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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
Anemia megaloblstica
Raquel de Paza, Miguel A. Canalesa y Fernando Hernndez-Navarroa,b
a
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
b
Universidad Autnoma de Madrid. Madrid. Espaa.
Las anemias megaloblsticas constituyen un subgrupo de
anemias carenciales en las que la formacin de hemates
resulta perturbada por la deficiencia de uno o varios facto-
res madurativos como son la vitamina B12 o los folatos. Se
caracterizan por la presencia de macrocitosis en la serie
roja tanto en la mdula sea como en sangre perifrica, ex-
presin de un trastorno madurativo de los precursores he-
matopoyticos debido a una alteracin en el metabolismo
de la vitamina B12 y del cido flico, ambos metabolitos
esenciales en la sntesis del ADN. La eritropoyesis ineficaz,
que constituye el mecanismo fisiopatolgico principal de la
anemia, obedece al aborto medular de los precursores eri-
troides, que desaparecen antes de finalizar el proceso de
maduracin. La hemlisis secundaria es consecuencia de la
destruccin perifrica de los eritrocitos defectuosos que
lograron alcanzar la maduracin megaloblstica. La defi-
ciencia de ambos nutrientes ocasiona, adems del cuadro
hematolgico clsico, retraso en el crecimiento y en el desa-
rrollo psicomotor, defectos del tubo neural e hiperhomocis-
teinemia. Adems, son de gran importancia las anemias
megaloblsticas secundarias a deficiencia de folatos, ya que
representan la causa ms frecuente de anemia carencial en
nuestro medio despus de la anemia ferropnica.
Fisiopatologa de la anemia por dficit de cobalamina
y folatos
La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto organome-
tlico complejo, en el que un tomo de cobalto se sita den-
tro de un anillo de tetrapirrol. La cobalamina acta como
cofactor en diferentes y complejas reacciones enzimticas,
mediante 2 formas metablicamente activas:
1. Metilcobalamina, cofactor esencial en la sntesis de me-
tionina a partir de la homocistena, acoplada a la transfor-
macin de metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. En los ca-
sos de deficiencia de vitamina B12 se produce una
disminucin del tetrahidrofolato intracelular, que explica la
alteracin en la sntesis de ADN. La alteracin en la trans-
formacin de homocistena a metionina es parcialmente
responsable de las complicaciones neurolgicas.
2. Adenosilcobalamina, cuya deficiencia produce un au-
mento de metilmalonil coenzima A y de su precursor, el
propionil coenzima A y, como consecuencia, aumenta la
sntesis de cidos grasos no fisiolgicos, que se incorpo-
ran a los lpidos neuronales y, por tanto, contribuyen igual-
mente a las complicaciones neurolgicas1.
Los folatos representan un grupo de compuestos derivados
del cido flico, vitamina del complejo B. El folato plasmti-
co se encuentra principalmente en forma de metiltetrahidro-
Correspondencia: Dra. R. de Paz.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz.
P. de la Castellana, 261. 28046 Madrid. Espaa.
Correo electrnico: depazraquel@terra.es
Recibido el 21-12-2005; aceptado para su publicacin el 17-2-2006.
147.615
folato (THF). Penetra en las clulas por la unin del THF a
un receptor especfico de membrana. Los folatos intracelu-
lares, que actan como coenzimas, ceden o aceptan grupos
monocarbonados en diferentes reacciones del metabolismo
de los cidos nucleicos y de la sntesis de aminocidos,
esenciales para la sntesis de ADN.
En la sntesis de ADN existen 2 enzimas clave, importantes
en el desarrollo de megaloblastosis: la timidilato sintetasa y
la metionina sintetasa. En la formacin de esta ltima inter-
vienen tanto la cobalamina como los folatos2. La metilcoba-
lamina interviene como cofactor de la metionina sintetasa
en la reaccin de desmetilacin que transforma la homocis-
tena en metionina. La deficiencia de cido flico causa
anemia megaloblstica inhibiendo la sntesis de timidilato, al
carecer de metiln-THF como coenzima. La cobalamina no
interviene directamente en ninguna reaccin de sntesis de
ADN, pero participa de forma indirecta mediante la genera-
cin de metiln-THF. La homocistena se sintetiza a partir
de la metionina3, por lo que en su metabolismo estn impli-
cados los folatos y las vitaminas B6 y B12. La homocistena
elevada es un factor de riesgo cardiovascular, causa compli-
caciones durante el embarazo o enfermedades como el Alz-
heimer4,5.
Etiopatogenia de las anemias megaloblsticas
Tanto la vitamina B12 como el cido flico son sintetizados
por bacterias saprfitas intestinales, pero la mayor parte se
elimina por las heces, por lo que es necesario su aporte a
travs de una dieta adecuada. Los requerimientos diarios de
cobalamina son de 2,5 g. Mediante una alimentacin
equilibrada la ingesta diaria de cobalamina es de 7 a 30 g.
Por tanto, teniendo en cuenta los depsitos corporales y los
requerimientos mnimos de cobalamina, se necesitan de 3 a
6 aos para que se produzca deficiencia. La principal causa
es la malabsorcin; sin embargo, es frecuente observarla en
aquellos individuos que siguen un rgimen alimentario des-
provisto de carne, huevos o leche. Por ello, este tipo de ca-
rencia slo se observa en vegetarianos estrictos, debido a
que la vitamina B12 est ausente en los productos vegetales,
o bien en individuos depauperados por desnutricin extre-
ma o gastrectomizados. Igualmente se observa en ancianos
mal nutridos en los que la carencia de cobalamina suele
asociarse a la deficiencia de folatos. En la tabla 1 se mues-
tran las principales causas de deficiencia de cobalamina.
La absorcin de folatos tiene lugar en el intestino delgado.
En el caso de los folatos, los requerimientos diarios oscilan
entre 50 y 100 g, si bien en determinadas circunstancias
como el embarazo pueden llegar a los 300-500 g/da. Me-
diante una alimentacin equilibrada, la ingesta diaria de fo-
latos es de 200 a 500 g. Las reservas de cido flico osci-
lan entre 5 y 20 mg, la mitad de los cuales se almacena en
el hgado, en forma de pteroilglutamatos. Pero parte del fo-
lato tambin se acumula en el citoplasma de los eritroblas-
tos, debido a que la membrana eritrocitaria es impermeable
al folato. En el sistema nervioso central tambin es posible
encontrar grandes cantidades de folatos, debido a un siste-
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DE PAZ R ET AL. ANEMIA MEGALOBLSTICA

TABLA 1 en recin nacidos, especialmente en prematuros, o en si-

Causas de anemia megaloblstica por dficit de cobalamina tuaciones patolgicas como el hipotiroidismo, sndromes he-
molticos crnicos y en pacientes sometidos a hemodilisis
Dficit diettico (raro) crnica, malabsorcin intestinal de folatos, presencia de
Vegetarianismo estricto en los recin nacidos de madres con dficit
de cobalamina sustancias reductoras de las concentraciones de stos o
Dficit de factor intrnseco
errores congnitos del metabolismo de los folatos. En la ta-
Anemia perniciosa bla 2 se resumen las principales causas de anemia megalo-
Gastrectoma (total o parcial) blstica por dficit de folatos.
Ingesta de productos custicos El consumo de folatos es mayor que el de cobalamina, por
Defecto funcional de factor intrnseco
Alteracin de la susceptibilidad al medio cido lo que ante una dieta carente de folatos las reservas no sue-
Prdida de afinidad por el receptor intestinal len superar los 3 meses. Pero adems es conocido que
Malabsorcin intestinal concentraciones bajas de folatos se acompaan de hiperho-
Insuficiencia de la actividad protesica pancretica mocistinemia, con lo cual se producen alteraciones en el
Pancreatitis crnica proceso de metilacin que afectaran a circuitos neuronales8
Sndrome de Zollinger-Ellison
Competencia por la cobalamina y vasos, lo que favorece la disfuncin cognitiva del anciano.
Infestacin por Diphyllobothrium latum, Ankilostoma duodenale Por otro lado, si se tiene en cuenta que los requerimientos
Alteracin de la mucosa ileal (receptores del factor intrnseco) de cido flico son mayores y que su ingesta diaria es prc-
Adquiridas ticamente equivalente a los requerimientos, as como la ter-
Resecciones quirrgicas o derivaciones molabilidad del cido flico, la coccin prolongada destruye
Enfermedad de Crohn
Espre (tropical y no tropical) el 90% del contenido de folatos de los alimentos.
Tuberculosis
Linfoma
Inducida por medicamentos Clnica
Zidovudina, neomicina, colchicina, paraaminosaliclico, metotrexato,
azatioprina, fluorouracilo, difenilhidantona Las manifestaciones clnicas de la anemia megaloblstica
Anticonceptivos orales pueden dividirse en 3 grupos: a) las derivadas del fracaso
Congnita hematopoytico; b) las anomalas epiteliales-mucosas, y c)
Sndrome de Immerslund-Grasbeck los trastornos neuropsiquitricos. El dato ms constante del
Hemodilisis fracaso de la hematopoyesis es la anemia. La glositis atrfi-
Prdidas urinarias (insuficiencia cardaca congestiva) ca de Hunter es la alteracin epitelial ms frecuente. La len-
Aumento de las necesidades gua aparece lisa y depapilada, roja y dolorosa, con prdida
Embarazo parcial del sentido del gusto y sensacin de quemazn. La
Hipertiroidismo gastritis atrfica est directamente relacionada con la ane-
mia perniciosa. Otras alteraciones epiteliales pueden afectar
al aparato urinario, vagina y crvix. Las alteraciones neurol-
ma de transporte localizado en los plexos coroideos6,7. La gicas, secundarias a desmielinizacin de los cordones late-
principal causa de deficiencia de cido flico es la ingesta rales y posteriores de la mdula espinal, son caractersticas
insuficiente, propia de ancianos mal alimentados, jvenes de la deficiencia de cobalamina y no aparecen en la defi-
que siguen tratamientos de adelgazamiento, personas indi- ciencia de folatos. Los trastornos neurolgicos pueden apa-
gentes y alcohlicos crnicos. No obstante, tambin se ob- recer sin acompaarse de anemia y el grado de afectacin
serva deficiencia por aumento de la demanda en situacio- neurolgica no se relaciona con la gravedad de la anemia;
nes fisiolgicas como el embarazo y la lactancia, as como de hecho, en los pacientes con menos anemia la afecta-
cin neurolgica es mayor. El sntoma ms frecuente y
TABLA 2 que inicialmente indica la afectacin del sistema nervioso
Causas de anemia megaloblstica por dficit de folatos central es la aparicin de parestesias, inicialmente localiza-
das en la punta de los dedos. Uno de los signos que apare-
Dieta insuficiente (causa ms frecuente) cen ms rpidamente es la disminucin de la sensibilidad vi-
Etilismo crnico y cirrosis heptica bratoria y posicional. En estados ms avanzados aparecen
Aumento de las necesidades marcha atxica y, debido a la alteracin de los cordones late-
Embarazo, prematuridad, lactancia rales, debilidad, marcha en segador o espasticidad, junto
Sndromes hemolticos crnicos al signo de Babinski, hiperreflexia y clonus. Las manifesta-
Procesos inflamatorios crnicos y neoplasias
Hipertiroidismo ciones neuropsiquitricas se describen cada vez con mayor
Psoriasis (tratamiento con metotrexato) frecuencia y en estos casos s pueden aparecer en el contex-
Malaborscin intestinal to de la deficiencia de cido flico. Otros hallazgos clnicos
Congnita son la hiperpigmentacin generalizada, reversible mediante
Por frmacos
Difenilhidantona y barbitricos
tratamiento especfico, la esterilidad, ms frecuente en la ca-
Anticonceptivos orales rencia de cobalamina que en la de folatos, alteraciones de la
Sulfasalacina, colestiramina, etc. actividad bactericida en la deficiencia de vitamina B12, con
Inducida por etanol alta incidencia de tuberculosis, y reduccin de determinadas
Alteraciones de la mucosa intestinal
Espre tropical y no tropical subpoblaciones de linfocitos en la deficiencia de folatos.
Enfermedad de Crohn
Reseccin quirrgica
Frmacos antagonistas del cido flico Diagnstico
Metotrexato
Pirimetamina
La confirmacin de una anemia megaloblstica slo es posi-
Trimetoprim ble mediante el estudio de la mdula sea, que permite
Pentamidina descartar otras causas de macrocitosis. ste revela una hi-
Triamterena percelularidad trilineal y alteraciones megaloblsticas ms
Trastornos congnitos del metabolismo de los folatos evidentes en la serie eritroide9, pero que afectan, en mayor

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o menor grado, a los precursores de las 3 series. La hiper-
plasia eritroide reduce la relacin mieloide/eritroide de 3:1 a
1:1. El rasgo esencial de la eritropoyesis megaloblstica es
la disociacin ncleo y citoplasma, con aumento del tamao
celular y nuclear en todos los estadios madurativos. En al-
gunos eritroblastos es posible observar la aparicin de ras-
gos indicativos de diseritropoyesis, como la irregularidad del
ncleo, los cuerpos de Howell-Jolly o cariorrexis. En la serie
mieloide son patognomnicos los metamielocitos y los caya-
dos gigantes, pero en general mantienen su granulacin ci-
toplsmica. Los megacariocitos pueden ser normales o estar
aumentados de nmero, y puede observarse seudohiperdi-
ploida. La alteracin morfolgica ms caracterstica es la
macrocitosis, con cifras de volumen corpuscular medio
(VCM) que oscilan entre 115 y 130 fl, pudiendo preceder
en meses o aos a la aparicin de anemia. Sin embargo, el
VCM es normal en aproximadamente un 9% de los pacien-
tes con anemia megaloblstica, sobre todo en aquellas si-
tuaciones en que existe una deficiencia asociada de hierro,
anemia de trastornos crnicos, uremia o rasgo talasmico.
Cuando la anemia es grave, junto al aumento del VCM se
produce tambin un aumento de la adenosindeaminasa. En
los casos ms graves de anemia megaloblstica aparecen
leucopenia y trombopenia. El estudio inicial que permite di-
ferenciar una macrocitosis secundaria a megaloblastosis es
la extensin de sangre perifrica, donde se observar ma-
crocitosis acompaada de un grado variable de ovalocitosis.
La ovalocitosis no se observa en la macrocitosis asociada al
hipotiroidismo, anemia aplsica, hepatopata o anemia he-
moltica. Otras alteraciones que pueden observarse en los
eritrocitos son las inclusiones intraeritrocitarias (punteado
basfilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de Cabot) y los
eritroblastos circulantes. En los neutrfilos es caracterstica la
hipersegmentacin (pleocariocitos). Las alteraciones bioqu-
micas son expresin de la eritropoyesis ineficaz y se caracteri-
zan por el aumento de la bilirrubina indirecta, disminucin
TABLA 3
Pruebas para el diagnstico biolgico de las anemias
macrocticas nutricionales debidas a deficiencias
en folatos y/o vitamina B12
Anomalas frecuentes
Hipersegmentacin de neutrfilos
Hemoblogina < 11,5 g/dl;
volumen corpuscular medio > 92 fl
Leucopenia y trombopenia de gravedad variable
Aumento de lactatodeshidrogenasa, bilirrubina indirecta
Incremento del ndice de saturacin de la transferrina
Aumento de las concentraciones de homocistena
Mdula sea: hiperplasia eritroblstica con asincronismo madurativo,
eritroyesis ineficaz y precursores anormalmente grandes de las 3
series
Concentraciones de folatos
En suero < 3 ng/ml
Eritrocticas > 150 ng/ml
Concentraciones de vitamina B12
En suero < 100 pg/ml
TABLA 4
Valores de vitamina B12, folatos, cido metilmalnico (MMA) y homocistena (Hcy)
Vitamina B12
(pg/ml)
Valores normales 200-750
Dficit de cobalamina < 100
Balance negativo de folatos Normal
Dficit de folato Normal o < 200
Dficit de vitamina B12 y folato < 100
DE PAZ R ET AL. ANEMIA MEGALOBLSTICA
de la haptoglobina y aumento de la lactatodeshidrogenasa.
Las pruebas para el diagnstico biolgico de las anemias
macrocticas nutricionales debidas a deficiencias en folatos
y/o vitamina B12 se resumen en la tabla 3. Una vez confirma-
do el carcter megaloblstico de la anemia, el siguiente paso
es diferenciar si sta es consecuencia de la deficiencia de
folatos y/o de cobalamina mediante la determinacin de los
valores de vitamina B12 srica y de folato srico y eritrocitario
(tabla 4); en ocasiones puede ser necesaria la determinacin
de los valores sricos de homocistena y cido metilmalni-
co; sin embargo, no existe un mtodo que evale o estime la
accesibilidad de los folatos de la dieta. Generalmente la cau-
sa de la deficiencia de folatos se sospecha por la historia cl-
nica, la exploracin fsica y la determinacin de los valores
sricos y eritrocitarios de folatos. Si la anemia megaloblstica
es secundaria a una deficiencia de cobalamina, se debe rea-
lizar un test de Schilling y la determinacin de anticuerpos
antifactor intrnseco10,11. La presencia de estos ltimos es
muy especfica de anemia perniciosa12,13. El 50% de los pa-
cientes con deficiencia de folatos tiene valores bajos de vita-
mina B12. Un valor de folato srico inferior a 3 ng/ml y de fo-
lato eritrocitario inferior a 100 ng/ml es diagnstico de
deficiencia de folatos. Cuando cesa la ingesta de folatos, ini-
cialmente se produce un descenso del folato srico (al cabo
de 3 semanas). La deficiencia tisular se desarrolla en 4 me-
ses aproximadamente y se manifiesta por la disminucin del
folato eritrocitario, que se correlaciona bien con los depsitos
hepticos y los cambios megaloblsticos14.
Tratamiento de las anemias megaloblsticas
Un aspecto muy importante es definir con exactitud el de-
fecto vitamnico causante de la anemia megaloblstica,
puesto que la administracin de vitamina B12 a pacientes
con deficiencia de cido flico puede corregir parcialmente
las alteraciones megaloblsticas, y a la inversa, la adminis-
tracin de cido flico a pacientes con deficiencia de coba-
lamina induce la mejora hematolgica, pero empeora el
cuadro neurolgico15. La deficiencia de folatos es ms fre-
cuente que la deficiencia de cobalamina.
Tratamiento con cianocobalamina (vitamina B12)
Adems de la correccin de los desequilibrios de la dieta,
debe instaurarse el tratamiento especfico mediante la ad-
ministracin de cianocobalamina con 3 objetivos: a) corregir
la anemia y las posibles alteraciones epiteliales; b) reducir
los trastornos neurolgicos, as como prevenir su aparicin,
y c) normalizar los depsitos de vitamina B12. Los prepara-
dos comerciales disponibles son de cianocobalamina o hi-
droxicobalamina administrados por va intramuscular hasta
replecionar los depsitos corporales, sin que exista toxicidad
para la vitamina. Se han descrito varias modalidades tera-
puticas, aunque la ms utilizada en nuestro medio es la de
1.000 g/da de vitamina B12 por va intramuscular durante
la primera semana y posteriormente semanal durante el pri-
Folato srico Folato eritrocitario MMA Hcy
(ng/ml) (ng/ml) (mol/l) (mol/l)
6-20 140-960 0,1-0,4 5-15
Normal o > 30 Normal o < 150 50-100
Normal Normal Normal
<3 < 100 Normal
<3 < 150
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DE PAZ R ET AL. ANEMIA MEGALOBLSTICA

TABLA 5 ciente. La mdula sea se hace normoblstica en 12-48 h,

Clasificacin de los alimentos segn su contenido y la eritropoyesis ineficaz se corrige en las primeras 24 h. El
en cido flico signo ms temprano y ms til que indica respuesta hema-
tolgica es el aumento de los reticulocitos, que se produce a
Alimentos Contenido (g/100 g de alimento) partir de los 2 o 3 primeros das de tratamiento y alcanza su
Acelgas 70,88 mximo entre los 5 y 8 das. El VCM, despus de un incre-
Aguacate 55,28 mento inicial, por el aumento de los reticulocitos, disminuye
Almendras 32,84
Championes 19,82 gradualmente. La hemoglobina comienza a subir hacia la
Chocolate 8,92 primera semana de tratamiento y se normaliza en hacia la
Chorizo 2,01 octava. Al final de la tercera semana el recuento de hemat-
Espinacas 29,73 es debe ser aproximadamente de 3 109/l; en caso contra-
Gambas 6,97
Garbanzos 1,99 rio se debe sospechar la existencia de una deficiencia de
Harina de trigo 14,07 hierro, hemoglobinopata, anemia de los trastornos crnicos
Huevo (yema) 47,57 o hipotiroidismo. La hipersegmentacin neutrfila desapare-
Leche entera 4,08
Manzana 2,03 ce progresivamente y por lo general no se observa despus
Merluza 4,98 de 2 semanas. El recuento de plaquetas tambin se norma-
Naranja 29,85 liza en la primera semana y puede incluso aparecer una
Nueces 47,57
Pollo (hgado) 293,63 trombocitosis transitoria. La bilirrubina y los valores de lacta-
Pollo (muslo) 10,05 todeshidrogenasa se normalizan en 1-2 semanas.
Queso de Burgos 2,03
Ternera (hgado) 188,29

mer mes, para luego continuar con la administracin men-
sual o cada 2 meses de por vida segn la causa. Debe te-
nerse en cuenta que dosis altas de vitamina B12 pueden
producir una hipopotasemia grave, por lo que es recomen-
dable la suplementacin oral de potasio.
Profilaxis y tratamiento de las anemias
por dficit de folatos
Se aconseja que toda mujer embarazada, los ancianos y los
pacientes con sndromes hemolticos crnicos reciban trata-
miento con suplementos de cido flico o cido folnico. La
profilaxis se recomienda, adems, en todos los pacientes
sometidos a gastrectoma total o reseccin ileal, prematuros
de bajo peso, pacientes en hemodilisis o con nutricin pa-
renteral total, cuando la administracin de difenilhidantona
sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con ar-
tritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metotrexato.
El tratamiento de la anemia megaloblstica por dficit de fo-
latos debe ir acompaado de una correccin adecuada de
la dieta16,17. En la tabla 5 se detallan los principales alimen-
tos con contenido en folatos18,19. Recientemente se han ob-
tenido embutidos madurados convencionales y reducidos
en grasas, enriquecidos con cido flico en cantidad sufi-
ciente para que aporten las necesidades diarias, sin que se
vean modificadas sus propiedades organolpticas, por lo
que este nuevo producto podra incorporarse como un ali-
mento funcional20. El tratamiento con suplementos farmaco-
lgicos de cido flico por va oral a dosis de 5 a 10 mg/da
y de 15 mg/da de cido folnico se realizar hasta la norma-
lizacin hematolgica y la comprobacin de valores adecua-
dos. El cido folnico es el preparado farmacolgico de elec-
cin en el tratamiento de: a) la toxicidad causada por los
antagonistas del cido flico (como trimetoprim, pirimetami-
na)12; b) en tratamientos de rescate de quimioterapia con
metotrexato20; c) en protocolos de quimioterapia, junto al 5-
fluorouracilo; d) defectos de la dihidrofolato reductasa, y e)
anemia megaloblstica aguda21.
Respuesta al tratamiento
La respuesta al tratamiento se observa clnicamente a las
24-48 h, con una clara mejora del estado general del pa-
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