XXI Congreso Nacional de Medicina de la Adolescencia

9 y 10de Marzo 2012. Santiago de Compostela.

NEUROBIOLOGIA DEL TDAH

Dr. Jess Eirs

Departamento de Pediatra
Servicio de Neurologa Peditrica
Hospital Clnico Universitario
Complejo Hospitalario Universitario
Santiago de Compostela
e-mail: eirisjm@yahoo.es
INTRODUCCIN Y OBJETIVO
Muy posiblemente pocas entidades o trastornos hayan sido motivo de un
estudio y divulgacin tan amplios como el que ha experimentado el TDAH en
los ltimos aos. Lejos de interpretaciones errneas que han conducido a
muchos profesionales a asumirlo como un problema exclusivo de la infancia y
adolescencia temprana, las evidencias actuales aportan datos concluyentes
que dan soporte al porqu de su persistencia ms all de estas edades. De
acuerdo con ello, el TDAH se erige como una entidad de curso crnico y con
una expresividad variable y diferente entre los afectados de acuerdo a factores
individuales intrnsecos y ambientales que pueden modular su expresin
clnica. Es pertinente recordar que el TDAH es el trastorno neuropsiquitrico
ms frecuente en la infancia y adolescencia, alcanzando una prevalencia
estimada del 5% y que la persistencia del mismo ms all de la edad peditrica
puede tener lugar en 40-60% de los afectados. Esto justifica que actualmente
est considerado como uno de los problemas clnicos y de salud pblica ms
importante debido a la morbilidad e incapacidad asociada, tanto en nios como
adolescentes y adultos.
El TDAH en la etapa de la adolescencia goza de unas particularidades
propias. Por un lado puede ser difcil de diagnosticar si no exista un
diagnstico previo, ya que las manifestaciones nucleares ligadas a
hiperactividad y, en menor grado, impulsividad pueden disminuir de forma
espontnea con el paso de los aos. Por otro lado, es posible no atribuir a un
TDAH manifestaciones que parecen ocurrir de novo en personas que hasta
un momento determinado no parecan tener problemas pero en los que una
anamnesis cuidadosa pone de manifiesto hechos subestimados hasta el
momento, como la medicacin de una excesiva intervencin organizativa y
supervisora por el adulto en la consecucin de los objetivos acadmicos. Una
capacidad intelectual normal o elevada en estos casos, asociado a un entorno
favorable puede paliar o solapar, al menos temporalmente, la repercusin
negativa de un proceso presente y persistente en el futuro en el que el aumento
de demandas acadmicas, sociales y de autocontrol pueden descompensarlo
en la etapa adolescente. Otros factores como la eclosin de un trastorno de
ansiedad o el agravamiento de manifestaciones ligadas a conductas
negativistas o de desafo a la autoridad pueden agravar un TDAH previamente
controlado.
La asuncin por parte de diferentes profesionales o de la familia de la
inexistencia o infravaloracin del TDAH y la argumentacin en base a
diferentes tpicos que se van sucediendo a lo largo de la vida de una persona
afectada a la que se alude con expresiones como es un vago ya madurar,
es maleducado, es infantil es inmaduro es por su adolescencia, entre
otras, traduce un desconocimiento profundo de las causas reales que
subyacen al problema y contrasta -ya ms de un siglo despus- con la
apreciacin de figuras relevantes, que sin ms medios que su capacidad de
anlisis y reflexin, ya se haban adelantado a lo que hoy consideramos como
un hecho probado. Es el caso de George Still quien en un artculo publicado en
Lancet en 1902 haca referencia a la existencia de un grupo de nios
violentos, inquietos y molestos, revoltosos, destructivos, dispersos, con una
repercusin escolar negativa, no necesariamente con retraso mental, con un
defecto patolgico en el control moral (entendido como dificultad para
diferenciar lo adecuado de lo que no lo es) y que se englobaba dentro de un
trastorno crnico, con un origen biolgico y no causado por educacin
inadecuada. Desde un punto de vista conceptual y tras mltiples avatares la
historia nos devuelve al punto de partida.
El objetivo de esta presentacin no es otro que argumentar lo
manifestado por George Still. As, frente a especulaciones, conjeturas y mitos
todava vigentes, corresponde mostrar que los conocimientos actuales
procedentes de estudios neuropsicolgicos, de pruebas de neuroimagen
esttica y funcional, de estudios neuroqumicos y de respuesta a frmacos as
como de hallazgos genticos confieren al TDAH una slida naturaleza
neurobiolgica y que la expresin del proceso viene mediada por una alteracin
en las funciones ejecutivas que a su vez ocurre en respuesta a una
disregulacin en la neurotransmisin y conectividad en redes neuronales
fronto-estro-parieto-cerebelosas y que para la mayora de los afectados tiene
una base gentica, lo que no es bice para que sus manifestaciones puedan
modularse en funcin de determinados condicionantes ambientales.

DISFUNCION EJECUTIVA. AUTOCONTROL

 El modelo de autorregulacin de Barkley supone una clarificacin y
conjuncin de teoras previas sobre el TDAH en los que se daba
preponderancia bien a trastornos de control inhibitorio o a constructos basados
en el modelo de dficit atencional. Barkley las unifica bajo el concepto de
autorregulacin que engloba en sentido amplio a las funciones ejecutivas y
representa en realidad una teora de funciones del lbulo frontal. El control
inhibitorio permitira inhibir respuestas prepotentes, detener patrones de
respuesta habituales y permitir demorar la toma de decisiones as como
controlar el perodo de demora de las interferencias del entorno. El dficit
atencional, en concreto los dficits de atencin sostenida en una tarea, no sera
sino la expresin de los problemas en la generacin y mantenimiento de
conductas orientadas hacia un objetivo, en el marco de los dficits de
autorregulacin. De esta forma, la conducta se centra ms en el individuo que
en el evento, implica aprender a detectar o inferir las consecuencias de los
actos y es esencial para planificar la conducta en base a ideas y pensamientos
y no directamente tras estmulos externos.

ALGUNOS FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESARROLLO DE LA

ATENCION Y AUTOCONTROL EN LOS PRIMEROS AOS
Las respuestas de inhibicin conductual estn bien desarrolladas a la
edad de 3 o 4 aos y se incrementan significativamente en el transcurso del 4
ao, confiriendo a los nios capacidad para inhibir su conducta ante
instrucciones propias o ajenas. El aumento del autocontrol se sustenta en el
desarrollo de las habilidades lingsticas que emerge alrededor del tercer ao y
que permite al nio regular sus emociones, su motivacin y su persistencia en
las tareas, al tiempo que modula sus respuestas motrices. El desarrollo del
control motor despus de los 3 aos se refleja en su aumentada capacidad
para seguir instrucciones. Por debajo de los 3 aos, los nios son capaces de
seguir instrucciones para iniciar una conducta, pero menos para inhibirla o
pararla. Despus de esta edad, se muestran ms capacitados para inhibir su
conducta en respuesta a demandas externas. El desarrollo de esta habilidad es
un reflejo de los cambios neurolgicos que tienen lugar en los aos
preescolares, en los que la maduracin del crtex frontal coincide con el
incremento en la capacidad de motivacin y autocontrol.
 El desarrollo de la atencin experimenta un salto cualitativo bsico a los
4 aos de edad, permitiendo redireccionarse a aspectos relevantes del
entorno, inhibir respuestas ante estmulos irrelevantes, una progresiva
capacidad para participar en tareas sujetas a reglas estructuradas y prestar
atencin a situaciones carentes de inters intrnseco.

AUTOCONTROL Y MEMORIA DE TRABAJO

En la consecucin del control inhibitorio desempea un papel importante
el desarrollo significativo que durante la segunda mitad del segundo ao tiene
lugar en la memoria de trabajo, que se entiende como la capacidad de
recuperacin de la informacin adquirida en el pasado reciente y su uso de
forma apropiada para una tarea actual. Su normal desarrollo permite la
representacin interna de la informacin para guiar la toma de decisiones y
controlar la conducta en base a ideas y pensamientos y no directamente tras
estmulos externos. Los dficit en memoria de trabajo se han involucrado entre
las principales bases disfuncionales responsables de las manifestaciones del
TDAH. Es posible que el escaso rendimiento acadmico en personas con
TDAH pueda resultar en gran medida de deficiencias en memoria de trabajo
ms que en una consecuencia directa de trastornos conductuales, falta de
atencin y/o hiperactividad/impulsividad.

SISTEMAS ATENCIONALES
Las estructuras y funcin derivada de las mismas y que se relaciona con
los sistemas atencionales, siguen una evolucin paralela a los mecanismos de
control inhibitorio y convergen en el autocontrol propuesto por Barkley. Se
distinguen 3 redes principales dentro de un funcionamiento global, como ocurre
con todo el cerebro.
1.- Sistema de alerta. Es dependiente de la integridad del sistema reticular
activador y de sus influencias reguladoras sobre el tlamo y los ganglios
basales, el sistema lmbico y el crtex prefrontal. Suministra la atencin tnica
o primaria, lo que de una manera ms amplia denominamos consciencia. La
ausencia de este sistema de atencin se manifiesta como estados comatosos y
su hiperactividad se manifestara como hipervigilia.
2.- Sistema atencional anterior. De predominio derecho, se localiza en la
corteza prefrontal, circunvolucin cingulada anterior y ncleo caudado. Es el
sistema que regula la direccin y el objetivo de la atencin y de l depende
nuestra sensacin subjetiva del esfuerzo mental de la atencin. Interviene en el
anlisis de datos y preparacin para la respuesta. En el sistema anterior
interviene fundamentalmente la dopamina y, en menor medida, la
noradrenalina. Su disfuncin dara lugar a distractibilidad con trastorno de la
vigilancia o concentracin. El prototipo de este dfict lo constituira el TDAH.
3.- Sistema atencional posterior. Tambin denominado sistema de atencin
selectiva o de exploracin. Est relacionado con todo lo referente al control del
procesamiento espacial. Sera el encargado de centrar la atencin en la
posicin del campo visual donde est situado el estmulo objetivo. Para ello
realiza las operaciones de desenganche de la atencin del objeto en el que
estaba centrada (corteza parietal), movimiento por el campo visual hasta la
nueva posicin (colculo superior) y enganche de la atencin en el estmulo
designado como objetivo actual (pulvinar). Su principal finalidad es, pues,
localizar los estmulos y orientarnos hacia ellos. Es, por lo tanto, el que permite
ser selectivos con la informacin prioritaria. Este sistema se localiza en la
corteza parietal posterior de ambos hemisferios, conectados por el cuerpo
calloso, en el pulvinar lateral del tlamo y en el colculo superior. El
neurotransmisor predominante en este sistema es la noradrenalina.

ESTUDIO DE LAS BASES NEUROBIOLOGICAS QUE SUBYACEN AL TDAH

La disfuncin de las estructuras mencionadas tiene lugar como base que
da soporte a la expresin de sntomas que convergen en las manifestaciones
nucleares del TDAH, en concreto la hiperactividad, impulsividad y el dficit
atencional. Hoy disponemos de mltiples evidencias que sustentan esta
afirmacin y son numerosos los estudios que han focalizado su inters en el
anlisis de diferentes estructuras cerebrales, en especial las redes fronto-
estro-parieto-cerebelosas.
Muchas investigaciones han mostrado similitudes entre los pacientes
TDAH y los que presentaron un traumatismo frontal, llevando a la hiptesis de
que el TDAH es secundario a una lesin del lbulo frontal. Posteriores
aproximaciones apuntaron a un deficiente control inhibitorio cortical relacionado
con una disfuncin fronto-lmbica.
La mayora de las hiptesis sobre los sustratos anatmicos del TDAH se han
enfocado generalmente en el papel que desempea la corteza prefrontal
(CPF), por su conocida implicacin en las funciones ejecutivas, un grupo de
habilidades cognitivas de alto orden que incluyen inhibicin de respuestas,
organizacin temporal de la conducta, atencin y concentracin, flexibilidad
comportamental, memoria de trabajo y organizacin de la informacin
necesaria para la solucin de problemas.
Especficamente, algunos estudios han focalizado su inters en la corteza
dorsolateral frontal y ventrolateral prefrontal debido a que estas regiones estn
implicadas en la vigilancia, atencin selectiva y dividida, cambios en el foco
atencional, planificacin, control ejecutivo y memoria de trabajo.
Entre las estructuras estudiadas, algunas merecen una consideracin
muy especial.
Corteza cingulada anterior dorsal (CCAd). Situada en la cara medial del lbulo
frontal, mantiene importantes conexiones con el CPDL (corteza prefrontal
dorsolateral), corteza parietal y el ncleo estriado. Se asume que juega un
papel crtico en procesos de alta demanda cognitiva, en la deteccin de
objetivos, seleccin e inhibicin de respuestas, deteccin de errores,
monitorizacin de la conducta y motivacin. De manera particular, en el TDAH
se cree que modula la toma de decisiones basada en la recompensa. As una
disfuncin en CCAd podra condicionar todas las manifestaciones nucleares del
TDAH (dficit atencional, hiperactividad e impulsividad) y podra explicar la
paradoja habitual que supone el poseer una adecuada capacidad
exclusivamente para tareas motivadoras y no para otras ms indiferenciadas.
Ganglios basales. Situados en la parte inferior de los hemisferios cerebrales,
son integrantes de una serie de circuitos neuronales que intervienen en
diferentes funciones cognitivas. Diversos estudios morfomtricos han mostrado
anomalas volumtricas en el caudado, que todava son motivo de debate, en
especial en lo relacionado a su asimetra. Tambin se han demostrado
anomalas en el transporte dopaminrgico a ese nivel, especialmente en el
estriado.
Cerebelo. Ms all de las funciones reguladoras del tono muscular y el
movimiento, se reconoce la existencia de un sndrome cerebeloso cognitivo-
afectivo y se han encontrado evidencias de su disfuncin en el TDAH.

METODOLOGAS DE ESTUDIO ANATOMICO/FUNCIONALES

Las evidencias neuroanatmicas que implican organicidad en el TDAH
provienen de estudios de neuroimagen esttica (RM cerebral, RM cerebral
volumtrica) y funcional (RM funcional (RMf), RM espectroscpica, estudios de
difusin, PET, SPECT, magnetoencencefalografa, EEG cuantitativo,
potenciales evocados y, ms recientemente, estudios de actividad cerebral en
reposo mediante RM funcional).
Estudios neuroanatomicos estticos
Los estudios iniciales con RM convencional confirman una reduccin
global del tamao cerebral, con variaciones que en su mxima amplitud llegan
al 5%. En un estudio que comparaba nios con TDAH y sus hermanos no
TDAH con un grupo control se evidenci una reduccin en el volumen cerebral
del 4 % y del 3,4 % respecto al control para el grupo con TDAH y sus
hermanos sanos, respectivamente. Este hallazgo sugiere que los cambios en el
volumen cerebral se tornan sintomticos a partir de un determinado umbral.
De forma ms especfica, y atendiendo al estudio de regiones a las que
anteriormente hemos aludido como de un mayor inters en el TDAH, pudo
comprobarse que la reduccin volumtrica involucra preferentemente a lbulo
frontal. As, un estudio con 12 pacientes TDAH y 12 controles mostr que la
disminucin del tamao del lbulo frontal representaba el 48% de la reduccin
total del volumen del tamao cerebral. Otros autores han encontrado hallazgos
similares, involucrando de forma ms selectiva a CPF, en concreto la derecha.
Los dficits en control inhibitorio se correlaciona de forma significativa con
deficiencias en memoria de trabajo en pacientes TDAH y aquellos con lesiones
neuroquirrgicas en CPF, pero no en los que tienen lesiones en el lado
izquierdo ni en controles. Estos resultados implican al lbulo frontal derecho,
especialmente la circunvolucin frontal inferior en las manifestaciones
relacionadas con dficit en respuestas de inhibicin y en memoria de trabajo.
En relacin a los ganglios basales, se han evidenciado anomalas en el ncleo
caudado y el putamen en pacientes TDAH, en especial disminuciones en el
volumen y prdida de asimetra. En estudios cruzados, mixtos, longitudinales,
se ha apreciado que la disminucin del caudado tiene lugar exclusivamente
antes de los 16 aos de edad, es decir, que su tamao tiende a normalizarse
con el paso del tiempo y ello es debido a que a esta edad tiene lugar una
reduccin fisiolgica del volumen en el caudado que es mayor que la que
pueden presentar los pacientes con TDAH. De esta forma, los volmenes
tienden a igualarse. Estas anomalas transitorias pudieran estar en relacin con
la disminucin de las manifestaciones motrices que tienen lugar en el TDAH
con el crecimiento. Existen, por otro lado, amplias evidencias de asociacin
entre TDAH secundario y lesiones en los ganglios basales, en especial en el
lado derecho.
En el cerebelo se han objetivado disminuciones de volumen que afectan
de forma especial a los hemisferios cerebelosos (hasta el 6%) y a los lbulos
VIII-X del vermis posteroinferior.
Globalmente, y a pesar de sus limitaciones, los estudios volumtricos
han permitido demostrar que las alteraciones no son progresivas, que tienen
lugar como respuesta precoz a condicionantes genticos y/o ambientales, que
los hallazgos son similares en ambos sexos, que existe una correlacin positiva
entre la reduccin del volumen cerebral y la gravedad del TDAH, que los
reducciones de volumen pueden persistir en la vida adulta y que los hallazgos
evidenciados no pueden ser explicados invocando una exposicin previa a
estimulantes.
En los ltimos aos, como consecuencia de la mejora en la resolucin
de las tcnicas de neuroimagen, hemos ido conociendo resultados aportados
por tcnicas muy sofisticadas de medicin de grosor cortical no solo de forma
transversal sino longitudinal, lo que nos ayuda en la comprensin de aspectos
vinculados al neurodesarrollo en TDAH. Un avance crucial es el propiciado
por la demostracin de la existencia de un retraso en la maduracin cerebral en
el TDAH en contraposicin con una desviacin en la misma. Los sofisticados
estudios de grosor cortical han permitido demostrar la creencia observacional,
al menos para un grupo de pacientes, de que en el TDAH existe un retraso en
la maduracin cerebral. En un amplio estudio del grupo de Shaw y cols,
publicado en el ao 2007, y que abarca a dos grupos de 223 controles y 223
TDAH pudo comprobarse la trayectoria de crecimiento cortical, con un
incremento inicial en la infancia seguido de un decremento a partir de la
pubertad (modelo cuadrtico de crecimiento) y derivarse el llamado pico de
grosor cortical que es usado como un ndice de maduracin cortical. El grosor
cortical aumenta de forma tpica en la infancia, alcanza su pico en la
adolescencia, reflejando presumiblemente un desarrollo vascular y un
crecimiento glial y dendrtico, y decrece a partir de este momento como
consecuencia de fenmenos apoptticos a nivel mielnico y sinptico. Las
evidencias obtenidas de los estudios de grosor cortical pusieron de manifiesto
que de forma global los pacientes TDAH frentes a los controles siguen una
secuencia similar hasta alcanzar el grosor cortical esperado, pero el grupo con
TDAH sigue un proceso mucho ms lento. Las diferencias fueron ms
prominentes en la corteza prefrontal media, donde el grupo con TDAH alcanz
el grosor cortical con un retraso de hasta 5 aos, y en menor grado en la
corteza prefrontal superior y en la corteza prefrontal mesial, con un retraso de
aproximadamente 2 aos. La segunda localizacin donde el retraso en
alcanzar el pico de maduracin fue mayor (aproximadamente 2 aos) lo
constituye la circunvolucin temporal media y superior. Por otro lado, tambin
se evidenci que el grupo de TDAH alcanz un pico de grosor cortical ms
precoz que los controles en el rea motora primaria.
La relevancia de este estudio radica en que es el primero en ofrecer una
documentacin neuroanatmica de la hiptesis observacional previa de que
existe un retraso madurativo en el desarrollo cerebral en TDAH.
En el perodo de la adolescencia la persona afectada por un TDAH
dispone de unas estrategias de autocontrol subptimas como reflejo de la
disfuncin que tiene como base la mencionada alteracin en la maduracin
cerebral por lo que las demandas tan importantes a las que ha de enfrentarse
le sitan en un momento de gran vulnerabilidad.
Estudios neuroanatmicos funcionales
Existen varios estudios realizados con PET y SPECT que, an basados
en series pequeas y algunos de ellos con resultados escasamente replicados
muestran de forma global, y en contra de lo que pueda parecer por su
comportamiento, que los nios con TDAH presentan una hipoactivacin cortical
generalizada. Resulta, en este particular, especialmente impactante la
aportacin de Zametkin que compara 50 controles y 25 TDAH y demuestra una
hipoactividad enceflica de predominio en corteza prefrontal superior,
circunvolucin cingulada anterior y corteza premotora en TDAH que mejora de
forma significativa tras la administracin de estimulantes.
La utilizacin de PET y SPECT ha sido en general escasa y desplazada
por la RMf, que no utiliza compuestos radiactivos y ofrece una resolucin
espacial y temporal mayores. Por otro lado, el uso de radiofrmacos en
voluntarios sanos presenta problemas ticos y limita los estudios con controles
y la mayora de los estudios tienen limitaciones metodolgicas. Sigue siendo
aplicable, no obstante, para le medicin de transportadores de dopamina.
Globalmente, han mostrado una disminucin en la perfusin en el cuerpo
estriado en TDAH y que el metilfenidato incrementa el flujo cerebral a nivel del
ncleo caudado, corteza prefrontal dorsolateral y tlamo bilateral.
Se dispone de una amplia variedad de estudios realizados mediante RMf, tanto
trasnsversales como longitudinales que apoyan los resultados obtenidos en los
estudios de neuroimagen esttica. Permiten evaluaciones a la carta
interrogando diversas estructuras cerebrales en funcin del objetivo y del
diseo del estudio. As, las pruebas go/no go valoran inhibicin de respuestas
motoras (reas mesiales, rbito-frontales, caudado), las stroop informan sobre
inhibicin de interferencias cognitivas (prefontal inferior, putamen) y las de
cambio de foco atencional (switch-task) lo hacen sobre la flexibilidad cognitiva
(prefrontal inferior, parietal-precneo, caudado).
La primera aportacin que claramente identific diferencias en la
activacin cerebral entre TDAH y controles fue la de Bush y cols en 1999. En
una muestra de 8 adultos TDAH naivey 8 controles y mediante la aplicacin
de un Stroop color modificado durante la exploracin con RMf se evidenci una
ausencia de activacin de la corteza cingulada anterior dorsal durante la
interferencia al tiempo que se activaban circuitos insulares y frontoestriados,
estructuras sin dotacin funcional especfica para estas funciones.
Las aproximaciones de estudio mostradas implican a la regin dorsal del
cngulo anterior, a la corteza prefrontal dorsolateral, al crtex parietal y al
estriado y cerebelo como estructuras implicadas en los mecanismos
fisiopatolgicos del TDAH y algunos diseos nos permiten un abordaje ms
prctico, ofrecindonos informacin sobre el efecto de los frmacos
habitualmente empleados en el TDAH. As, en un estudio que utiliz el MSIT
(Multi Source Interference Task), conjunto de pruebas diseado y validado para
interrogar la corteza prefrontal y la regin cingulada) durante los estudios con
RMf, permiti demostrar en un grupo TDAH tratado durante 6 semanas con
metilfenidato y frente a placebo la inexistencia de diferencias a nivel basal pero
s a las 6 semanas, con un aumento significativo en el grupo tratado de la
activacin en la corteza cingulada anterior dorsal, corteza dorsolateral
prefrontal y corteza parietal (la red cognitivo/atencional cingulo-fronto-parietal) y
en otras regiones relevantes en el TDAH como el caudado, la corteza
premotora, tlamo y cerebelo.
De forma global, podemos decir que los estudios con RMf han ofrecido
bases funcionales que nos han ayudado a comprender las diferentes
activaciones entre controles y TDAH y nos indican al tiempo que las respuestas
son variables en funcin de la tarea y metodologa propuestas.
Una mencin especfica la merece los estudios con RM con tensor de difusin,
que permiten una exploracin cuantitativa de la sustancia blanca y cuyos
hallazgos apuntan a una alteracin estructural en la conectividad cerebral, en
concreto en tractos que conectan la CPF derecha con los ganglios basales as
como la circunvolucin cingulada con la corteza entorrinal.
Frente a los estudios con RMf cuyo objetivo es valorar la activacin
diferencial de estructuras cerebrales en base a diferentes tareas cognitivas, son
de gran inters los estudios realizados sobre la conectividad cerebral en
reposo. Las evidencias preliminares dan sustento a la hiptesis de la
interferencia basal o por defecto, de acuerdo a la cual una ineficaz
modulacin en las fluctuaciones de actividad cerebral basales interfiere con el
funcionamiento ptimo de redes o circuitos que han de sustentar
posteriormente una adecuada funcionalidad durante la ejecucin activa de
tareas.

IMPLICACIONES GENETICAS
Las causas del TDAH son desconocidas pero existen firmes evidencias y
se acepta universalmente la existencia de un componente gentico. Dicha
evidencia procede de varios tipos de estudios (adopcin, gemelos, familiares y
genticos) llevados a cabo en los ltimos 30 aos. El TDAH tiene un elevado
componente familiar y una elevada heredabilidad, del orden de 0,75
(heredabilidad 0: significa que no existe una carga gentica; Heredabilidad 1:
Todas las caractersticas del trastorno se explican en base a una carga
gentica).
Los hechos que avalan estas afirmaciones surgen de la objetivacin de
que el riesgo es ms elevado en parientes de 1 y 2 grado, que los nios
adoptados tienen el riesgo de sus padres biolgicos, la existencia de una
concordancia de ms del 70% en gemelos monocigotos, del 30% en dicigotos,
el riesgo incrementado de recurrencia padre a hijo, en torno al 50% y, a la
inversa, en el 18-25% de los casos con TDAH los padres tambin cumplen
criterios del trastorno.
Los intentos de estudio gentico parten de limitaciones relacionadas con
las caractersticas de un trastorno que goza de peculiaridades como
expresividad variable, transformacin fenotpica relacionada con el tiempo,
variabilidad fenotpica ligada al sexo, existencia de fenocopias o coexistencia
de comorbilidades.
Las aproximaciones iniciales se han realizado mediante estudios de
ligamiento gentico (examinando mltiples marcadores de ADN a lo largo del
genoma para determinar si los pacientes que presentan TDAH y/o sus
familiares comparten alguna regin cromosmica con ms frecuencia) y el
estudio de genes candidatos, cuya seleccin es un tanto emprica y se basa en
consideraciones tericas, modelos animales y la importante y bien demostrada
eficacia de los tratamientos disponibles, focalizndose en vas dopaminrgicas
y serotoninrgicas por la demostrada implicacin de ambas en la fisiopatologa
del TDAH.
Respecto a las investigaciones basadas en ligamiento, aunque existe
alguna coincidencia entre algunos estudios no hay bases suficientes para
establecer una asociacin concreta significativa al evidenciarse que los datos
obtenidos no cumplen los criterios estrictos de ligamiento y muestran unos lod
score bajos.
En relacin a los estudios de genes candidatos, se ha demostrado la
contribucin baja pero significativa de determinados genes candidates
involucrados preferentemente en el sitema dopaminrgico (DRD4, DRD5,
DAT1, HTR1B and SNAP25). Recientemente, adems, se ha subrayado el
papel de un Nuevo gen, latrophilin 3 (LPHN3) con expresividad demostrada
regiones cerebrales implicadas en la patogenia del TDAH.
Junto con los datos anteriores, la demostracin de un nmero
incrementado de VNC (variantes en el nmero de copias) en estudios de
genoma completo mediante array-CGH en series de pacientes con TDAH, en
especial en 16p13.11 ofrece un sustento a las bases genticas del TDAH.
Sintticamente podramos decir que el TDAH responde a un patrn que
denominamos multifactorial, polignico o tambin caracterstica gentica
compleja por la cumplimentacin de las siguientes caractersticas: 1) Se
presenta en familias y no se explica en base a factores ambientales o culturales
exclusivamente; 2) es resultado de una combinacin de alteraciones en
mltiples genes con varios grados de efectos que actan de manera conjunta
con factores ambientales y 3) la manifestacin clnica surge cuando la
combinacin aditiva de ambos alcanza un determinado umbral.

CONCLUSIONES
1.- El TDAH es un trastorno de base neurobiolgica, etiologa compleja y una
elevada predisposicin gentica.
2.- Representa un proceso crnico que involucra para un porcentaje elevado de
pacientes la edad adulta
3.- Se dispone de mltiples evidencias que sustentan alteraciones morfolgicas
y funcionales, constituyendo para un grupo de afectados un trastorno del
neurodesarrollo con evolucin natural favorable
4.- Diversas combinaciones de alteraciones genticas y factores ambientales
inducen cambios anatmicos y funcionales en el SNC asociados a una
disfuncin en diferentes neurotransmisores, especficamente dopamina,
serotonina y noradrenalina que se traducen en una disfuncin ejecutiva
responsable de los sntomas de TDAH.
5.- El alto potencial de repercusin negativa en mltiples reas de desarrollo
ilustra la necesidad del reconocimiento y tratamiento del TDAH desde una
concepcin neurobiolgica.
6.- Las demandas de la etapa de la adolescencia pueden aumentar o
evidenciar manifestaciones ligadas a disfunciones anatmico/funcionales que
hasta el momento haban pasado desapercibidas o no generaban una
repercusin evidente

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