
Actualmente los receptores de se definen como molculas o arreglos
moleculares que pueden reconocer selectivamente un ligando (agonista o
antagonista) y ser activados por el ligando con eficacia intrnseca (agonista)
para iniciar un evento celular.
Para la dopamina se han identificado dos grandes familias de receptores: la de
los receptores DI, formada por los subtipos D2 y D5 y la familia de los
receptores del tipo la que pertenecen los subtipos D2s (D2 brazo corto), D2L
(D2 brazo largo), D3 y D4.
Cada uno de estos receptores se encuentra distribuido de manera diferencial
en diversas estructuras cerebrales y posee caractersticas propias que le dan
una funcin especfica.

Receptor de dopamina D2, tambin conocido como D2R, es una protena que,
en los seres humanos, est codificada por el gen DRD2.
Funcin
Este gen codifica el subtipo D2 del receptor de la dopamina.
Este receptor de la protena G-junto inhibe la actividad de la adenilato ciclasa.
Splicing alternativo de este gen da lugar a dos variantes de la transcripcin que
codifican diferentes isoformas. Una tercera variante se ha descrito, pero no se
ha determinado si esta forma es normal o debido a corte y empalme aberrante.

En los ratones, la regulacin de la expresin en la superficie D2R por el sensor

de calcio NCS-1 en el giro dentado controla la exploracin, la plasticidad
sinptica y la formacin de la memoria.
Los ligandos
La mayor parte de los frmacos ms antiguos antipsicticos tales como
clorpromazina y haloperidol son antagonistas para el receptor de dopamina D2,
pero son, en general, muy selectivo, en el mejor selectiva slo para los
receptores "de la familia D2-como" y as la unin a D2, D3 y D4 , y con
frecuencia tambin a muchos otros receptores tales como los de la serotonina y
la histamina, lo que resulta en una gama de efectos secundarios y por lo que
los agentes pobres para la investigacin cientfica.

En forma similar, agonistas de la dopamina mayores utilizados para la

enfermedad de Parkinson tales como bromocriptina y cabergolina son poco
selectiva para un receptor de la dopamina sobre otra, y, aunque la mayora de
estos agentes actan como agonistas D2, que afectan a otros subtipos as.
Varios ligandos selectivos D2 son, sin embargo, ya est disponible, y esta cifra
es probable que aumente an ms avanza la investigacin.

RECEPTORES CATALTICOS : FUNCIONAN COMO PROTEINQUINASAS

RECEPTOR DE INSULINA
En biologa molecular, el receptor de insulina o receptor insulnico es
un receptor transmembrana que es activado por lahormona insulina y
pertenece a la familia de receptores de factor de crecimiento.
El receptor es una glucoprotena, y es una enzima que pertenece a las tirosina
quinasas receptoras. En humanos se encuentra codificado por el gen
HGNC INSR .
SUBUNIDADES
El receptor est conformado por dos subunidades alfa y dos unidades beta.
Ambos tipos de subunidades son sintetizadas de un pro-receptor nico
codificado por un gen localizado en el cromosoma 19.
La protena sintetizada es rota en dos partes formando una subunidad alfa y
una subunidad beta.
Dos subunidades beta se insertan en la membrana celular y estn unidas a las
subunidades alfa mediante enlaces de disulfuro.

Las subunidades alfa se encuentran en el lado extracelular de la membrana.

Las subunidades alfa se unen entre s mediante puentes disulfuro, pero como
se ha explicado anteriormente, tambin estn a su vez unidas a las
subunidades beta por enlaces disulfuro, de modo que la molcula forma un
solo complejo heterotetramrico. Las unidades beta son las que poseen la
actividad quinasa.
ACTIVIDAD
El
receptor
de
insulina
transfiere
grupos fosfato desde
ciertas protenas especficas dentro de la clula.

el ATP a

Esto conlleva un incremento del transporte de molculas de glucosa desde la

circulacin sangunea al interior de los miocitos y los adipocitos, y por lo tanto
un incremento en la concentracin de glucosa en el interior de las clulas
del msculo y del tejido adiposo.
La activacin de este proceso se logra en el momento en que una molcula de
insulina se une al receptor, produciendo un cambio en la conformacin de su
estructura, lo que induce la iniciacin de las actividades enzimticas en el
interior de la clula.
EL RECEPTOR INSULNICO
Es una glicoproteina transmembrana compleja consistente en 4 subunidades:

dos subunidades alfa del lado extracelular

dos subunidades beta poseen un dominio extracelular, un dominio

transmembrana y un dominio intracelular.

Las 4 subunidades derivan de un pro-receptor nico codificado por un gen

localizado en el cromosoma 19.
Las dos subunidades a estn unidas entre s por un puente disulfuro. Adems,
cada una de las subunidades alfa est unida a una subunidad beta por un
puente disulfuro formando un heterotetrmero.
Cuando se activa por la insulina, la parte intracelular de una de las
subunidades beta acta como tirosina-protein kinasa especfica.
Ambos tipos de subunidades son glicoprotenas cuya parte de carbohidrato
juega un importante papel, ya que la eliminacin de galactosa y cido silico
reduce su afinidad hacia la insulina.

La insulina se une a la porcin N-terminal de la subunidad alfa y al hacerlo ocasiona un cambio conformacional
de la subunidad beta, cambio que estimula la actividad la actividad kinasa del receptor.

La unin de la insulina a las subunidades a del receptor provoca un cambio

conformacional de las subunidades beta, lo que induce la autofosforilizacin en
6 residuos de tirosina.
La fosforilizacin de la subunidad beta induce la fosforilizacin de la
protena IRS-1 (insulin receptor substrate 1).
Esta fosforilizacin induce la unin covalente de la IRS-1 con otras nuevas
protenas especficas que tienen en comn un dominio-SH2. Esta protenas
son:

fosfatitidilinositol 3-kinasa (PI3-kinasa)

fosfotirosina fosfatasa (SHPTP2)

GRB-2

Otras protenas SH2

A travs de un mecanismo, todava no bien dilucidado, la PI3-Kinasa activa una

proteina de membrana, la protena transportadora de la glucosa [GLU] que
toma la glucosa del medio extracelular y la transporta al interior de la clula.
La GRB-2 no tiene una actividad enzimtica intrnseca, pero une la IRP-1 con
la va metablica de la Ras. La protena Ras es una importante protena
implicada en el crecimiento y metabolismo de las clulas que se mueve en
crculo entre su forma activa unida al GTP y una forma inactiva unida al GDP.
La insulina, al actuar sobre la GRB-2 activa esta protena, la cual a su vez
mediante un factor de intercambio llamado SOS, une la IRS-1 a la Ras
(p21ras). La activacin de la p21ras resulta finalmente en la activacin de una

protena kinasa mitgeno-activada que es considerada como un factor de

transcripcin.

La fosfotirosina fosfatasa SHPTP2, una vez activada por la fosforilizacin de la

IRS-1, mediante mecanismos todava no bien conocidos, induce la
fosforilizacin de protenas nucleares, lo que a su vez, induce la sntesis de
protenas y lpidos.
Finalmente otras protenas P-SH2 desencadenan otros procesos que conducen
a travs de una cascada que implica una proten-fosfatasa y una glucgenosintasa a la produccin de glucgeno.

De esta forma, a travs de complejos mecanismos todava no muy bien

dilucidados, la insulina interviene en:

activacin del transportador de glucosa

activacin de factores mitognicos y de crecimiento

sntesis de protenas y lpidos

sntesis de glucgeno

SINTESIS DE GLUCOGENO

Cuando llega la insulina a las clulas del hgado y se une a su receptor se

activa la va de la PI3K que producir la translocacin de GLUT2 y como
consecuencia la entrada de glucosa al interior de la clula. Esta glucosa va a
entrar en la va de la gluclisis pero va a ser catalizada por la glucoquinasa
fosforilndola y produciendo glucosa-1-fosfato que mediante la activacin por
UTP va a poder unirse al extremo de una cadena de glucgeno gracias a la
accin cataltica de la glucgeno sintetasa (previamente fosforilada por la
GSK3). De este modo se va a producir la glucogenognesis, es decir, el
almacenamiento de la glucosa en exceso en forma de glucgeno en el interior
de las clulas hepticas.

APOPTOSIS
La activacin de Akt controla la supervivencia celular a travs de la fosforilacin
de las dianas que dependen de ella, con el resultado neto del incremento en la
supervivencia celular, proliferacin, crecimiento metabolismo.
Las dianas para la activacin de Akt pueden ser clasificadas en tres grupos
distintos: protenas apoptticas, factores de transcripcin protenas-quinasas.
Akt fosforila directamente dos protenas apoptticas, BAD caspasa 9,
inhibiendo su actividad apopttica promoviendo por tanto la supervivencia
celular.
TRANSLOCACIN DE GLUT4 A LA MEMBRANA PLASMTICA
En el tejido adiposo y muscular, la insulina promueve la translocacin del
transportador de glucosa GLUT4 de compartimentos intracelulares a la

membrana plasmtica, por una va que depende de la activacin de PI3K y de

la quinasa Akt.
Evidencias recientes indican que el trfico de GLUT4 a la membrana
plasmtica depende de varios mecanismos entre los que se encuentra la
participacin de la AS160 (la cual contiene un dominio Rab/GAP). AS160
(sustrato de Akt de 160 KDa) es una protena que en su estado no fosforilado y
activo regula negativamente la actividad de las protenas G pequeas Rab, las
cuales participan en el trfico vesicular de GLUT4, inhibiendo la exocitosis
basal del transportador. AS160 es sustrato de Akt, y cuando es fosforilada por
Akt, AS160 se inhibe, por lo que se incrementa el trfico-dependiente de Rab
del transportador GLUT4 a la membrana plasmtica.
En aos recientes fue descrita en adipocitos una va de transporte de glucosa
independiente de PI3K, e involucra a la protena Cbl y a las protenas
adaptadoras APS y CAP. La formacin de un complejo proteico entre
APS/CAP/Cbl, permite la fosforilacin de sta ltima protena por el IR.
El complejo CAP/Cbl fosforilado se disocia del IR y a travs de CAP interacta
con la flotilina en microdominios de la membrana plasmtica conocidos como
balsas lipdicas (lipid rafts), en donde Cbl recluta al complejo proteico CrkIIC3G. C3G activa a la protena TC10, protena G pequea, miembro de la
familia de Rho, la cual al parecer lleva a la translocacin de GLUT4.

Por otra parte, la activacin de las PKCs atpicas y inducida por la insulina
tambin las involucra en favorecer el transporte de glucosa inducido por la
insulina. Se ha descrito que la activacin de PKC- / podra darse ro abajo de

PI3K y de TC10, es decir, podran ser protenas en donde convergen ambas

vas de sealizacin involucradas en el trasporte de glucosa. Por un lado, se ha
sugerido que ambas PKCs pueden asociarse con PDK1 cuando sta se ancla
al PIP3 generado por la accin de PI3K, induciendo la fosforilacin en los
residuos de Thr402/Thr410 en el asa de activacin de PKC.
Por otra parte, cuando TC10 es activado interacciona con el complejo PKC
atpica/Par6/ Par3, lo que induce el reclutamiento de ambas PKCs en la
membrana plasmtica donde son activadas.
Par3/Par6 son dos protenas de andamiaje recientemente descritas como
protenas que interaccionan con PKC-/, y que en complejo participan en
mediar varias de las funciones celulares de la PKC. Finalmente, podemos decir
que independientemente de la va que lleve a la activacin de PKC-/, ambas
contribuyen de manera significativa a la translocacin de GLUT4 inducida por la
insulina.
SINTESIS DE PROENAS
La cascada de la PI3K incluye a quinasas de serina que median la respuesta
de la insulina, incluyendo a mTOR la cual regula la sntesis proteica a travs de
las vas de p70S6K/S6 y 4EBP1/eIF4.
La 4E-BP1 es una inhibidora del factor de iniciacin de la traduccin proteica
conocida como eIF4E y cuando la 4E-BP1 es fosforilada, la eIF4E es liberada y
puede unirse a la eIF4G, la cual est tambin bajo el control de la mTOR y
combinada a la eIF4A, forma el complejo eIF4F; y la fabricacin de este
complejo es necesario para continuar la etapa de iniciacin de la traduccin del
mRNA en protena.
La mTOR tambin activa al p70S6k, que estimula la iniciacin de la traduccin
as como la elongacin de la sntesis proteica por diferentes mecanismos; la
p70S6k cuando es activada, fosforila e inactiva la enzima quinasa del factor de
elongacin 2 (eEF2K), lo que permite que el eEF2 sea activado promoviendo la
elongacin. Por lo tanto, la hiperfosforilacin de la p70S6k y estimula la sntesis
proteica.
SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
energticas de la clula y la concentracin de sustratos oxidables es elevada.
La insulina es la que interviene en este proceso puesto que es gracias a ella
que entra la glucosa a las clulas para que se produzca la gluclisis y as
conseguir energa y otros sustratos oxidables como acetil-CoA.

Casi toda la sntesis de cidos grasos tiene lugar en las clulas hepticas
mientras que una mnima parte se realiza en los propios adipocitos. En el
hgado, una vez sintetizados son transportados a las clulas del tejido adiposo.
Las grandes cantidades de acetil-CoA van a favorecer que se active la enzima
acetil-CoA carboxilasa la cual conlleva a la produccin de malonil-CoA, quien
va a estar encargada de inhibir a la enzima acil-carnitin-transferasa 1 y como
consecuencia inhibir la -oxidacin. Esto hace que no se liberen cidos grasos
hacia la sangre.
La sntesis se produce en el citosol a partir de acetil-CoA (2 carbonos) de
origen mitocondrial. Esta molcula procede del catabolismo de los glcidos, de
la -oxidacin de los cidos grasos y del catabolismo de los aminocidos.
Este primer acetil-CoA sirve de iniciador. Los dems acetil-CoA no pueden
aadirse directamente, sino que deben activarse transformndose en una
molcula de malonil-CoA (3 carbonos). El nuevo carbono aadido procede de
un in bicarbonato disuelto (HCO3-).
La unin de malonil-CoA al acetil-CoA origina una molcula de cuatro tomos
de carbono y la liberacin de un CO 2. Despus se producen dos
hidrogenaciones mediante gasto de NADPH. Se obtiene as un cido graso
activado de cuatro tomos de carbono.
Todo este proceso est catalizado por un conjunto de enzimas unidas, que
forman el complejo cido graso sintetasa (SAG). La unin repetida de
molculas de malonil-CoA permite que se aadan dos carbonos en cada
ocasin, formndose una larga cadena con un nmero par de carbonos. El
cido graso as formado generalmente es el cido palmtico, de 16 tomos de
carbono.
ACTIVACION DE LA GLUCLISIS E INHIBICIN DE LA
GLUCONEGNESIS
La insulina una vez que se une a su receptor va a poder hacer que entre
glucosa a la clula mediante la translocacin de un transportador de glucosa.
En el hgado, el transportador es GLUT2.
Dado que en el hgado se da principalmente la gluconeognesis va a existir
una pequea va de activacin de la glucolisis e inhibicin de la
gluconeognesis ya que ambos procesos metablicos no pueden darse al
mismo tiempo.
La glucosa que entra a la clula lo que va a hacer al llegar al segundo punto de
control de la gluclisis ya convertida en fructosa-6-fosfato, es ser catalizada por

la fosfofructo quinasa fosfatasa, que al estar desfosforilada acta como quinasa

transformando la fructosa-6-fosfato en fructosa-2,6-bifosfato.
Esta molcula activa a la enzima fosfofructoquinasa 1 que produce la
fosforilacin de fructosa-6-fosfato produciendo fructosa-1,6-bifosfato. La
presencia de fructosa-1,6-bifosfato inhibe a la fructosa-1,6-bifosfatasa.
De este modo se inhibe la gluconeognesis y se activa la gluclisis.
VA DE SEALIZACIN DE LAS MAP QUINASAS.
Esta va interviene en la regulacin de la sntesis de protenas y enzimas que
principalmente van a regular el metabolismo. La fosforilacin en residuos de Tyr
del dominio citoplasmtico del IR, promueve la asociacin de la protena Shc, la
cual une al complejo Grb2/SOS; SOS es un factor recambiador de nucletidos
de guanina (GEF), capaz de activar a Ras.
La activacin de Ras (GTP-Ras) inicia el encendido de la cascada de las map
quinasas. GTP-Ras se une y activa a Raf-1 que subsecuentemente lleva a la
fosforilacin y activacin de la va, que involucra el reclutamiento y activacin
de MEK (tambin llamada quinasa de MAP quinasa) y de las ERK1 (quinasa
regulada extracelularmente 1) y ERK2.
Alternativamente a esta va de sealizacin que lleva a la activacin de las
ERK1 y ERK2 (conocidas genricamente como MAP quinasas), la insulina es
capaz de activar a estas protenas por una va independiente de Shc, pero que
depende de la activacin del IRS (sustrato del receptor de insulina).
Una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y a partir de este punto la
secuencia de activacin de protenas es la misma que se describi para Shc.
Las MAP quinasas tienen una amplia gama de sustratos potenciales,
incluyendo factores de transcripcin y otras quinasas, que participan
principalmente en la regulacin de la expresin gentica en tejidos sensibles a
la insulina pero no en la regulacin del transporte de glucosa.

RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO

El receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR, ErbB-1 o HER1 en
el ser humano ) es el receptor celular de la superficie de la clula de los
miembros de la familia del factor de crecimiento epidrmico (familia EGF) de
los ligandos de las protenas extracelulares.
Se encuentra codificado en humanos por el gen HGNC EGFR . El factor de
crecimiento epidrmico es un miembro de la familia de receptores ErbB, una
subfamilia relacionada con los receptores tirosina quinasa: EGFR (ErbB1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) y Her 4 (ErbB-4 ).
Las mutaciones que afectan a la expresin o actividad del EGFR pueden
provocar cncer.
FUNCION
El EGFR (receptor del factor de crecimiento epidrmico) se encuentra en la
superficie celular y se activa mediante la unin de sus ligandos especficos,
incluyendo el factor de crecimiento epidrmico y el factor de crecimiento
transformante alfa(TGF).
El ErbB2 no tiene ningn ligando de activacin directo conocido, y puede estar
en un estado activado constitutivamente o hacerse activo mediante
heterodimerizacin con otros miembros de la familia como el EGFR.
Tras la activacin del factor de crecimiento por sus ligandos, el EGFR sufre una
transicin de una forma monomrica inactiva a una forma homodimrica activa

- aunque hay algunas pruebas que demuestran que los dmeros inactivos preformados tambin pueden existir antes de la unin del ligando.
Adems de la formacin de homodmeros despus de la unin del ligando, el
EGFR puede unirse a otro miembro de la familia de receptores ErbB, como el
ErbB2/Her2/neu, para crear un heterodmero activado.
Tambin hay pruebas que sugieren que se forman grupos de EGFRs activados,
aunque no est claro si esta agrupacin es importante para activarse por s
sola o si ocurre como consecuencia de la activacin de los dmeros
individuales.
La dimerizacin del EGFR estimula la actividad intrnseca de la protena
intracelular tirosina quinasa. Como resultado, en el dominio C-terminal del
EGFR se produce la auto-fosforilacin de varios residuos de tirosina(Y), como
Y992, Y1045, Y1068, Y1148 y Y1173, tal y como se muestra en el diagrama.
Esta auto-fosforilacin provoca la activacin en cascada y la sealizacin por
varias otras protenas que se asocian con las tirosinas fosforiladas mediante la
unin en los dominios SH2 de la fosfotirosina.
Estas protenas de sealizacin inician cascadas de transduccin de varias
seales, principalmente la MAPK, AKT y las vas deJNK, que conducen a
la sntesis de ADN y a la proliferacin celular.
Estas protenas modulan fenotipos tales como la migracin celular, la adhesin
y proliferacin. La activacin del receptor es importante para larespuesta
inmune innata en la piel humana.
El dominio de la quinasa del EGFR tambin puede cruzar residuos de tirosina
fosforilada de otros receptores con los que est unido, y puede activarse de
esta manera.
EGFR y el cncer de pulmn
Nuevos frmacos como Tarceva estn dirigidos directamente a los receptores
EGFR. Los pacientes han sido divididos en EGFR positivos y negativos, segn
si una prueba de tejido muestra una mutacin o no. Los pacientes EGFR
positivos han mostrado un 60% de respuesta que supera la tasa de respuesta
para la quimioterapia convencional.

El receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR, por epidermal growth

factor receptor;tambin denominado ErbB1/HER1) pertenece a la superfamilia
de receptores localizados en la membrana plasmtica que presentan actividad
tirosina quinasa intrnseca.
En humanos, el gen que codifica el EGFR (c-erbB1) se encuentra en el brazo
corto (regin p13-p12) del cromosoma 7 (Tsui and Farrall, 1991). Este gen est
compuesto por 28 exones que ocupan un segmento de 75 kb, apareciendo de
forma aberrante o amplificado en muchos tumores malignos, como por ejemplo
en gliomas y glioblastomas (Wong et al., 1992; Ekstrand et al., 1994), en
diversos carcinomas (Merlino et al., 1984; Ullrich et al., 1984; Nishikawa et
al., 1994; Kim and Muller, 1999) y algunos sarcomas (Yamamoto et al., 1983;
Pelley et al., 1989).
Este gen codifica a una protena precursora de 1210 aminocidos que posee
una corta secuencia lder hidrofbica en su extremo N-terminal que es usada
para su insercin en la membrana, siendo posteriormente eliminada por
procesamiento proteoltico (Ullrich et al., 1984).
El receptor maduro es una glicoprotena integral de membrana de 170 kDa que
est constituida por un dominio extracelular amino terminal, un nico dominio
transmembranal y un dominio citoplsmico carboxilo terminal en el que se
localiza el sitio cataltico responsable de la actividad tirosina quinasa (Carpenter
and Cohen, 1979; Carpenter, 1987; Hernndez-Sotomayor and Carpenter,
1992; Wells, 1999).
Algo ms de la mitad de la cadena polipeptdica del EGFR forma su dominio
extracelular. Este dominio, que contiene mltiples residuos N-glicosilados ricos
en manosa, presenta dos zonas en las que existen un gran nmero de residuos
de cistena, entre las que se encuentra el sitio de unin del ligando (Carpenter
and Zendegui, 1986; Todderud and Carpenter, 1988; Lax et al., 1988, 1989).
Este sitio es especficamente reconocido por una familia de factores de
crecimiento que poseen mdulos estructurales semejantes al del factor de
crecimiento epidrmico (EGF), su ligando prototipo.

Las cadenas glicoslicas del receptor parecen estar implicadas en el correcto

plegamiento del mismo y en su transporte a la superficie celular (Soderquist
and Carpenter, 1984; Slieker and Lane, 1985; Lane et al., 1985).
El dominio transmembranal, como otros segmentos proteicos helicoidales que
atraviesan membranas biolgicas, es rico en aminocidos hidrofbicos. Este
dominio juega un papel fundamental en la transmisin de informacin a travs
de la membrana plasmtica, ya que comunica el sitio de unin del ligando
extracelular con el sitio cataltico tirosina quinasa intracelular (Yarden and
Schlessinger, 1987; Schlessinger, 1988).
En el dominio citoplsmico del EGFR se encuentra localizado el sitio cataltico
responsable de su actividad tirosina quinasa. Este sitio est altamente
conservado entre los receptores tirosina quinasa y las diferentes tirosinas
quinasas citoplsmicas que no son receptores (Hanks et al., 1988).
En este dominio se encuentra un residuo de lisina (Lys721), que est implicado
en la unin del ATP al receptor (Russo et al., 1985), y cinco residuos de tirosina
(Tyr992, Tyr1068, Tyr1086, Tyr1148 y Tyr1173) en su extremo ms distal, que
son susceptibles de ser transfosforilados despus de producirse la dimerizacin
del receptor (Downward et al., 1984; Margolis et al., 1989; Walton et al., 1990).
Los residuos de fosfotirosina as generados sirven como sitios de reclutamiento
y anclaje de protenas que contienen dominios SH2 (por Src homology domain
2) (Heldi, 1991; Koch et al., 1991; Margolis, 1992) o dominios PTB
(porphospho-tyrosine-binding domains) (van der Geer and Pawson, 1995) que
inician mltiples vas de sealizacin intracelular (ver Fig. 1).
Adicionalmente, se ha demostrado que la tirosina quinasa citoplsmica Src
fosforila al EGFR en varios residuos de tirosina diferentes (Tyr820, Tyr845,
Tyr891 y Tyr1101) (Sato et al., 1995; Stover et al., 1995; Biscardi et al., 1999;
Tice et al., 1999). Estos residuos de fosfotirosina podran ser tambin
reconocidos por protenas adaptadoras y transductoras que poseen dominios
SH2 o dominios PTB, lo que explicara el aumento de la seal mitognica
mediada por EGF en clulas que sobreexpresan Src (Stover et al., 1995;
Tice et al., 1999). La regin citoplsmica del EGFR posee adems diferentes
residuos de serina y treonina con funcin reguladora que son susceptibles de
ser fosforilados por protenas quinasas exgenas, lo que suele producir la
inhibicin de la actividad tirosina quinasa del receptor, como veremos ms
adelante.

Activacin del EGFR. La unin del ligando (EGF) a su receptor (EGFR) produce la dimerizacin de ste, la activacin
de su tirosina quinasa y la transfosforilacin de residuos de tirosina (-Y-P). Protenas adaptadoras (PA) o protenas
transductoras (PT) se unen a los residuos de fosfotirosina del receptor activado mediante sus dominios SH2 o PTB,
transmitiendo seales al interior celular.

RECEPTORES DE CIERTAS LINFOQUINAS

Las linfoquinas (citoquinas)
son
sustancias polipeptdicas sintetizadas
por linfocitos que afectan a la funcin de otros tipos celulares mediante accin
paracrina o autocrina.
La accin de las linfoquinas es muy variada, pudiendo estimular o inhibir
diferentes aspectos de la respuesta inmunitaria. Ejemplos de linfoquinas son
las interleuquinas 1 y 2 o el interfern gamma.
Las citocinas o interleucinas son protenas de bajo peso molecular esenciales
para la comunicacin intercelular. Son producidas por varios tipos celulares,
principalmente por el Sistema Inmune (SI).
Estos mediadores solubles controlan muchas funciones fisiolgicas crticas
tales como: diferenciacin y maduracin celular, inflamacin y respuesta
inmune local y sistmica, reparacin tisular, hematopoyesis, apoptosis y
muchos otros procesos biolgicos.
A continuacin se describe la biologa bsica de las citocinas y su papel central
en la regulacin de la respuesta inmune en salud y enfermedad.
Son molculas seal que comunican unas clulas con otras, y son tan
importantes como las hormonas o neurotransmisores. Fueron descubiertas en
la dcada de los 60-70 a la par que se estudio el VIH; comenz con la

comunicacin entre las clulas del Sistema Inmunitario (S.I) Intervienen en la

proliferacin, diferenciacin, movimiento y desplazamiento, supervivencia y
muerte celular.
Adems estn implicadas en la respuesta inmune, hematopoyesis, inflamacin,
cicatrizacin, reproduccin celular, gestacin, crecimiento y mantenimiento de
las clulas del Sistema Nervioso y metabolismo energtico.

Citocinas en inflamacin
Las principales citocinas que actan en la respuesta inespecfica o inflamacin
son: Interleucina 1 (IL-1), Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-), Interleucina
8 (IL-8), Interleucina 12 (IL-12), Interleucina 16 (IL-16) e Interferones.
Todas ellas son pro-inflamatorias. IL-6 e IL-12, adems, actan en la inmunidad
especfica: IL-6 es un factor autocrino de linfocitos B7 mientras que IL-12
estimula la Inmunidad celular citotxica.

RECEPTORES QUE REGULAN LA TRANSCRIPCIN DEL ADN

RECEPTORES NUCLEARES
En el campo de la biologa molecular, los receptores nucleares son una clase
de protenas que se encuentran en el interior de clulas responsables de
detectar la presencia de hormonas esteroideas y tiroideas, adems de otra
serie de molculas.
Estos receptores trabajan en concierto con otras protenas que regulan
la expresin de genes especficos y, de ese modo, controlan en el organismo
procesos de desarrollo, de homeostasis y del metabolismo.

Los receptores nucleares tienen la capacidad de unirse directamente al ADN y

regular as la expresin de los genes adyacentes. De hecho, estos receptores
son clasificados como factores de transcripcin.
La regulacin de la expresin gnica mediada por receptores nucleares slo se
produce cuando un ligando una molcula que afecta de algn modo el
comportamiento del receptor est presente.
Ms especficamente, la unin de ligandos a los receptores nucleares genera
un cambio conformacional en el receptor, el cual pasa a un estado activado que
le permite alterar la expresin gnica.
La nica propiedad de los receptores nucleares que les permite diferenciarse
de otras clases de receptores es su capacidad de interaccionar directamente
con el ADN y controlar as la expresin gnica.
Por ello, los receptores nucleares juegan un papel crucial tanto en el desarrollo
embrionario como en la homeostasis en el individuo adulto.
Como se discutir en detalle ms abajo, los receptores nucleares podran ser
clasificados de acuerdo a su mecanismo de accin o a su homologa.

ESTRUCTURA
Los receptores nucleares presentan una estructura modular y contienen los
siguientes dominios:

A-B) Dominio regulador N-terminal: contiene la funcin de activacin 1

(AF-1), cuya accin es independiente de la presencia de ligando. La
activacin transcripcional de AF-1 suele ser muy dbil, pero presenta un
efecto sinrgico con AF-2 en el dominio LBD (ver a continuacin) que da
lugar a una regulacin de la expresin gnica mucho ms fuerte. El dominio
A-B es muy variable a nivel de secuencia entre los distintos receptores
nucleares.

C) Dominio de unin a ADN (DBD): dominio muy conservado que

contiene dos dedos de zinc los cuales unen especficamente una secuencia
del ADN denominadaelemento de respuesta a hormonas (HRE).

D) Regin bisagra: regin estructural que muestra una gran flexibilidad

y conecta los dominios DBD y LBD. Tiene un importante papel en el trfico
celular y en la distribucin subcelular.

E) Dominio de unin a ligando (LBD): este dominio se encuentra

moderadamente conservado a nivel de secuencia y muy conservado a nivel
de estructura entre los distintos receptores nucleares. La estructura
terciaria del
dominio
LBD
suele
ser
referido
como
un
motivo sandwich de hlices alfa en el cual se disponen tres hlices alfa
antiparalelas (el relleno del sandwich) flanqueadas por dos hlices alfa en
uno de los laterales y otras tres hlices alfa en el otro lateral (el pan
del sandwich). El surco de unin a ligando se encuentra en el interior del
dominio LBD, justo debajo de las tres hlices antiparalelas del sandwich.
Junto con el dominio DBD, LBD contribuye a la dimerizacin del receptor
nuclear y, adems, es capaz de unir coactivadores y correpresores. El
dominio LBD tambin contiene la funcin de activacin 2 (AF-2), cuya
accin es dependiente de la presencia de ligando unido.

F) Dominio C-terminal: este dominio muestra variabilidad entre los

distintos receptores nucleares.

MECANISMO DE ACCIN
Los receptores nucleares (RNs) podran ser clasificados con base en dos
criterios distintos: segn su mecanismo de accin o segn su localizacin
subcelular en ausencia de ligando.
Las sustancias pequeas lipoflicas tales como hormonas naturales, difunden a
travs de lamembrana celular y se unen a los receptores nucleares localizados
en el citoplasma (RN tipo I) o en el ncleo (RN tipo II) de la clula. Esto
produce un cambio en la conformacin del receptor que, dependiendo de la
clase de mecanismo subyacente (tipo I II), pone en funcionamiento un cierto
nmero de eventos que finalmente darn lugar a la activacin o represin de
la expresin gnica.
De este modo, los RNs podran ser clasificados segn estas cuatro clases de
mecanismos:
Tipo I
La unin del ligando a los RNs de tipo I en el citosol da lugar a la disociacin de
las protenas de choque trmico, la homodimerizacin, la traslocacin (por
ejemplo, mediante transporte activo) desde el citoplasma al interior del ncleo y
la unin a una secuencia especfica de ADN conocida con el nombre
de elemento de respuesta a hormonas (HREs).

Estas secuencias HREs consisten en dos repeticiones invertidas separadas por

una secuencia de ADN de longitud variable.
Entre los RNs de tipo I se incluyen miembros de la subfamilia 3, tales como
el receptor andrognico, el receptor de estrgenos, el receptor de
glucocorticoides y el receptor de progesterona.
El complejo RN/ADN, una vez formado, reclutar otra serie de protenas
implicadas en la transcripcin de los genes diana y su traduccin a protenas
que resultar en un cambio de la funcin celular.

Tipo II
Los RNs de tipo II, al contrario de lo que sucede con los de tipo I, se mantienen
en el ncleo independientemente de si su correspondiente ligando est o no
unido, y se unen al ADN en forma de heterodmeros (normalmente, formando
un complejo con el receptor X retinoide).
En ausencia de ligando, los RNs de tipo II forman un complejo con
protenas correpresoras. Cuando el ligando est unido a TR, se produce la
disociacin del correpresor y el reclutamiento de protenas coactivadoras, que
recluta a su vez protenas adicionales como la ARN polimerasa, implicadas en
la transcripcin de los genes diana.
Entre los RNs de tipo II se incluyen miembros de la subfamilia 1, tales como
el receptor de cido retinoico, el receptor X retinoide y el receptor de hormona
tiroidea.
Tipo III
Los RNs de tipo III, que incluye principalmente RNs de la subfamilia 2, son
similares a los RNs de tipo I en cuanto a que ambos tipos se unen al ADN en
forma de homodmeros.
Sin embargo, RNs de tipo III, al contrario de lo que sucede con los de tipo I, se
unen a repeticiones directas, en lugar de repeticiones invertidas, de los HREs
en el ADN.
Los RNs de tipo III son receptores hurfanos, ya que sus ligandos an son
desconocidos.

Tipo IV
Los RNs de tipo IV se unen al ADN en forma tanto de monmeros como de
dmeros, pero slo uno de los dominios de unin a ADN del receptor se une a
la mitad de la secuencia del HRE. Los RNs de tipo IV incluyen miembros de la
mayora de subfamilias de RNs.

Mecanismo de accin de los receptores nucleares (Clase I). Esta figura describe el mecanismo del receptor nuclear
(RN) de clase I el cual, en ausencia deligando, se localiza en el citoplasma. La unin de la hormona al RN produce la
disociacin de las protenas de choque trmico (HSP), la dimerizacin y por ltimo la traslocacin al ncleo donde el
RN se unir a una secuencia especfica del ADNconocida como elemento de respuesta a hormonas (HRE). El
complejo RN-ADN presenta la capacidad de reclutar otras protenas implicadas en la transcripcin de los genes diana,
que expresarn protenas que darn lugar a cambios en la funcin celular.

Mecanismo de accin de los receptores nucleares (Clase II). Esta figura describe el mecanismo de los receptores
nucleares tipo II, a pesar de que el estatus de unin del ligando se sita en el ncleo unido al ADN. Para el propsito de
la ilustracin, el receptor nuclear mostrado aqu es el receptor de hormona tiroidea (TR) formando un heterodmero con
el receptor X retinoide. En ausencia de ligando, TR se encuentra unido a la protena correpresora. Cuando el ligando
est unido a TR, se produce la disociacin del correpresor y el reclutamiento de la protena coactivadora, que recluta
protenas adicionales como la ARN polimerasa, implicadas en la transcripcin de los genes diana y su traduccin a
protenas que resultar en un cambio de la funcin celular.

RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS

Los receptores de hormonas esteroideas son unas protenas que pueden ser
encontradas en la membrana plasmtica, en el citosol y en el ncleo celular de
las clulas en las que juega algn papel.
La mayora de ellos son receptores intracelulares (normalmente citoplsmicos)
y son responsables de iniciar una transduccin de seales al unir
unahormona esteroidea, dando lugar a variaciones de la expresin gnica en
un periodo de horas a das.
Algunos receptores esteroideos pertenecen a la familia de receptores
nucleares que incluye un grupo de receptores homlogos (tipo II) los cuales
unen ligandos no esteroideos tales como la hormona tiroidea, vitamina
A, vitamina D y receptores hurfanos.

Todos estos receptores son factores de transcripcin. Dependiendo de dnde

se localice la hormona esteroidea que unen, estos receptores se localizarn en
el citoplasma y se translocarn al ncleo tras la activacin, o bien se
mantendrn en el ncleo esperando que entre la hormona en cuestin y lo
active.
Esta translocacin al ncleo debe producirse con una seal de localizacin
nuclear (NLS) que se encuentra en una regin del receptor.
En la mayora de los casos, esta seal est cubierta por las protenas de
choque trmico (Hsp), que se unen al receptor hasta que aparece la hormona
esteroidea.
Tras la unin de la hormona, el receptor sufre un cambio conformacional, las
Hsp se despegan y el complejo receptor/hormona penetran en el ncleo para
activar la transcripcin.
Recientemente, ha sido descrita una nueva clase de receptores esteroideos en
la membrana celular.
Nuevos estudios sugieren que, junto con los receptores intracelulares, estos
receptores de membrana estn presentes para reconocer diversas hormonas
esteroideas, y sus respuestas celulares son mucho ms rpidas que las de los
receptores intracelulares.
Los receptores esteroideos de membrana mejor conocidos hasta ahora
unen aldosterona y testosterona y podran ser diana de nuevos frmacos en el
futuro.

RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA

El receptor de hormona tiroidea es un tipo de receptor nuclear que es

activado por la unin de la hormona tiroidea.

FUNCIN
Entre las funciones ms importantes de los receptores de hormona tiroidea se
encuentran la regulacin del metabolismo y de la frecuencia cardaca.
Adems, juegan un papel crucial en el desarrollo de los organismos.
ISOFORMAS

Se han descrito dos isoformas del receptor de hormona tiroidea (TR)

codificados por genes distintos denominadas alfa y beta, que son capaces de
unir dicha hormona.
Adems, se obtienen dos variantes del TR-alfa mediante splicing alternativo del
gen HGNCTHRA , y otras dos variantes del TR-beta mediante splicing
alternativo del gen HGNC THRB :

TR-1: expresado en diversos tejidos, con elevados niveles en msculo

esqueltico y en msculo cardaco.

TR-2: homlogo del oncogn viral c-erb-A, tambin expresado en

diversos tejidos pero incapaz de unir la hormona.

TR-1: expresado de forma predominante en cerebro, hgado y rin.

TR-2: expresin limitada al hipotlamo y a la glndula pituitaria.

RECEPTOR DE VITAMINA D
RECEPTOR DE CALCITRIOL
El receptor de calcitriol, tambin conocido como receptor de vitamina
D (VDR) y como NR1I1 (de sus siglas en ingls"nuclear receptor subfamily 1,
group I, member 1"), es un miembro de la familia de receptores nucleares de
los factores de transcripcin.

Tras su unin con su ligando, la vitamina D, el receptor de calcitriol forma un

heterodmero con el receptor X retinoide y se une al elemento de respuesta a
hormonas (HRE) en el ADN, dando lugar a la expresin o transrepresin de
determinados genes. En humanos, el receptor de calcitriol es codificado por el
gen vdr.
Los glucocorticoides son responsables de la inhibicin de la expresin de este
receptor, el cual es expresado en la mayora de los tejidos del cuerpo humano y
regula el transporte intestinal de calcio.
FUNCIN
El gen vdr codifica el receptor de la vitamina D3. Este receptor tambin
funciona como receptor para un cido biliar secundario, el cido litoclico. VDR
pertenece a la familia de factores reguladores de la transcripcin trans-acting y
muestra similitud de secuencia con los receptores esteroideos y de hormona
tiroidea.
Otras dianas de este receptor se encuentran implicadas principalmente en
el metabolismo de minerales y otras rutas metablicas, tales como aquellas
implicadas en respuesta inmune y en cncer.
Diversas mutaciones del gen vdr se han asociado con raquitismo resistente a
vitamina D clase II.
Se ha descrito un polimorfismo de un nico nucletido en el codn de
iniciacin, que resulta en un inicio de la traduccin alternativo, tres codones
"corriente abajo".
Tambin se han descrito diversas variantes transcripcionales porsplicing
alternativo que codifican la misma protena.
El receptor de calcitriol juega un importante papel en la regulacin del ciclo
del pelo.
La prdida de estos receptores VDR se encuentra asociada a la prdida de
pelo en ensayos con animales.

MECANISMOS DE ACCIN
La mayora, si es que no todos los efectos de la vitamina D, son mediados a
travs de un factor de transcripcin nuclear conocido como receptor de
vitamina D (RVD)(3).

Al entrar al ncleo de la clula, la 1,25-dihidroxivitamina D se asocia con el

RVD y promueve su asociacin con el receptor retinoide X (RXR).
En presencia de 1,25-dihidroxivitamina D el complejo VDR/RXR se une a
secuencias pequeas de ADNconocidas como elementos de respuesta a
vitamina D (VDREs) e inicia una cascada de interacciones moleculares que
modulan la transcripcin de genes especficos.
Se sabe que ms de 50 genes en tejidos a lo largo del cuerpo son regulados
por la 1,25-dihidroxivitamina D.

Estructura y funcin de los receptores nucleares heterodimricos. Al ser

activados por sus ligandos especficos, estos receptores nucleares forman un
complejo heterodimrico que resulta de la interaccin de dos protenas
independientes: a) el receptor del cido 9 cis-retinoico, denominado RXR, que
es el elemento constante del complejo, y b) otra protena homloga que
determina la respuesta a los ligandos especficos. Una vez formado el complejo
heterodimrico, ste interacta con los elementos de respuestas ubicados en la
regin promotora de los genes blancos, activa la expresin de los mismos y, en
ltimo trmino, se estimula la sntesis de las protenas codificadas por dichos
genes.

RECEPTOR RETINOIDE
Los receptores retinoides son receptores nucleares (una clase de protenas)
que unen retinoides como por ejemplo el cido retinoico.
Cuando estn unidos a un retinoide, actan como factores de transcripcin,
alterando la expresin gnica de aquellos genes diana que posean en sus
promotores los correspondientes elementos de respuesta.
A continuacin se indican los diferentes tipos y subtipos de receptores
retinoides descritos hasta el momento:

Receptores de cido retinoico (RARs)

Receptor de cido retinoico alfa (RARA)
Receptor de cido retinoico beta (RARB)
Receptor de cido retinoico gamma (RARG)
Receptores X retinoides (RXRs)
Receptor X retinoide alfa (RXRA)
Receptor X retinoide beta (RXRB)
Receptor X retinoide gamma (RXRG)

El receptor X retinoide (RXR) es un tipo de receptor nuclear que es activado

por el cido retinoico.
Se han descrito tres receptores diferentes de este tipo: receptor X retinoide
alfa (RXRA), receptor X retinoide beta (RXRB) y receptor X retinoide
gamma(RXRG), codificados por los genes rxrA, rxrB y rxrG, respectivamente.

Los receptores RXR forman heterodmeros con la subfamilia 1 de receptores

nucleares
de
hormona
tiroidea,
incluyendo
los
receptores CAR, FXR, LXR, PPAR, PXR, receptor de cido retinoico, receptor
de hormona tiroidea y receptor de vitamina D.
Al igual que ocurre con otros receptores nucleares de tipo II, el heterodmero de
RXR en ausencia de ligando se encuentra unido a los elementos de respuesta
a hormonas con protenas correpresoras.
La unin de un ligando agonista a RXR da lugar a la disociacin del correpresor
y el reclutamiento de las protenas coactivadoras que activan el promotor y as
la transcripcin de los genes diana.
MECANISMO DE ACCION DE LOS RETINOIDES: RECEPTORES DE
RETINOIDES
Aunque se asume que la vitamina A ingresa en las clulas por un mecanismo
de endocitosis independiente de receptor, an queda mucho por conocer
acerca de los mecanismos exactos de las respuestas inducidas por retinoides
(empezando por la transduccin de seal en la membrana).
Intracelularmente, los retinoides interaccionan con protenas citoslicas y
receptores nucleares.
Estos inducen la expresin de genes que comparten secuencias de DNA
especficas que reconocen al complejo retinoide/receptor.
En el caso del cido retinoico trans, dichas vas se han investigado
exhaustivamente pero podran no ser vlidas para el resto de los retinoides.
Se han identificado dos clases distintas, conservadas evolutivamente, de
receptores nucleares de retinoides:

Los receptores del cido retinoico (RAR).

Los receptores X para retinoides (RXR).

Miembros
de
la
esteroideas/tiroideas.

superfamilia

de

receptores

para

hormonas

Ambos actan como factores de transcripcin dependientes de ligando que se

unen a los promotores/enhancers de numerosos genes diana, provocando su
estimulacin o represin transcripcional.
Dentro de cada clase de receptor, existen tres subtipos: , y . Atendiendo a
la homologa con otros receptores nucleares de hormonas, las secuencias de
los RARs y RXRs se dividen en seis diferentes regiones designadas A a F32; el
dominio E confiere las propiedades de unin a ligando especficas para cada
receptor.

Los dominios A y B, correspondientes a la regin N-terminal, contienen una

regin de funcionamiento autnomo denominada AF-1 (Activation Function-1),
que est implicada en la transactivacin transcripcional independiente de
ligando y que no est bien conservada entre receptores.
El dominio C, altamente conservado, consta de dos elementos de unin al DNA
(zinc, clase II).
El dominio D (bisagra) est implicado en los cambios funcionales inducidos por
ligando y en la unin de los receptores a los co-represores.
Los dominios E y F, que estn moderadamente conservados entre receptores,
se cree que estn implicados en la funcin de transactivacin 2 (AF-2) y en la
dimerizacin, siendo ambas funciones dependientes de la unin especfica al
ligando.
Los RARs pueden activarse tanto por cido retinoico todo-trans como por cido
9-cis retinoico.
En contraste, los RXRs son activables exclusivamente por el cido 9-cis
retinoico, lo que refleja que su secuencia proteica est muy distantemente
relacionada con las de los RARs.
El cido 9-cis retinoico es 40 veces ms potente que el cido retinoico
todotrans sobre los RXR, y se une a la protena RXR con afinidad nanomolar.
No obstante, debido a la conversin espontnea del cido retinoico todo-trans
en cido 9-cis retinoico, altas concentraciones de aquel (1 a 10 M) pueden
tambin activar la transcripcin gnica en clulas transfectadas con RXRs.
En contraste, el cido 13-cis retinoico presenta baja afinidad para los RARs y
ninguna para los RXRs.
Es ms, el 14-hidroxi-retro-retinol, que induce espec- ficamente proliferacin
de linfocitos, no se une a receptores de retinoides ni los activa; por su parte, la
acitrena (un retinoide sinttico) activa los RARs, pero no se une a ellos.
Estos controvertidos datos indican la existencia de vas desconocidas
adicionales que utilizan los retinoides para ejercer su accin.
Recientemente se han localizado los genes que codifican para RAR, RAR y
RAR humanos y se ha visto que se localizan, respectivamente, sobre los
cromosomas 17q, 3p y 12q.
La familia de los RXR humanos tambin consta de 3 miembros, RXR, RXR y
RXR; sus genes se localizan en los cromosomas 9q, 6p y 1q,
respectivamente.

Se asume generalmente que los RARs heterodimerizan con los RXRs dentro
de la clula en tanto que los RXRs tambin pueden formar homodmeros en
presencia de su propio ligando, el cido 9-cis retinoico.
Los heterodmeros de RAR/RXR y los homodmeros de RXR son transreguladores inducibles por ligando que modulan la transcripcin de genes diana
interaccionando con secuencias de DNA especficas y con elementos de
respuesta al cido retinoico (RAREs).
Los RARE y RXRE estn formados por dos mitades, cada una de las cuales
provee un sitio de unin para una de las molculas dimerizadas del receptor.
Cada una de las mitades es una secuencia conservada hexanucleotdica de
DNA, 5-PuG (G/T)TCA-3, y las dos forman repeticiones directas (DR)
separadas por uno a cinco nucletidos.
Tanto la orientacin relativa como el espaciado entre las mitades son
importantes para el reconocimiento del receptor y para la subsecuente
activacin o represin de la expresin de genes diana.
Por ejemplo, en presencia de ligando, los heterodmeros RXR-RAR se unen y
activan la transcripcin de elementos de respuesta consistentes en dos
repeticiones directas separadas por cinco nucletidos (DR-5), mientras que
heterodmeros RXRRAR se unen (sin necesidad de activacin por ligando) a
repeticiones directas separadas solo por un nucletido (DR-1) para producir
represin constitutiva de la transcripcin gnica. En presencia de 9- cis RA, el
homodmero RXR-RXR puede activar la transcripcin gnica sobre elementos
de respuesta DR-1.
La funcin de los retinoides viene tambin regulada por co-activadores y corepresores que distinguen entre las diferentes conformaciones inducidas por
la unin del ligando y por la dimerizacin de los complejos dmero-DNA y,
consecuentemente, modulan positiva o negativamente la expresin de genes
diana para los receptores de retinoides.
Merece la pena sealar aqu que muchos de los genes con elementos de
respuesta para vitamina D tambin contienen elementos de respuesta (VDRE)
con repeticiones de la secuencia AGGTCA espaciadas por tres nucletidos
(DR-3).
Se requiere una interaccin finamente regulada entre los diferentes tipos de
receptores nucleares de retinoides para que las hormonas ejerzan sus efectos
especficos.
Los RXRs funcionan como correguladores que potencian la unin de los
receptores para el cido retinoico todo-trans (RARs), la hormona tiroidea, la
vitamina D y el proliferante peroxismico a sus elementos de respuesta
especficos.
Adems los RXRs tambin pueden formar heterodmeros con receptores
hurfanos.

En definitiva, los RXRs funcionan como cofactores obligatorios y su nivel puede

ser decisivo a la hora de determinar los efectos biolgicos de otras hormonas.
Por consiguiente, los RXRs pueden considerarse como reguladores centrales.
Los dmeros RXR-RAR pero o los RXR-RXR median la inhibicin del
crecimiento.
Varios estudios han mostrado, por otra parte, que retinoides selectivos RAR
suprimen el crecimiento tumoral o inducen diferenciacin celular, mientras que
los anlogos de RXR son menos efectivos.
Estos hallazgos sugieren que la va RXR-RAR media los efectos de los
retinoides sobre estos sistemas celulares, mientras que los RXR-RXR no tienen
ese papel.
Existen, no obstante, informaciones sobre el papel que juegan los retinoides
selectivos para RXR en la induccin de ciertos genes, como el de la hormona
del crecimiento en clulas hipofisarias61, la alfa-fetoprotena en hepatocitos y
la colesterol 7alfa-hidroxilasa en clulas HepG2, algunos de los cuales podran
estar implicados en el control del crecimiento celular.
Tres interacciones entre los receptores de retinoides y sus genes diana revistan
particular inters:

Primero, un mecanismo de retroalimentacin positiva posibilitadopor la

presencia de elementos de respuesta para retinoides en los tres genes
RAR.
Ello sugiere que la autoinduccin de RAR en algunos tejidos podra
amplificar los efectos de los retinoides. De hecho, ATRA y 9-cis RA
inducen RAR (mRNA y protena) en clulas tumorales, un proceso
conocido por ser mediado por la activacin, va heterodmeros RXRRAR, de un RARE DR-5.

Segundo, un mecanismo de retroalimentacin negativa basado en los

hallazgos en la lnea F9: sta es un teratocarcinoma de ratn en el que
la sobre-expresin de CRABP-I (una de las protenas celulares ligadoras
de cido retinoico) tras incubacin con cido retinoico provoca la
reduccin de la expresin de algunos de los genes que responden a
este retinoide.
Ello sugiere que las protenas citoslicas ligadoras de retinoides pueden
antagonizar la interaccin de los retinoides con sus receptores
nucleares.
En tercer lugar, el antagonismo de los receptores de retinoides con el
factor de transcripcin AP-1 (un complejo proteico implicado en el
crecimiento celular y la inflamacin).
Dicho antagonismo puede explicar, al menos en parte, la que es, quiz
la ms significativa propiedad de los retinoides: su capacidad para limitar

el crecimiento celular, enlentecer la progresin de ciertas neoplasias y

bloquear in vivo e in vitro la accin de promotores tumorales.

Hasta la fecha estn descritos tres mecanismos bsicos que explican el

antagonismo de los receptores de retinoides con AP-1:

Inhibicin de la unin de AP-1 al DNA70.

Inhibicin de la actividad de la dinasa Nterminal de Jun71 e inhibicin
de la induccin de la protena Jun72.
Finalmente, hay que tener en cuenta que los retinoides tambin pueden
actuar siguiendo mecanismos post-transcripcionales, tales como la
induccin de factor de crecimiento transformante-73.

Estos mecanismos y los dependientes de AP-1 subrayan la importancia del

dilogo entre los retinoides y otras vas de transduccin de seal.

The cellular mechanism of retinoid action. Retinol interacts with specific proteins called retinol-binding
proteins (RBP),which aid intracellular transfer via the receptor protein, binding with CRBP (cellular retinolbinding proteins) in the cytoplasm. The retinol dehydrogenase (RoDH) enzymes metabolize retinol into
retinaldehyde (Rh), then retinaldehyde is metabolized into retinoic acid (RA) by the retinaldehyde
dehydrogenases (RALDHs). In the cytoplasm, RA is bound by CRABP (cellular RA-binding protein) or
transformed into more polar compounds, which are subject to further metabolization and elimination. RA enters
the nucleus and binds to the RA receptors (RARs) and retinoid X receptors (RXRs), which they themselves
heterodimerize and bind to a sequence of DNA known as RARE (RA-response element), which activates the
transcription of target genes

REGULACIN DE RECEPTORES
Es importante considerar que los receptores adems de iniciar la regulacin de
las funciones fisiolgicas y bioqumicas, en s mismos estn sometidos a
muchos mecanismos de control, homeosttico y de regulacin; muy
interrelacionados entre s, implicando un alto grado de complejidad y
proteccin.

Adems de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los frmacos, se

conoce ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de los receptores o de
los sistemas receptores efectores.
La prdida de un receptor en un sistema de sealizacin altamente
especializado, puede ocasionar un trastorno fenotpico o deficiencias en
sistemas de sealizacin ms amplios conlleva un espectro de efectos ms
generales como en la miastenia gravis, algunas formas de diabetes sacarina
insulinorresistente.
Entre los fenmenos ms interesantes y notables est la aparicin de
receptores aberrantes como productos de oncogenes, que transforman clulas
normales en clulas cancerosas.
La activacin constitutiva de los receptores, acoplados a protena G por
mutaciones sutiles en la estructura de receptor, origina retinitis pigmentosa,
pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham); las propias protenas G
pueden volverse oncgenas, cuando estn "sobreexpresadas" o cuando son
activadas por mutacin (Lyons y col).
REGULACIN RECEPTORIAL
DESENSIBILIZACIN RECEPTORIAL (Tolerancia)
Es la prdida de respuesta de una clula a la accin de un ligando, como
resultado de la accin de este ligando sobre la clula. (Tolerancia aguda =
taquifilaxia)
AUTLOGA: afecta nicamente al receptor ocupado por el ligando que la
provoca.

Disminucin en la afinidad
Disminucin del nmero de receptores:
- Inactivacin
- Secuestro hacia el interior de la clula
- Degradacin metablica
- Reduccin en la sntesis

HETERLOGA: afecta tanto al receptor del ligando que la provoca como a

otros receptores.

Cambios en el propio receptor

Cambios en los mecanismos postreceptoriales

HIPERSENSIBILIZACIN RECEPTORIAL
Es el incremento de respuesta de una clula a la accin de un ligando, como
resultado de la falta temporal de accin de dicho ligando sobre la clula.

Incremento de la afinidad

Incremento del nmero de receptores

Disminucin de la degradacin metablica

REGULACIN DE RECEPTORES Y DESENSIBILIZACIN

Exposicin al agonista
DESENSIBILIZACIN TEMPRANA:
Segundos-minutos
Mecanismo:
Fosforilacin de asas intracelulares del -COOH terminal por kinasas (PKA o
PKC) activadas por 2dos mensajeros o kinasas acopladas a prot G (GRK1-6)
Consecuencia: Desacoplamiento del receptor
DESENSIBILIZACIN TARDA:
Ocurre tras una prolongada exposicin al agonista
Down-regulation: Prdida del nmero total de receptores funcionales.
Internalizacin de receptores Prdida del receptor en la superficie
No requiere de fosforilacin
Se observa:
Internalizacin
Secuestro
Degradacin
Alteracin de la sntesis del receptor:
- Alteraciones en el mRNA
- Alteraciones en la traduccin
AUTOREGULACIN: Mecanismos de defensa
EN ASCENSO (UP REGULATION)

del N de Receptores disponibles,

de sntesis de receptores
de afinidad por los agonistas (bloqueadores beta)

EN DESCENSO (DOWN REGULATION)

Modula la respuesta celular ante la sobre estimulacin o sobreocupacin
(estimulantes beta2, busereln, goserelin)

Bibliografa
1. Lynch DR, Guttmann RP. NMDA receptor pharmacology: perspectives
from molecular biology. Curr Drug Targets. 2001; 2:215-31.
2. Schorge S, Colquhoun D. Studies of NMDA receptor function and
stoichiometry with truncated and tndem subunits. J Neurosci. 2003;
23:1151-8.
3. Papadakis M, Hawkins LM, Stephenson FA. Appropriate NR1-NR1
disulfide-linked homodimer formation is requisite for efficient expression
of functional, cell surface N-methyl-D-aspartate NR1/NR2 receptors. J
Biol Chem. 2004; 279:14703-12.
4. Schler T, Mesic I, Madry C, Bartholomus I, Laube B. Formation of
NR1/NR2 and NR1/NR3 heterodimers constitutes the initial step in Nmethyl-D-aspartate receptor assembly. J Biol Chem. 2008; 283:37-46.
5. Das S, Sasaki YF, Rothe T, Premkumar LS, Takasu M, Crandall JE, et
al. Increased NMDA current and spine density in mice lacking the NMDA
receptor subunit NR3A. Nature. 1998; 393:377-81.
6. Chatterton JE, Awobuluyi M, Premkumar LS, Takahashi M, Talantova Y,
Shin M, et al. Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of
NMDA receptor subunits. Nature. 2002; 415:793-8.
7. Erreger K, Dravid SM, Banke TG, Wyllie DJ, Traynelis SF. Subunitspecific gating controls rat NR1/NR2A and NR1/NR2B NMDA channel
kinetics and synaptic signalling profiles. J Physiol. 2005; 563:345-58.
8. Scott DB, Blanpied TA, Ehlers MD. Coordinated PKA and PKC
phosphorylation suppresses RXR-mediated ER retention and regulates
the surface delivery of NMDA receptors. Neuropharmacology. 2003;
45:755-67.
9. Lau GC, Saha S, Faris R, Russek SJ. Up-regulation of NMDAR1 subunit
gene expression in cortical neurons via a PKA-dependent pathway. J
Neurochem. 2004; 88:564-75.
10. Kurk D, Dezso P, Boros A, Kolok S, Fodor L, Nagy J, et al. Inducible
expression and pharmacological characterization of recombinant rat
NR1a/NR2A NMDA receptors. Neurochem Int. 2005; 46:369-79.
11. Lu C, Fu Z, Karavanov I, Yasuda RP, Wolfe BB, Buonanno A, et
al. NMDA receptor subtypes at autaptic synapses of cerebellar granule
neurons. J Neurophysiol. 2006; 96:2282-94.
12. Coleman PD, Yao PJ. Synaptic slaughter in Alzheimer's disease.
Neurobiol Aging. 2003; 24:1023-7.
13. Shankar GM, Bloodgood BL, Townsend M, Walsh DM, Selkoe DJ,
Sabatini BL. Natural oligomers of the Alzheimer amyloid-beta protein
induce reversible synapse loss by modulating an NMDA-type glutamate
receptor-dependent signaling pathway. J Neurosci. 2007; 27:2866-75.

14. Snyder EM, Nong Y, Almeida CG, Paul S, Moran T, Choi EY, et
al. Regulation of NMDA receptor trafficking by amyloid-beta. Nat
Neurosci. 2005; 8:1051-8.
15. Zeron MM, Hansson O, Chen N, Wellington CL, Leavitt BR, Brundin P,
et al. Increased sensitivity to N-methyl-D-aspartate receptor-mediated
excitotoxicity in a mouse model of Huntingtons disease. Neuron. 2002;
33:849-60.
16. Li L, Murphy TH, Hayden MR, Raymond LA. Enhanced striatal NR2Bcontaining N-methyl-D-aspartate receptor-mediated synaptic currents in
a mouse model of Huntington disease. J Neurophysiol. 2004; 92:273846.
17. Li L, Fan M, Icton CD, Chen N, Leavitt BR, Hayden MR, et al. Role of
NR2B-type NMDA receptors in selective neurodegeneration in
Huntington disease. Neurobiol Aging. 2003; 24:1113-21.
18. Chan S y Kilby MD. Thyroid hormone and central nervous system
development. J Endocrinol 2000 165: 1-8.
19. Kohrle J. Thyroid hormone metabolism and action in the brain and
pituitary. Acta Med Aust 2000 27: 1-7.
20. Vennstrom B, Mittag J, Wallis K. Severe psychomotor and metabolic
damages caused by a mutant thyroid hormone receptor alpha 1 in mice:
can patients with a similar mutation be found and treated?. Acta Paediatr
2008 97: 1605-10.
21. Quignodon L, Vincent S, Winter H, Samarut J, Flamant F. A point
mutation in the activation function 2 domain of thyroid hormone receptor
alpha1 expressed after CRE-mediated recombination partially
recapitulates hypothyroidism. Mol Endocrinol 2007 21: 2350-60.
22. Zoeller RT, Bansal R, Parris C. Bisphenol-A, an environmental
contaminant that acts as a thyroid hormone receptor antagonist in vitro,
increases serum thyroxine, and alters RC3/neurogranin expression in the
developing rat brain. Endocrinology 2005 146: 607-12.
23. Nunez J, Celi FS, Ng L, Forrest D. Multigenic control of thyroid hormone
functions in the nervous system. Mol Cell Endocrinol 2008 287: 1-12.
24. Santisteban P y Bernal J. Thyroid development and effect on the nervous
system. Rev Endocr Metab Dis 2005 6: 217-28.
25. Wallis K, Dudazy S, van Hogerlinden M, Nordstrom K, Mittag J,
Vennstrom B. The thyroid hormone receptor alpha1 protein is expressed
in embryonic postmitotic neurons and persists in most adult neurons. Mol
Endocrinol 2010 24: 1904-16.
26. Visser WE, Swagemakers SM, Ozgur Z, Schot R, Verheijen FW, van
Ijcken WF, van der Spek PJ, Visser TJ. Transcriptional profiling of
fibroblasts from patients with mutations in MCT8 and comparative
analysis with the human brain transcriptome. Hum Mol Genet 2010 19:
4189-200.
27. Sinha RA, Pathak A, Mohan V, Babu S, Pal A, Khare D, Godbole MM.
Evidence of a bigenomic regulation of mitochondrial gene expression by

thyroid hormone during rat brain development. Biochem Biophys Res

Commun 2010 397: 548-52.
28. Monden T, Nakajima Y, Hashida T, Ishii S, Tomaru T, Shibusawa N,
Hashimoto K, Satoh T, Yamada M, Mori M, Kasai K. Expression of
thyroid hormone receptor isoforms down-regulated by thyroid hormone in
human medulloblastoma cells. Endocr J 2006 53: 181-7.
29. Mader MM y Cameron DA. Effects of induced systemic hypothyroidism
upon the retina: regulation of thyroid hormone receptor alpha and
photoreceptor production. Mol Vis 2006 12: 915-30.
30. Carreon-Rodriguez A, Charli JL, Perez-Martinez L. T3 differentially
regulates TRH expression in developing hypothalamic neurons in
vitro. Brain Res 2009 1305: 20-30.
31. Ishii S, Yamada M, Satoh T, Monden T, Hashimoto K, Shibusawa N,
Onigata K, Morikawa A, Mori M. Aberrant dynamics of histone
deacetylation at the thyrotropin-releasing hormone gene in resistance to
thyroid hormone. Mol Endocrinol 2004 18: 1708-20.
32. Koibuchi N y Iwasaki T. Regulation of brain development by thyroid
hormone and its modulation by environmental chemicals. Endocr J 2006
53: 295-303.
33. Ramos HE y Weiss RE. Regulation of nuclear coactivator and
corepressor expression in mouse cerebellum by thyroid hormone.
Thyroid 2006 16: 211-6.
34. Heuer H y Mason CA. Thyroid hormone induces cerebellar Purkinje cell
dendritic development via the thyroid hormone receptor alpha1. J
Neurosci 2003 23: 10604-12.
35. Ibhazehiebo K, Iwasaki T, Shimokawa N, Koibuchi N. 1,2,5,6,9,10alphaHexabromocyclododecane (HBCD) Impairs Thyroid HormoneInduced Dendrite Arborization of Purkinje Cells and Suppresses Thyroid
Hormone Receptor-Mediated Transcription. Cerebellum 2011 1: 22-31.
36. Winter H, Braig C, Zimmermann U, Geisler HS, Franzer JT, Weber T, Ley
M, Engel J, Knirsch M, Bauer K, Christ S, Walsh EJ, McGee J, Kopschall
I, Rohbock K, Knipper M. Thyroid hormone receptors TRalpha1 and
TRbeta differentially regulate gene expression of Kcnq4 and prestin
during final differentiation of outer hair cells. J Cell Sci 2006 119: 297584.
37. Kapoor R, Ghosh H, Nordstrom K, Vennstrom B, Vaidya VA. Loss of
thyroid hormone receptor beta is associated with increased progenitor
proliferation and NeuroD positive cell number in the adult
hippocampus. Neurosci Lett 2010 487: 199-203.
38. Venero C, Guadano-Ferraz A, Herrero AI, Nordstrom K, Manzano J, de
Escobar GM, Bernal J, Vennstrom B. Anxiety, memory impairment, and
locomotor dysfunction caused by a mutant thyroid hormone receptor
alpha1 can be ameliorated by T3 treatment. Genes Dev 2005 19: 215263.

39. Siesser WB, Cheng SY, McDonald MP. Hyperactivity, impaired learning
on a vigilance task, and a differential response to methylphenidate in the
TRbetaPV knock-in mouse. Psychopharmacology (Berl) 2005 181: 65363.
40. Morte B, Manzano J, Scanlan TS, Vennstrom B, Bernal J. Aberrant
maturation of astrocytes in thyroid hormone receptor alpha 1 knockout
mice reveals an interplay between thyroid hormone receptor
isoforms. Endocrinology 2004 145: 1386-91.
41. Guadano-Ferraz A, Benavides-Piccione R, Venero C, Lancha C,
Vennstrom B, Sandi C, DeFelipe J, Bernal J. Lack of thyroid hormone
receptor alpha1 is associated with selective alterations in behavior and
hippocampal circuits. Mol Psychiatry 2003 8: 30-8.
42. Abel ED, Moura EG, Ahima RS, Campos-Barros A, Pazos-Moura CC,
Boers ME, Kaulbach HC, Forrest D, Wondisford FE. Dominant inhibition
of thyroid hormone action selectively in the pituitary of thyroid hormone
receptor-beta null mice abolishes the regulation of thyrotropin by thyroid
hormone. Mol Endocrinol 2003 17: 1767-76.
43. Bernal J. Thyroid hormone receptors in brain development and function.
Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(3):249-259.
44. Bernal J, Morte B. Thyroid hormone receptor activity in the absence of
ligand: physiological and developmental implications. Biochim Biophys
Acta. 2013;1830(7):3893-3899.
45. Visser WE, Friesema EC, Jansen J, Visser TJ. Thyroid hormone
transport in and out of cells. Trends Endocrinol Metab. 2008;19(2):50-56.
46. Boccone L, Dessi V, Meloni A, Loudianos G. Allan-Herndon-Dudley
syndrome (AHDS) in two consecutive generations caused by a missense
MCT8 gene mutation. Phenotypic variability with the presence of normal
serum T3 levels. Eur J Med Genet. 2013;56(4):207-210.
47. Bernal J, Guadano-Ferraz A, Morte B. Perspectives in the study of
thyroid hormone action on brain development and function. Thyroid.
2003;13(11):1005-1012.
48. Fu J, Refetoff S, Dumitrescu AM. Inherited defects of thyroid hormonecell-membrane transport: review of recent findings. Curr Opin Endocrinol
Diabetes Obes. 2013;20(5):434-440.
49. Brockmann K, Dumitrescu AM, Best TT, Hanefeld F, Refetoff S. X-linked
paroxysmal dyskinesia and severe global retardation caused by defective
MCT8 gene. J Neurol. 2005;252(6):663-666.
50. Lopez-Marin L, Martin-Belinchon M, Gutierrez-Solana LG, Morte-Molina
B, Duat-Rodriguez A, Bernal J. [MCT8-specific thyroid hormone cell
transporter deficiency: a case report and review of the literature]. Rev
Neurol. 2013;56(12):615-622.
51. Rodrigues F, Grenha J, Ortez C, Nascimento A, Morte B, M MB,
Armstrong J, Colomer J. Hypotonic male infant and MCT8 deficiency - a
diagnosis to think about. BMC Pediatr. 2014;14(1):252.

52.

Morte B, Bernal J. Thyroid hormone action: astrocyte-neuron

communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5
53. Lopez-Espindola D, Morales-Bastos C, Grijota-Martinez C, Liao XH, Lev
D, Sugo E, Verge CF, Refetoff S, Bernal J, Guadano-Ferraz A. Mutations
of the thyroid hormone transporter MCT8 cause prenatal brain damage
and persistent hypomyelination. J Clin Endocrinol Metab. 2014.
54. Verge CF, Konrad D, Cohen M, Di Cosmo C, Dumitrescu AM,
Marcinkowski T, Hameed S, Hamilton J, Weiss RE, Refetoff S.
Diiodothyropropionic acid (DITPA) in the treatment of MCT8 deficiency. J
Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4515-4523.
55. Rasmussen,S.G.et al. (2011) Crystal structure of the Beta2 adrenergic
receptor- Gs protein complex.Nature 477,549-557.