Jennifer Paredes

P gina |1
2014/2015

TEMA 7: ANTIDEPRESIVOS

PRINCIPIOS GENERALES DE LA ACCIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS

Los pacientes que sufren un

episodio depresivo mayor y
reciben tratamiento con
antidepresivos a menudo
experimentan una mejora en sus
sntomas, y cuando esta mejora
llega a reducir los sntomas en un
50% o ms recibe el nombre de
respuesta.

Este sola ser el objetivo del tratamiento con

antidepresivos, sin embargo, se ha modificado.
Ahora el objetivo del tratamiento es la completa
remisin de los sntomas y el mantenimiento
de esta remisin completa, de forma que la
depresin mayor del paciente no reincida poco
despus de la remisin y el paciente no sufra un
episodio de recada en el futuro.

Este objetivo puede ser difcil de alcanzar. De

hecho no se alcanza usualmente con el primer
tratamiento antidepresivo.

FUNCIONAN LOS ANTIDEPRESIVOS MEJOR EN LOS ENSAYOS CLNICOS?

Cada vez hay mayores dificultades para demostrar en ensayos clnicos que los antidepresivos
funcionan mejor que el placebo. Las tasas de respuesta al placebo son en ocasiones tan altas
como las tasas de respuesta al antidepresivo en el marco de los ensayos clnicos. Esto supone
un debate:

Algunos proponen que se debe a problemas a la hora de las valoraciones clnicas en los
ensayos clnicos donde, a diferencia de la prctica clnica, los pacientes son
examinados semanalmente (incluso durante horas), independientemente de si reciben
un antidepresivo o no.
Otros sealan que los sujetos en los ensayos podran ser en realidad voluntarios
sintomticos que estaran menos enfermos y seran menos complicados que los
pacientes reales.
 P gina |2

Los crticos de la psiquiatra y de la psicofarmacologa proclaman que los antidepresivos no

funcionan y que sus efectos secundarios y costes no justifican su empleo en absoluto. Este
fenmeno ha causado el abandono por parte de la industria farmacutica del desarrollo de
nuevos antidepresivos. Incluso muchos pacientes pierden la confianza en la eficacia de los
antidepresivos, abandonndolos antes de acabar el tratamiento.

Pero hay una cosa segura con los antidepresivos y es que, si no se toman, no funcionan. Por
tanto, la eficacia de un antidepresivo en la prctica clnica es reducida por esta falta de
persistencia en el tratamiento durante un tiempo suficiente como para dar al frmaco la
posibilidad de funcionar.

No obstante, el debate ha tenido algunas consecuencias tiles como la reintegracin de las

psicoterapias con los antidepresivos, en bsqueda de nuevas tcnicas de neuroestimulacin no
farmacolgicas, o el estudio de la combinacin de los antidepresivos disponibles para obtener
mejores resultados.

QU TAL FUNCIONAN LOS ANTIDEPRESIVOS EN EL MUNDO REAL?

Se prueban en el marco de la prctica

clnica y se incluyen pacientes
normalmente excluidos de los
ensayos clnicos comerciales. Por
ejemplo: el ensayo de antidepresivos
STAR*D (alternativas de tratamiento
secuenciado para aliviar la
depresin). Estos ensayos han
aportado resultados discretos. Solo
un tercio de los pacientes remiten
con su primer tratamiento antidepresivo. Incluso tras un ao de tratamiento con una
secuencia de cuatro antidepresivos diferentes administrados cada uno durante 12 semanas,
solo cerca de dos tercios de los pacientes deprimidos alcanzan la remisin.

Cules son los sntomas que persisten despus

del tratamiento antidepresivo ocasionando que
no se alcance la remisin? Insomnio, fatiga,
quejas de dolor fsico, problemas de
concentracin y falta de inters o motivacin.
Los antidepresivos parecen funcionar bastante
bien mejorando el humor depresivo, la ideacin
suicida y el retraso psicomotor.

Por qu deberamos preocuparnos de qu

paciente ha alcanzado la remisin y cul tiene
unos pocos sntomas persistentes? Hay buenas y
malas noticias sobre el tratamiento con antidepresivos a largo plazo.
 P gina |3

Las buenas son que si el antidepresivo logra

que el paciente alcance la remisin, este
tiene una baja tasa de recada. Las malas
son que todava hay recadas muy
frecuentes en los que han remitido y estas
tasas de recadas con peores cuento ms
tratamientos se necesitan para alcanzar la
remisin.

El tratamiento agresivo puede prevenir la

progresin de la enfermedad. La idea es que
la cronicidad de la depresin mayor, el
desarrollo de resistencia al tratamiento y la
historia de recada podran reducirse con un
tratamiento agresivo de los episodios
depresivos mayores que lleve a la remisin
de todos los sntomas, modificando, por
tanto, el curso de la enfermedad.

Esto puede plantear una dificultad en el

tratamiento de los pacientes ms jvenes,
donde actualmente se debate la eficacia y
seguridad de los antidepresivos.

ANTIDEPRESIVOS A LO LARGO DEL CICLO VITAL

Menos de 25 aos: podran obtener

beneficio de eficacia antidepresiva, pero con un
riesgo de suicidio estadsticamente ligeramente
superior (pero sin consumar suicidio)
Adultos entre 25-64 aos: parecen tener
la mejor oportunidad de responder bien al
tratamiento as como de mostrar una buena
tolerancia.
Por encima de los 65 aos: puede no
haber una respuesta tan rpida y fuerte,
especialmente si el primer episodio depresivo
aparece a esta edad y con sntomas de falta de
inters y disfuncin cognitiva ms que humor depresivo, aunque no haya una mayor
tendencia suicida.

La edad es, por tanto, una importante consideracin para determinar si hay que tratar a un
paciente con antidepresivos, cundo y cmo tratarlo, a lo largo de su ciclo vital, y tambin para
determinar el riesgo potencial frente al beneficio.
 P gina |4

CLASES DE ANTIDEPRESIVOS

EL BLOQUEO DE LOS TRANSPORTADORES DE MONOAMINA

La accin antidepresiva clsica consiste en el bloqueo de uno o ms de los transportadores de

5HT, NE y/o DA. Esta accin es consistente con la hiptesis de la monoamina en la depresin,
la cual afirma que las monoaminas estn de alguna forma agotadas y cuando son
estimuladas con antidepresivos efectivos, remite la depresin. Sin embargo, un problema es
que la accin de los
antidepresivos sobre los
transportadores de
monoaminas puede elevar
bastante rpido las
concentraciones de estas en
algunas reas del cerebro,
antes de que los efectos
clnicos antidepresivos
aparezcan, semanas despus,
en el paciente.

Cmo pueden estar relacionados cambios inmediatos en los neurotransmisores con acciones
clnicas observadas mucho ms tarde? Los cambios agudos en los neurotransmisores producen
de forma diferida cambios adaptativos en la sensibilidad de los receptores, consistente con el
inicio de las acciones clnicas antidepresivas. Especficamente, la elevacin aguda de los niveles
sinpticos de neurotransmisor pude llevar a una regulacin a la baja y desensibilizacn de los
receptores postsinpticos a lo largo del tiempo.
 P gina |5

Esto es consistente con la hiptesis de que la

depresin se produce en primer lugar por una
regulacin al alza de los receptores. As, los
antidepresivos revierten esta regulacin al alza de
los receptores con el tiempo. Adems, el curso
temporal en que se produce la adaptacin del
receptor encaja con el inicio de los efectos
teraputicos y la tolerancia a muchos efectos
secundarios.

Los cambios adaptativos en el nmero o

sensibilidad de los receptores son probablemente
resultado de alteraciones en la expresin gnica.
Esto puede disminuir la sntesis de receptores de
neurotransmisores e incrementar la sntesis de
diversos factores neurotrficos como el factor
neurotrfico derivado del cerebro (BDNF).

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (SSRIs)

En raras ocasiones una clase de frmacos ha logrado transformar un campo tan drsticamente
como lo han hecho los SSRIss en el campo de la farmacologa (hasta seis prescripciones por
segundo en EEUU, en cualquier momento durante todo el ao).

Las indicaciones clnicas de los SSRIs van ms all del trastorno depresivo mayor y llegan hasta
el trastorno premenstrual disfrico, muchos trastornos de ansiedad, etc.

Hay seis agentes que comparten la propiedad de inhibir la recaptacin de 5HT, todos ellos
forman parte de la clase SSRIs. Sin embargo, cada uno de estos seis frmacos tiene
propiedades farmacolgicas nicas que los distinguen de los dems.

QU TIENEN EN COMN LOS SEIS

SSRI?

Todos comparten: inhibicin

selectiva y potente de la
recaptacin de 5HT (inhibicin del
transportador de 5HT o SERT).

Podran ser ms importantes en la

zona somatodentrtica final de la
neurona serotoninrgica a la hora
de explicar la accin de los SSRIs.
 P gina |6

I. La hiptesis monoaminrgica de la depresin afirma

que puede haber un dficit de 5HT, tanto en reas
presinpticas somatodentrticas cerca del cuerpo celular
como en la misma sinapsis cerca del axn terminal. Adems,
la hiptesis del receptor de neurotransmisor afirma que los
receptores pre- y postsinpticos son regulados al alza.

Las tasas de respuesta neuronal en esta neurona pueden

estar desreguladas en la depresin, contribuyendo a
anormalidades regionales en el procesamiento de
informacin y desarrollo de algunos sntomas especficos, dependiendo de la regin afectada.

II. Cuando el SSRI es administrado de

forma aguda, la 5HT sube debido al
bloqueo del SERT. Sin embargo, el
bloqueo del SERT presinptico no da
lugar inmediatamente a un gran
incremento de serotonina en muchas
sinapsis. Cuando se inicia el tratamiento
con SSRI, la 5HT sube ms en el rea
somatodentrtica localizada en el rafe
mesenceflico, debido al bloqueo all del
SERT, ms que en reas del cerebro
donde terminan los axones.

En el rea somatodentrtica de la neurona

serotoninrgica es, por tanto, donde primero aumenta la 5HT. Los receptores serotoninrgicos
en esta rea cerebral son 5HT1A. Cuando los niveles de 5HT aumentan en el rea
somatodentrtica, estimulan los autorreceptores 5HT1A prximos. Estas acciones pueden
explicar los efectos secundarios ocasionados cuando se inicia el tratamiento con SSRI, pero no
las acciones teraputicas aplazadas de los SRRIs.

III. Con el tiempo, la accin de los niveles 5HT

elevados sobre los autorreceptores 5HT1A
somatodentrticos producen una regulacin a la baja
de estos autorreceptores as como su
desensibilizacin. Esta desensibilizacin ocurre porque
el incremento de 5HT es detectado por estos
receptores presinpticos 5HT1A, y esta informacin es
enviada al ncleo celular de la neurona
serotoninrgica. La reaccin del genoma es dar
instrucciones que provocan que estos mismos
receptores sean desensibilizados a lo largo del tiempo.

El curso temporal de la desensibilizacin corresponde

con el inicio de la accin teraputica de los SSRIs.
 P gina |7

IV. Una vez que los autorreceptores 5HT1A

somatodentrticos son desestabilizados, la 5HT no puede
continuar inhibiendo de forma efectiva su propia
liberacin. Entonces, la neurona serotoninrgica queda,
por tanto, desinhibida. El resultado de esto es una
liberacin de 5HT y un incremento del flujo de impulso
neuronal. Es otra forma de decir que la liberacin de
5HT est encendida en los terminales axnicos.

La 5HT que fluye ahora desde distintas proyecciones de

las vas serotoninrgicas en el cerebro es lo que
tericamente meda las diversas acciones de los SSRIs.

V. Mientras que los autorreceptores 5HT1A

somatodentrticos son desensibilizados, la
5HT se acumula en las sinapsis y provoca que
los receptores postsinpticos
serotoninrgicos se desensibilicen tambin.
Estos receptores envan informacin al
ncleo celular de la neurona postsinptica
sobre la que acta la 5HT. La reaccin del
genoma de la neurona postsintica es
tambin dar instrucciones para a su vez
regular a la baja o desensibilizar estos
receptores.

El curso temporal de la desensibilizacin corresponde con el inicio de la tolerancia a los efectos

secundarios de los SSRIs.

En teora sugiere:

Un mecanismo farmacolgico en cascada a travs del cual los SSRIs ejercen sus
acciones teraputicas: potente, aunque desfasada, desinhibicin de la liberacin de
5HT en vas clave del cerebro.
Los efectos secundarios son causados por los efectos agudos de la 5HT en las vas y
receptores no deseados. Pueden atenuarse a lo largo del tiempo por la
desensibilizacin de muchos receptores que los median.

PROPIEDADES NICAS DE CADA SRRI: LOS NO TAN SELECTIVOS INHIBIDORES DE LA

RECAPTACIN DE SEROTONINA

Aunque los seis SSRI comparten el mismo mecanismo de accin, perfiles teraputicos y de
efectos secundarios, a menudo pacientes concretos reaccionan muy diferente con un SSRI que
con otro. Esto no se observa en los ensayos clnicos donde las diferencias son muy difciles de
ver.
 P gina |8

Ms bien son apreciadas por los prescriptores cuando tratan a sus pacientes individualmente,
donde algunos de ellos experimentan respuesta teraputica a un SSRI y no a otros, y otros
pacientes toleran un SSRI y no otros.

Tiene sentido considerar las caractersticas farmacolgicas nicas de los seis SSRI que no son
compartidas entre ellos como opciones para explicar un amplio rango de reacciones
individuales a los diferentes SSRI. Cada SSRI tiene acciones farmacolgicas secundarias aparte
del bloque SERT, y no hay dos SSRI con caractersticas farmacolgicas secundarias iguales.

Fluotexina: un SRRI con propiedades de antagonismo 5HT2C

Tiene acciones antagonistas 5HT2C. EL bloqueo de la accin de la

serotonina en los receptores 5HT2C desinhibe (refuerza) la liberacin
de NE y DA. El antagonismo 5HT2C puede contribuir no solo a las
acciones teraputicas de la fluoxetina sino tambin a su perfil de
tolerabilidad.

Las buenas noticias:

Es generalmente activadora. Muchos pacientes, incluso

desde la primera dosis, detectan una mayor energa y un efecto de
reduccin de la fatiga, mejorando asimismo la concentracin y la atencin. Este
mecanismo es ms adecuado para pacientes con afecto positivo reducido,
hipersomnia y retraso psicomotor, apata y fatiga.
Est aprobada en combinacin con la olanzapina para el tratamiento de la depresin
unipolar resistente al tratamiento y para la depresin bipolar. Dado que la olanzapina
tambin tiene acciones antagonistas 5HT2C, su suma a la fluoxetina podra reforzar la
liberacin de DA y NE en el crtex para mediar las acciones antidepresivas de esta
combinacin.
El antagonismo 5HT2C puede contribuir al efecto antibulimia de dosis superiores de
fluoxetina, el nico SSRI aprobado para el tratamiento de este trastorno alimenticio.

Las malas noticias:

El antagonismo 5HT2C puede ser activantes por lo que podra contribuir a que este
agente resulte menos adecuado para pacientes con agitacin, insomnio y ansiedad,
que podran experimentar una activacin no deseada, e incluso un ataque de pnico si
se aade otro agente que los active an ms.

Otras propiedades nicas de la fluoxetina son:

- Bloqueo dbil de la recaptacin de NE, relevante a dosis muy elevadas.

- Tiene una vida media larga (dos a tres das) y su metabolito activo an mayor (dos
semanas). Esto le confiere la ventaja de disminuir las reacciones de abstinencia
observadas con la interrupcin de algunos SSRI, pero tambin significa que lleva un
tiempo prolongado el limpiar el frmaco y su metabolito activo despus de retirar la
fluoxetina y esto impide el uso inmediato de otros agentes.
- Est disponible en una formulacin de una nica toma diaria y semanal.
 P gina |9

Sertralina: un SSRI con inhibicin del transportador de dopamina (DAT)

Tiene dos mecanismos posibles:

Unin a receptores 1: pueden contribuir a sus efectos

ansiolticos y sobre todo a sus efectos sobre la depresin
psictica y delirante, donde la sertralina puede tener ventajas
teraputicas frente a otros SSRI. Puede contribuir tanto a los
efectos ansiolticos como antipsicticos.
Inhibicin del trasportador de DA (DAT): son ms
dbiles que las acciones inhibidoras del SERT, lo que hace que
algunos expertos afirmen que no hay suficiente ocupacin del
DAT como para que sea clnicamente relevante. Sin embargo,
no parece claro que sea preciso un nivel elevado de ocupacin
para que se alcancen efectos antidepresivos, quiz una pequea cantidad de inhibicin
DAT sea suficiente para producir una mejora sobre la energa, motivacin y
concentracin, especialmente cuando se le aade otra accin como la inhibicin SERT.
De hecho, la inhibicin DAT de alto impacto es el efecto de los estimulantes
reforzadores tales como la cocana y el metilfenidato, y no sera deseable en un
antidepresivo.

Se ha observado que las acciones suaves y deseables de la sertralina en pacientes con

depresin atpica, mejorando los sntomas de hipersomnia, baja energa y reactividad
emocional. Una combinacin es aadir bupropion a la sertralina (Wellbutrin + Zoloft =
Welloft), sumando los efectos inhibitorios DAT dbiles de cada frmaco.

Se requiere un ajuste de dosis mas lento en algunos pacientes con sntomas de ansiedad.

Paroxetina: un SSRI con acciones muscarnicas anticolinrgicas e inhibidoras del

transportador de NE (NET)

Preferido para los pacientes con sntomas de ansiedad. Tiende a

producir ms tranquilidad, incluso sedacin, de forma temprana
durante el tratamiento. Tiene propiedades inhibidoras del NET
dbiles, lo cual podra contribuir a su eficacia en la depresin,
especialmente a dosis altas.

La paroxetina es un potente inhibidor de la enzima xido ntrico

sintetasa, la cual podra contribuir, especialmente en el hombre, a la
disfuncin sexual. Es tambin conocida por los efectos de abstinencia
que se producen cuando hay una interrupcin sbita, con sntomas
como acatisia, inquietud, molestias gstricas, mareo y hormigueo. Esto es debido a las
propiedades inhibidoras SERT y al efecto anticolinrgico de rebote.

Est disponible en una formulacin de liberacin controlada, lo que puede mitigar algunos de
sus efectos secundarios, incluidas las reacciones derivadas de su interrupcin.
 P g i n a | 10

Fluvoxamina: un SSRI con propiedades de unin al receptor 1

Estuvo entre los primeros que se lanzaron para el tratamiento

de la depresin a nivel mundial, pero nunca fue oficialmente
aprobado para la depresin en EEUU, donde se ha considerado
ms un agente para el TOC y de los trastornos de ansiedad.

Una segunda accin es la interaccin con los receptores 1, ms

potente que con la sertralina. La funcin fisiolgica de los
emplazamientos de 1 es un misterio (enigma sigma), pero ha
sido relacionado tanto con la ansiedad como con la psicosis.

La fluovoxamina puede ser un agonista 1 y esta propiedad puede contribuir a acciones

farmacolgicas adicionales que ayuden a explicar las conocidas propiedades ansiolticas de la
fluvoxamina. sta ha mostrado tambin acciones teraputicas sobre la depresin psictica y
delirante donde, al igual que la sertralina, puede tener ventaja sobre otros SSRI.

Est disponible en una formulacin de liberacin controlada, que permite la administracin en

dosis nica diaria. Estudios con la formulacin de liberacin controlada muestran resultados
impresionantes en la remisin del TOC y de ansiedad social, as como menos sedacin asociada
a los picos de las dosis.

Citalopram: un antidepresivo con un enantimero especular bueno y uno malo

Est compuesto por dos enantimeros, R y S, cada uno de las

cuales es la imagen especular del otro. Tiene propiedades
antihistamnicas suaves localizadas en el enantimero R.

Es uno de los SSRI mejor tolerado, es til para el tratamiento de la

depresin en ancianos. Sin embargo, tiene acciones algo
inconsistentes a dosis bajas, requiriendo incrementos de dosis
para optimizar el tratamiento (lo cual tiene limitaciones en el
potencial de prolongacin del QTc). Por ello, se cree que puede no
ser favorable que citalopram contenga el enantimero R.

Un descubrimiento reciente sugiere que la forma R puede ser farmacolgicamente activa

sobre el SERT de forma que no lo inhibe sino que interfiere con la capacidad de la forma S de
inhibirlo. Esto puede conducir a una inhibicin reducida del SERT, 5HT sinptica reducida y
posiblemente a acciones en red reducidas, especialmente a bajas dosis.

Escitalopram: la quintaesencia de los SSRIs

La solucin para mejorar las propiedades del citalopram es eliminar la

forma R del enantimero. El frmaco resultante es el escitalopram
(slo contiene el enantimero S puro).

Esto parece eliminar las propiedades antihistamnicas, y se anulan las

restricciones de dosis para evitar la prolongacin del QTc.
 P g i n a | 11

La retirada de la forma R hace que sea predecible la eficacia con la dosis ms baja de
escitalopram. Es, por tanto, el SSRI para el que la inhibicin del SERT tendra mayor
probabilidad de explicar casi todas sus acciones farmacolgicas. Est considerado como el SSRI
mejor tolerado con las menores interacciones farmacolgicas mediadas por el CYP.

AGONISTAS PARCIALES/INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (SPARIs)

La vilazodona es un nuevo antidepresivo introducido en EEUU

que combina la inhibicin SERT con agonismo parcial 5HT1A.
Es considerada un SPARI (agonista parcial/Inhibidor de la
recaptacin de serotonina). Esta combinacin refuerza las
propiedades antidepresivas y la tolerabilidad de SSRIs/SNRIs
en algunos pacientes.

Aunque la vilazodona es el nico agente selectivo aprobado

solo para estas dos acciones, la inhibicin del SERT combinada
con agonismo parcial 5HT1A ha sido lograda aadiendo
antipsicticos atpicos con acciones de agonista parcial de 5HT1A (como la quetiapina
o el aripiprazol) a los SSRIss/SNRIs. La administracin de la vilazodona no es
completamente indntica a esta opcin dado que los antipsicticos atpicos pueden
tener muchas acciones farmacolgicas adicionales.

Las acciones de agonista parcial de 5HT1A ms la inhibicin del SERT tambin se

pueden obtener reforzando los SSRIss/SNRIs con el agonista parcial de 5HT1A,
buspirona. Sin embargo, esto no es idntico a las acciones de la vilazodona:

La buspirona y su metabolito activo son agonistas parciales de 5HT1A ms dbiles y

se cree que ocupan menos receptores de 5HT1A, durante menos tiempo dentro de
las dosis administradas clnicamente.
La buspirona tambin se une a receptores 5HT1A con menor afinidad que la propia
5HT, mientras que la vilazodona se une a estos receptores con mayor afinidad que
5HT.
La administracin de buspirona como agente de refuerzo a un SSRI/SNRI da lugar a
una ocupacin del receptor 5HT1A ms slidamente en estados de bajo nivel de
5HT y no tan slidamente en estados de altos niveles de 5HT. La administracin de
la vilazodona da lugar a la unin de receptores 5HT1A incluso en presencia de 5HT.
Cuando la buspirona refuerza a un SSRI, esta es dosificada de modo que en torno a
un 10-20% de receptores 5HT1A tengan una ocupacin y el SSRI es dosificado de
modo que se bloquee en torno al 80% de los SERT. La vilazodona es dosificada de
modo que los SERTs y receptores 5HT1A tengan una ocupacin del 50%. Se
desconococe si esto supone diferencias clnicamente significativas, pero podra
tener que ver con la aparente menor incidencia de disfuncin sexual con
vilazodona que con SSRIs solos o con el refuerzo de la buspirona.
 P g i n a | 12

En modelos animales:

1. La adiccin del agonismo parcial 5HT1A a

SSRIs causa elevaciones ms inmediatas y slidas de
los niveles cerebrales de 5HT que los SSRIss solos.
Esto es debido a que los agonistas parcias de 5HT1A
son un tipo de serotonina artificial selectivo
especialmente para autorreceptores 5HT1A
presinpticos somatodentrticos y que la accin de
agonista parcial de 5HT1A ocurre inmediatamente
despus de la administracin del frmaco.

2. Las acciones inmediatas de agonista parcial

5HT1A son acumulables o sinrgicas con una
inhibicin simultnea del SERT, dado que esto conduce a acciones ms rpidas
y ms slidas en los autorreceptores somatrodentrticos 5HT1A que con
inhibicin SERT aislada, incluyendo su regulacin a la baja.

3. Esto provoca una elevacin ms

slida y ms rpida de la 5HT sinptica de lo
que es posible con SSRIs aislados.

Adems, el agonismo parcial 5HT1A con el

mecanismo SPARI de vilazodona tiene lugar
inmediatamente en los receptores 5HT1A
postsinpticos, con acciones ms rpidas y
con un tipo diferente de estimulacin
respecto a las acciones de agonista pleno de
la propia serotonina cuando se incrementa
por la inhibicin aislada del SERT.
 P g i n a | 13

4. Las acciones subsiguientes de

los receptores 5HT1A que dan lugar a
un refuerzo de la liberacin de
dopamina, seran responsables de la
reduccin observada en la disfuncin
sexual de pacientes con la combinacin
de inhibicin del SERT ms las acciones
de agonista parcial de 5HT1A respecto
a la inhibicin del SERT aislada.

Tericamente, las acciones SPARI podran dar lugar a un inicio ms rpido del
antidepresivo, si es que la rpida elevacin de 5HT est vinculada a un rpido inicio del
antidepresivo. Sin embargo, no hay estudios clnicos que lo respalden, porque el
rpido aumento de 5HT no es bien tolerado, y el ajuste de la dosis debe ser ralentizado
para llegar hasta la dosis plena, ralentizando tambin todo potencial de rpido inicio
del antidepresivo.

Las acciones SPARI podran dar lugar a una mayor eficacia antidepresiva que la
inhibicin selectiva del SERT, tal como sugiere el refuerzo de los SSRIss con buspirona.

Se ha comprobado una baja disfuncin sexual para la vilazodona, pero aun no se ha

probado que sea menor que en asociacin con SSRIs.

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA-NOREPINEFRINA (SNRIs)

Los SNRIs combinan la slida inhibicin del SERT de los SSRIs con diversos grados de inhibicin
del transportador de NE (NET).

Tericamente, debera haber una ventaja teraputica en la adicin de inhibicin del NET ms
inhibicin del SERT, dado que un mecanismo aadira eficacia al otro al ampliar el alcance de
estos antidepresivos a los sistemas de neurotransmisin monoaminrgica por ms regiones
cerebrales. Una indicacin prctica de la eficacia de los mecanismos monoaminrgicos duales
es que el SNRI venlafaxina frecuentemente parece tener mayor eficacia antidepresiva
conforme la dosis aumenta, debido al aumento progresivo de inhibicin NET conforme se
aumenta la dosis (estimulacin noradrenrgica).

Un rea donde los SNRIs han establecido una clara eficacia a diferencia de los SSRIss es en el
tratamiento de sndromes de dolor mltiple. Tambin pueden tener mayor eficacia en el
tratamiento de sntomas vasomotores relacionados con la perimenopausia.

LA INHIBICIN DEL NET INCREMENTA LA LIBERACIN DE DOPAMINA EN EL CRTEX

Aunque los SNRI son comnmente conocidos como agentes de accin dual NE-5HT, tienen
una tercera accin sobre la DA en el crtex prefrontal, pero en ningn otro sitio del cerebro.
Por eso no son agentes con triple accin plena, dado que no inhiben el trasportador de DA
(DAT), pero pueden ser considerados como con dos acciones y media.
 P g i n a | 14

Es decir, no solo
estimulan la 5HT y la NE
en todo el cerebro, sino
tambin la DA
especficamente en el
crtex prefrontal.

Cmo la inhibicin del NET libera DA en el crtex

prefrontal?

Una vez la DA es liberada, es libre de cruzar ms all de la

sinapsis. El radio de difusin de la DA es ms amplio que
el de NE en el crtex prefrontal, dado que hay NET en la
sinapsis Ne pero no DAT en la sinapsis DA. Esta
disposicin puede aumentar la importancia reguladora de
la DA en el crtex prefrontal dado que puede interactuar
con receptores DA en esta parte del cerebro no solo de su
propia sinapsis sino tambin a distancia, quiz
incrementando la habilidad de la DA para regular la
cognicin en un rea entera dentro de su radio de difusin, no solo en una sinapsis aislada. La
accin de la DA, por tanto, no es determinada por el DAT en el crtex prefrontal sino por otros
dos mecanismos.

- La enzima COMT que la degrada.

- Una bomba de recaptacin de NE o NET que la trasporta al interior de la neurona NE.

Los NET tienen una gran afinidad a la DA, mayor que a la NE,
por lo que introducirn tanto NE como DA en las terminaciones
nerviosas NE, interrumpiendo la accin de ambas.

Cuando el NET es inhibido en

el crtex prefrontal, su
inhibicin eleva los niveles de
NE y su radio de difusin. Pero
la inhibicin del NET tambin
eleva la DA y su radio de
difusin.

La conclusin es que su inhibicin eleva la NE y la DA en le

crtex prefrontal. Por tanto, los SNRI tienen dos mecanismos
y medio, liberan 5HT por todo el cerebro, liberan NE por todo el cerebro y liberan DA en el
crtex prefrontal (pero no en otras reas de proyeccin DA).
 P g i n a | 15

Venlafaxina

Dependiendo de la dosis, tiene distintos

grados de inhibicin de la recaptacin de
5HT (ms potente y presente incluso a
dosis bajas), versus recaptacin de NE
(potencia moderada y slida solo a altas
dosis).

Existe controversia sobre si la venlafaxina

u otros SNRIs tienen mayor eficacia en la
depresin mayor que los SSRIss, pero
parece plausible, dado los dos
mecanismos y la estimulacin de las dos
monoaminas. Est probada y es
ampliamente empleada en los trastornos de ansiedad. La adicin de inhibicin NET
probablemente influya en dos efectos secundario: sudoracin y elevacin de la tensin
arterial.

Est disponible en una presentacin de liberacin prolongada (venlafaxina XR), que permite su
administracin en una nica toma diaria y reduce los efectos secundarios (especialmente, las
nuseas). Puede causar reacciones de abstinencia, algunas bastante molestas, sobre todo
cuando se interrumpe despus de un largo periodo de tratamiento con dosis elevadas. Pese a
ello, la preparacin de liberacin prolongada se prefiere por su superior tolerabilidad
(eliminando los efectos secundarios de la liberacin inmediata).

Desvenlafaxina

Es un sustrato de CYP 2D6, que la convierte en un metabolito activo desvenlafaxina. sta

tiene mayor inhibicin NET respecto a la inhibicin SERT en comparacin con la venlafaxina.
Normalmente, tras la administracin de venlafaxina, los niveles plasmticos de sta son
aproximadamente a mitad que los de la desvenlafaxina. Sin embargo, esto es muy variable:

Dependiendo de si el paciente toma otro frmaco que sea inhibidor de CYP 2D6
(ms venlafaxina y menos desvenlafaxina)
La variabilidad en los niveles plasmticos tambin se debe a polimorfismos
genticos de CYP 2D6, como que los malos metabolizadores cambiarn el ratio de
estos dos frmacos hacia ms venlafaxina parental y apartndose del metabolito
activo desvenlafaxina.

Ambas formas reducen la cantidad relativa de inhibicin NET. Por lo que es un tanto
impredecible cunta inhibicin NET tendr una dosis determinada de venlafaxina en un
paciente y un tiempo concreto, mientras que es ms predecible para la desvenlafaxina. Se ha
aprendido a solucionar este problema con hbiles ajustes de dosis de venlafaxina, pero el
desarrollo reciente de la desvenlafaxina como un frmaco diferente ha dado una solucin ms
completa dada la menor necesidad de ajustes de la dosis e inhibicin del NET ms consistente
con una dosis determinada para todos los pacientes.
 P g i n a | 16

Los estudios de la desvenlafaxina han constatado eficacia en la reduccin de sntomas

vasomotores (SVM) en mujeres perimenopusicas, ya estn deprimidas o no.

Muchas mujeres perimenopusicas desarrollan sofocos y otros SVM, incluyendo sudoracin

nocturna, insomnio, e incluso depresin, pero no desean someterse a terapia de sustitucin
de estrgenos (ERT). La desvenlafaxina parece tener eficacia para reducir SVM en estas
mujeres y pueden aportar una alternativa a ERT. Sin embargo, no est formalmente aprobado
para este uso.

La fluctuacin de los niveles de estrgeno no solo puede provocar SVM, sino tambin puede
ser un desencadenante fisiolgico de episodios de depresin mayor durante la
perimenopausia. La desregulacin de los sistemas neurotransmisores de los centros
hipotalmicos termorreguladores por una fluctuacin irregular de los niveles de estrgeno
puede dar lugar a deficiencias de neurotransmisin que den lugar a SVM y depresin. Por
tanto, otros sntomas relacionados con desregulacin de neurotransmisores en el hipotlamo
(insomnio, aumento de peos y descenso de la libido) puedan ocurrir en perimenopausia y en
depresin.

En la posmenopausia, a pesar de la ausencia de fluctuaciones caticas de estrgeno, muchas

mujeres continan experimentando SVM. Esto puede ser debido a la prdida de expresin de
un nmero suficiente de transportadores de glucosa en el cerebro debido a bajas
concentraciones de estrgeno. Esto causa un transporte de glucosa ineficiente en el SNC, que
sera detectado en centros hipotalmicos que reaccionaran activando una alarma
noradrenrgica, con respuesta vasomotora, flujo cerebral incrementado e incremento
compensador del transporte de glucosa en el cerebro. Esta situacin est exacerbada en
mujeres menopusicas con diabetes y prediabetes.

El tratamiento con SNRI podra reducir la hiperreactividad hipotalmica y minimizar los

sntomas vasomotores consiguientes. Los SSRIs funcionan mejor en mujeres cuando no hay
estrgenos presentes, son ms fiables en mujeres perimenopusicas (que tienen niveles
estrognicos cclicos normales) y en mujeres posmenopusicas en tratamiento ERT, que en
aquellas mujeres que no siguen la ERT. Por el contrario, los SNRI parecen tener una eficacia
consistente en mujeres pre- y posmenopusicas tanto si reciben ERT como si no. De esta
forma, el tratamiento debera tomarse en consideracin de si tienen sntomas vasomotores y
si estn recibiendo ERT antes de prescribir un SSRI o un SNRI.

Duloxetina

Con una inhibicin del SERT ligeramente ms potente que el del NET, ha
transformado nuestra visin de la depresin y el dolor.

La lnea clsica sostena que la depresin causaba un dolor que era

psquico y no somtico. Cualquier cosa que mejorara la depresin,
mejorara el dolor psquico de manera especfica. El dolor somtico era un
dolor diferente, debido a algn problema corporal y no de emociones. El
dolor somtico no era tratado con antidepresivos.
 P g i n a | 17

Estudios con duloxetina han cambiado toda esta visin. Este SNRI no solo alivia la depresin
en ausencia de dolor, sino que tambin alivia el dolor en ausencia de depresin. Todos los
tipos de dolor mejoran con duloxetina, desde el dolor neuroptico diabtico perfrico, hasta la
fibromialgia, pasando por dolor musculoesqueltico crnico, como el asociado a osteoartritis y
problemas de la zona lumbar. Estas consecuencias han validado que los sntomas fsicos
(somticos) son un conjunto legtimo de sntomas que acompaan a la depresin.

Ahora se admite que los sntomas fsicos dolorosos estn asociados a menudo a un episodio
depresivo mayor y tambin son uno de los principales sntomas residuales tras el tratamiento
con un antidepresivo. Las acciones de SNRI dual de duloxetina y otros SNRIs son superiores a
las acciones selectivas de los SSRIss para el tratamiento de condiciones como dolor
neuroptico de diabetes y dolor crnico fsico asociado a la depresin.

La duloxetina ha mostrado eficacia en el tratamiento de sntomas cognitivos de depresin que

son prominentes en depresin geritrica.

Se puede administrar una vez al da, pero normalmente no es una buena idea despus de que
el paciente haya tenido la oportunidad de desarrollar tolerancia despus de iniciarlo con
dosificacin de dos veces al da, especialmente durante la fase de ajuste a una dosis superior.
La duloxetina puede tener una menor incidencia de hipertensin y reacciones de abstinencia
ms suaves que la venlafaxina.

Milnacipran

Primer SNRI que sali al mercado en Japn y muchos otros pases

europeos. En EEUU, no est aprobado para la depresin, pero si
para la fibromialgia (en Europa no est aprobado para sta). Es de
alguna forma un SNRI atpico que acta como un inhibidor NET ms
potente que SERT. La potente inhibicin NET:

Sugiere que puede ser particularmente til en aquellas

situaciones que van de los sntomas fsicos dolorosos asociados con
la depresin al dolor crnico neuroptico de la fiibromialgia.
Sugiere un perfil farmacolgico potencialmente favorable
para el tratamiento de los sntomas cognitivos, incluyendo los de la
depresin, asi como aquellos frecuentemente asociados con la
fibromialgia, conocidos como frigfrog.
Puede ser ms activador y energizante que otros SNRI.
Los sntomas residuales comunes despus de tratamiento con un SSRI incluyen
sntomas cognitivos, fatiga, falta de energa y de inters, entre otros sntomas.

Hay un enantimero activo, levo-milnacipran, que busca actuar sobre la fatiga y la falta de
energa como ventaja clnica potencial debido a su ms potente inhibicin NET.

La inhibicin NET podra estar relacionada con que milnacipran pueda causar ms sudoracin y
dubitacin en la miccin que otros SNRIs. Un antagonista 1 puede reducir estos sntomas.

El milnacipran se debe administrar dos veces al da, por su vida media ms corta.
 P g i n a | 18

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE NOREPINEFRINA-DOPAMINA (NDRIs):

BUPROPION

El mecanismo de accin del bupropion sigue siendo algo controvertido. Inhibe

tanto la recaptacin de DA (inhibicin del DAT) como de NE (inhibicin del NET).

Es metabolizado en varios metabolitos activos, algunos de los cuales son inhibidores del NET
ms potentes que el mismos bupropion, e igual de potentes inhibidores del DAT, tambin se
encuentran concentrados en el cerebro. Por tanto, el bupropion es tanto un frmaco activo
como un precursor para otros frmacos activos (es decir, un profrmaco para mltiples
metabolitos activos). El ms potente es la radafaxina.

Pueden los efectos del bupropion

sobre el NET y el DAT influir en sus
acciones clnicas sobre pacientes
deprimidos a dosis teraputicas? Si se
cree que se requiere un 90% de
ocupacin del transportador DAT y
NET para lograr acciones
antidepresivas, la respuesta sera que
no. El PET en humanos sugiere a dosis
teraputicas de bupropion tan solo entre un 10-15% y quiz no ms del
20-30% de DAT estriado ocupado. La ocupacin del NET est en el
mismo rango.

Cuando la mayora de los SNRI son administrados en dosis que ocupan

un 80-90% del SERT, son ocupados sustancialmente menos NET. Sin
embargo, hay evidencia de ambas acciones teraputicas y efectos
secundarios mediados por la NE en estos agentes con tan solo un 50%
de ocupacin del NET.
 P g i n a | 19

Adems, cuando el 50% o ms del DAT es ocupado rpidamente y brevemente, puede llevar
a euforia y exceso de mecanismos de refuerzo. De hecho la rpida, corta y alta ocupacin DAT
es la caracterstica farmacolgica de los estimulantes de abuso como la cocana. Cuando el
50% o ms de los DAT son ocupados ms lentamente y de forma ms permanente, son ms
tiles para el TDAH. El punto a considerar es si un nivel ms bajo de inicio y una ocupacin ms
prolongada de los DAT es la solucin ideal para que este mecanismo sea til como
antidepresivo.

El brupopion ha demostrado ser efectivo para el tratamiento de la adiccin a la nicotina, lo

cual es consistente con la posibilidad de que la ocupacin del DAT en el estriado y en el ncleo
accumbens sea suficiente para mitigar la ansiedad por abstinencia (craving), pero no provoca
abuso.

Quiz es as como el bupropion trabaja en la depresin, combinndose con igual accin en los
NET. En los pacientes deprimidos la accin del bupropion a travs de la inhibicin DAT y NET es
til a la hora de reducir los sntomas del afecto positivo reducido, incluyendo mejoras en los
sntomas de prdida de alegra, diversin, inters, placer, energa, entusiasmo, estado de
alerta y confianza en uno mismo.

El uso de bupropion de liberacin inmediata ha sido abandonado, a favor de los preparados de

liberacin prolongada (bupropion XL).

El bupropion es generalmente un activador o incluso estimulante. No produce disfuncin

sexual. Por tanto, el ha demostrado ser un antidepresivo eficaz en pacientes que no toleran
los efectos secundarios de los SSRIs y en aquellos en los que no hay una estimulacin de
serotonina producida por los SSRIs.

Casi todos los clnicos saben que los pacientes que tienen sntomas residuales tras tratamiento
con SSRI o SNRI, o efectos secundarios tras ambos tratamientos relacionados con el afecto
positivo reducido, mejoran cuando se cambian a bupropion o cuando se potencian esos
tratamientos con bupropion.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE NOREPINEFRINA (NRIs)

El primer inhibidor realmente selectivo de la recaptacin de

NE en Europa fue la reboxetina, en EEUU la atomoxetina.
Carecen de las otras propiedades de unin de los tricclicos.
La reboxetina ha sido probada como antidepresivo en
Europa, pero no en EEUU. La atomoxetina no sali al
mercado como antidepresivo sino como tratamiento para el
TDAH.

La inhibicin NET no solo eleva la NE de forma difusa a lo

largo de todas las proyecciones NE sino tambin los niveles
de DA en el crtex prefrontal. Hay dudas acerca de si esta
inhibicin solo tiene el mismo perfil que cuando va
simultneamente junto a la inhibicin SERT como cuando se administra un SNRI o un SNRI
junto a un SSRI.
 P g i n a | 20

Algo que es diferente es que los inhibidores selectivos NET se administran a dosis que
producen una mayor proporcin de ocupacin NET prxima a la saturacin, en comparacin
con la ocupacin NET que se produce con las dosis de SNRI o de NDRI, que pueden ocupar
menos NET a dosis antidepresivas clnicas efectivas. Este alto grado de ocupacin puede ser
necesario para la ptima eficacia tanto en la depresin como el TDAH so no hay
simultneamente inhibicin SERT o DAT con la que sumarse o establecer sinergia.

Altos niveles de inhibicin selectiva NET, aunque a menudo son activadores, pueden ser
sedantes en algunos pacientes.

Hay menos documentacin que respalde que la inhibicin NET sea til para los trastornos de
ansiedad como la inhibicin del SERT y ninguno de los SNRIs expuestos cuenta con aprobacin
para los trastornos de ansiedad, aunque la atomoxetina si lo est para el TDAH en el adulto.
Hay un nuevo inhibidor selectivo de NET, denominado NERI (inhibidor de la recaptacin de NE)
conocido como edivoxetina, que est en fase de ensayo como agente de refuerzo para los
SSRIss en depresin.

AGOMELATINA

La depresin puede alterar:

1. El ritmo circadiano, provocando un desfase en el ciclo de sueo/vigilia (el grado de

este desfase depende de la gravedad de la depresin).
2. Mediciones fisiolgicas del ritmo circadiano, desde aplanamiento del ciclo de
temperatura corporal durante el da hasta elevacin de secrecin de cortisol a lo largo
del da y tambin reduccin de la secrecin de melatonina que normalmente alcanza
su mx. por la noche y en la oscuridad.
3. Reduccin en el BDNF y la neurgnesis que normalmente alcanza su mx. por la noche.

Es plausible caracterizar la depresin como una enfermedad circadiana. Es posible que la

depresin se deba a una rotura del reloj circadiano. Hay genes que operan de manera
circadiana, sensibles a los ritmos de luz-oscuridad (genes reloj). Las anomalas en estos
genes han sido relacionadas con trastornos del humor.

Mecanismos farmacolgicamente especficos (concretamente, acciones

melatoninrgicas combinadas con monoaminrgicas) pueden resincronizar
los ritmos circadianos en depresin, arreglando el reloj circadiano y
ejerciendo as un efecto antidepresivo.

La agomelatina es un antidepresivo que tiene acciones agonistas sobre los

receptores melatonina 1 (MT1) y melatonina 2 (MT2) y acciones
antagonistas sobre los receptores 5HT2C.

Los receptores 5HT2C no solo se localizan en el rafe mesenceflico y crtex

prefrontal, sino tambin en el ncleo supraquiasmtico (SCN) del
hipotlamo, el marcapasos del cerebro, donde interactan con los
receptores de melatonina.
 P g i n a | 21

I. La retina detecta luz

durante el da y esta informacin viaja
hasta el SCN va el tracto
retinohipotalmico, que normalmente
sincroniza muchos ritmos circadianos
posteriormente desde el SCN.

II. La melatonina
solo es secretada por la noche
en la oscuridad. Los receptores
de melatonina y los receptores
5HT2C fluctan de manera
circadiana en el SCN, con una
alta expresin de receptor por
la noche/oscuridad y baja
expresin de receptor en

da/luz.

III. En la
depresin, los ritmos
circadianos se encuentran
desincronizados, incluyendo
baja secrecin de melatonina
por la noche entre otros
muchos cambios.

IV. La
agomelatina, mediante la
estimulacin de receptores
de melatonina en el SCN y
simultaneando el bloqueo
de los receptores 5HT2C
parece resincronizar el ritmo
circadiano, invierte el
desfase de la depresin y
ejerce as un efecto
antidepresivo.
 P g i n a | 22

La combinacin de antagonismo 5HT2C ms agonismo MT1/MT2 crea numerosos efectos

biolgicos que son desencadenados reforzando neurognesis y BDNF, reestableciendo fases de
sueo/vigilia y oscuridad/luz, disminuyendo la liberacin de glutamato inducida por el estrs,
regulando cascadas de transduccin
de seal aguas abajo y los genes de
reloj, resincronizando ritmos
circadianos y, fundamentalmente,
con acciones antidepresivas.

El antagonismo 5HT2C no solo eleva

la NE y la DA en el crtex prefrontal,
sino que con la estimulacin
simultnea de receptores MT1 y
MT2, la agomelatina aparentemente
resincroniza los ritmos circadianos,
lo que potencialmente optimiza
estos cambios en monoaminas.

ACCIONES ANTAGONISTA ALFA-2 Y MIRTAZAPINA

El antagonismo 2 es otra forma de reforzar la liberacin de monoaminas y ejercer una accin

antidepresiva. Hay mecanismos para incrementar la liberacin de serotonina despus de que
se administre un antagonista 2:

Primer mecanismo:

I. La NE desactiva su propia liberacin

al interactuar con autorreceptores 2
presinpticos en las neuronas
noradrenrgicas. Cuando se adminstra un
antagonista 2 la NE no puede seguir
apagando su propia liberacin y, por tanto,
se desinhiben las neuronas noradrenrgicas
de sus terminales axnicos, como los del
rafe y el crtex.
II. La NE desactiva la liberacin de 5HT
interactuando con los heterorreceptores 2
presinpticos sobre las neuronas
serotoninrgicas. Los antagonista 2
bloquean la desactivacin de la liberacin de
serotonina por pate de la NE por que los
heterorreceptores 2 de los terminales
axnicos serotoninrgicos estn bloqueados incluso en presencia de NE. Por tanto,
las neuronas serotoninrgicas quedan desinhibidas y se refuerza la liberacin de
serotonina.
 P g i n a | 23

Es como si los antagonistas 2 cortaran el cable del freno de la inhibicin noradrenrgica.

Segundo mecanismo: (ms importante*)

Las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus invernan los cuerpos

celulares de las neuronas serotoninrgicas del rafe mesenceflico y
estimulan la liberacin de 5HT desde los terminales axnicos
serotoninrgicos va el receptor
postsinptico 1. As, cuando la seal
noradrenrgica es desinhibida en la va
noradrenrgica que va al rafe, se
incrementar la liberacin de NE en
esa zona, estimulando los receptores
1 y provocando y provocando ms liberacin de 5HT.

Esto sera equivalente a apretar el acelerador de serotonina.

De esta forma, los antagonistas 2 pueden tanto cortar el cable del freno como apretar el
acelerador de la liberacin de serotonina.

Por tanto las acciones antagonista 2 producen un refuerzo dual de la liberacin tanto de 5HT
como de NE, pero, a diferencia de los SNRI, logran este efecto mediante un mecanismo
independiente del bloqueo de los transportadores de monoamina. Estos dos mecanismos, el
bloque de los transportadores de monoaminas y el antagonismo 2 son sinrgicos, por lo que
bloquendolos de forma simultnea se obtiene una seal desinhibitoria sobre estos dos
neurotransmisores ms potente que si slo se bloquease uno de los mecanismos. Por esta
razn, el antagonista 2 mirtazapina es, a menudo, combinado con SNRIs para tratar a
pacientes que no responden a un SNRI solo. Esta combinacin recibe el nombre de
combustible para cohetes de California debido a la potente accin antidepresiva.

Aunque no hay antagonistas 2 disponibles como antidepresivos si hay varios frmacos con
propiedades 2 prominentes, incluyendo la mirtazapina y la mianserina.
 P g i n a | 24

Aunque la mirtazapina no bloquea ningn transportador de

monoaminas, tiene potentes acciones antagonistas sobre
los receptores 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y los receptores
histaminrgicos H1.

La mianserina tiene potentes propiedades antagonistas 1

que tienden a mitigar su capacidad de reforzar la liberacin
de 5HT. Este frmaco eleva la neurotransmisin noradrenrgica, aunque
con propiedades antagonistas 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y antihistamina H1.

La accin de antagonista 5HT2C como potencial mecanismo antidepresivo debera contribuir al

efecto antidepresivo de la mirtazapina y la mianserina tambin, mientras que sus acciones
antihistamnicas H1 deberan aliviar el insomnio por la noche y mejorar la ansiedad durante el
da, pero tambin podran causar cierto letargo durante el da. Combinadas con las
propiedades de antagonismo 5HT2C, las acciones antihistamnicas H1 de la mirtazapina
tambin podran provocar aumento de peso.

ACCIN ANTAGONISTA 5HT3

Los receptores 5HT3 se localizan en la zona de activacin quimiorreceptora del tallo cerebral,
donde median nusea y vmito; y en el tracto gastrointestinal, donde median nusea, vmito
y diarrea/motilidad intestinal cuando son estimulados. El bloqueo de estos receptores puede
proteger contra efectos secundarios gastrointestinales inducidos por la 5HT que suele
acompaar a agentes que aumentan la liberacin de 5HT.

Los receptores 5HT3 en el cerebro tambin regulan la liberacin de diversos

neurotransmisores, especialmente NE y ACH (FIGURA A), pero tambin posiblemente 5HT, DA
e histamina. La 5HT que acta en los receptores 5HT3 reduce la liberacin de estos
neurotransmisores (FIGURA B), por lo que el bloqueo de receptores 5HT3 causa la
desinhibicin de los mismos neurotransmisores y refuerza as su liberacin (FIGURA C).

As, agentes como la mirtazapina con propiedades antagonistas 5HT3 deberan reforzar la
liberacin de diversos neurotransmisores y esto podra contribuir a acciones antidepresivas.
 P g i n a | 25

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN/ANTAGONISTAS DE SEROTONINA (SARIs)

El frmaco prototipo que bloquea los receptores de

5HT2A y 5HT2C as como de recaptacin de 5HT es la
trazodona, clasificada como SARI, o, de forma ms
completa, como antagonista de 5HT2A/2C e
inhibidor de la recaptacin de 5HT. Acta como dos
frmacos diferentes, dependiendo de la dosis y la
formulacin. La nefazodona es otro SARI, pero ya no
se suele emplear.

DIFERENTE FRMACO A DIFERENTES DOSIS?

Dosis de trazodona ms bajas son usadas para el

tratamiento del insomnio. Estas dosis bajas explotan las
potentes acciones antagonistas 5HT2A de la trazodona as
como las antagonistas histamina H1 y 1 adrenrgicas, sus
propiedades de inhibicin del SERT o de 5HT2C son ms
dbiles. El bloqueo del sistema de activacin del cerebRo
con el antagonismo H1 y 1 puede producir sueo o
sedacin, esto junto a sus propiedades antagonistas
5HT2A, puede explicar el mecanismo por el que una dosis
baja de trazodona puede funcionar como hipntico.

Dado que el insomnio es uno de los ms frecuentes sntomas residuales de la depresin tras el
tratamiento con un SSRI, a menudo es necesario un hipntico para los pacientes con un
trastorno depresivo mayor. Un hipntico puede no solo hacer remitir el insomnio, sino
incrementar las tasas de remisin debido a la mejora de otros sntomas como la prdida de
energa y el humor depresivo.

La trazodona inhibe los receptores 5HT2A prcticamente con cualquier dosis clnica, pero para
obtener una accin antidepresiva la dosis debe ser elevada hasta logar la inhibicin del SERT y
elevar asi los niveles de 5HT. Lo que ocurre cuando la trazodona eleva los niveles de 5HT es
distinto a lo que pasa cuando lo hace un SSRI/SNRI:

El SSRI/SNRI eleva los niveles de 5HT para actuar

en todos los receptores de 5HT, tanto estimulacin de los
receptores 5HT1A, como estimulacin de receptores
5HT2C y 5HT2A que causa disfuncin sexual, insomnio y
activacin/ansiedad.
Con la trazodona, los receptores 5HT1A son
estimulados mediante la elevacin de los niveles de 5HT
cuando el SERT es inhibido, pero los receptores 5HT2A y
5HT2C son bloqueados. Esto explica porqu la trazodona
no est relacionada con la disfuncin sexual o
insomnio/ansiedad y es de hecho un tratamiento para ello.
 P g i n a | 26

El mismo perfil clnico es aplicable a otros agentes con propiedades antagonistas 5HT2A como
los antipsicticos atpicos y la mirtazapina, cuando se aaden a SSRIs/SNRIs.

Tambin la combinacin de antagonismo 5HT2A con estimulacin 5HT1A causa refuerzo de

glutamato y de liberacin de DA subsiguiente, lo que podra contribuir al perfil antidepresivo
de agentes que bloquean simultneamente los receptores 5HT2A y estimulan los receptores
5HT1A (trazodona, mirtazapina, algunos antipsicticos atpicos y la combinacin de
SSRIs/SNRIs con estos diversos frmacos).

DIFERENTE FRMACO SEGN LAS DIFERENTES FORMULACIONES?

La trazodona NO suele emplearse a altas dosis como antidepresivo porque tiene una vida
media corta que requiere mltiples dosis al da y puede ser muy sedante a ciertos niveles de
dosificacin de antidepresivos.

La trazodona viene en una

formulacin de liberacin
inmediata (IR) y diversas
formulaciones de liberacin
controlada.

La formulacin de liberacin inmediata tiene un inicio de accin relativamente rpido y corta

duracin de accin y en dosis bajas como hipntico, los pacientes solo necesitan tomarla una
vez al da por la noche. Los niveles suben rpidamente y despus bajan desde su mximo
rpidamente tras provocar sedacin en el pico de dosis, haciendo que las acciones hipnticas
tengan un inicio rpido, pero con desaparicin antes de la maana, sin efecto de resaca. Estas
propiedades hacen que la trazodona a bajas dosis sea un hipntico ideal pero no un
antidepresivo ideal.

A dosis altas de antidepresivo administradas una vez al da por la noche, puede haber efecto
de resaca a la maana siguiente. Dividir la dosis del antidepresivo en dos o tres veces al da
sigue dando lugar a acumulacin de los niveles de trazodona y sedacin diurna inaceptable.
Por el contrario, a dosis de formulaciones de liberacin controlada administradas una vez al
da por la noche no alcanzan los picos sedantes de la liberacin inmediata durante el da, y as
con antidepresivos sin sedacin, lo que resulta ideal para un antidepresivo.

Las altas dosis de trazodona en formulaciones de liberacin controlada no son tan

extensamente empleadas en la prctica clnica como la combinacin de la trazodona a bajas
dosis con SSRIs/SNRIs, que resulta farmacolgicamente similar.
 P g i n a | 27

ANTIDEPRESIVOS CLSICOS: INHIBIDORES DE LA MAO

Los primeros antidepresivos clnicamente eficaces que se descubrieron fueron los inhibidores
de la MAO. Fueron descubiertos por accidente cuando se vio que un frmaco antituberculoso
ayudaba en la depresin que coexiste en algunos pacientes con tuberculosos. Se descubri que
este frmaco funcionaba en la depresin inhibiendo la enzima MAO.

Los MAOIs son tambin agentes teraputicos altamente efectivos para algunos trastornos de
ansiedad como el trastorno de pnico y la fobia social. Los inhibidores de la MA, sin embargo,
tienden a infrautilizarse en la prctica clnica.

Los inhibidores de la MAO fenelcina,tranilcipromina e isocarboxazida son todos ellos

inhibidores enzimticos irreversibles. La actividad enzimtica no reaparece hasta que una
nueva enzima es sintetizada (2-3 semanas ms tarde).

La anfetamina es en s misma un inhibidor dbil de la MAO. Algunos inhibidores de la MAO

como la tranilcipromina tienen estructuras qumicas modeladas a partir de la anfetamina, por
lo que, a parte de sus propiedades inhibidoras de la MAO tambin tienen propiedades
semejantes a las de la anfetamina de liberacin de DA.

Hay una estrecha unin entre los mecanismos de algunos inhibidores de la MAO y acciones
adicionales de liberacin de DA a la anfetamina. No es sorprendente que uno de los agentes
potenciadores empleados para reforzar la accin de los inhibidores de la MAO en pacientes
resistentes al tratamiento sea la anfetamina, administrada con precaucin.

SUBTIPOS DE MAO

Hay dos subtipos de MAO, la MAO A y la B.

La forma A metaboliza preferentemente las monoaminas ms relacionadas con la depresin

(5HT y NE).

La forma B metaboliza preferentemente aminas traza como la feniletilamina. Ambas

metabolizan la DA y la Tiramina.

Ambas se encuentran en el cerebro. Fuera del cerebro, con la excepcin de las plaquetas y los
linfocitos que tienen MAO-B, la MAO-A es el subtipo mayoritario.
 P g i n a | 28

La MAO-A cerebral debe ser inhibida

para que los antidepresivos sean
eficaces con el tratamiento MAOI.
Esta es el subtipo de la MAO que
metaboliza preferentemente la 5HT y
NE, dos de los tres componentes del
sistema de neurotransmisin
relacionado con la depresin y las
acciones antidepresivas, y cuyos
niveles cerebrales se elevan tras la
inhibicin de la MAO-A. sta junto a
la MAO-B, tambin metaboliza DA,
pero la inhibicin de la MAO-A sola
no parece llevar a incrementos
importantes en los niveles cerebrales
de DA, puesto que la MAO-B puede
todava metabolizar DA.

La inhibicin de la MAO-B no es til

como antidepresivo, no tiene efectos
directos sobre el metabolismo de la
5HT ni de la NE y debido a la accin
continua de la MAO-A se acumula
poco o ninguna DA. Cul es el valor
teraputico de la inhibicin de la
MAO-B? cuando esta enzima se
inhibe selectivamente puede
incrementar la accin de la levodopa
administrada en el Parkinson. Se
cree tambin que la MAO-B
transforma algunos sustratos de
aminas ambientales en toxinas que
pueden producir dao a las neuronas
y posiblemente contribuir al declive
funcional del Parkinson. La inhibicin
de la MAO-B puede, de esta forma,
alterar este proceso, y se especula si
esto podra ralentizar el curso de
varios trastornos degenerativos,
incluyendo el Parkinson. Dos inhibidores de la MAO, la selegilina y la rasagilina, administrados
oralmente en dosis selectivas para inhibir la MAO-B han sido aprobados para su uso en el
Parkinson, pero no son efectivos como antidepresivos.
 P g i n a | 29

El papel ms importante de la MAO-B en

psicofarmacologa es cuando se inhibe
simultneamente con la MAO-A. En ese caso,
hay una potente liberacin de DA as como de
5HT y NE. Esto podra aportar eficacia
antidepresiva ms potente en todo el rango de
sntomas depresivos, desde el afecto positivo
disminuido al negativo incrementado. De esta
forma, la inhibicin de ambas es una de las
pocas estrategias teraputicas disponibles para
elevar la DA en la depresin y, por tanto, tratar
los sntomas refractarios del afecto positivo
disminuido.

ES EL AUMENTO DE ACTIVIDAD DE LA MAO-A LA CAUSA DE LA DEFICIENCIA DE

MONOAMINA EN ALGUNOS PACIENTES CON DEPRESIN?

Una hiptesis para los bajos niveles de monoaminas en depresin viene de recientes estudios
de neuroimagen de la MAO-A que muestra elevados niveles de actividad de sta en pacientes
deprimidos. Esto servira para predecir una reduccin de la disponibilidad funcional de los
neurotransmisores monoaminrgicos.

Los SSRIs no reducen los niveles de la MAO-A, pero si lo hacen los MAOIs. Estudios sugieren
que los pacientes que se recuperan de su depresin con tratamiento SSRI, pero no recuperan
simultneamente niveles normales de MAO-A, mantienen su vulnerabilidad a la recada. Es
posible que altos niveles de MAO-A estn relacionados con ciertos tipos de resistencia al
tratamiento.

Una protena denominada R1 (represor 1) controla la expresin de MAO-A. La R1 puede estar

agotada tanto en la depresin tratada como en la no tratada, provocando una falta de
represin de la sntesis de MAO-A y as un aumento en la actividad de la MAO-A en depresin,
con el consiguiente descenso en monoaminas. Actualmente, no es posible identificar de
antemano a los pacientes que podran beneficiarse de tratamiento con MAOI.

MITOS, DESINFORMACIN Y UN MANUAL PARA LOS MAOIs

Para prescribir MAOIs en la prctica clnica, es necesario comprender cmo gestionar dos
elementos: dieta e interacciones farmacolgicas.
 P g i n a | 30

LA INTERACCIN ALIMENTARIA DE LA TIRAMINA

Uno de los mayores obstculos para el empleo de los

inhibidores de la MAO ha sido el riesgo de que un
paciente que tome estos frmacos pueda desarrollar
una reaccin hipertensiva tras incrementar la tiramina
en su dieta.

El cuerpo, tiene una capacidad impresionante para

procesar la tiramina y una persona cualquiera es capaz
de gestionar bien una ingesta de cerca de 400 mg de
tiramina antes de que se eleve la presin arterial. Una
comida rica en tiramina representa solo cerca de 40
mg de tiramina. Sin embargo, la tiramina en presencia
de inhibicin de MAO-A puede elevar la tensin arterial
porque la NE no se destruye de manera segura. De
hecho, se precisa tan solo una ingesta de 10 mg de tiramina para elevar la presin arterial
cuando la MAO-A est inhibida.

Dado el peligro se ha desarrollado cierta mitologa sobre la cantidad de tiramina que contienen
diversos alimentos y, por tanto, cules son las restricciones dietticas necesarias:

- Hay un mito de que se debe restringir todo el queso, pero esto solo es cierto para los
quesos muy curados, pero no para la mayora.
- Tampoco es cierto que se deba evitar el vino o la cerveza. Solo se debe evitar la cerveza de
barril y las no pasteurizadas.

Hay dos MAOIs que no requieren restricciones alimentarias:

Selegilina:
- Inhibidor selectivo de la MAO-B a bajas dosis orales. No conlleva restricciones
alimentarias, pero NO inhibe a la MAO-A en el cerebro, por tanto, no es un antidepresivo.
- A altas dosis si inhibe a la MAO-A y tiene efectos antidepresivos, pero requiere restriccin
de tiramina.
 P g i n a | 31

- Con parche transdrmico, permite la inhibicin de ambas MAO en el cerebro mientras se

evita la inhibicin de MAO-A en el intestino. Llevando el frmaco directamente al torrente
sanguneo, llegando al cerebro en altas dosis y evitando el primer paso por el hgado. Para
cuando el frmaco recircula al
intestino e hgado, tiene unos
niveles mucho ms reducidos e
inhibe significativamente solo la
MAO-B en estos tejidos.

Esta accin es slida y selectiva

a bajas dosis de selegilina
transdrmica, y por tanto no son
necesarias restricciones
alimentarias de tiramina. A dosis
altas es prudente cierta
restriccin de tiramina.

Inhibidores reversibles de la MAO-A

(RIMAs): pueden ser eliminados de la enzima
mediante inhibicin competitiva por sustratos de la
MAO-A. As, cuando la tiramina libera NE, hay una
competicin de la unin a MAO-A, y si los niveles de
NE son lo suficientemente altos, pueden desplazar el
RIMA de la MAO-A y la actividad enzima queda
saturada, permitiendo la normal destruccin de la NE
extra y reduciendo as el riesgo de una reaccin a la
tiramina.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS CON MAOIs

Las interacciones farmacolgicas son clnicamente ms importantes que las que se profucen
con la dieta porque son potencialmente ms comunes, y en algunos casos pueden ser mucho
ms peligrosas e incluso fatales.

Hay dos tipos generales de interacciones farmacolgicas con los MAOIs potencialmente
peligrosas: las que pueden elevar la presin arterial por acciones simpatomimticas, y las que
pueden provocar un sndrome serotoninrgico fatal por la inhibicin de la recaptacin de 5HT.

MAOIs Y SIMPATOMIMTICOS A EVITAR O ADMINISTRAR CON PRECAUCIN

Cuando se aaden a un MAOI frmacos que potencian la estimulacin adrenrgica mediante

un mecanismo distinto a la inhibicin MAO, pueden darse reacciones hipertensivas
potencialmente peligrosas.

Por ejemplo:
 P g i n a | 32

I. Los descongestivos estimulan los receptores postsinpticos 1 directamente o

indirectamente, esto constrie los vasos sanguneos nasales, pero no eleva la
tensin arterial a dosis teraputicas cuando los descongestivos son administrados
de forma aislada.
II. Los MAOIs elevan la NE, pero esto por s solo no suele elevar la tensin arterial
tampoco.
III. Sin embargo, la estimulacin 1 directa de un descongestivo combinada con la
elevacin de NE que ocurre cuando se toma un MAOI podra ser suficiente para
causar hipertensin o incluso crisis hipertensivas.

Esto es menos probable con la administracin tpica/intranasal y menos probable en sujetos

que no son vulnerables a la hipertensin, pero debe ser controlada en cualquier paciente que
tome un descongestivo con un MAOI.

Para pacientes con resfriados/innfecciones de las vas respiratorias superiores que estn
tomando MAOIs, probablemente sea mejor emplear antihistaminas.

INTERACCIONES DE MAOI CON ANESTSICOS

Tanto los anestsicos de anestesia general como anestesia local que contienen epinefrina
pueden provocar cambios en la tensin arterial.

Para un paciente que toma un inhibidor de la MAO que necesita un anestsico local,
habra que escoger un agente que no contenga vasoconstrictores.
Para ciruga programada, conviene terminar el lavado del inhibidor de la MAO 10 das
antes de la ciruga.
Para ciruga urgente o programada cuando el paciente an est tomando un inhibidor
de la MAO, se puede emplear con precaucin una benzodiacepina, mivacurium,
rapacuronium, morfina o codena.
 P g i n a | 33

EVITAR LOS MAOIs CON AGENTES SEROTONINRGICOS

Una combinacin potencialmente mucho ms peligrosa es la combinacin de agentes que

inhiben la recaptacin de serotonina con los que inhiben la MAO. La inhibicin del
transportador de serotonina (SERT) da lugar a niveles teraputicos de aumento de la
disponibilidad sinptica de serotonina, al igual que la inhibicin de MAO-A. Sin embargo, en
combinacin, estos dos mecanismos pueden provocar excesiva estimulacin de los receptores
serotoninrgicos postsinpticos, con potencial de causar un sndrome serotoninrgico fatal o
toxicidad por serotonina.

Las caractersticas clnicas generales de la toxicidad de serotonina pueden ir desde migraas,

mioclono, agitacin y confusin, en la parte leve del espectro, hasta hipertermia, convulsiones,
coma, colapso cardiovascular, dao cerebral hipertrmico permanente e incluso muerte, en la
parte grave del espectro.

Esencialmente, nunca se pueden combinar agentes que tengan una potente inhibicin de la
recaptacin de serotonina con agentes administrados en dosis que causen inhibicin sustancial
de la MAO. Esto incluye cualquier SSRI, SNRI y el antidepresivo tricclico clomipramina.

MAOI INTERACCIONES CON TCAs

Los MAOIs estn formalmente contraindicados en la informacin de prescripcin para

pacientes que toman antidepresivos que son inhibidores de la recaptacin de NE, como la
mayora de los antidepresivos tricclicos.

Esto es debido a la brusca adicin de recaptacin del bloqueo noradrenrgico en sujetos que
reciben un MAOI y puede dar lugar a una reaccin hipertensiva. Sin embargo, con la excepcin
de la clomipramina, potente inhibidor de la recaptacin de la serotonina, otros tricclicos
antidepresivos pueden ser combinados con los MAOIs con precaucin en pacientes graves
resistentes al tratamiento, siempre a cargo de expertos y con un estricto seguimiento. Si se
elije esta opcin, se debera iniciar el inhibidor de la MAO al mismo tiempo que los tricclicos
antidepresivos (ambos a bajas dosis) tras un adecuado lavado del frmaco. Despus, habra
 P g i n a | 34

que aumentar alternativamente la dosis de estos agentes entre muy pocos das a una semana
segn como se tolere. El MAOI no se debera introducir en primer lugar.

INTERACCIONES DE LOS MAOIs CON LOS OPIODES

En contra de la opinin popular, no hay interaccion farmacolgica peligrosa entre los MAOIs y
mecanismos opioides. Sin embargo, el motivo por el que hay que evitar algunos opioides es
que ciertos agentes tienen una inhibicin de la recaptacin de serotonina concomicante,
mientras que otro tiene inhibicin de recaptacin de NE.

Los analgsicos, incluyendo los opioides, que son seguros para administrar con un MAOI son
aquellos que carecen de propiedades de inhibicin de recaptacin de serotonina como la
aspirina, los frmacos antiinflamatorios no esteroideos, la codena y algunos otros.

CAMBIOS DESDE Y A LOS MAOIs Y CMO ENLAZAR MEDICACIONES DURANTE LOS CAMBIOS

Cambio de un frmaco serotoninrgico a un MAOI:

Debido al riesgo de toxicidad por serotonina,

es necesario un lavado completo de un
frmaco serotoninrgico antes de iniciar un
inhibidor de la MAO. Hay que esperar por lo
menos cinco vidas medias (5-7 das) despus
de interrumpir el frmaco serotoninrgico
antes de iniciar el inhibidor de la MAO. La
Fluoxetina es una excepcin, ya que hay que
esperar cinco semanas debido a su larga
vida media y la larga vida media de su
metabolito activo (norfluoxetina).

Cambio de un MAOI a un inhibidor de la recaptacin de serotonina:

Hay que esperar por lo menos 14 das tras la

interrupcin del inhibidor de la MAO antes de
iniciar el frmaco serotoninrgico para
permitir la regeneracin de suficiente enzima
MAO.

Dado que hay que dejar un espacio en el tratamiento antidepresivo cuando se hace el cambio
desde o hacia un inhibidor de la MAO, los clnicos podran preocuparse sobre la gestin de los
sntomas durante ese periodo de tiempo. Hay muchas opciones de medicacin, dependiendo
de la situacin de cada paciente individual. Concretamente, aunque la trazodona tiene
inhibicin de la recaptacin de serotonina en dosis antidepresivas, esta propiedad no es
clnicamente relevante con las bajas dosis empleadas para insomnio mientras se enlaza con un
inhibidor de la MAO.
 P g i n a | 35

BALANCE DE LOS MAOIs

Los MAOIs no deben ser descartados como un valioso tratamiento entre las opciones para la
depresin resistente al tratamiento y algunos trastornos de ansiedad resistentes al
tratamiento como el trastorno de pnico y el trastorno de ansiedad social. Aunque requiere
vigilancia sobre la ingesta alimentaria, las restricciones no son tan extensas. Del mismo modo,
aunque las interacciones farmacolgicas pueden ser graves y hay que controlar de forma
estricta el uso de medicacin concomicante, hay creencias errneas sobre la amplitud de los
mecanismos de medicacin que deben ser evitados.

ANTIDEPRESIVOS CLSICOS: ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS

Los antidepresivos tricclicos (TCAs) son denominados as por su estructura qumica que
contiene tres anillos. Estos antidepresivos no eran efectivos para la esquizofrenia. Sin embargo
durante las pruebas para su uso en la esquizofrenia, se descubri que eran antidepresivos.

Se descubri que los antidepresivos tricclicos bloqueaban la bomba de recaptacin de NE

(NET) o las de NE y 5HT (SERT).

Algunos tricclicos son iguales o ms

potentes inhibidores de la bomba de
recaptacin de serotonina, otros son ms
selectivos para la NE que para la 5HT.

La mayora, sin embargo, bloquean en

alguna medida tanto la NE como la 5HT. Adems, algunos antidepresivos tricclicos tienen
acciones antagonistas sobre los receptores 5HT2A y 5HT1C que podran contribuir a su perfil
teraputico.
 P g i n a | 36

Son agentes bastante eficaces. El problema es el hecho de que todos ellos comparten al menos
cuatro otras acciones farmacolgicas no deseadas:

Bloqueo de los receptores de Histamina H1 (accin antihistamnica): produce

sedacin y puede ocasionar ganancia de peso.
Bloqueo de los receptores muscarnicos colinrgicos M1 (acciones anticolinrgicas):
puede producir sequedad bucal, visin borrosa, retencin urinaria y estreimiento.
Bloqueo de los receptores adrenrgicos 1: causa hipotensin ortosttica y mareo.
Bloqueo dbil de los canales de sodio sensibles al voltaje del cerebro y el corazn: en
caso de sobredosis se cree que esta accin es la causante del coma y las convulsiones
debido a sus acciones sobre el sistema nervioso central SNC, as como de arritmias
cardacas, paradas cardiacas y fallecimiento debido a sus acciones perifricas
cardiacas.

Los antidepresivos tricclicos no son tan solo antidepresivos, dado que uno de ellos
(clomipramina) tiene efectos sobre el TOC y muchos otros tienen efectos antipnico a dosis
antidepresivas y eficacia para el dolor neuroptico y lumbalgia a bajas dosis.

Debido a sus efectos secundarios y su letalidad potencial en sobredosis, han sido relegados a
una segunda lnea dentro de su uso como tratamiento de la depresin.

ANTIDEPRESIVOS DE REFUERZO

Hoy en da se utilizan una serie de agentes, dispositivos y procedimientos de refuerzo de

manera aislada o en combinacin con antidepresivos estndar para potenciar la eficacia
antidepresiva en pacientes que no alcanzan la remisin total.
 P g i n a | 37

CMO ELEGIR UN ANTIDEPRESIVO

SELECCIONES DE ANTIDEPRESIVOS BASADAS EN LA EVIDENCIA

En teora, la mejor forma de seleccionar un tratamiento para la depresin sera seguir la

evidencia. Desafortunadamente, hay pocas evidencias de la superioridad de una opcin sobre
otra y mucha controversia sobre los meta-anlisis que comparan los antidepresivos entre s.
Un principio en el que la mayora est de acuerdo es en cundo cambiar a otro antidepresivo
(cuando no hay respuesta o no se toleran los efectos secundarios) y cundo
potenciarlo(cuando hay una respuesta parcial).

Los algoritmos basados en la evidencia no son capaces de proveer indicaciones claras sobre
cmo elegir un antidepresivo y qu hacer si un antidepresivo no funciona.

SELECCIONES DE ANTIDEPRESIVOS BASADAS EN LOS SNTOMAS

Adaptar una estrategia basada en los sntomas a la

hora de elegir o combinar varios antidepresivos.

I. Los sntomas llevan un diagnstico, y despus

de nuevo se deconstruyen como sntomas especficos
que un paciente individual est experimentando.
II. Se empareja estos sntomas con los circuitos
cerebrales que hipotticamente los median y con la
regulacin neurofarmacolgica de estos circuitos por
los neurotransmisores.
III. Por ltimo, las opciones de tratamiento
disponibles que actan sobre estos mecanismos
neurofarmacolgicos son elegidas para eliminar los
sntomas uno a uno.

Cuando los sntomas persisten se

cambia o aade un tratamiento
con un mecanismo diferente. Se
apela no solo a la intuicin clnica
sino tambin al razonamiento
neurobiolgico.
 P g i n a | 38

La estrategia basada en los sntomas tambin

puede aplicarse para tratar los sntomas
comunes de depresin asociados que no son
componentes de los criterios formales de
diagnostico para depresin.

Las vas de estos cinco sntomas no diagnsticos

adicionales son:

Los tratamientos que actan sobre

mecanismos farmacolgicos en circuitos
cerebrales especficos lo hacen sin importar
qu trastorno psiquitrico est asociado con
el sntoma con el que guarda relacin el
circuito. Por ejemplo:

Ansiedad: puede reducirse en

pacientes con depresin mayor que no
cumplen todos los criterios de un trastorno
de ansiedad con los mismos mecanismos
serotoninrgicos o GABArgicos que
funcionan en los trastornos de ansiedad.
Somnolencia/hipersomnia: los
pacientes depresivos pueden responder a
los mismos agentes que son efectivos en los
trastornos del sueo, como los agentes que
estimulan la DA, NE, y/o histamina,
Sntomas fsicos dolorosos y
sntomas vasomotores: pueden ser
tratados con SNRIs y otras estrategias.
Disfuncin sexual: las estrategias
para este problema ya tenga depresin o
no es el aumento de la DA o la reduccin de
la 5HT.

En resumen, el algoritmo basado en los sntomas para la seleccin y combinacin de

antidepresivos y para la construccin de una cartera de mecanismos hasta que se elimine cada
diagnostico y sntoma asociado a la depresin, es la estrategia del psicofarmaclogo moderno
para la depresin mayor. El objetivo del tratamiento es la remisin mantenida.
 P g i n a | 39

SELECCIN DE UN ANTIDEPRESIVO PARA MUJERES EN FUNCIN DE SU CICLO DE VIDA

Los niveles de estrgenos

varan drsticamente a lo
largo del ciclo vital de la mujer
y en relacin a diversos
acontecimientos
reproductivos. Estos cambios
estn asociados al inicio de
recurrencias de episodios
depresivos mayores.

En los hombres, la incidencia de

depresin aumenta en la pubertad y se
mantiene esencialmente constante a lo
largo de la vida, a pesar de un lento
declive en los niveles de testosterona
desde los 25 aos en adelante.

Por el contrario, en mujeres

conforme los niveles de
estrgenos aumentan en la
pubertad, la incidencia de
depresin se dispara, para
posteriormente caer despus
de la menopausia.

De esta forma, las mujeres tienen la misma frecuencia de depresin que los hombres antes de
la pubertad y despus de la menopausia. Sin embargo, durante sus aos frtiles, cuando los
estrgenos estn altos y van variando de forma cclica, la incidencia en mujeres es de dos a
tres veces ms alta que en hombres.

El tratamiento de la depresin durante el periodo frtil y el embarazo

Una de las reas ms controvertidas es la seleccin de intervenciones teraputicas para el

trastorno depresivo mayor y prevencin de recurrencia de depresin en mujeres durante sus
aos frtiles, cuando estn embarazadas o bien podran quedarse embarazadas. Qu hay de
los riesgos del tratamiento para el beb?
 P g i n a | 40

Depresin tratada: malformaciones congnitas graves (si se administran el primer

trimestre), sntomas de abstinencia fetales tras el nacimiento (tercer trimestre), mayor
riesgo de nacimiento prematuro, bajo peso al nacer y posibles anomalas de
neurodesarrollo.

Al mismo tiempo, la ausencia de tratamiento durante el embarazo no carece de riesgos para la

madre y el feto.

Depresin no tratada:
- Riesgos para la madre: recada o empeoramiento de la depresin, disminucin del cuidado
personal y autolesiones, riesgo incrementado de suicidio.
- Riesgos para el bebe: malos cuidados neonatales derivados de la falta de motivacin de la
madre, riesgo de bajo peso y retraso temprano en el desarrollo, disrupcin del vnculo
madre-hijo, e incluso riesgo de dao al nio por madres gravemente deprimidas en el
periodo de posparto.

De esta forma, parece que los psicofarmaclogos sern culpables si tratan y tambin si no
tratan a las mujeres embarazadas con antidepresivos. Se aconseja a los clnicos que evalen el
riesgo/beneficio para la madre y el feto basndose en cada caso.

Actualmente se administra L-metilfolato y folato como vitaminas prenatales de forma casi

generalizada y se consideran seguros por la mayora de expertos.

La depresin y su tratamiento durante el posparto y la lactancia

Qu hay del tratamiento con antidepresivos durante el periodo posparto, cuando las madres
son lactantes y pueden estar dando el pecho? Este es un periodo de elevado riesgo de inicio de
episodios depresivos mayores en las mujeres. Debera una madre con depresin evitar los
antidepresivos para evitar el riesgo de exponer al beb a los antidepresivos en la leche
materna? Hay que calcular el riesgo-beneficio para cada situacin, teniendo en cuenta el
riesgo de recurrencia de la madre si no toma antidepresivos y el riesgo de alterar el vnculo
materno si no puede dar el pecho o el riesgo del beb de exponerse a los restos de
antidepresivos en la leche materna. Aunque la terapia de sustitucin estrognica ha
demostrado ser eficaz en pacientes con depresin o psicosis posparto, todava est en fase
experimental.

Existe el riesgo de exponer al nio a pequeas cantidades de antidepresivos en la leche

materna, pero una madre con depresin posparto previa que rechaza tomas antidepresivos en
el siguiente embarazo tiene un riesgo de recurrencia del 67% si no los toma, y una sola dcima
parte del riesgo si los toma. Hasta un 90% de todas las psicosis y episodios bipolares posparto
ocurren dentro de las primeras cuatro semanas del parto. Un riesgo tan elevado requerir un
tratamiento apropiado del trastorno del humor, por lo que la decisin es si dar o no el pecho,
NO si hay que tratar a la madre.
 P g i n a | 41

SE DEBERAN CONSIDERAR LAS COMBINACIONES DE ANTIDEPRESIVOS COMO EL ESTNDAR

PARA EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR UNIPOLAR?

El paradigma de tratamiento para la depresin mayor est cambiando rpidamente de uno a

mltiples mecanismos farmacolgicos simultneos, a menudo con dos o ms agentes
teraputicos. La cuestin en el tratamiento de la depresin no es tanto si se deben administrar
mltiples mecanismos farmacolgicos y/o frmacos de manera simultnea para pacientes con
resistencia al tratamiento, sino si estos se deben administrar mucho antes de la secuencia del
tratamiento, o incluso desde el momento inicial.

Hay varias combinaciones adicionales, llamadas combos heroicos porque tienen una fuerte
experiencia anecdtica de eficacia en algunos casos de depresin resistente al tratamiento.

Combo de triple-accin: SSRI/SNRI NDRI

Estimulacin de tres
neurotransmisores. La
terapia antidepresiva de
triple accin con
modulacin de los tres
sistemas de
neurotransmisoores
monoaminrgicos (5HT,
DA y NE) se lograra
combinando un SSRI con
un NDRI, quiz la
combinacin de
antidepresivos ms utilizada en EEUU, o mediante la combinacin de un SNRI con un NDRI,
aportando incluso ms accin noradrenrgica y dopaminrgica.

El combustible para cohetes de California: SNRI ms mirtazapina

Esta combinacin utiliza la

sinergia farmacolgica
alcanzada a travs de la
adicin de la liberacin
incrementada de 5HT y NE
producida por el SNRI a
travs de la inhibicin dual
de la recaptacin de NE y
5HT, ms la desinhibicin de la liberacin de 5HT y NE por las acciones antagonistas 2 de la
mirtazapina.

Es posible que resulten acciones prodopaminrgicas adicionales de la combinacin del bloqueo

de la recaptacin de NE en el crtex prefrontal debido a las acciones del SNRI junto a las
acciones desinhibidoras del 5HT2C de mirtazapina sobre la liberacin de DA. Esta combinacin
puede proveer una accin antidepresiva poderosa para algunos pacientes con episodios
 P g i n a | 42

depresivos mayores. Las combinaciones de mirtazapina con diversos SSRIs y SNRIs tambin
han sido estudiadas como tratamientos potenciales para el inicio de terapia en la depresin
mayor.

Combos activantes

La fatiga residual, falta de energa, de

motivacin, de apetito sexual, y
problemas de concentracin/alerta
pueden abordarse combinando
estimulantes o modafinilo con un
SNRI para integrar una triple accin
monoaminrgica y especficamente
un refuerzo de DA.

El estimulante lisdexanfetamina, que

une el aminocido lisina con el
estimulante d-anfetamina, y que
ralentiza la disponibilidad y
potencialmente reduce la capacidad de abuso de d-anfetamina tras su toma oral, est en su
ltima fase de ensayos clnicos como agente de refuerzo para SSRIs/SNRIs en depresin
resistente a tratamiento.