EL SNDROME DE ALAGILLE

Qu es el sndrome de Alagille?
El sndrome de Alagille (ALGS o Alagille Syndrome) es una condicin que afecta el
hgado, el corazn, la columna vertebral, los ojos, la cara, los riones y los vasos
sanguneos y que es provocado por cambios (mutaciones) en un gen llamado
"JAGGED1" en el 94% de los pacientes, o "NOTCH2" en el 1-2%. ALGS es una
condicin rara que afecta entre 1:30.000 a 1:70.000 personas. La mayora de los
pacientes con ALGS tienen enfermedades hepticas causadas por escasez de los
conductos biliares lo cual significa una disminucin del nmero de conductos biliares
en el hgado. Ahora se reconoce que ALGS es causada por el desarrollo anormal de
varios rganos. En algunos pacientes, los problemas cardacos causados por ALGS
son mucho ms importantes que la enfermedad heptica. El Dr. Daniel Alagille, que
reconoci los rganos afectados en este trastorno, describi a ALGS en 1969 y la
llam Escasez Sindrmica de los Conductos Biliares. Desde entonces ha habido
grandes avances en la comprensin y el tratamiento de la enfermedad de ALGS, pero
todava hay mucho ms por hacer.
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Cules son los sntomas de la enfermedad heptica en el sndrome de Alagille?

Los nios con ALGS pueden mostrar ictericia (una tonalidad amarillenta en los ojos y
la piel), deposiciones plidas o diarrea, retardo en el crecimiento y pueden tener
problemas respiratorios, o pueden tener piel plida o piel oscura (cuando el problema
cardiaco es serio). La mayora de los pacientes con ALGS muestran signos y sntomas
de enfermedades hepticas al momento de nacer o poco despus. Algunos infantes
nacen pequeos y otros tienen problemas con el crecimiento y para subir de peso. La
carencia de los conductos biliares, causa una disminucin en el flujo de bilis desde el
hgado hacia el intestino. Esta carencia de flujo biliar (colestasis) causa una
acumulacin en la sangre de substancias que son normalmente eliminadas desde el
cuerpo a travs de la bilis: bilirrubina, sales biliares, colesterol y toxinas. Demasiada
bilirrubina provoca ictericia. La acumulacin de las sales biliares en la piel puede
causar comezn que a veces es severa y disruptiva. La comezn puede interferir con
el sueo y el rascarse puede daar la piel. Mucho colesterol produce depsitos grasos
en la piel (xantomas). La acumulacin de toxinas en el hgado, tambin puede causar
dao heptico. En muchos pacientes, los sntomas de la enfermedad heptica en
ALGS (ictericia y comezn) dejan realmente de empeorar e incluso mejoran despus
de algunos aos de edad (esta mejora se observa generalmente alrededor del
momento en que los nios empiezan la escuela). En otros, la enfermedad heptica
sigue empeorando y puede terminar causando cicatrices en el hgado (cirrosis) o
mayor presin en los vasos sanguneos que van desde los intestinos hacia el hgado
(hipertensin portal). Si la enfermedad heptica es severa (como sucede en
aproximadamente el 20% de los pacientes), puede ser necesario un trasplante de
hgado. Algunos nios y adultos con ALGS no tienen ningn sntoma de enfermedad
heptica.
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Qu es la enfermedad cardiaca en el sndrome de Alagille?

Casi todos los pacientes con ALGS, en algn momento de sus vidas, desarrollan un
soplo cardiaco (un sonido cardiaco extra). La causa ms comn de este soplo, es un
estrechamiento de de las arterias (vasos sanguneos desde el corazn a los
pulmones) en los pulmones. Esto se llama estenosis pulmonar perifrica o PPS. A
menudo es leve y no causa sntomas sustanciales. ALGS tambin puede causar
problemas ms severos que afecten la formacin del corazn y los vasos sanguneos.
Los problemas ms importantes involucran el lado derecho del corazn. Dos de estos
problemas son llamados Tetraloga de Fallot (ToF o Tetralogy of Fallot) y atresia
pulmonar (PA o Pulmonary atresia). En la atresia pulmonar (PA), la arteria pulmonar
(el vaso sanguneo desde el corazn a los pulmones) no se forma normalmente. En
algunos infantes se identifica a la enfermedad cardiaca por medio del primer da de
vida, an antes de que se note la enfermedad heptica.
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Qu problemas puede causar el sndrome de Alagille en otros rganos?

El sndrome de Alagille fue diagnosticado por primera vez slo en infantes que tenan
muy pocos conductos biliares, pero que al menos tenan tres de otros cinco
problemas. Los otros cinco problemas son colestasis, una lnea extra en el ojo
(embriotoxn posterior), huesos de la columna de forma inusual (vrtebra de
mariposa), soplo cardiaco y un aspecto facial especfico. El embriotoxn posterior es
una anormalidad menor del ojo que usualmente no afecta la visin. Un oculista puede
identificarlo mejor. La vrtebra de mariposa son cambios en la forma de los huesos
espinales que pueden ser observados a travs de los rayos X en la columna. Estas
deformaciones, generalmente no causan ningn problema, pero pueden ayudar a
diagnosticar ALGS. Los infantes y los nios con ALGS tienen una cara triangular" con
ojos hundidos y una frente grande y notoria que puede ser reconocida por medio de
los mdicos experimentados. A medida que la cara madura hacia la adultez, cambia el
aspecto pero permanece con caractersticas de un adulto con ALGS. Comnmente
otros rganos pueden ser menos afectados en ALGS. Las anormalidades renales,
pueden observarse en casi la mitad de los pacientes. Tambin es posible ver
anormalidades de los vasos sanguneos, incluidas las arterias pulmonares, la aorta y
los vasos sanguneos en el cuello y en el cerebro. Otros rganos involucrados pueden
incluir el pncreas y los huesos largos. Adems, los pacientes con ALGS pueden tener
problemas con una pobre absorcin de nutrientes (mala absorcin). Esto provoca
malnutricin y un crecimiento deficiente y puede llevar a las deficiencias de varias
vitaminas, particularmente las vitaminas A, D, E y K solubles en grasas. Las vitaminas
especiales y la formula para infantes son generalmente necesarias para tratar los
problemas del crecimiento, aunque algunos pacientes tienen naturalmente baja
estatura a pesar de una buena nutricin.
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Cmo se adquiere el sndrome de Alagille?
ALGS es una condicin gentica en la que el cambio de un solo gen (mutacin) es
todo lo que se necesita para que un nio desarrolle la condicin. ALGS es
dominantemente heredado, lo cual significa que uno de los padres puede pasar la
enfermedad a su hijo. Las mutaciones en el gen JAGGED1 estn presentes en el 95%
de los casos de ALGS. Algunos pocos individuos tienen ALGS causada por otro gen
llamado NOTCH2. Ambos genes producen protenas involucradas en el desarrollo del
feto humano.

El descubrimiento del gen JAGGED1 ha conducido a un nuevo entendimiento de

ALGS. Ahora est disponible la evaluacin del gen JAGGED1. Slo se recomienda la
evaluacin del gen NOTCH2 en los individuos en los que se sospecha ALGS y donde
no se identific la mutacin del gen JAGGED1 y este examen est menos disponible.

Las pruebas genticas pueden ser usadas para confirmar el diagnostico de ALGS en
aquellos casos donde no se puede hacer un diagnostico a travs del examen del
paciente u observando slo las pruebas de laboratorio o de los rayos X. Las pruebas
genticas tambin pueden ser usadas para determinar si otro miembro de la familia
con slo leves signos y sntomas de ALGS porta un de los genes mutado. Si los
padres de un nio con ALGS desean tener ms hijos, podra ser importante saber si
ellos son los portadores de una mutacin de JAGGED1 (o NOTCH2). Recolectar esta
informacin, saber cmo afectar a los nios futuros de la familia y decidir cmo
manejar los resultados es conocido como "asesoramiento gentico". Se ha
demostrado que cerca del 60% de las mutaciones de ALGS son nuevas en el primer
nio afectado. Esto significa que los padres del nio con ALGS no son portadores del
gen. En estas familias, el riesgo de que ALGS se produzca en el segundo hijo, es
extremadamente bajo. En el otro 40% de las familias, un padre porta el gen mutado y
el riego de tener otro nio con ALGS aumenta al 50%. La severidad de ALGS en los
padres, no determina lo moderado o severo de la afeccin en sus nios. Tambin es
posible que ALGS pueda ser ms o menos severo en el segundo hijo que lo que fue
en el primero.
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Cmo se encuentra y diagnostica el sndrome de Alagille?

La enfermedad heptica ALGS se encuentra por un examen fsico por el doctor, por
pruebas sanguneas y otras pruebas especiales. El examen de sangre y de orina
incluye el medir la cantidad de bilirrubina en la sangre y el funcionamiento del hgado y
los riones. Tambin se puede hacer una ecografa del hgado. La ecografa es un
procedimiento indoloro que usa ondas de sonido (sonar) a travs de la piel para tomar
una fotografa del hgado y los riones. Otra prueba comn para el diagnostico de
ALGS es la biopsia con una aguja en el hgado. En ALGS, la biopsia generalmente
muestra una disminucin de los conductos biliares (escasez de conductos biliares),
particularmente despus de que el nio tenga seis meses de edad. Tambin se
pueden realizar pruebas para observar la columna (rayos X), los ojos (un examen
realizado por un oculista) y el corazn (ecocardiograma: un procedimiento indoloro
que utiliza ondas de sonido a travs de la piel para obtener una imagen del corazn).
Estos son los rganos ms comunes, adems del hgado, que podran estar afectados
en ALGS. Tambin se puede diagnosticar ALGS por medio de un anlisis de sangre
que busca una mutacin en el gen JAGGED1 (o NOTCH2), a pesar de que pueden
pasar varios meses antes de que los resultados de la prueba gentica estn
disponibles.
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Cul es el tratamiento para el sndrome de Alagille?

No hay una cura conocida para ALGS, pero hay formas de prevenir o reducir los
problemas de salud relacionados con ALGS.

El tratamiento para los nios con ALGS es individualizado, pero la mayora de los
pacientes con ALGS requieren de tratamiento para su enfermedad heptica. La
colestasis produce acumulacin en el cuerpo de bilirrubina, sales biliares y colesterol.
Los medicamentos tales como el acido ursodesoxiclico (ursodiol) pueden ayudar a
mejorar el flujo biliar y disminuir la comezn. Ursodiol tambin ayuda a reducir los
niveles de colesterol e ictericia en la sangre. La acumulacin de las sales biliares
puede causar comezn que algunas veces es severa. Los antihistamnicos (tales
como difehidramina e hidroxizine) pueden ser usados para controlar la comezn y
mejorar el sueo. Rifampina y otros medicamentos pueden ayudar en algunos casos.
Muchos de los pacientes toman medicamentos (tales como colestiramina y
colesevelam) para ayudar a remover las sales biliares del cuerpo. En casos muy
severos, para ayudar con la extrema comezn se utiliza la ciruga para remover el
exceso de bilis (desvo biliar externo y parcial o exclusin ileal).

La mayora de los pacientes con ALGS son incapaces de absorber suficiente grasa y
la grasa de las vitaminas soluble (A, D, E y K) debido a los niveles inadecuados de
sales biliares que llegan al intestino. Esto produce retardo en el crecimiento y mala
nutricin. En la infancia hay formulas especiales hechas con aceite MCT (triglicridos
de cadena media), lo cual es mejor absorbido por los nios con enfermedades
hepticas colestticas. Adems, generalmente son necesarios los suplementos que
contienen vitaminas E, D y K (y a veces A) debido a la incapacidad del cuerpo para
absorber lo suficiente de esas vitaminas por s mismo. Los bajos niveles de estas
vitaminas pueden producir serios problemas en los ojos, nervios, msculos, huesos y
en la coagulacin de la sangre. Se deberan monitorear con mucho cuidado los niveles
sanguneos de estas vitaminas, ajustando las dosis cuando sea necesario.
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Cul es el pronstico para alguien con sndrome de Algille?
La mayora de los pacientes con ALGS pueden tener vidas largas y productivas. Sin
embargo en aquellos con problemas cardiacos severos o con enfermedades hepticas
progresivas, la expectativa de vida puede acortarse. Las enfermedades congnitas
cardiacas que requieren de ciruga, constituyen el problema ms importante que
afecta la expectativa de vida. Un pequeo porcentaje de pacientes nace con defectos
cardacos severos. Los pacientes con PPS a menudo no tienen problemas cardacos
importantes. En la mayora de los pacientes con enfermedad cardaca severa, el
transplante heptico conduce a buenos resultados a largo plazo. La hemorragia
alrededor del cerebro y los infartos cerebrales (causados por vasos sanguneos
anormales en el cerebro) a veces pueden constituir serias complicaciones de ALGS y
pueden ser motivo de muerte. Esto puede ocurrir en cualquier momento en la niez o
en la adultez.

En algunos pacientes, la enfermedad heptica en ALGS puede mejorar con el tiempo.

Sin embargo, debera considerarse el trasplante del hgado en los pacientes con
ALGS que tengan complicaciones severas de su enfermedad heptica. El trasplante
de hgado puede ser altamente exitoso en ALGS. Sin embargo, debe considerarse
cuidadosamente lo apropiado del transplante frente al impacto que las
manifestaciones no hepticas en los pacientes con ALGS pudiera tener en los
resultados del trasplante de hgado. Las enfermedades cardiacas y renales que se
presentan en ALGS pueden hacer que el trasplante sea ms riesgoso y no mejorar
despus del trasplante del hgado.

En algunos pacientes, la enfermedad cardiaca y de los vasos sanguneos es la parte

ms importante de ALGS. Estos nios tambin necesitan tener la atencin de un
especialista del corazn (cardilogo).

En cada paciente con ALGS, la cuidadosa atencin de la toma de los medicamentos y

la mejora en su nutricin, pueden llevar a una marcada mejora de la calidad de vida.
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La Red ChiLDReN tiene algn estudio que incluya a los pacientes con
sndrome de Alagille?
S. La Red ChiLDReN tiene varios estudios que incluyen a los pacientes con el
sndrome de Alagille.

El estudio LOGIC es un estudio de historia natural que incluye a los pacientes con
sndrome de Alagille y otras tres raras enfermedades del hgado. Un estudio de
historia natural apunta a adquirir informacin y datos que suministrarn una mejor
comprensin de las condiciones raras. Se les pedir a los participantes que le
permitan al personal del estudio obtener informacin de los registros mdicos y una
entrevista, y recolectar sangre, orina y muestras de tejido cuando se indique
clnicamente con el fin de comprender las causas de estas enfermedades y mejorar el
diagnstico y tratamiento de los nios con estas enfermedades. Toda la informacin
obtenida en estos estudios es confidencial y no se usarn nombres ni informacin
identificatoria en el estudio.

LOGIC: un estudio longitudinal de las causas genticas de colestasis intraheptica.

Elegibilidad: nios y adultos de 6 meses a 25 aos de edad con diagnstico de
sndrome de Alagille, deficiencia de alfa-1 antitripsina, colestasis familiar progresiva o
defectos de la sntesis de cido biliar, ambos antes y despus del transplante
heptico.
ClinicalTrials.gov Study NCT00571272

La Red ChiLDReN tambin tiene dos estudios clnicos para los pacientes con
syndrome de Alagille. Un estudio clnico es un estudio de investigacin designado
para evaluar un Nuevo tratamiento para cierta enfermedad o condicin. Los estudios
ITCH y IMAGINE II se designan para evaluar la eficacia de un Nuevo medicamento
para tratar el escozor en los nios con sndrome de Alagille.

ITCH: se trata de un estudio clnico para evaluar la eficacia y seguridad del Inhibidor
del transporte de bilis intestinal (IBAT o Intestinal Bile Acid Transport), LUM001 en el
tratamiento del escozor en los pacientes con sndrome de Alagille.
Elegibilidad: nios y adultos entre 2 y 18 aos con diagnstico de sndrome de Alagille
y escozor.
ClinicalTrials.gov Study NCT02057692

IMAGINE II: un estudio de extensin para evaluar la seguridad a largo plazo y la

duracin del efecto de LUM001 en el tratamiento de la enfermedad colesttica
heptica en los sujetos con sndrome de Alagille (IMAGINE II).
Elegibilidad: nios y adultos entre 12 meses y 18 aos con diagnstico de sndrome
de Alagille y Prurito y que completaron el protocolo de tratamiento ITCH de LUM001.
ClinicalTrials.gov Study NCT02117713
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Existe alguna organizacin o fundacin que ayude a las familias a tratar el

sndrome de Alagille?
S. La Red ChiLDReN trabaja con numerosos grupos que apoyan a los pacientes y
sus familias con enfermedades hepticas raras. Por favor, haga clic aqu para ir a esa
pgina en nuestro sitio Web (Informacin para las familias). Usted ver la lista de
grupos y la informacin sobre ellos.
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