FISIOPATOLOGA

En muchos de los casos el sndrome metablico responde a mutaciones

genticas del gen que codifica la protena constituyente del receptor de la
insulina localizado en el cromosoma 19. La sensibilidad a la insulina en los
distintos tejidos se encuentra influenciada por ciertos factores del estilo de vida
tales como la obesidad y el sedentarismo. La disminucin de la sensibilidad a la
insulina conduce a un menor ingreso de glucosa al msculo y tejido graso y,
secundariamente, a la hiperglucemia que estimula a las clulas beta
pancretica a producir ms insulina y finalmente, el agotamiento de stas con
la aparicin de hiperglucemia con hiperinsulinemia (diabetes tipo II).

Manifestaciones clnicas del sndrome metablico

Intolerancia a la glucosa.
Obesidad centroabdominal.
Dislipemia aterognica.
Hipertensin arterial.
Estados protrombognicos.
Estados proinflamatorios.
Arteriosclerosis.
Poliquistosis ovrica.
Esteatohepatitis no alcohlica.
Lipodistrofias.
Cncer.

El componente bsico del sndrome metablico es la resistencia a insulina con

hiperinsulinemia (probablemente con dficit en el metabolismo oxidativo
fosforilado mitocondrial de las clulas del msculo esqueltico) que provoca
una menor utilizacin de la glucosa por las clulas musculares y adiposas que
originan hiperglucemia que, a su vez, estimula las clulas beta pancreticas
hasta su agotamiento desencadenando hiperglucemia con hiperinsulinemia.

Factores aterognicos del sndrome metablico

1. Dislipemia aterognica: elevacin de VLDL y triglicridos, aparicin de

partculas LDL-c (pequeas y densas), incremento del C-no HDL y descenso del
C-HDL.

2. Hipertensin: activacin adrenrgica con vasoconstriccin e incremento de

la reabsorcin renal de sodio.

3. Obesidad centroabdominal: menor estabilidad a la supresin de la liplisis

por la insulina.
4. Disfuncin endotelial y estrs oxidativo (microalbuminuria).

5. Incremento del crecimiento y proliferacin celular vascular: provocado por la

insulina.

6. Disminucin de la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo II.

7. Estados proinflamatorios: elevacin de la PCR, FNT alfa. Descenso de la

adiponectina.

8. Estados protrombrognicos: incremento del fibringeno y PAI-1.

Principales alteraciones

1. Resistencia a la insulina: Se define como un defecto en la accin de la

insulina que provoca aumento de la insulina basal para mantener la
glucemia en un rango normal. El principal contribuyente en el desarrollo
de RI es el exceso de AGL circulantes que derivan de las reservas de TG
del tejido adiposo sometidos a la lipasa dependiente de monofosfato de
adenosina cclico (cAMP) o de la liplisis de lipoprotenas ricas en TG en
los tejidos por la lipoproteinlipasa. Al desarrollarse la RI, aumenta la
liberacin de AGL en el tejido adiposo que, a su vez, inhiben los efectos
antilipolticos en la insulina. En el msculo modifican la accin de las
proteincinasas; en el hgado provocan defectos en los receptores
estimulados por insulina. Los AGL aumentan la produccin heptica de
glucosa y disminuyen en los tejidos perifricos la inhibicin de la
produccin de glucosa mediada por insulina.

2. Intolerancia a la glucosa Los defectos de la accin de la insulina

provocan incapacidad de la hormona para suprimir la produccin de
glucosa por el hgado y rin, adems de alteraciones en el metabolismo
de la glucosa en tejidos sensibles a la insulina.

3. Obesidad Abdominal La obesidad es el aumento del tejido adiposo en

el organismo como consecuencia de dietas ricas en caloras y del bajo
consumo energtico asociado al sedentarismo. Cualquier aumento del
depsito graso se asocia con un mayor riesgo de sndrome metablico y
enfermedad cardiovascular. La tendencia fisiolgica es el
almacenamiento de triglicridos en adipocitos pequeos perifricos, pero
cuando la capacidad de estas clulas se sobrepasa, se acumulan en el
msculo y causan RI en dichos tejidos. El aumento del tejido adiposo
intraabdominal o visceral provoca un aumento del flujo de AGL hacia la
circulacin esplcnica, mientras que los derivados del tejido subcutneo
evitan el paso heptico y sus consecuencias son aumento de la
 produccin de glucosa, sntesis de lpidos y secrecin de protenas
protrombticas.

4. Dislipemia Aterogenica Una consecuencia de la obesidad abdominal

es el aumento del flujo de cidos grasos al hgado, producindose:

Aumento de VLDL ricas en TG.

Aumento de la produccin de Apo B.
Disminucin del colesterol LDL.

El metabolismo lipdico normal incluye liberacin de AGL desde los

adipocitos a la sangre circulante, hacia el hgado y el msculo. En el
hgado una parte es oxidada y la mayora reesterificada a TG. En
condiciones normales, la insulina inhibe la secrecin de VLDL a la
circulacin.

En el tejido adiposo y en el msculo se produce un descenso de la

actividad LPL, por lo que no se aclaran los TG de las VLDL y favorece la
acumulacin de IDL y LDL. La vida media de dichas partculas se alarga,
favoreciendo su exposicin a la CETP. Los TG de las VLDL se
intercambian con steres de colesterol en las HDL por accin de la CETP
y la mayora de dichos steres vuelve al hgado en forma de
remanentes, una vez que se hidrolizan las VLDL por la LPL.

Las HDL pequeas son aclaradas de la circulacin con mayor facilidad

que sus homlogas, lo que resulta en disminucin del HDL y de la apo AI
(ambas antiaterognicas).

Las LDL pequeas y densas tambin son ms aterognicas porque:

Son ms txicas para el endotelio

Son ms capaces de transitar a travs de la membrana basal del
endotelio.
Se adhieren bien a los glucosaminoglicanos.
Tienen un aumento en la susceptibilidad a la oxidacin.

El aumento de la liberacin de AGL y la sntesis de TG son los puntos

claves en las alteraciones lipdicas del SM, por lo que un posible aspecto
teraputico sera aumentar la sensibilidad de los adipocitos a la insulina
para incrementar su capacidad de almacn de TG. Desde el punto de
vista clnico, la concentracin de Apo B, colesterol HDL y la
concentracin de TG son los parmetros mejor relacionados con la
dislipemia del SM, pero slo la medicin de estos dos ltimos parmetros
se recomienda en la prctica clnica actualmente.

5. Hipertensin Arterial Para que un paciente sea considerado

hipertenso segn los criterios de la OMS los valores de su presin arterial
deben igualar o superar los 140-90 mmHg y segn los criterios de la
NCEP igualar o superar los 130-85 mmHg. Si un paciente presenta una
presin arterial menor a esta ltima pero con tratamiento
antihipertensivo tambin ser considerado hipertenso.

Papel de la insulina resistencia en la hipertensin arterial: En la

patogenia de la hipertensin arterial se conoce que intervienen mltiples
factores: genticos, ambientales, endcrinos y metablicos. Se destacan
aquellos relacionados a un estado de resistencia a la
insulina/hiperinsulinismo:

Activacin del sistema Renina-Angiotensina.

Efecto estimulador del sistema nervioso simptico.
Aumento del gasto cardaco.
Incremento en la reabsorcin de sodio y agua a nivel renal.
Disminucin de la accin vasodilatadora de la insulina.

Los mecanismos por los que la hiperinsulinemia produce elevacin de la

presin arterial son:
el aumento de reabsorcin renal de sodio.
el incremento de la actividad nerviosa simptica.
las modificaciones del transporte inico de membrana celular.
la hiperplasia de las clulas de msculo liso de la pared vascular.

La insulina potencia el papel del sodio (Na+/Na) de la dieta en la

elevacin de cifras de presin arterial, aumenta la respuesta a la
angiotensina II y facilita la acumulacin de calcio intracelular. La
integridad de la va de seal de la insulina, reguladora del metabolismo
celular de la glucosa debe encontrarse ntegra para garantizar las
acciones vasodilatadoras de la insulina. De esa manera, la resistencia
primaria a la insulina cuando ocurre en las clulas endoteliales puede
contribuir a la disfuncin vascular. En el sujeto sano los efectos presor y
vasodilatador se compensan por lo que la infusin crnica de insulina
poco modifica la presin arterial. En estados fisiopatolgicos como la
obesidad, el equilibrio puede romperse al incrementarse la activacin
simptica en respuesta a la hiperinsulinemia y disminuir la
vasodilatacin mediada por insulina (resistencia vascular a la insulina).

Hay una estrecha relacin entre la hipertensin arterial y el tejido

adiposo visceral. Esta puede ser atribuida a varias sustancias liberadas
por el tejido graso en exceso:
PAI
AG
Leptina
 La obesidad podra afectar la presin arterial a travs de la leptina ya
que sta estimula la actividad del Sistema Nervioso Simptico y el
Sistema Renina/Angiotensina.

6. Estado protrombtico Este factor de riesgo se caracteriza por

elevaciones del Fibringeno, PAI1 y otros factores de la coagulacin. El
plasmingeno es la globulina que inicia la fibrinlisis, por lo tanto, un
incremento en la concentracin de su principal inhibidor (PAI) aumentar
el riesgo de enfermedad cardiovascular de origen trombtico. El tejido
humano, especialmente la grasa visceral, contribuye de manera
importante a la elevacin de los niveles plasmticos de dicho factor.

7. Hgado graso no alcohlico El hgado es un rgano diana para la

insulina, tambin se ve afectado en el ambiente de RI. Su fisiopatologa
no es del todo conocida y se estudian diferentes teoras. La causa de la
esteatosis heptica podra estar relacionada con el aumento de la grasa
abdominal y visceral por tener estos adipocitos gran actividad, tanto de
liplisis como de lipognesis.

En estos pacientes, la produccin y liberacin de cidos grasos por los

adipocitos se encuentra aumentada, con lo que se aporta gran cantidad
de AGL al hgado, lo que supone, por mecanismo competitivo, una mala
utilizacin de la glucosa heptica.

Se argumenta que la obesidad incrementa el riesgo de presentar RI y la

misma es la causante del incremento del tejido graso del hgado. El
hgado graso no alcohlico es debido, por lo tanto, a un incremento en la
concentracin de insulina plasmtica circulante y de AGL que llevar a
aumentar la sntesis de TG hepticos. Si el hgado es incapaz de
incorporar los nuevos TG a las VLDL y secretarlos, se producir un
incremento en el contenido heptico de grasas.

Los valores elevados de insulina pueden aumentar la degradacin de

apolipoprotena B100, que impedira el transporte y la salida de TG, con
lo que continuara el proceso de acumulacin heptica.

8. Microalbuminuria La microalbuminura o la presencia de protenas en

orina es un fuerte predictor de mortalidad cardiovascular. En un estudio
prospectivo de individuos sin diabetes, la presencia de microalbuminuria
pudo predecir el desarrollo de diabetes tipo 2. sta ha sido relacionada
con un incremento en la salida transcapilar de albmina y con el stress
oxidativo.
Diagnstico

Uno de los criterios para diagnosticar el SM en adultos es la obesidad

abdominal. En la actualidad hay dos grandes definiciones de sndrome
metablico proporcionados por la Federacin Internacional de Diabetes y
la revisin del National Cholesterol Education Program, respectivamente,
aunque ambas son muy similares. Las dos diferencias, la primera es que
la IDF excluye cualquier individuo sin un incremento del dimetro de la
cintura, mientras que en la definicin de la NCEP el padecimiento puede
ser diagnosticado con base a otros criterios; y la segunda es el uso de
puntos en especfico para la medicin del dimetro de la cintura por
parte de la IDF, mientras que la NCEP no utiliza puntos en especfico.

La microalbuminuria, como marcador de disfuncin endotelial, dao

vascular, dao renal y enfermedad cardiovascular, es un criterio clnico
para la definicin de sndrome metablico segn la OMS.

OMS

Los criterios de la Organizacin Mundial de la Salud (1999) requieren la

presencia de diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa,
glucemia de ayuno anormal o resistencia a la insulina, MS dos de los
siguientes:

Presin arterial 140/90 mmHg

Dislipidemia: triacilglicridos (TG): 1.695 mmol/L y/o colesterol HDL
(HDL-C) 0.9 mmol/L (en hombres), 1.0 mmol/L (en mujeres)
Obesidad central: relacin cintura/cadera > 0.90 (en hombres), > 0.85
(en mujeres), y/o ndice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2
Microalbuminuria: excrecin urinaria de albmina 20 mg/min o
relacin albmina/creatinina en orina 30 mg/g .

EGIR

La European Group for the Study of Insulin Resistance requiere la

presencia de la resistencia a la insulina, que la define como un
incremento del 25% de los valores de insulina en ayunas entre los
individuos no-diabticos, dos o ms de los siguiente:

Obesidad central: dimetro de cintura 94 cm (en hombres), 80

cm (en mujeres)
Dislipidemia: TG 2.0 mmol/L y/o HDL-C < 1.0 mg/dL o ser tratado
por dislipidemia
 Hipertensin: presin arterial 140/90 mmHg o estar bajo
tratamiento antihipertensivo
Hemoglobina Glucosilada 6.1 mmol/L

Criterios American Heart Association (2005)

Obesidad abdominal (permetro cintura)

Hombres: >102 cm.
Mujeres: >88 cm.
Triglicridos
Hombres: 150 mg/dl
Mujeres: 150 mg/dl
o tratamiento farmacolgico para los TG
cHDL
Hombres: <40 mg/dl
Mujeres: <50 mg/dl
o tratamiento farmacolgico
Presin arterial
Hombres: 130/ 85 mmHg
Mujeres: 130/ 85 mmHg
o tratamiento con frmacos para la HTA
Nivel de glucosa en ayunas
Hombres: 100 mg/dl
Mujeres: 100 mg/dl
o tratamiento farmacolgico para la hiperglucemia

Tratamiento
El tratamiento sugerido es principalmente tener un estilo sano de vida, es
decir, la restriccin de caloras y la actividad fsica. Sin embargo, el tratamiento
farmacolgico es a menudo necesario. La reduccin de peso y el incremento de
la actividad fsica conducen a la reduccin efectiva de todos los factores de
riesgo cardiovasculares al mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir el
riesgo de enfermedades cardiovasculares. La reduccin de peso, aun moderada
(10% del peso inicial), conduce a una disminucin del LDL-C, mejora todos los
factores de riesgo y disminuye el riesgo vascular global del paciente. Los
beneficios de la disminucin de la tensin arterial, disminucin de los lpidos y
control de la glucemia sobre la morbilidad y la mortalidad han quedado bien
demostrados por ensayos clnicos controlados a largo plazo, de manera que
actualmente se recomienda el tratamiento agresivo de cada una de las
comorbilidades del SM mediante regmenes de terapia combinada. En general,
las enfermedades que comprenden el sndrome metablico se tratan por
separado.

Control de la glucemia
La resistencia a la insulina se considera el defecto patolgico principal en
individuos con diabetes tipo 2, fundamentalmente durante las primeras etapas
de la enfermedad. La metformina ha sido ampliamente utilizada en la prctica
clnica como agente antidiabtico que mejora significativamente la sensibilidad
a la insulina con efectos favorables adicionales sobre el perfil lipdico al reducir
modestamente los niveles de colesterol y triglicridos (triglicridos en 24%,
colesterol-LDL en 10%), se recomienda como frmaco de primera eleccin en
diabticos con un ndice de masa corporal mayor del 27%.

Las glitazonas o tiazolinedionas, nueva clase de drogas antidiabticas orales,

mejoran el control metablico en pacientes con DM2, adems, reducen la
resistencia a la insulina.

Tratamiento de la dislipidemia

Deben iniciar con cambios teraputicos en el estilo de vida (modificaciones en

la dieta y actividad fsica, consumo de alcohol, proscripcin del hbito de
fumar) seguidos por tratamiento farmacolgico, si despus de 3 meses no se
logran las metas deseables. El tratamiento farmacolgico de la dislipidemia en
el SM debe iniciarse con estatinas y, de ser necesario, combinar con fibratos y
derivados del cido nicotnico.

A las estatinas y fibratos se les ha conferido propiedades antiaterosclertica y

antitrombtica. De manera general, con su uso se ha observado mejora del
perfil aterognico, de la reactividad vascular dependiente de endotelio y de la
sensibilidad heptica a la insulina; esta ltima al disminuir el exceso de
acmulo de lpidos en hgado y msculo.

Control de la hipertensin arterial

La prescripcin del frmaco antihipertensivo debe hacerse teniendo en cuenta

las caractersticas clnicas y metablicas del paciente y las propiedades del
medicamento. Los inhibidores de las enzimas convertidoras de angiotensina y
los antagonistas de los receptores de la angiotensina II se recomiendan como
antihipertensivos de eleccin en los pacientes con SM al
producir vasodilatacin y disminuir los niveles de noradrenalina circulantes
(efecto simpaticoltico), lo que origina un incremento en la sensibilidad a la
insulina y disminucin en los niveles de insulina circulante, adems se
demuestra que disminuyen los niveles de colesterol total y de triglicridos en
plasma.

Prevencin
Se han propuesto diversas estrategias para prevenir la aparicin del sndrome
metablico. Estas incluyen el aumento de la actividad fsica (como caminar 30
minutos al da), y dietas que incluyan la ingesta de vegetales, frutas y
productos lcteos bajos en grasas. Hay muchos estudios que apoyan que
realizar ejercicio puede revertir el sndrome metablico, por ejemplo un estudio
realizado en los EUA con 621 pacientes de diversos orgenes.

Un estudio del 2007 en el Reino Unido, con 2,375 hombres de 45 a 59 aos,

sugiere que la ingesta diaria de leche o productos lcteos equivalentes puede
reducir en promedio, hasta casi la mitad el riesgo de sndrome metablico. Sin
embargo, otro estudio en poblacin holandesa de 50 a 75 aos de edad,
sugiere que un mayor consumo de productos lcteos no se asocia con un
menor peso ni con una mejora en los niveles de los componentes del sndrome
metablico, a excepcin de una modesta asociacin con disminucin de la
presin arterial.