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En las mujeres embarazadas, la adaptacin local del sistema inmune materna permite la
convivencia exitosa entre la madre y el semi-aloinjerto que es el feto / placenta expresa tanto
materna (auto) y paternos (no propias) genes [ 1-4 ]. La respuesta inmune adaptativa citotxicos se
ven disminuidos, anuladas, o incluso abrogadas, mientras que la inmunidad adaptativa normativo
se ve reforzada [ 5,6 ]. Por el contrario, la inmunidad innata (natural) se mantiene intacta, que sirve
a dos propsitos: uno, a seguir prestando la defensa del husped contra la infeccin y dos, para
interactuar con los tejidos fetales para promover la placentacin y el embarazo [exitosa 2,7-10 ].
Clulas trofoblsticas fetales - clulas trofoblsticas fetales son la capa de clulas especfico
que protege el embrin a partir de los componentes del sistema inmune materno dedicados a la
destruccin de tejidos extraos. La masa celular interna y el embrin resultante son aislados y
protegidos bajo una capa de clulas trofoblsticas durante todo el embarazo.
Las protenas del complemento - Las clulas trofoblsticas expresan altos niveles de las
siguientes protenas reguladoras del complemento: CD46 (protena cofactor de membrana [MCP]),
CD55 (factor acelerador de la degradacin [DAF]) y CD59 (inhibidor de la membrana de la lisis
reactiva [MIRL]) [ 54, 55 ]. Protenas reguladoras del complemento son crticamente importantes
para la proteccin de los tejidos extraembryonic de anticuerpos citotxicos antipaternal maternas,
ya que la activacin del complemento conduce a la opsonizacin y la destruccin de la diana
inmunolgica (las clulas fetales). (Ver "Los reguladores y los receptores del sistema del
complemento" .)
Madres producen rutinariamente altos ttulos de anticuerpos para HLA-derivados del padre y
antgenos trofoblsticas nicas, tales como la isoforma de la placenta nica de la fosfatasa
alcalina. Induccin de anticuerpos de la lisis mediada por el complemento es impedido por la alta
expresin de CD46 y DAF en diversas subpoblaciones de clulas trofoblsticas.
La evidencia que apoya un papel para las protenas del complemento en el privilegio inmune de la
placenta es proporcionada por los experimentos de delecin gentica. En ratones, la ausencia de
la protena reguladora del complemento derivado del gen Crry conduce a la interrupcin de la
placenta debido a complementar la deposicin en la placenta y la lisis de las clulas en el sitio de
implantacin, seguida de una reaccin inflamatoria masiva y muerte fetal [ 56 ].
Del mismo modo, las principales funciones de los clulas NK deciduales tambin pueden ser
exclusivos de embarazo. Clulas deciduales NK han disminuido la citotoxicidad y en su lugar
parecen jugar un papel en la atraccin y la invasin del trofoblasto, decidual y la angiognesis de la
placenta y la vasculognesis posiblemente fetal, y las modificaciones vasculares en el tero
[ 63,65-75 ]. Al igual que con los macrfagos, las alteraciones en los nmeros de clulas NK
deciduales y estado de activacin pueden desempear un papel en complicaciones en el
embarazo, tales como la infertilidad inmunolgica, aborto espontneo recurrente y la preeclampsia
[ 76-79 ]. En consecuencia, se han hecho esfuerzos dirigidos a las clulas NK en un intento de
curar la infertilidad y aborto involuntario. [ 80,81 ].
El papel de las clulas dendrticas de la decidua es menos claro, aunque estudios en ratones han
demostrado que estas clulas son crticas para la implantacin exitosa y tambin pueden estar
involucrados en la remodelacin de la vasculatura maternal [ 6,82,83 ]. Una visin alternativa es
que las clulas dendrticas pueden quedar atrapados en la decidua para evitar la exposicin de las
clulas T perifricas a los antgenos fetales [ 84 ]. La preeclampsia se asocia tambin con
persistencia de macrfagos decidua basal y reclutamiento de clulas dendrticas [ 85,86 ].
Las clulas T gamma-delta y una poblacin de linfocitos T negativas dobles (CD4 - / CD8 - ) han
sido reportados en teros embarazada [ 87,88 ]. Sus funciones no estn claras, aunque las clulas
T gamma-delta inmunosupresor pueden desempear un papel en la regulacin del sistema inmune
materno para proteger la interfaz materno-fetal de respuestas inmunes agresivos [ 89 ]. Alguna vez
se pens que CD8 + clulas T efectoras en el embarazo normal, fueron eliminados del o impidieron
entrar en la interfaz materno-fetal. Sin embargo, estudios posteriores han sugerido que existe una
poblacin de muy diferenciados CD8 + memoria de las clulas T efectoras en la decidua
embarazada. La diana antignica de estas clulas todava no est claro, como es su funcin y si
son de proteccin [ 90,91 ].
CD4 + CD25 + clulas T reguladoras (Treg) tambin estn presentes en la decidua de mujeres
gestantes normales y se cree que su presencia y expansin durante el embarazo para ser activado
en ambos aloantgeno dependientes y aloantgeno independientes modales [ 5,92 ]. Estas clulas
T reguladoras-fetales especfica persisten despus del parto y reacumularse rpidamente durante
los embarazos posteriores [ 93 ]. En un modelo de ratn, aumento del nmero de clulas T
reguladoras se ven en respuesta a un feto antignica [ 94 ]. Matanza selectiva de estas clulas T
reguladoras se traduce en menos descendencia antignica. Hay nmeros reducidos de sangre
perifrica y clulas Treg deciduales en mujeres con preeclampsia comparacin con los sujetos
normales del embarazo. Estos hallazgos sugieren que las clulas Treg juegan un papel en la
tolerancia materna al feto [ 95,96 ].
Una subpoblacin de CD4 + de interleucina (IL) -17 productoras de clulas T (Th17) tambin se han
descrito en el embarazo. Sus nmeros tambin se expanden en el tero durante el embarazo,
aunque no tanto como CD4 + CD25 + clulas T reguladoras. Clulas Th17 pueden jugar un papel en
la proteccin de la interfase materno-fetal de los microbios. Adems, los nmeros de Th17
alterado y / o relacin de Th17 a Tregs se asocian a complicaciones del embarazo, un aborto
espontneo, como la preeclampsia y parto prematuro [ 97 ].
Las citoquinas - Los altos niveles de T helper-2 (Th2) citoquinas de tipo son tpicos del embarazo
ratn [ 101,102 ], pero son menos definitiva en mujeres embarazadas. Sin embargo, muchos
consideran el embarazo humano a ser una condicin antiinflamatorio Th2, y que un cambio hacia
citoquinas Th1 dar lugar a aborto o complicaciones en el embarazo. Como un ejemplo, los niveles
elevados de interleucina-6 (IL-6) en el lquido amnitico y cervicovaginal, pero no plasma, se asoci
con el nacimiento prematuro espontneo [ 103 ]. Del mismo modo los altos niveles de
proinflamatorias IL-1b y el TNF-alfa en los fluidos amniticos asociados con parto prematuro
[ 104,105 ]. Mientras interrupcin en los perfiles de citoquinas durante el embarazo puede ser
perjudicial, es importante tener en cuenta que el embarazo es tanto proinflamatorias y
antiinflamatorias, dependiendo de la etapa de la gestacin, en lugar de centrarse en la Th1 /
Th2 terminologa [ 2,92,106 ]. Lo que est claro es que el adecuado equilibrio de citoquinas y
quimioquinas expresin en la interfase materno-fetal puede gobernar el perfil de clulas inmunes
dentro de la decidua. Por ejemplo, un estudio demostr en ratones que las clulas T efectoras no
pueden acumular dentro de la decidua, en parte debido a la silenciamiento epigentico de genes
clave de quimioquinas en las clulas del estroma decidua [ 107 ]. (Ver "El papel de las citocinas en
el sistema inmunolgico" .)
Aunque las mujeres multparas son excelentes fuentes de anticuerpos frente a los antgenos
paternos leucocitarios humanos (HLA), linfocitos B maternos especficos para HLA paterno se
eliminan parcialmente durante el embarazo. Adems, los linfocitos T especficos para HLA paterna
son difciles de demostrar. Resultados en ratones transgnicos sugieren que el embarazo deprime
selectivamente clulas maternas T que reconocen paternal de H-2 de antgenos de
histocompatibilidad de clase I [ 113 ].(Ver "La respuesta inmune humoral" .)
Existen al menos dos mecanismos para superar la mayora de las reacciones inmunes: una es la
supresin activa y la otra se mejora la tolerancia. Tolerancia mejorada se ha demostrado
claramente en el embarazo normal. Las clulas T reguladoras (Tregs), que son mediadores crticos
de la tolerancia, se hacen ms numerosos en el embarazo en respuesta a la introduccin de fetales
(paterna) antgenos [ 114-117 ]. Estas clulas T reguladoras producen IL-10, que parece
desempear un papel en el mantenimiento del embarazo. En los animales, la IL-10 bloqueo
aument la tasa de abortos, aunque embarazo exitoso todava era posible [ 118,119 ]. Una
poblacin de IL-10 la produccin de CD19 + CD24 hi CD27 + clulas B reguladoras se expande
durante el embarazo normal y su funcin puede ser la de suprimir las respuestas inmunes no
deseadas de clulas T maternas [ 120 ].
FACTORES inmune en interrupcin temprana del embarazo - Hasta el 50 por ciento de los
embarazos potenciales se pierden antes o durante la implantacin, en base a la identificacin de la
gonadotropina corinica (hormona de crecimiento humana [hCG]) en mujeres. Si cualquiera de
estas prdidas pueden atribuirse con precisin a una causa inmunolgica (es decir, basada en el
reconocimiento de la madre y el rechazo de embriones normales que expresan antgenos
paternos) no est claro. En contraste, las prdidas embrionarias recurrentes debido a anomalas
genticas y endocrinas estn bien documentados, como son abortos involuntarios debido a la
infeccin [ 121 ].
Infeccin - interrupcin del embarazo, por una variedad de mecanismos, es ms comn durante
el perodo periimplantation. La infeccin de la decidua, la placenta y las membranas que parece ser
una de las causas de la prdida del embarazo precoz y parto prematuro [ 124-126 ]. Infeccin en la
interfase materno-fetal puede activar directamente el trofoblasto, estroma decidual, o las
membranas corioamniticas, para generar o bien una respuesta proinflamatoria o proapopttico
que a su vez puede conducir a una interrupcin en la distribucin normal, fenotipo y funcin de las
clulas inmunes deciduales . De igual modo, infeccin puede influir en la funcin de los tejidos
gestacional y la tipos de clula. Las vas que conducen desde la infeccin hasta el parto prematuro
no se conocen, aunque cada vez hay ms pruebas que sugieren que los receptores de inmunidad
innata, como los receptores Toll-like y receptores-Nod similares, pueden desempear un papel
fundamental mecanicista [ 2127128 ]. (Ver"Patognesis de parto prematuro espontneo" .)
Las posibilidades teraputicas para la prdida recurrente del embarazo incluyen anticoagulantes
(heparina de bajo peso molecular, aspirina ), hormonas (progesterona), e inmunomoduladores
(factor de granulocitos factor estimulante de colonias de macrfagos [GM-CSF], hormona de
crecimiento humana [hCG], estimulante de colonias de macrfagos [ M-CSF]) [ 134 ].
Enfermedad autoinmune y prdida recurrente del embarazo - Las mujeres con enfermedad
autoinmune se encuentran en alto riesgo de resultados adversos del embarazo, como la prdida
recurrente del embarazo, as como las complicaciones gestacionales tardas, como la
preeclampsia. (Ver "El embarazo en las mujeres con lupus eritematoso sistmico" y "La
trombocitopenia en el embarazo" y "El hipotiroidismo durante el embarazo: Las manifestaciones
clnicas, diagnstico y tratamiento" y"Gestin de la miastenia gravis en el embarazo" y "El
embarazo en mujeres con sndrome antifosfolpido" . )
En particular, las mujeres con sndrome antifosfolipdico (SAF) y anticuerpos antifosfolpidos (AAF)
estn en alto riesgo de aborto involuntario recurrente espontneo, preeclampsia, insuficiencia
placentaria, y la restriccin del crecimiento intrauterino (RCIU) [ 135 ]. Los estudios in vivo en
animales han demostrado que aPL objetivo el trofoblasto y decidua y desencadenar niveles
elevados factor de necrosis tumoral-alfa local y sistmica (TNF-alfa), una elevada expresin del
factor tisular y complemento C3 deposicin dentro de la decidua, y una infiltracin neutroflica en la
decidua [ 136-141 ]. El bloqueo de la ruta del complemento o el factor de tejido impide que el
fracaso del embarazo mediada por SAF y la inflamacin asociada [ 136,138,139 ], lo que sugiere
que el fracaso del embarazo en pacientes de APS es un resultado de una inflamacin en lugar de
trombosis en la interfase materno-fetal. Los estudios que utilizan humanos primero trofoblasto
trimestre han demostrado que los aFL desencadenan una respuesta inflamatoria a travs de Toll-
like receptor 4 (TLR4) / MyD88 y NALP3 / ASC (/ apoptosis asociada a criopirina protena-mota
similares que contienen un dominio caspasa-reclutamiento) rutas de sealizacin. Adems, SAF
inhibir la capacidad del trofoblasto a migrar y alterar la produccin de factor angiognico de la
clula [142-145 ]. Por lo tanto, los aFL puede alterar directamente la funcin trofoblasto, inducen la
inflamacin de la placenta, y alterar el perfil de clulas inmunes en la interfase materno-fetal a
travs de vas de inmunidad innata.
FETAL SISTEMA INMUNE - Aportes del sistema inmune fetal a las interacciones inmunolgicas
materno-fetal no son bien entendidos. Alguna evidencia sugiere que el sistema inmune del feto es
incapaz de montar una respuesta inmune anti-materna hasta mediados o finales del
embarazo. Como ejemplo, los macrfagos de la placenta no expresan el antgeno leucocitario
humano de clase (HLA) II antgenos hasta el segundo trimestre. Por lo tanto son incapaces de
actuar como clulas presentadoras de antgenos plenamente efectivos hasta este momento
[ 146 ]. Por el contrario, otro estudio demostr que las clulas T fetales fueron altamente sensibles
a la estimulacin, pero se sesgada hacia el desarrollo en las clulas T reguladoras (Tregs), que son
importantes en la tolerancia [ 147 ].
RESUMEN
Prevencin del rechazo inmunolgico del feto requiere adaptaciones inmunolgicas locales
dentro de la madre, lo que resulta en un estado en el que la respuesta inmune adaptativa
citotxica se ven disminuidos, anuladas, o incluso abrogadas, mientras que la inmunidad
adaptativa regulador es mayor. Por el contrario, la inmunidad innata (natural) se mantiene
intacta, que sirve a dos propsitos: uno, a seguir prestando la defensa del husped contra la
infeccin, y dos, a interactuar con los tejidos fetales para promover la placentacin y
embarazo exitoso. (Consulte "Introduccin" arriba.)
Las clulas trofoblsticas protegen el propio embrin y ciertos componentes de las
membranas extraembrionarias. Mltiples estrategias son utilizados por estas clulas para
evitar clulas inmunes maternas y mediada por anticuerpos destruccin de las clulas,
incluyendo el antgeno alterada de leucocitos humanos (HLA) expresin, sntesis de
molculas inmunosupresoras, y la expresin de altos niveles de protenas reguladoras del
complemento que protegen los tejidos extraembryonic desde materna anticuerpos citotxicos
anti-paternos. (Ver "mecanismos de defensa inmune de la placenta y las membranas
extraplacental 'anteriores.)
cambios uterinos durante el embarazo tambin ayudan a contribuir a la adaptacin inmune
materna, incluyendo alteraciones en las proporciones relativas, fenotipo y funciones de las
subpoblaciones de leucocitos, la induccin de molculas inmunosupresoras (progesterona,
prostaglandinas), y los cambios en los perfiles de citoquinas a travs de la
gestacin. (Ver "adaptacin inmune local en el tero de la embarazada" arriba.)
Prdida de embarazos potenciales antes de o durante la implantacin es comn. Las causas
incluyen anormalidades y autoanticuerpos genticos y endocrinos, como los anticuerpos
antifosfolpidos (apls). No est claro si alguna de estas prdidas se puede atribuir con
precisin a la infeccin. Sin embargo, los insultos como infeccin y apls pueden alterar la
funcin y los mecanismos de tolerancia inmune normal de la placenta, y pueden interrumpir la
diafona normal del sistema inmune-trofoblasto materna, lo que resulta en resultados
adversos del embarazo, como parto prematuro y preeclampsia. (Consulte "factores inmunes
en la interrupcin del embarazo temprano ' arriba.)