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Innere Medizin essentials
Intensivkurs zur Weiterbildung

Herausgegeben von
Hendrik Lehnert
Karl Werdan

Mit Beitrgen von


W. E. Aulitzky E. Mrker-Hermann M. Schuler
D. C. Baumgart P. Malfertheiner C. H. Schulz
M. Buerke W.-J. Mayet R.-J. Schulz
N. J. Dickgreber J. Meyer K. Schtte
M. Freisthler B. Nowak A. Schwarting
G. Gerken U.-F. Pape A. Steinmetz
M. Girndt Ch. Peschel A. Sturm
J. Hensen M. Pletz N. Treese
F. Jockenhvel O. Przibille P. Walger
S. Klose S. Reith E. Wandel
H. Khler K. Reschke L. S. Weilemann
T. Khnlein H.-J. Rupprecht J. Weigt
D. Kopf S. Schellong T. Welte
R. Lobmann J. Schlegel B. Wiedenmann
A. Scholz

4., vllig neu bearbeitete Auflage

92 Abbildungen
481 Tabellen

Georg Thieme Verlag


Stuttgart New York

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Aus H. Lehnert, K. Werdan: Innere Medizin essentials (ISBN 3-13-117294-0) Georg Thieme Verlag Stuttgart 2006
Dieses Dokument ist nur fr den persnlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden!
V

Geleitwort zur 4. Auflage

Die Innere Medizin ist und bleibt das zentrale Fach- Internisten als Refresher-Kurs angeboten wurde.
gebiet der konservativen Medizin. Innere Medizin Ein Repetitorium fr Innere Medizin, wie H. G.
ist fr die rztliche Versorgung unserer Bevlkerung Lasch es in seinem Geleitwort zur 1. Auflage nann-
unabdingbar. Dies zeigen alle Analysen zu Inzidenz te, das in keiner Weise die vorhandenen Lehrb-
und Prvalenz von Morbiditt und Multimorbidi- cher des Faches Innere Medizin ersetzen will. Es
tt: Erkrankungen der inneren Organe bestimmen setzt ein gertteltes Ma von Grundwissen im ent-
weitgehend die Krankheitsbilder, die wir als Volks- sprechenden Fach voraus. Sein Ziel ist die schnelle
krankheiten klassifizieren. Vermittlung und vielleicht auch Ordnung bekannter
Innere Medizin bedeutet in diesem Zusammen- Fakten und die Erinnerung an bereits erlerntes und
hang nicht nur die Kenntnis der kardinalen Krank- erarbeitetes Wissen. Dies gilt unverndert auch fr
heitsbilder und das Wissen um die in der Regel stets die 4. Auflage.
hnlichen biologischen Grundlagen von Pathogene- Die Gestaltung des Buches wurde weiter ver-
se und Pathophysiologie der Erkrankungen der ein- bessert, wofr den Herausgebern H. Lehnert und
zelnen Organe. Innere Medizin bedeutet zugleich K. Werdan sowie in gleicher Weise dem Georg Thie-
das Wissen um die psychischen und sozialen Ele- me Verlag Anerkennung und Dank auszusprechen
mente in der Entstehung und im Verlauf von Krank- sind. Zweifarbiger Druck, farbige Tabellen und Abbil-
heiten, und Innere Medizin bedeutet eine spezi- dungen sind hinzu gekommen. Die Kapitelstruktu-
fische Form rztlichen Denkens und Handelns in rierung wurde weiter verbessert, die Schwerpunkte
Diagnostik und Therapie. All dies muss erlernt wer- noch akzentuierter auf Diagnostik und Therapie
den. Zugleich ist Innere Medizin seit ber 100 Jah- gesetzt, die Therapie farblich hervorgehoben, die
ren aber auch gekennzeichnet durch eine stetig groen Themenkapitel mit eigenen Zwischenseiten
zunehmende Subspezialisierung. Nahezu jeder me- mit Kurzinhaltsverzeichnis und die einzelnen Kapi-
dizinische Fortschritt begrndet sich auf Speziali- tel mit farbigen, symbolkodierten Griffleisten verse-
sierung, auch und vor allem der methodische Fort- hen. Alle Kapitel ebenso wie das Sachverzeichnis am
schritt. Diesem Dualismus der Anforderungen an Ende des Buches wurden komplett berarbeitet und
Internistinnen und Internisten mssen wir uns stel- aktualisiert.
len. Das vorliegende Buch ist ein wichtiger und zu- Mit meinem Glckwunsch fr das gelungene
gleich erfolgreicher Beitrag dazu, wie die Tatsache Werk verbinde ich die Hoffnung und Erwartung sei-
einer 4. Auflage in wenigen Jahren belegt. ner unvermindert weiten Verbreitung und erfolg-
Das Buch ist ursprnglich entstanden aus den reichen Wirkung.
praktischen Erfahrungen eines Intensivkurses In-
nere Medizin in Mainz, der zugleich fr junge rz-
tinnen und rzte zuvor Vorbereitung auf die Fach- Hildesheim, Prof. Dr. med. Hans-Peter Schuster
arztprfung und fr erfahrene Internistinnen und im April 2006

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VI

Vorwort zur 4. Auflage

Unverndert bedeutet der kontinuierliche Erkennt- sollen nicht nur Kochrezepte vermittelt, sondern
niszuwachs in der Inneren Medizin nicht nur eine auch durch das Rekurriern auf die pathogenetischen
grundstzlich potenzielle Verbesserung im Spek- Grundlagen die Erkrankungen von ihren Ursprn-
trum der diagnostischen und therapeutischen Mg- gen bis hin zur Therapieempfehlung und Progno-
lichkeiten, sondern fr den in Praxis und Klinik t- se beschrieben werden. Schlielich soll die Lektre
tigen Internisten auch die Notwendigkeit, sich stets dieses Buches auch dem internistischen Spezialisten
neu und umfassend ber sein Fach zu informieren. einen raschen berblick ber die Fortschritte in den
Trotz zunehmender Spezialisierung und alles ande- anderen Schwerpunkten vermitteln. Damit richtet
re als unproblematischen Entwicklungen in der Wei- sich dieses Buch weit ber die Zielgruppe der Fach-
terbildungsordnung ist die Einheit des Faches In- arztkandidaten hinaus an alle, die sich einen aktu-
nere Medizin im Kern unbestritten. Ausgehend von ellen berblick ber die gesamte Innere Medizin
diesen berlegungen und vor allem auch von der verschaffen wollen.
besonderen biographischen Situation des Facharzt- Es freut uns daher ganz besonders, dass dieses
kandidaten, ist die Idee entstanden, Intensivkurse Buch nun innerhalb von nur neun Jahren seit der
in Innerer Medizin fr die Gruppe von KollegInnen Erstauflage bereits in der vierten Auflage erschei-
durchzufhren, die kurz vor der Gebietsbezeich- nen kann. Dies ist aus unserer Sicht mehr als nur ein
nung stehen. Hinweis auf die hohe Akzeptanz dieses Werkes.
Diese Idee entstand zuerst 1993 an der Mainzer Unserer besonderer Dank gilt allen Autoren fr
Universittsklinik und fhrte sehr bald unter Be- Ihr ber die vielen Jahre hinweg geleistetes hohes
teiligung auch zahlreicher Autoren dieses Buches konstruktives und freundschaftliches Engagement.
zu der erstmaligen Durchfhrung eines solchen In- Durch die intensive Teamarbeit haben alle Mitar-
tensivkurses fr Innere Medizin. Diesen Kursen sind beiter das Buch weit ber das eigene Kapitel hi-
viele weitere gefolgt, mit groem Erfolg nun auch naus geprgt und gestaltet. Sehr groer Dank gilt an
an zahlreichen anderen deutschen Universittskli- dieser Stelle Herrn Professor Hans-Peter Schuster,
niken. Inzwischen werden viele dieser Kurse ber der bis zur vergangenen Auflage Mitherausgeber
die neu gegrndete Akademie fr Fort- und Weiter- war und nun mit einem Geleitwort dieses Buch in
bildung in der Inneren Medizin angeboten, darunter die neue Auflage begleitet. Unseren Sekretrinnen
auch der einmal jhrlich stattfindende zentrale Kurs Frau Brbel Day und Frau Steffi Liebert gebhrt gro-
in Wiesbaden. er Dank fr ihren Einsatz. Und nur an dieser Stel-
Aus unserer Sicht ist ein groer Vorteil und be- le zum Schluss: besonders drfen wir Frau Dipl.-
sonderer Aspekt der Mainzer Kurse, dass sich hier Hum. biol. Susanne Ristea, Herrn Dr. med. Alexander
ein sehr engagiertes und kompetentes Team von Re- Brands und Frau Marion Holzer vom Thieme Verlag
ferenten (und spter Buchautoren) gefunden hat, danken, die mit grtem Engagement und bewun-
die zum Teil ihre Ausbildung der Mainzer Schu- dernswertem Optimismus angesichts des nicht im-
le verdanken. Dies bedeutet auf der einen Seite ei- mer einfachen Umganges mit den Autoren letztend-
ne weitgehend homogene Ausrichtung und auf der lich dieses Buch realisiert haben.
anderen auch ein sehr positives persnliches Mitein- Perspektivisch mchten wir den hoffentlich zahl-
ander an der Erarbeitung der Richtlinien und Kurs- reichen Lesern fr viele wertvolle und kritische Hin-
gestaltung. weise danken; fr sie und ihre Patienten ist dieses
Ausgehend also von dem Erfolg dieser Kurse ha- Buch geschrieben worden und mit ihren Anre-
ben wir uns entschlossen, ein Repetitorium der In- gungen und Kommentaren soll es auch in seinen
neren Medizin zu schreiben. Geleitet werden wir nchsten Auflagen weiter verbessert werden.
hierbei unverndert von der Vorstellung, die dia-
gnostischen und therapeutischen Handlungsmg-
lichkeiten der Inneren Medizin mglichst kon- Coventry/Magdeburg und Halle, Hendrik Lehnert
kret und praxisnah dem werdenden und natrlich im April 2006 Karl Werdan
auch gestandenen Internisten zu vermitteln. Dabei

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VII

Anschriften

Prof. Dr. med. Walter E. Aulitzky Prof. Dr. med. Friedrich Jockenhvel
Innere Klinik II Abteilung Innere Medizin
Zentrum fr Innere Medizin Ev. Krankenhaus Herne
Robert-Bosch-Krankenhaus Wiescherstr. 24
Auerbachstr. 110 44623 Herne
70376 Stuttgart
Dr. med. Silke Klose
Priv.- Doz. Dr. med. Daniel C. Baumgart Klinik fr Endokrinologie
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt und Stoffwechselkrankheiten
Hepatologie und Gastroenterologie Zentrum fr Innere Medizin
Campus Virchow-Klinikum Otto-von-Guericke-Universitt
Charit Universittsmedizin Berlin Leipziger Str. 44
13353 Berlin 39120 Magdeburg

Priv.-Doz. Dr. med. Michael Buerke Prof. Dr. med. Hans Khler
Universittsklinik und Poliklinik SP Nieren- und Hochdruckkrankheiten
fr Innere Medizin III Klinik fr Innere Medizin IV
Martin Luther Universitt Halle-Wittenberg Universitts-Klinikum des Saarlandes
Ernst-Grube-Str. 40 Kirrbergerstr.
06097 Halle/Saale 66421 Homburg/Saar

Dr. med. Nicolas J. Dickgreber Dr. med. Thomas Khnlein


Abteilung Pneumologie Abteilung Pneumologie
Medizinische Hochschule Hannover Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1 Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover 30625 Hannover

Dr. med. Markus Freisthler Priv.- Doz. Dr. med. Daniel Kopf
Abteilung Innere Medizin Zentralinstitut fr Seelische Gesundheit
Ev. Krankenhaus Herne Internistischer Konsiliardienst
Wiescherstr. 24 Postfach 12 21 20
44623 Herne 68072 Mannheim

Prof. Dr. med. Guido Gerken Prof. Dr. med. Hendrik Lehnert
Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie Klinik fr Endokrinologie
Medizinische Klinik und Stoffwechselkrankheiten
Universittsklinikum Essen Zentrum fr Innere Medizin
Hufelandstr. 55 Otto-von-Guericke-Universitt
45122 Essen Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg
Priv.- Doz. Dr. med. Matthias Girndt und
Innere Medizin IV Chair of Medicine
Universitts-Kliniken des Saarlandes Warwick Medical School
66421 Homburg/ Saar Coventry University Hospital
Clifford Bridge Road
Prof. Dr. med. Johannes Hensen Coventry CV2 2DX, England
Medizinische Klinik
Klinikum Hannover Nordstadt
Haltenhoffstr. 41
30167 Hannover

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VIII Anschriften

Priv.- Doz. Dr. med. Ralf Lobmann Dr. med. Mathias Pletz
Klinik fr Endokrinologie Abteilung Pneumologie
und Stoffwechselkrankheiten Medizinische Hochschule Hannover
Zentrum fr Innere Medizin Carl-Neuberg-Str. 1
Otto-von-Guericke-Universitt 30625 Hannover
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg Dr. med. Oliver Przibille
II. Medizinische Klinik
Prof. Dr. med. Elisabeth Mrker-Hermann GPR Klinikum Rsselsheim
SP Rheumatologie, Immunologie, Nephrologie August-Bebel-Str. 59
Innere Medizin IV 65428 Rsselsheim
Dr. Horst-Schmidt-Kliniken GmbH
Aukammallee 39 Dr. med. Sebastian Reith
65191 Wiesbaden St. Antonius-Hospital
Abteilung fr Innere Medizin und Kardiologie
Prof. Dr. med. Peter Malfertheiner Dechant-Deckers-Str. 8
Klinik fr Gastroenterologie, 52249 Eschweiler
Hepatologie und Infektiologie
Otto-von-Guericke-Universitt Dr. med. Kirsten Reschke
Leipziger Str. 44 Klinik fr Endokrinologie
39120 Magdeburg und Stoffwechselkrankheiten
Zentrum fr Innere Medizin
Prof. Dr. med. Jrgen Meyer Otto-von-Guericke-Universitt
II. Medizinische Klinik und Poliklinik Leipziger Str. 44
Klinikum der Johannes-Gutenberg-Universitt 39120 Magdeburg
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz Prof. Dr. med. Hans-Jrgen Rupprecht
II. Medizinische Klinik
Prof. Dr. med. Werner J. Mayet GPR-Klinikum
Zentrum fr Innere Medizin August-Bebel-Str. 59
Nordwest -Krankenhaus Sanderbusch gGmbH 65428 Rsselsheim
Hauptstrae
26452 Sande Prof. Dr. med. Sebastian Schellong
Medizinische Klinik III
Priv.- Doz. Dr. med. Bernd Nowak Universitts-Klinikum Carl Gustav Carus
Cardioangiologisches Centrum Fetscherstr. 74
Bethanien 01307 Dresden
Im Prfling 23
60389 Frankfurt Dr. med. Jens Schlegel
Innere Medizin - Pneumologie
Dr. med. Ulrich-Frank Pape Universitts-Klinikum Mainz
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Langenbeckstr. 1
Hepatologie und Gastroenterologie 55131 Mainz
Charit Campus Virchow-Klinikum
Universittsmedizin Berlin Dr. med. Arne Scholz
Augustenburger Platz 1 Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
13353 Berlin Hepatologie und Gastroenterologie
Charit Campus Virchow-Klinikum
Prof. Dr. med. Christian Peschel Universittsmedizin Berlin
Hmatologie/intern. Onkologie Augustenburger Platz 1
III. Med. Klinik u. Poliklinik 13353 Berlin
Klinikum rechts der Isar der TU
Ismaninger Str. 22 Priv.- Doz. Dr. med. Martin Schuler
81675 Mnchen III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Klinikum der Johannes-Gutenberg-Universitt
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz

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Anschriften IX

Dr. rer. nat. Carla H. Schulz Dr. med. Peter Walger


Klinik fr Endokrinologie Medizinische Poliklinik
und Stoffwechselkrankheiten Universitts-Klinikum Bonn
Zentrum fr Innere Medizin Wilhelmstr. 35-37
Otto-von-Guericke-Universitt 53111 Bonn
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg Dr. med. Eveline Wandel
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Dr. med. Ralf-Joachim Schulz Klinikum der Johannes-Gutenberg-Universitt
Charit Langenbeckstr. 1
Forschungsbereich Geriatrie am 55131 Mainz
Ev. Geriatriezentrum Berlin gGmbH
Reinickendorfer Str. 61 Univ.-Prof. Dr. med. Sacha Weilemann
13347 Berlin Abteilung Klinische Toxikologie
II. Medizinische Klinik
Dr. med. Kerstin Schtte Klinikum der Johannes-Gutenberg-Universitt
Klinik fr Gastroenterologie Langenbeckstr. 1
Hepatologie und Infektiologie 55131 Mainz
Otto-von-Guericke-Universitt
Leipziger Str. 44 Jochen Weigt
39120 Magdeburg Klinik fr Gastroenterologie
Hepatologie und Infektiologie
Priv.- Doz. Dr. med. Andreas Schwarting Otto-von-Guericke-Universitt
I. Medizinische Klinik und Poliklinik Leipziger Str. 44
Klinikum der Johannes-Gutenberg-Universitt 39120 Magdeburg
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz Prof. Dr. med. Tobias Welte
Abteilung Pneumologie
Prof. Dr. med. Armin Steinmetz Medizinische Hochschule Hannover
Abteilung Innere Medizin Carl-Neuberg-Str. 1
St. Nikolaus-Stiftshospital 30625 Hannover
Hindenburgwall 1
56626 Andernach Prof. Dr. med. Karl Werdan
Universittsklinik und Poliklinik
Priv.- Doz. Dr. med. Andreas Sturm fr Innere Medizin III
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Martin Luther Universitt Halle-Wittenberg
Hepatologie und Gastroenterologie Ernst-Grube-Str. 40
Charit Campus Virchow-Klinikum 06097 Halle/Saale
Universittsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1 Prof. Dr. med. Bertram Wiedenmann
13353 Berlin Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
Hepatologie und Gastroenterologie
Prof. Dr. med. Norbert Treese Charit Campus Virchow-Klinikum
Marienhospital Osnabrck Universittsmedizin Berlin
Klinik fr Innere Medizin und Kardiologie Augustenburger Platz 1
Johannisfreiheit 2 13353 Berlin
49054 Osnabrck

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X

Inhaltsverzeichnis

1 Endokrinologie und Stoffwechsel


1.1 Einfhrung in die 1.5 Endokrin aktive Tumoren
Endokrinologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 des Gastrointestinaltraktes . . . . . . 61
C. Schulz, H. Lehnert U.-F. Pape, A. Sturm, B. Wiedenmann

1.2 Erkrankungen des 1.6 Hypogonadismus des Mannes


Hypothalamus und und Gynkomastie . . . . . . . . . . . . . . 70
der Hypophyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 F. Jockenhvel, M. Freisthler
J. Hensen, H. Lehnert 1.6.1 Hypogonadismus des Mannes . . . . . . 70
1.2.1 Grundlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.6.2 Gynkomastie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
1.2.2 Akromegalie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.2.3 Hyperprolaktinmie und 1.7 Calcium- und Phosphatstoff-
Prolaktinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 wechsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
1.2.4 Thyreotropinom (TSH-om) . . . . . . . . . 11 F. Jockenhvel, M. Freisthler
1.2.5 Hypophyseninsuffizienz 1.7.1 Regulation des Calcium- und
(Hypopituitarismus, Morbus Phosphathaushaltes . . . . . . . . . . . . . . . 74
Simmonds) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 1.7.2 Hyperkalzmie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
1.2.6 Diabetes insipidus und SIADH . . . . . . 13 1.7.3 Hypokalzmie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
1.7.4 Unterfunktion der Nebenschild-
1.3 Erkrankungen der Schilddrse. . . 19 drsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
K. Reschke, H. Lehnert 1.7.5 Osteomalazie, Rachitis,
1.3.1 Grundlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Phosphatdiabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
1.3.2 Euthyreote Struma . . . . . . . . . . . . . . . . 20 1.7.6 Osteoporose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
1.3.3 Struma nodosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 1.7.7 Morbus Paget (Osteodystrophia
1.3.4 Hyperthyreose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 deformans) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
1.3.5 Hypothyreose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
1.3.6 Thyreoiditis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 1.8 Diabetes mellitus. . . . . . . . . . . . . . . . 90
1.3.7 Schilddrsenkarzinome . . . . . . . . . . . . 35 D. Kopf, S. Klose, R. Lobmann,
1.3.8 Schilddrsenerkrankungen H. Lehnert
in der Schwangerschaft 1.8.1 Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
und nach der Geburt . . . . . . . . . . . . . . . 38 1.8.2 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
1.3.9 Notfallsituationen . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 1.8.3 Einteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
1.3.10 Einflsse von Medikamenten 1.8.4 Pathogenese. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
auf die Hormonbestimmung. . . . . . . . 41 1.8.5 Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
1.8.6 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
1.4 Erkrankungen der Nebenniere. . . 43 1.8.7 Differenzialdiagnostik. . . . . . . . . . . . . . 94
H. Lehnert, J. Hensen 1.8.8 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
1.4.1 Grundlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 1.8.9 Diabetes in der Schwangerschaft . . . . 103
1.4.2 Hypercortisolismus . . . . . . . . . . . . . . . . 45 1.8.10 Perioperatives Vorgehen
1.4.3 Mineralocorticoidhypertonie . . . . . . . 49 bei Diabetikern. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
1.4.4 Unterfunktion der Nebennierenrinde 52 1.8.11 Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
1.4.5 Adrenogenitale Syndrome. . . . . . . . . . 55
1.4.6 Phochromozytom . . . . . . . . . . . . . . . . 57

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Inhaltsverzeichnis XI

1.9 Porphyrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 1.10 Metabolisches Syndrom,


H. Lehnert Adipositas, Hyperurikmie und
1.9.1 Akute hepatische Porphyrie. . . . . . . . . 118 Fettstoffwechselstrungen . . . . . . 121
1.9.2 Chronisch hepatische Porphyrie . . . . . 119 A. Steinmetz
1.9.3 Kongenitale erythropoetische 1.10.1 Metabolisches Syndrom. . . . . . . . . . . . 121
Porphyrie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 1.10.2 Adipositas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
1.10.3 Hyperurikmie, Gicht . . . . . . . . . . . . . . 131
1.10.4 Fettstoffwechselstrungen . . . . . . . . . 134

2 Gastroenterologie und Hepatologie


2.1 Erkrankungen des sophagus . . . 152 2.4 Chronisch-entzndliche
P. Malfertheiner, J. Weigt Darmerkrankungen . . . . . . . . . . . . . 193
2.1.1 sophagusdivertikel . . . . . . . . . . . . . . . 152 A. Sturm, B. Wiedenmann
2.1.2 Membrane und Ringe . . . . . . . . . . . . . . 152 2.4.1 Grundlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
2.1.3 Zwerchfellhernien . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 2.4.2 Colitis ulcerosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
2.1.4 Motilittsstrungen . . . . . . . . . . . . . . . 153 2.4.3 Morbus Crohn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
2.1.5 Gastrosophageale Reflux- 2.4.4 Besondere Aspekte chronisch-
erkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 entzndlicher Darmerkrankungen. . . . 203
2.1.6 Infektise Erkrankungen 2.4.5 Seltene chronisch-entzndliche
der Speiserhre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Darmerkrankungen. . . . . . . . . . . . . . . . 204
2.1.7 Tumoren der Speiserhre. . . . . . . . . . . 157
2.5 Erkrankungen des Dick- und
2.2 Erkrankungen des Magens . . . . . . 159 Enddarms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
P. Malfertheiner, K. Schtte D.C. Baumgart, B. Wiedenmann
2.2.1 Gastritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 2.5.1 Funktionsstrungen . . . . . . . . . . . . . . . 205
2.2.2 Gastroduodenale Ulkuskrankheit . . . . 164 2.5.2 Vaskulre Erkrankungen. . . . . . . . . . . . 208
2.2.3 Gutartige Neubildungen 2.5.3 Entzndliche Erkrankungen. . . . . . . . . 210
des Magens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 2.5.4 Neubildungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
2.2.4 Bsartige Neubildungen
des Magens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 2.6 Nahrungsmittelunvertrglichkeiten,
2.2.5 Funktionelle Dyspepsie. . . . . . . . . . . . . 178 Nahrungsmittelallergie . . . . . . . . . 218
R.-J. Schulz, B. Wiedenmann
2.3 Erkrankungen des Dnndarms . . 180
2.6.1 Nahrungsmittel-
A. Sturm, B. Wiedenmann
unvertrglichkeiten . . . . . . . . . . . . . . . . 219
2.3.1 Einfhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 2.6.2 Nahrungsmittelallergie. . . . . . . . . . . . . 222
2.3.2 Angeborene Dnndarm-
enzymdefekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 2.7 Hepatobilire Erkrankungen . . . . 228
2.3.3 Einheimische Sprue, Zliakie. . . . . . . . 183 G. Gerken
2.3.4 M. Whipple (= intestinale
2.7.1 Akute Virushepatitis . . . . . . . . . . . . . . . 228
Lipodystrophie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
2.7.2 Chronische Hepatitis. . . . . . . . . . . . . . . 232
2.3.5 Bakterielle Fehlbesiedlung . . . . . . . . . . 185
2.7.3 Autoimmune Hepatitis. . . . . . . . . . . . . 236
2.3.6 Malassimilationssyndrom (MAS) . . . . 186
2.7.4 Toxische Leberschden. . . . . . . . . . . . . 238
2.3.7 Enterales Eiweiverlustsyndrom. . . . . 188
2.7.5 Nichtalkoholische Fettleber-
2.3.8 Gallensureverlustsyndrom. . . . . . . . . 189
erkrankung (NAFLE) . . . . . . . . . . . . . . . 239
2.3.9 Akuter Mesenterialinfarkt . . . . . . . . . . 189
2.7.6 Leberentzndungen bei nicht-
2.3.10 Kurzdarmsyndrom . . . . . . . . . . . . . . . . 190
viralen Infektionskrankheiten . . . . . . . 240
2.3.11 Intestinale Lymphome . . . . . . . . . . . . . 192
2.7.7 Hmochromatose . . . . . . . . . . . . . . . . . 241

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XII Inhaltsverzeichnis

2.7.8 Morbus Wilson 2.8 Erkrankungen der


(Kupferspeicherkrankheit) . . . . . . . . . . 242 Bauchspeicheldrse . . . . . . . . . . . . . 256
2.7.9 Leberzirrhose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 A. Scholz, B. Wiedenmann
2.7.10 Primr bilire Zirrhose . . . . . . . . . . . . . 248 2.8.1 Akute Pankreatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
2.7.11 Primr sklerosierende Cholangitis . . . 249 2.8.2 Chronische Pankreatitis . . . . . . . . . . . . 259
2.7.12 Benigne Tumoren der Leber. . . . . . . . . 250 2.8.3 Pankreaskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
2.7.13 Primr maligne Lebertumoren . . . . . . 250
2.7.14 Cholelithiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
2.7.15 Cholestase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254

3 Kardiologie
3.1 Angeborene Herzfehler 3.4 Infektise Endokarditis . . . . . . . . . . 323
(kongenitale Vitien) . . . . . . . . . . . . . 266 M. Buerke, H.-J. Rupprecht
H.-J. Rupprecht, B. Nowak
3.1.1 Grundlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266 3.5 Kardiomyopathien . . . . . . . . . . . . . . 332
3.1.2 Aortenstenose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267 M. Buerke, H.-J. Rupprecht
3.1.3 Aortenisthmusstenose 3.5.1 Dilatative Kardiomyopathien
(Coarctatio aortae) . . . . . . . . . . . . . . . . 268 (DCMP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
3.1.4 Pulmonalstenose . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 3.5.2 Hypertrophe Kardiomyopathie
3.1.5 Vorhofseptumdefekt (ASD) . . . . . . . . . 274 (HCMP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
3.1.6 Spezielle Krankheitsbilder mit 3.5.3 Restriktive Kardiomyopathien. . . . . . . 336
Vorhofseptumdefekt. . . . . . . . . . . . . . . 278 3.5.4 Spezielle Krankheitsbilder bei
3.1.7 Ventrikelseptumdefekt (VSD) . . . . . . . 279 restriktiver Kardiomyopathie . . . . . . . 337
3.1.8 Persistierender Ductus arteriosus 3.5.5 Myokarditis und inflammatorische
Botalli (PDA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 Kardiomyopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
3.1.9 Fallot-Tetralogie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 3.5.6 Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz
3.1.10 Pulmonalstenose und ASD. . . . . . . . . . 286 infolge anderer Grunderkrankungen . 341
3.1.11 Trikuspidalatresie. . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
3.1.12 Ebstein-Anomalie . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 3.6 Erkrankungen des Perikards . . . . . 343
3.1.13 Transposition der groen Arterien M. Buerke, H.-J. Rupprecht
(TGA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 3.6.1 Perikarditis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
3.1.14 Weitere, seltene angeborene 3.6.2 Perikarderguss/Perikardtamponade . 346
Herzfehler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290 3.6.3 Chronisch konstriktive Perikarditis . . . 348

3.2 Erworbene Herzklappenfehler . . 291 3.7 Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . 351


B. Nowak, H.-J. Rupprecht M. Buerke, H.-J. Rupprecht
3.2.1 Aortenklappenstenose . . . . . . . . . . . . . 291 3.7.1 Akute Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . 351
3.2.2 Aortenklappeninsuffizienz . . . . . . . . . . 294 3.7.2 Chronische Herzinsuffizienz . . . . . . . . 355
3.2.3 Mitralklappenstenose . . . . . . . . . . . . . . 299
3.2.4 Mitralklappeninsuffizienz. . . . . . . . . . . 303 3.8 Herzrhythmusstrungen . . . . . . . . 371
3.2.5 Mitralklappenprolaps . . . . . . . . . . . . . . 307 N. Treese, O. Przibille
3.2.6 Trikuspidalklappenstenose . . . . . . . . . 309
3.2.7 Trikuspidalklappeninsuffizienz . . . . . . 311 3.8.1 Pathogenese, Klinik, Diagnostik,
3.2.8 Pulmonalklappenstenose. . . . . . . . . . . 313 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
3.2.9 Pulmonalklappeninsuffizienz . . . . . . . 313 3.8.2 Bradykarde Herzrhythmusstrungen 379
3.2.10 Herzklappenersatz . . . . . . . . . . . . . . . . 315 3.8.3 Tachykarde Herzrhythmusstrungen 382
3.8.4 Prhospitaler Kammerstillstand . . . . . 392
3.8.5 Primr elektrische Erkrankungen . . . . 394
3.3 Rheumatisches Fieber . . . . . . . . . . . 318
H.-J. Rupprecht, J. Meyer
3.9 Koronare Herzkrankheit. . . . . . . . . 395
H.-J. Rupprecht

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Inhaltsverzeichnis XIII

3.10 Akutes Koronarsyndrom (ACS) . . 412 3.13 Herztumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444


H.-J. Rupprecht, J. Meyer M. Buerke, H.-J. Rupprecht
3.10.1 Akutes Koronarsyndrom 3.13.1 Benigne primre Herztumoren . . . . . . 444
(ohne ST-Hebung). . . . . . . . . . . . . . . . . 413 3.13.2 Primr maligne Herztumoren . . . . . . . 446
3.10.2 Akutes Koronarsyndrom mit 3.13.3 Sekundre maligne Herztumoren . . . 446
ST-Hebung (STEMI) . . . . . . . . . . . . . . . . 414
3.14 Erkrankungen der Aorta . . . . . . . . . 447
3.11 Lungenembolie . . . . . . . . . . . . . . . . . 432 H.-J. Rupprecht, M. Buerke
H.-J. Rupprecht, H. Buerke 3.14.1 Aneurysma verum der Aorta . . . . . . . . 447
3.14.2 Aortendissektion (Aneurysma
3.12 Pulmonale Hypertonie/ dissecans) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448
Cor pulmonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439 3.14.3 Entzndliche Erkrankungen der Aorta 452
M. Buerke, H.-J. Rupprecht

4 Angiologie
S. Schellong

4.1 Arterielle Verschlusskrankheit 4.3 Periphere arterielle


der Beine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 456 Aneurysmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
4.1.1 Chronische periphere arterielle
Verschlusskrankheit . . . . . . . . . . . . . . . 456 4.4 Tiefe Venenthrombose . . . . . . . . . . 482
4.1.2 Akute periphere Arterienverschlsse. 465
4.1.3 Thrombangiitis obliterans 4.5 Varikose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 488
(Buerger-Syndrom) . . . . . . . . . . . . . . . . 469
4.6 Chronische vense Insuffizienz . . 490
4.2 Andere arterielle Verschluss-
lokalisationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471 4.7 Lymphdem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494
4.2.1 Karotisstenose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471
4.2.2 Subklaviastenose . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472
4.2.3 Durchblutungsstrungen der Finger . 473
4.2.4 Nierenarterienstenose . . . . . . . . . . . . . 476

5 Nephrologie und Hochdruck


M. Girndt, E. Wandel, H. Khler

5.1 Nierenphysiologische 5.3.3 Nephrotisches Syndrom. . . . . . . . . . . . 511


Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500 5.3.4 Chronische Glomerulonephritis . . . . . 515
5.3.5 Asymptomatische Proteinurie
5.2 Renale Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . 501 und/oder Hmaturie . . . . . . . . . . . . . . . 516
5.2.1 Labordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
5.2.2 Urindiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501 5.4 Systemerkrankungen mit
5.2.3 Bildgebende Diagnostik . . . . . . . . . . . . 505 Glomerulonephritis . . . . . . . . . . . . . 517
5.2.4 Nierenbiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 506 5.4.1 Systemischer Lupus erythematodes
(SLE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517
5.3 Glomerulonephritis . . . . . . . . . . . . . 506 5.4.2 Wegener-Granulomatose/
5.3.1 Akute Glomerulonephritis . . . . . . . . . . 507 mikroskopische Polyangiitis . . . . . . . . 518
5.3.2 Rasch progrediente Glomerulo- 5.4.3 Purpura Schoenlein-Henoch . . . . . . . . 520
nephritis (RPGN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509 5.4.4 Plasmozytom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520

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XIV Inhaltsverzeichnis

5.4.5 Hmolytisch-urmisches Syndrom 5.13 Hepatorenales Syndrom (HRS) . . 542


(HUS)/thrombotisch-thrombo-
zytopenische Purpura (TTP) . . . . . . . . 521 5.14 Chronische Niereninsuffizienz . . . 544
5.14.1 Progressionsverzgerung . . . . . . . . . . 546
5.5 Diabetische Nephropathie (DN) . 523 5.14.2 Komplikationen durch die gestrte
exkretorische Nierenfunktion . . . . . . . 547
5.6 Vaskulre Nierenerkrankungen . 525 5.14.3 Komplikationen durch die gestrte
inkretorische Nierenfunktion . . . . . . . 550
5.7 Interstitielle Nephritis . . . . . . . . . . . 526 5.14.4 Vorbereitung eines
5.7.1 Akute nichtbakterielle interstitielle Nierenersatzverfahrens . . . . . . . . . . . . 553
Nephritis (AIN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526
5.7.2 Chronische nichtbakterielle 5.15 Nierenersatzverfahren und
interstitielle Nephritis (CIN) . . . . . . . . . 527 Blutreinigungsverfahren . . . . . . . . 554

5.8 Medikamentse und toxische 5.16 Nierentransplantation . . . . . . . . . . 556


Nierenschden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527 5.16.1 Immunsuppression . . . . . . . . . . . . . . . . 556
5.16.2 Typische Komplikationen . . . . . . . . . . . 557
5.9 Hereditre Nephropathien . . . . . . 528 5.16.3 Organspende . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558
5.9.1 Autosomal-dominante polyzystische
Nierenerkrankung (ADPKD). . . . . . . . . 528 5.17 Strungen des Wasser- und
5.9.2 Autosomal-rezessive polyzystische Elektrolythaushaltes . . . . . . . . . . . . 559
Nierenkrankheit (ARPKD). . . . . . . . . . . 529 5.17.1 Strungen des Natrium- und
5.9.3 Alport-Syndrom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529 Wasserhaushaltes . . . . . . . . . . . . . . . . . 559
5.17.2 Strungen des Kaliumhaushaltes . . . . 563
5.10 Harnwegsinfektion. . . . . . . . . . . . . . 530 5.17.3 Strungen des Calciumhaushaltes . . . 567
5.17.4 Strungen des Magnesiumhaushaltes 569
5.11 Nephrolithiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 533
5.11.1 Calciumnephrolithiasis . . . . . . . . . . . . . 535 5.18 Arterielle Hypertonie. . . . . . . . . . . . 570
5.11.2 Struvitsteine (Infektsteine) . . . . . . . . . 536
5.11.3 Harnsurenephrolithiasis . . . . . . . . . . . 536 5.19 Nieren- und Hochdruckkrank-
5.11.4 Zystinsteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536 heiten in der Schwangerschaft . . 582

5.12 Akutes Nierenversagen (ANV) . . . 537

6 Pneumologie
6.1 Pathophysiologische 6.3 Atemwegserkrankungen . . . . . . . . 595
Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588 T. Welte
J. Schlegel 6.3.1 Asthma bronchiale . . . . . . . . . . . . . . . . 595
6.3.2 Akute Bronchitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601
6.2 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589 6.3.3 Chronische und chronisch-
T. Welte obstruktive Bronchitis. . . . . . . . . . . . . . 601
6.2.1 Lungenfunktionsanalytik . . . . . . . . . . . 589 6.3.4 Emphysem bei angeborenem
6.2.2 Spezielle Untersuchungsmethoden . . 592 1-Antitrypsinmangel . . . . . . . . . . . . . . 607
6.2.3 Messung des Gasaustauschs . . . . . . . . 594 6.3.5 Bronchiektasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607
6.2.4 Belastungsuntersuchungen. . . . . . . . . 594
6.2.5 Bronchoskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595 6.4 Interstitielle Lungen-
6.2.6 Thorakoskopie und videoassistierte erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608
thorakale Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . 595 T. Welte
6.4.1 Grundlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608
6.4.2 Sarkoidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611

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Inhaltsverzeichnis XV

6.4.3 Exogen-allergische Alveolitis . . . . . . . . 613 6.9 Schlafbezogene Atmungs-


6.4.4 Histiozytosis X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614 strungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 657
6.4.5 Idiopathische Lungenfibrose . . . . . . . . 615 T. Khnlein, T. Welte
6.4.6 Alveolarproteinose . . . . . . . . . . . . . . . . 617 6.9.1 Schlafbezogene Atmungsstrungen mit
6.4.7 Lymphangioleiomyomatose . . . . . . . . 617 Obstruktion der oberen Atemwege
6.4.8 Kollagenosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618 (obstruktives Schlafapnoe-Syndrom) 657
6.4.9 Vaskulitiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619 6.9.2 Schlafbezogene Atmungsstrungen ohne
6.4.10 Pulmo-renale Syndrome . . . . . . . . . . . 619 Obstruktion der oberen Atemwege
(zentrales Schlafapnoe-Syndrom) . . . 659
6.5 Pneumonien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619
T. Welte
6.10 Pleuraerkrankungen . . . . . . . . . . . . 659
6.5.1 Ambulant erworbene Pneumonie . . . 620 Tobias Welte
6.5.2 Nosokomiale Pneumonien. . . . . . . . . . 625 6.10.1 Pleuritis sicca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 659
6.5.3 Pneumonie bei Immundefizienz . . . . . 628 6.10.2 Pleuraerguss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 660
6.5.4 Aspirationspneumonie . . . . . . . . . . . . . 631 6.10.3 Pneumothorax . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 664
6.5.5 Lungenabszess . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632 6.10.4 Spannungspneumothorax . . . . . . . . . . 664
6.5.6 Besonderheiten bei bakteriellen 6.10.5 Pleuraschwarte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 665
Pneumonien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633
6.11 Berufskrankheiten . . . . . . . . . . . . . . 665
6.6 Tuberkulose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 636 N. J. Dickgreber, T. Welte
M. Pletz, T. Welte
6.11.1 Silikose (BK-Nr. 4101) . . . . . . . . . . . . . . 665
6.11.2 Erkrankungen der Lunge und Pleura
6.7 Lungen- und Bronchialtumoren . 642
durch Asbest. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667
N. J. Dickgreber, T. Welte
6.11.3 Mesotheliom der Pleura, des Peritoneums
6.7.1 Bronchialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 642 oder des Perikards . . . . . . . . . . . . . . . . . 668
6.7.2 Andere pulmonale Malignome . . . . . . 648 6.11.4 Obstruktive Atemwegserkrankungen 669
6.7.3 Interventionelle Manahmen
in der Pneumologie . . . . . . . . . . . . . . . . 649

6.8 Akute und chronische Atmungs-


insuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 651
T. Khnlein, T. Welte

7 Hmatologie/Onkologie
W. E. Aulitzky, M. Schuler, Ch. Peschel

7.1 Die Regulation der 7.2 Hmatologische Untersuchungs-


Hmatopoese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 672 methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 673
Ch. Peschel W. E. Aulitzky
7.1.1 Das System der hmatopoetischen 7.2.1 Untersuchung des peripheren Blutes . 673
Stammzellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 672 7.2.2 Knochenmarkuntersuchung . . . . . . . . 674
7.1.2 Nachweismethoden 7.2.3 Durchflusszytometrie . . . . . . . . . . . . . . 674
hmatopoetischer Progenitorzellen. . 672
7.1.3 Regulation der Hmatopoese . . . . . . . 673 7.3 Erkrankungen der hmato-
7.1.4 Pathophysiologische und klinische poetischen Stammzelle. . . . . . . . . . 675
Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 673 W. E. Aulitzky
7.3.1 Angeborene Knochenmark-
insuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 675
7.3.2 Erworbene Knochenmarkinsuffizienz . 677

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XVI Inhaltsverzeichnis

7.3.3 Myelodysplastisch-myeloproliferative 7.8.5 Disseminierte intravasale Gerinnung


Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687 (DIC). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 754
7.3.4 Myeloproliferative Erkrankungen . . . . 687 7.8.6 Vitamin-K-Mangel . . . . . . . . . . . . . . . . . 755
7.8.7 Hemmkrperhmophilie . . . . . . . . . . . 756
7.4 Lymphoproliferative
Erkrankungen, Immundefekte, 7.9 Thrombotische Diathesen . . . . . . . 757
Hmochromatose . . . . . . . . . . . . . . . 695 W. E. Aulitzky
Ch. Peschel, W.E. Aulitzky 7.9.1 Antithrombin-III-Mangel . . . . . . . . . . . 757
7.4.1 Morbus Hodgkin . . . . . . . . . . . . . . . . . . 695 7.9.2 Protein-C-Mangel . . . . . . . . . . . . . . . . . 758
7.4.2 Non-Hodgkin-Lymphome . . . . . . . . . . 698 7.9.3 Protein-S-Mangel. . . . . . . . . . . . . . . . . . 758
7.4.3 Chronische Leukmien 7.9.4 APC-Resistenz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 759
lymphatischer Genese . . . . . . . . . . . . . 704 7.9.5 Erworbene thrombotische Diathesen . 759
7.4.4 Plasmazell-Erkrankungen. . . . . . . . . . . 708
7.4.5 Angeborene Immundefekte . . . . . . . . 713 7.10 Grundlagen der internistischen
7.4.6 Angeborene und erworbene Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 760
Hmochromatosen . . . . . . . . . . . . . . . . 717 M. Schuler
7.10.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 760
7.5 Anmien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 719 7.10.2 Medikamentse antineoplastische
Ch. Peschel Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 761
7.5.1 Grundlagen zur Abklrung von 7.10.3 Zytokintherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 763
Anmien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 719
7.5.2 Eisenmangelanmie . . . . . . . . . . . . . . . 720 7.11 Onkologische Notflle und
7.5.3 Sideroblastische Anmien . . . . . . . . . . 723 Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . 765
7.5.4 Thalassmie-Syndrome . . . . . . . . . . . . 724 M. Schuler
7.5.5 Megaloblastische Anmien . . . . . . . . . 728 7.11.1 Perikardbefall und -tamponade . . . . . 765
7.5.6 Autoimmun-hmolytische Anmien . 731 7.11.2 Pleurabefall und -erguss . . . . . . . . . . . . 765
7.5.7 Erworbene nichtimmunologisch 7.11.3 Vena-cava-superior-Syndrom . . . . . . . 765
bedingte hmolytische Anmien. . . . 735 7.11.4 Disseminierte intravasale Gerinnung
7.5.8 Angeborene hmolytische Anmien: (DIC). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 766
Membrandefekte. . . . . . . . . . . . . . . . . . 736 7.11.5 Thrombozytopenische Blutung . . . . . 766
7.5.9 Angeborene hmolytische Anmien: 7.11.6 Febrile Neutropenie . . . . . . . . . . . . . . . 767
Enzymdefekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 737 7.11.7 Hyperkalzmie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 768
7.5.10 Sichelzellanmie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 738 7.11.8 Tumorlyse-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . 769

7.6 Hmostase und Blutgerinnung . . 739 7.12 Supportive Tumortherapie . . . . . . 769


W. E. Aulitzky M. Schuler
7.6.1 Physiologie der Blutgerinnung . . . . . . 739 7.12.1 Tumorschmerztherapie . . . . . . . . . . . . 769
7.6.2 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 742 7.12.2 Antiemese. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769

7.7 Erkrankungen der 7.13 Hmatopoetische Stammzell-


Thrombozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . 743 transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . 771
W. E. Aulitzky M. Schuler
7.7.1 Thrombozytopenien . . . . . . . . . . . . . . . 743 7.13.1 Autologe Stammzelltransplantation . 771
7.7.2 Thrombozytopathien . . . . . . . . . . . . . . 749 7.13.2 Allogene Stammzelltransplantation. . 772

7.8 Gerinnungsstrungen . . . . . . . . . . . 751 7.14 Spezielle internistische


W. E. Aulitzky
Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773
7.8.1 von-Willebrand-Erkrankung (vWE). . . 751 M. Schuler
7.8.2 Hmophilie A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 752
7.14.1 Metastasiertes Mammakarzinom. . . . 773
7.8.3 Hmophilie B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 753
7.14.2 Metastasiertes Prostatakarzinom. . . . 774
7.8.4 Andere Faktordefizienzen. . . . . . . . . . . 754
7.14.3 Hodenkarzinome. . . . . . . . . . . . . . . . . . 774
7.14.4 CUP-Syndrom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774

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Inhaltsverzeichnis XVII

8 Rheumatologie/Immunologie
E. Mrker-Hermann, W.-J. Mayet, A. Schwarting

8.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 778 8.8 Fibromyalgiesyndrom


E. Mrker-Hermann (generalisierte Tendomyopathie). 802
8.1.1 Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 778 E. Mrker-Hermann
8.1.2 Pathogenetische Mechanismen in
der Entstehung von Autoimmun- 8.9 Systemischer Lupus
erkrankungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 780 erythematodes (SLE) . . . . . . . . . . . . 803
A. Schwarting
8.2 Rheumatoide Arthritis (RA). . . . . . 781
E. Mrker-Hermann 8.10 Sjgren-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . 808
A. Schwarting
8.3 Infektise Arthritiden . . . . . . . . . . . 790
E. Mrker-Hermann 8.11 Sklerodermie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 810
A. Schwarting
8.4 Virale para- und postinfektise
Arthritiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 791 8.12 Polymyositis Dermatomyositis . 813
E. Mrker-Hermann A. Schwarting

8.5 Spondyloarthritiden . . . . . . . . . . . . 792 8.13 Primre Vaskulitiden . . . . . . . . . . . . 815


E. Mrker-Hermann W.-J. Mayet
8.5.1 Definition und Kriterien . . . . . . . . . . . . 792 8.13.1 Riesenzellarteriitis (Morbus Horton,
8.5.2 Spondylitis ankylosans (Morbus Arteriitis cranialis) . . . . . . . . . . . . . . . . . 818
Bechterew) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 793 8.13.2 Takayasu-Syndrom (Aortenbogen-
8.5.3 Reaktive Arthritis und Morbus Reiter. . 795 Syndrom) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 819
8.5.4 Arthritis psoriatica. . . . . . . . . . . . . . . . . 797 8.13.3 Panarteriitis nodosa . . . . . . . . . . . . . . . 820
8.5.5 Enteropathische Spondyloarthritiden . 799 8.13.4 Kawasaki-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . 822
8.13.5 Morbus Wegener . . . . . . . . . . . . . . . . . . 822
8.6 Rheumatisches Fieber . . . . . . . . . . . 800 8.13.6 Churg-Strauss-Syndrom . . . . . . . . . . . . 824
E. Mrker-Hermann 8.13.7 Mikroskopische Polyangiitis. . . . . . . . . 824
8.13.8 Purpura Schoenlein-Henoch . . . . . . . . 825
8.7 Lyme-Arthritis 8.13.9 Essenzielle kryoglobulinmische
(Borrelien-Arthritis) . . . . . . . . . . . . 801 Vaskulitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 826
E. Mrker-Hermann 8.13.10 Kutane leukozytoplastische
Vaskulitis/Hypersensitivittsangiitis . 827

9 Infektiologie
P. Walger

9.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 830 9.2.2 Influenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 838


9.1.1 Grundbegriffe der Epidemiologie. . . . 830 9.2.3 SARS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 841
9.1.2 Meldepflicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 830 9.2.4 Herpes-Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 841
9.2.5 Arbovirus-Infektionen und virale
9.2 Viruserkrankungen . . . . . . . . . . . . . 835 hmorrhagische Fieber. . . . . . . . . . . . . 852
9.2.1 Coxsackie-Virus-Infektionen 9.2.6 HIV-Infektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 855
(Picornaviren) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 835

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XVIII Inhaltsverzeichnis

9.3 Bakterielle Erkrankungen . . . . . . . 881 9.4.8 Sexuell bertragbare Erkrankungen . 952


9.3.1 Streptokokkeninfektionen . . . . . . . . . . 882 9.4.9 Tropische Ulzera. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 952
9.3.2 Staphylokokken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 896 9.4.10 Hauterscheinungen durch Wrmer . . 953
9.3.3 Nosokomiale Infektionen . . . . . . . . . . . 900 9.4.11 Impfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 956
9.3.4 Infektise Durchfallerkrankungen . . . 908 9.4.12 Hausapotheke fr Tropenreisen . . . . . 960
9.3.5 Anaerobier-Infektionen . . . . . . . . . . . . 921
9.3.6 Seltenere bakterielle Infektionen . . . . 924 9.5 Grundlagen einer rationalen
Antibiotikatherapie . . . . . . . . . . . . . 960
9.4 Reisemedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 937 9.5.1 Praxis der Antibiotika-Therapie . . . . . . 965
9.4.1 Fieber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 938 9.5.2 Wahrscheinliches Erregerspektrum
9.4.2 Malaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 938 bei speziellen Krankheitsbildern und
9.4.3 Reisediarrh . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 947 antibiotische Therapie . . . . . . . . . . . . . 966
9.4.4 Hautvernderungen nach einem 9.5.3 Fieber unklarer Genese . . . . . . . . . . . . . 966
Tropenaufenthalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . 950 9.5.4 Omnispektrum-Therapie . . . . . . . . . . . 974
9.4.5 Mykosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 950 9.5.5 Prophylaxen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 976
9.4.6 Virusexantheme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 952
9.4.7 Exantheme bei bakteriellen
Erkrankungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 952

10 Intensivmedizin
10.1 Monitoring des 10.4 Akute Vergiftungen . . . . . . . . . . . . . 994
Intensivpatienten . . . . . . . . . . . . . . . 982 L.S. Weilemann
S. Reith, K. Werdan 10.4.1 Grundlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 994
10.4.2 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 995
10.2 Grundlagen der 10.4.3 Lebensrettende Sofortmanahmen. . 995
Beatmungstherapie . . . . . . . . . . . . . 986 10.4.4 Spezifische Manahmen zur
S. Reith, K. Werdan Detoxifikation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 995

10.3 Scores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 993


S. Reith, K. Werdan

Abkrzungsverzeichnis 999

Sachverzeichnis 1005

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1 Endokrinologie
und Stoffwechsel
1.1 Einfhrung in die Endokrinologie 2
1.2 Erkrankungen des Hypothalamus
und der Hypophyse 5
1.3 Erkrankungen der Schilddrse 19
1.4 Erkrankungen der Nebenniere 43
1.5 Endokrin aktive Tumoren des
Gastrointestinaltraktes 61
1.6 Hypogonadismus des Mannes
und Gynkomastie 70
1.7 Calcium- und Phosphatstoff-
wechsel 74
1.8 Diabetes mellitus 90
1.9 Porphyrie 116
1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas,
Hyperurikmie und Fettstoffwechsel-
strungen 121

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1
1 Endokrinologie und Stoffwechsel

1.1 Einfhrung in die hufig auch die Gewebespezifitt der Genexpres-


Endokrinologie 111111111111111111111111111111111 sion. Ein Beispiel fr einen solchen Transkriptions-
faktor sind hormonresponsive Elemente (HRE). Als
C. Schulz, H. Lehnert Folge der Gentranskription entsteht zunchst hete-
ronuklere RNA, die im Zellkern durch RNA-Prozes-
Gegenstand der Endokrinologie ist die Synthese, sierung zu reifer m-RNA wird. Nach dem Transport
Sekretion und Wirkung von Hormonen zur Auf- in das Zytoplasma erfolgt im endoplasmatischen Re-
rechterhaltung der Homostase und Adaptation an tikulum die Translation zum Pro-Hormon. Durch die
sich verndernde innere und uere Bedingungen. Einwirkung von Peptidasen (bzw. N-Glykosylierung
Klassische endokrine Zellen sezernieren ein Hor- bei Glykoproteinen) und die anschlieende weitere
mon in ein Blutgef, ber das es zu seinem Wirkort post-translationale Prozessierung entsteht im Gol-
transportiert wird (Beispiel: Sekretion von LH aus gi-Apparat das zellspezifische Hormon. Aus dem
der Hypophyse und Wirkung an Testes oder Ovar). Golgi-Apparat erfolgt der Transport in sekretorische
Eine parakrine Wirkung bezieht sich auf die Inter- Vesikel, die mit der Zellmembran fusionieren kn-
aktion benachbarter Zellen, eine autokrine auf die nen und so nach Einfluss bestimmter Stimuli (z. B.
einer sezernierten Substanz mit der Zelle, in der sie Ca++) zur Freisetzung des Hormons fhren (Exozyto-
gebildet wurde. Neuroendokrine Zellen sezernie- se). Diese Vorgnge sind in Abb. 1.1 dargestellt.
ren Hormone (z. B. Noradrenalin) aus Nervenendi- Steroidhormone entstehen dagegen intrazellu-
gungen in ein Blutgef mit einer hieraus resultie- lr in einer Reihe von enzymatischen Schritten aus
renden endokrinen Wirkung. Cholesterol, der Ausgangssubstanz fr die Steroidbio-
Bildungsorte von Hormonen sind dabei so- synthese. Nach seinem Transport in die Mitochon-
wohl klassische endokrine Organe (z. B. Hypophy- drien entsteht dort Pregnenolon und hieraus das
se, Schilddrse, Nebennieren, Hoden), wie nahezu zellspezifische Steroidhormon. Die weiteren Schritte
jedes andere Organ des menschlichen Krpers auch sind im Kapitel Nebenniere dargestellt.
(z. B. Herz, Niere, Magen, Haut). Eine bersicht hier- Sowohl Peptid- wie Steroidhormone zirkulie-
zu gibt die Tabelle 1.1. ren im Blut gebunden an Bindungsproteine. Dabei
Aus biochemischer Sicht knnen drei Arten von befinden sich gebundenes und biologisch aktives,
Hormonen unterschieden werden: freies Hormon in einem Bindungsgleichgewicht. Si-
Peptidhormone, tuationen, die zu einer Vernderung der Konzent-
Steroidhormone, ration der gebundenen Hormone fhren (z. B. Er-
biogene Amine. hhung durch Schwangerschaft oder Einnahme
von Kontrazeptiva, Erniedrigung durch Hypalbumin-
Nicht bercksichtigt sind bei dieser Einordnung die mie) bewirken keine Vernderung der Hormonak-
Schilddrsenhormone T4 und T3, die als Tyrosin-De- tivitt und -wirkung, da die Menge freien Hormons
rivate (nicht Metabolite!) aus der Verbindung von im Wesentlichen konstant bleibt.
zwei Tyrosinmoleklen entstehen. Biogene Amine sind Metabolite essenzieller Ami-
Die Synthese von Peptidhormonen beginnt mit nosuren und besitzen eine duale Bedeutung als lo-
der Transkription der in der DNA enthaltenen gene- kal wirkende Neurotransmitter des zentralen und
tischen Informationen. Auf beiden Seiten des kodie- peripheren Nervensystems auf der einen und als sys-
renden Genabschnitts befinden sich regulatorische temisch wirkendes Hormon auf der anderen Seite.
Sequenzen, die letztlich fr die Transkription ver- Die wichtigsten Beispiele hierfr sind die Katechol-
antwortlich sind. Upstream, am 5-Ende des kodie- amine, die ber das geschwindigkeitsbestimmende
renden Genabschnitts, liegt die Promotorregion, Enzym Tyrosinhydroxylase aus Tyrosin entstehen
die die Bindung der RNA-Polymerase steuert. Zahl- (s. Kapitel Nebenniere), und Serotonin, das durch
reiche Transkriptionsfaktoren (Enhancer) befinden Hydroxylierung und anschlieende Decarboxylie-
sich in der Nachbarschaft dieses Genabschnitts und rung aus Tryptophan entsteht. Abhngig von der
kontrollieren den Zeitpunkt der Transkription und Enzymkinetik beeinflusst eine vernderte Verfg-
2

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1.1 Einfhrung in die Endokrinologie

Tabelle 1.1 Relevante endokrine Organsysteme und Hormone

Drse Hormon Art des Hormons

Hypothalamus Thyreotropin-releasing-Hormon (TRH) Peptidhormone


Corticotropin-releasing-Faktor (CRF)
Gonadotropin-releasing-Hormon (GnRH, LHRH)
Wachstumshormon-releasing-Hormon (GHRH)
Somatostatin

Dopamin (= prolaktininhibierender Faktor) Biogenes Amin

Hypophyse (Vorderlappen) Thyreoideastimulierendes Hormon (TSH) Peptidhormone


Luteinisierungshormon (LH)
Follikelstimulierendes Hormon (FSH)
Wachstumshormon
Adrenokortikotropes Hormon (ACTH)
Prolaktin

Hypophyse (Hinterlappen) Vasopressin (= ADH) Peptidhormone


Oxytocin

Schilddrse Thyroxin (T4) Tyrosin-Derivate


Trijodthyronin (T3)

Calcitonin Peptidhormon

Nebenschilddrse Parathormon Peptidhormon

Nebennierenrinde Aldosteron Steroidhormone


Cortisol
Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS)
Testosteron

Nebennierenmark Dopamin Katecholamine


Noradrenalin (Biogene Amine)
Adrenalin

Ovarien strogen Steroidhormone


Hoden Progesteron
Testosteron

Endokrines Pankreas Insulin Peptidhormone


Glukagon
Somatostatin

Magen Gastrin Peptidhormone


Ghrelin

Duodenum Sekretin Peptidhormone


Jejunum Cholecystokinin

Serotonin Biogenes Amin

Fettgewebe Leptin Peptidhormon

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

TATA Exon Intron Exon Intron Exon Intron


Gen (DNA) 5'-Ende 3'-Ende Nukleus
Promotorregion
Transkription zu heteronuklerer (hn) RNA
und posttranskriptionale Prozessierung
nicht nicht
kodierend kodierende Sequenz kodierend
Zytoplasma
m-RNA AAAAA
Ribosomen
5'-Ende 3'-Ende
Start Stop
Translation
Met

Pro-Hormon
Golgi-Apparat

Signalsequenz Stop
post-translationale Prozessierung

Hormon
Vesikel

Sekretion

Abb. 1.1 Synthese von Peptidhormonen.

barkeit dieser Aminosuren auch die Bildung und Vernderungen in der Bildung von G-Proteinen
Freisetzung ihrer Hormonmetabolite. knnen zu typischen endokrinen Krankheitsbildern
Die Wirkung von Hormonen auf ihre Zielzellen fhren; Zellmutationen mit Bildung von stimula-
wird ber Rezeptoren ausgebt, die im Wesent- torischem G-Protein liegen zahlreichen Fllen von
lichen in membranstndige und zytoplasmatische Akromegalie zugrunde, eine verminderte Bildung
oder nuklere eingeteilt werden knnen. Aufgrund z. B. dem Pseudohypoparathyreoidismus.
ihrer hydrophilen Struktur sind Peptidhormone Rezeptoren mit einem transmembransen Seg-
(z. B. die Hypophysenhormone) nicht in der La- ment sind dagegen nicht G-Protein-gekoppelt und
ge, die Zellmembran zu durchqueren (daher hier: lassen sich in solche mit und ohne intrinsische Ak-
membranstndige Rezeptoren), whrend die lipo- tivitt einteilen. Intrinsische Aktivitt besitzen bei-
philen Steroid- und Schilddrsenhormone hierzu in spielsweise die Rezeptoren fr Insulin oder auch
der Lage sind und an zytoplasmatische bzw. nukle- Insulin-like growth factor (IGF-I), die als Tyrosin-
re Rezeptoren binden. kinase eine Autophosphorylierung und damit eine
Die Gruppe der membranstndigen Rezeptoren Aktivierung der Signaltransduktion bewirken kn-
wird grundstzlich unterteilt in Rezeptoren mit sie- nen. Hormone wie Wachstumshormon oder Pro-
ben transmembransen Schleifen und solche mit laktin wirken ebenfalls ber Rezeptoren mit einem
nur einem transmembransen Abschnitt. Liganden transmembransen Segment, sie gehren jedoch ei-
der ersten Gruppe sind z. B. die Hypophysenhor- ner Multisubunit-Rezeptor-Familie an und besitzen
mone LH, FSH, TSH oder ACTH, hypothalamische Re- keine intrinsische Tyrosinkinase-Aktivitt.
leasing-Hormone oder auch biogene Amine (Neu- Steroidhormone dagegen wirken ber intrazel-
rotransmitter) wie z. B. Adrenalin, Serotonin oder lulr gelegene Rezeptoren, die durch diese Bindung
Acetylcholin. Diese Rezeptoren sind an ein anderes aktiviert werden und hierdurch wiederum die Bin-
Membranprotein, G-Protein, gekoppelt. Dies kann dung an bestimmte DNA-Abschnitte (HRE, s.o.) er-
ein die Adenylatzyklase aktivierendes (Gs) oder in- mglichen. Daher gelten diese Rezeptoren auch als
hibierendes (Gi) oder ein Phospholipase C aktivie- Transkriptionsfaktoren, bei denen Mutationen typi-
rendes (Gq) G-Protein sein, das dann durch eine Be- scherweise zu Hormonresistenz-Syndromen fhren
einflussung der intrazellulren Signaltransduktion knnen.
ber Second-messenger-Systeme zur Zellantwort Eines der wesentlichen Prinzipien endokriner
fhrt (Abb. 1.2). Regulation ist die Feed-back-Kontrolle der Hor-
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1.2 Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse

Abb. 1.2 Wirkung von Hormonen


NH2 ber Rezeptoren mit sieben
Plasma transmembransen Schleifen (oben
Hormon + Zellmembran rechts). Abkrzungen fr G-Protein
Rezeptor s. Text, DAG: Diacylglycerol, IP3:
Zytoplasma
Inositoltriphosphat.
COOH

Aktivierung von G-Protein


Gs; Gi; Gq

Aktivierung oder
Inhibierung von Aktivierung von
Adenylatzyklase Phospholipase C

cAMP / Ca++, DAG, IP3

monsekretion. Der wichtigste Kontrollmechanis- len Fragestellungen vorbehalten. Unverndert ha-


mus hierbei ist das negative feed-back. Typisches ben Rezeptorassays eine groe klinische Bedeutung,
Beispiel ist die Steuerung der Sekretion hypophy- z. B. in der Charakterisierung der Rezeptordichte
srer Hormone durch die Hormone ihrer Zielorgane hormonabhngiger Tumoren.
(z. B. Nebenniere o Hypophyse) im Sinne eines long Schlielich sind molekulargenetische Techniken
feed-back. Der Begriff ultra-long feed-back bezieht von grter Bedeutung bei der Diagnostik endokri-
sich auf die Kontrolle hypothalamischer durch pe- ner Erkrankungen. Die spezielle klinische Anwen-
riphere Hormone (z. B. Cortisol o CRF), der Begriff dung wird bei den einzelnen Krankheitsbildern be-
short feed-back auf die Kontrolle hypothalamischer sprochen. Tab. 1.2 gibt einen berblick.
durch hypophysre Hormone (z. B. ACTH o CRF).
Durch diese Mechanismen wird unter Ruhebedin-
1.2 Erkrankungen des Hypo-
gungen und in nicht pathologischen Zustnden die
endokrine Homostase gewhrleistet.
thalamus und der Hypophyse 1111
Positive Feed-back-Mechanismen sind dagegen J. Hensen, H. Lehnert
seltener; ein Beispiel ist die provulatorische Frei-
setzung von LH als Folge eines strogenanstieges. 1.2.1 Grundlagen
Diese Feed-back-Kontrolle ist damit auch fr die
Rhythmik der Hormonsekretion verantwortlich; die-
Raumfordernde Prozesse im Hypothalamus
se Rhythmik kann sehr unterschiedlich sein und be-
wegt sich beispielsweise von ultradianen Rhythmen Dem Hypothalamus kommt eine zentrale Stellung
(z. B. 90-Minuten-Perioden der Gonadotropin-Sek- in der endokrinen Regulation zu. Er setzt die so ge-
retion), zirkadianen Rhythmen (z. B. tglicher Rhyth- nannten releasing- und releaseinhibierenden
mus der Cortisolsekretion) bis hin zu monatlichen Hormone frei, die auf den Hypophysenvorderlappen
(Reproduktion) und jhrlichen Rhythmen. ber das portalvense Gefsystem wirken. Er ist
Die wesentliche methodische Basis zur Beschrei- an der Regulation des Wasser- und Elektrolythaus-
bung dieser physiologischen Prinzipien und der haltes, an der zirkadianen Rhythmik, aber auch an
endokrinen Krankheitsbilder ist eine zuverlssige der Regulation von Krpertemperatur, Appetit und
Hormonanalytik. Hormone werden i.d.R. durch Im- Nahrungsaufnahme wesentlich beteiligt.
munoassays gemessen, die auf der Reaktion zwi- Strungen und Tumoren im Bereich des Hypo-
schen Antikrper und Antigen (Hormon) beruhen. thalamus (Tab. 1.3) knnen eine Pubertas praecox
Diese Assays knnen radioaktiv sein (RIA: Radio- durch gesteigerte Gonadotropinsekretion oder auch
immunoassay, IRMA: immunoradiometrischer As- durch Sekretion von E-HCG bei Germinomen bewir-
say) oder aber, wie dies in zunehmendem Ma ken. Daneben knnen Strungen der kalorischen Ba-
geschieht, auch nichtradioaktiv (Beispiel: Lumines- lance ein so genanntes dienzephalisches Syndrom
zenzassay). Bioassays, die die biologische Aktivitt verursachen (extreme Abmagerung, Hyperkinesie,
eines Hormons mit der einer Referenzprparation Blsse). Auf der anderen Seite kann auch eine Adi-
vergleichen, sind im Wesentlichen experimentel- positas auftreten, z. B. die Dystrophia adiposogeni-
5

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1.2 Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse

Abb. 1.2 Wirkung von Hormonen


NH2 ber Rezeptoren mit sieben
Plasma transmembransen Schleifen (oben
Hormon + Zellmembran rechts). Abkrzungen fr G-Protein
Rezeptor s. Text, DAG: Diacylglycerol, IP3:
Zytoplasma
Inositoltriphosphat.
COOH

Aktivierung von G-Protein


Gs; Gi; Gq

Aktivierung oder
Inhibierung von Aktivierung von
Adenylatzyklase Phospholipase C

cAMP / Ca++, DAG, IP3

monsekretion. Der wichtigste Kontrollmechanis- len Fragestellungen vorbehalten. Unverndert ha-


mus hierbei ist das negative feed-back. Typisches ben Rezeptorassays eine groe klinische Bedeutung,
Beispiel ist die Steuerung der Sekretion hypophy- z. B. in der Charakterisierung der Rezeptordichte
srer Hormone durch die Hormone ihrer Zielorgane hormonabhngiger Tumoren.
(z. B. Nebenniere o Hypophyse) im Sinne eines long Schlielich sind molekulargenetische Techniken
feed-back. Der Begriff ultra-long feed-back bezieht von grter Bedeutung bei der Diagnostik endokri-
sich auf die Kontrolle hypothalamischer durch pe- ner Erkrankungen. Die spezielle klinische Anwen-
riphere Hormone (z. B. Cortisol o CRF), der Begriff dung wird bei den einzelnen Krankheitsbildern be-
short feed-back auf die Kontrolle hypothalamischer sprochen. Tab. 1.2 gibt einen berblick.
durch hypophysre Hormone (z. B. ACTH o CRF).
Durch diese Mechanismen wird unter Ruhebedin-
1.2 Erkrankungen des Hypo-
gungen und in nicht pathologischen Zustnden die
endokrine Homostase gewhrleistet.
thalamus und der Hypophyse 1111
Positive Feed-back-Mechanismen sind dagegen J. Hensen, H. Lehnert
seltener; ein Beispiel ist die provulatorische Frei-
setzung von LH als Folge eines strogenanstieges. 1.2.1 Grundlagen
Diese Feed-back-Kontrolle ist damit auch fr die
Rhythmik der Hormonsekretion verantwortlich; die-
Raumfordernde Prozesse im Hypothalamus
se Rhythmik kann sehr unterschiedlich sein und be-
wegt sich beispielsweise von ultradianen Rhythmen Dem Hypothalamus kommt eine zentrale Stellung
(z. B. 90-Minuten-Perioden der Gonadotropin-Sek- in der endokrinen Regulation zu. Er setzt die so ge-
retion), zirkadianen Rhythmen (z. B. tglicher Rhyth- nannten releasing- und releaseinhibierenden
mus der Cortisolsekretion) bis hin zu monatlichen Hormone frei, die auf den Hypophysenvorderlappen
(Reproduktion) und jhrlichen Rhythmen. ber das portalvense Gefsystem wirken. Er ist
Die wesentliche methodische Basis zur Beschrei- an der Regulation des Wasser- und Elektrolythaus-
bung dieser physiologischen Prinzipien und der haltes, an der zirkadianen Rhythmik, aber auch an
endokrinen Krankheitsbilder ist eine zuverlssige der Regulation von Krpertemperatur, Appetit und
Hormonanalytik. Hormone werden i.d.R. durch Im- Nahrungsaufnahme wesentlich beteiligt.
munoassays gemessen, die auf der Reaktion zwi- Strungen und Tumoren im Bereich des Hypo-
schen Antikrper und Antigen (Hormon) beruhen. thalamus (Tab. 1.3) knnen eine Pubertas praecox
Diese Assays knnen radioaktiv sein (RIA: Radio- durch gesteigerte Gonadotropinsekretion oder auch
immunoassay, IRMA: immunoradiometrischer As- durch Sekretion von E-HCG bei Germinomen bewir-
say) oder aber, wie dies in zunehmendem Ma ken. Daneben knnen Strungen der kalorischen Ba-
geschieht, auch nichtradioaktiv (Beispiel: Lumines- lance ein so genanntes dienzephalisches Syndrom
zenzassay). Bioassays, die die biologische Aktivitt verursachen (extreme Abmagerung, Hyperkinesie,
eines Hormons mit der einer Referenzprparation Blsse). Auf der anderen Seite kann auch eine Adi-
vergleichen, sind im Wesentlichen experimentel- positas auftreten, z. B. die Dystrophia adiposogeni-
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.2 Molekulargenetische Techniken in Klinik und Forschung

Methode Diagnostische Anwendung

Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Sequenzierung Diagnostik von erblichen Erkrankungen mit


Punktmutationen und kleinen Deletionen

Restriktionsfragment-Lngenpolymorphismus (RFLP), Diagnostik von erblichen Erkrankungen mit


Single-strand conformational polymorphism (SSCP), Punktmutationen an bekannter Stelle (z. B.
Denaturating gradient gel electrophoresis (DGGE) bei bekannter Mutation eines betroffenen
Familienangehrigen)

Zytogenetik, Southern Blot, FISH (Fluorescence in situ Diagnostik von komplexeren genetischen Syndromen
hybridization) mit Chromosomenaberrationen, greren Deletionen
oder Rearrangements

Methode Ziele in der Forschung

Klinische und pathophysiologische Beschreibung von Przise klinische Charakterisierung von Krankheiten
Phnotypen und ihrer Heterogenitt mit genetischer Komponente, Identifizierung von
Kandidatengenen

Linkage-Analyse Ungezielte genomweite Suche nach einem Gen,


das fr eine Krankheit mit erblicher Komponente
verantwortlich ist

Subtraktive Hybridisierung, Differential display, Suche nach Expressionsmustern von Kandidatengenen


Microarray Hybridisierung (Gen Chip)

Assoziationsstudie Untersuchung des Zusammenhangs einer Erkrankung


mit einem bekannten Kandidatengen

In-vitro- (Transfektion) und In-vivo-Analyse (transgene Pathophysiologische Bedeutung von Genmutationen


oder Knock-out-Tiere) mutierter Gene

Tabelle 1.3 Hypothalamische Raumforderungen Charakteristika einzelner Raumforderungen


Suprasellre Hypophysenadenome (s. auch
Das Kraniopharyngiom ist die hufigste hypotha-
Tab. 1.4)
lamisch-suprasellre Raumforderung. Sie zeigt sich
Meningeome
hufig schon im Kindesalter, wobei klinisch ein
Aneurysmen
Wachstumsrckstand und eine verzgerte Puber-
Kraniopharyngiome
ttsentwicklung oder auch ein Diabetes insipidus
Optiko-hypothalamische Gliome
auffallen. Bedingt durch die Raumforderung treten
Lymphome
hufig Sehstrungen und Kopfschmerzen auf. Die
Hypothalamische Hamartome
Tumoren weisen in ca. 40 % zystische Anteile und
Germinome
Verkalkungen auf. Langfristige Konsequenzen bei
Sardkoidose
Kindern und Erwachsenen sind vor allem metabo-
Histiozytose
lische Strungen (Adipositas, Diabetes, NASH = Non
Chordome
alcoholic steatosis hepatis) und entsprechend kardio-
vaskulre Ereignisse.
Optiko-hypothalamische Gliome treten gelegent-
talis Frhlich, d. h. eine Kombination aus schwerer lich in Verbindung mit der Neurofibromatose Typ I
Adipositas und Hypogonadismus. Auch Strungen (Recklinghausen-Erkrankung) auf.
des Schlaf-wach-Rhythmus sowie psychische Ver- Germinome sind extragonadale Keimzelltumo-
nderungen und Strungen der Temperaturregula- ren, typischerweise kommt es zu einem Diabetes
tion knnen vorkommen. insipidus und einer Hypophysenvorderlappeninsuf-
fizienz, die sich hufig als Entwicklungsverzgerung
und Minderwuchs uert. Klinisch besteht hufig
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1.2 Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse

Tabelle 1.4 Wichtige sellre und suprasellre Tabelle 1.5 Allgemeine Symptome bei
Raumforderungen Raumforderungen im Sellabereich

Hypophysenadenome Visusstrungen (Chiasma-Syndrom)


Hormonaktiv Sehschrfe: Abnahme der zentralen
Akromegalie (eosinophiles Adenom) Sehschrfe, da 90 % der 2 Millionen Axone des
Morbus Cushing (basophiles Adenom) Chiasma opticum aus den beiden Makul
Prolaktinom stammen: Nebelsehen, Schleiersehen,
TSH-om, GnRH-om (extrem selten) Amaurosis
Hormoninaktiv (chromophobes Adenom) Gesichtsfeld: bitemporale Hemianopsie oder
Entzndungen und Granulome Quadrantenanopsie, Skotome
Hypophysitis/Hypophysenabzesse Kopfschmerzen
Sarkoidose Rhinoliquorrh
Zysten und Fehlbildungen Hirnnervenlhmungen bei Sinus-cavernosum-
Metastasen Syndrom
III (N. oculomotorius): Ptosis, Mydriasis, Augapfel
auen unten
IV (N. trochlearis): Doppelbilder bei Ausfall des M.
eine Pubertas praecox. Die Tumoren sind sehr strah-
obliquus sup.)
lensensibel. E-HCG ist ein Tumormarker.
V (N. trigeminus): berwiegend ist der sensible
Auch hypothalamische Hamartome knnen mit
Ophthalmikus-Ast betroffen mit Ausfall des
einer Pubertas praecox einhergehen.
Kornealreflexes, selten der N. maxillaris
Tumoren der Pinealisregion sind sehr selten,
VI (N. abducens): Einwrtsschielen
wobei sich am hufigsten Keimzelltumoren wie
Germinome in dieser Region finden, Tumormarker
sind D-Fetoprotein oder E-HCG. Melatonin, das Se-
kretionsprodukt der Epiphyse (Corpus pineale), ist Die Inzidenz betrgt 3 Flle pro 1 Million Einwoh-
dagegen kein geeigneter Tumormarker. ner/Jahr, die Prvalenz 4070 Flle pro 1 Million Ein-
wohner.
Raumfordernde Prozesse im Bereich der Sella turcica
I Klinik
Raumforderungen im Bereich der Sella turcica
(Tab. 1.4) knnen durch Kompression der Sehnerven, Die Symptome der Akromegalie knnen auf die
des Chiasma opticum oder des Tractus opticus Seh- Wirkung des erhhten hGH sowie des insulinhn-
strungen hervorrufen (homonyme Hemianopsie, lichen Wachstumsfaktors I (IGF-I) zurckgefhrt
Visusverlust). Groe Tumoren knnen auch eine werden (Tab. 1.6). Neben den krperlichen Vernde-
Strung der Liquorzirkulation durch Kompression rungen, insbesondere an den Akren und den inneren
der Foramina Monroi bewirken (Tab. 1.5). Hufig in- Organen sowie den metabolischen Vernderungen
duzieren Hypophysenadenome aufgrund ihrer Hor- stehen lokale, durch die Raumforderung des Hypo-
monproduktion charakteristische Krankheitsbilder physentumors bedingte Symptome im Vordergrund.
(s. unten). Obwohl Wachstumshormonproduzierende Tumo-
ren fast immer benigne sind, d. h. nicht metastasie-
ren, zeigen diese doch hufig lokal ein aggressives
1.2.2 Akromegalie
invasives Wachstum, z. B. in Richtung des Sinus ca-
I Definition und Epidemiologie vernosus (Strungen der Augenmuskelnerven) oder
des Chiasma opticum (Leitsymptom: Scheuklappen
Die Akromegalie ist durch eine pathologische ber- aufgrund der bitemporalen Hemianopsie, Visusver-
produktion von Wachstumshormon im Erwach- lust).
senenalter bedingt. Die berproduktion resultiert
in mehr als 99 % der Flle aus einem Hypophysen- ! Tipp: Patienten mit aktiver Akromegalie haben hufig
vorderlappenadenom, meist einem Makroadenom Kopfschmerzen, schwitzen sehr hufig und haben nicht
(> 1 cm im Durchmesser). Sehr selten ist eine ver- selten ein Karpaltunnel- und ein Schlafapnoe-Syndrom.
mehrte Bildung von GHRH (growth hormone relea-
sing hormone), z. B. durch ein Pankreaskarzinoid. Das Wachstumshormon hat eine anabole Wirkung
Bei Kindern und Jugendlichen verursacht eine ver- auf die Proteinbiosynthese und bewirkt eine ver-
mehrte autonome Sekretion von Wachstumshor- mehrte Lipolyse, dadurch kommt es zum Anstieg
mon einen Gigantismus. der Fettsuren.
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.6 Hufigkeit der Symptome der Akromegalie


I Endokrinologische Diagnostik
Akrenvergrerung 100 %
Die Regulierung des Wachstumshormons erfolgt
Sellavergrerung 93100 % durch die beiden hypothalamischen Hormone
GHRH und Somatostatin. Hier greifen auch die ver-
Kopfschmerz 5887 % schiedenen Tests zur Stimulation von Wachstums-
hormon an.
Hyperhydrosis 4951 %

Regelstrungen 4387 % Ausschluss einer Akromegalie


Abnahme der Libido 3859 % Nicht geeignet ist die basale Bestimmung des
Wachstumshormonspiegels, da Wachstumshor-
Hypertonie 3750 %
mon pulsatil ausgeschttet wird (Anstiege vor
Karpaltunnelsyndrom 3144 % allem in der Nacht).
Ein einfacher Test fr den Ausschluss bzw. fr
Hypertrichosis 2753 % den Nachweis der Akromegalie ist der orale Glu-
cosetoleranztest. Nach Glucosegabe kommt es
Sehstrungen 2572 %
zu einer vollstndigen Suppression von Wachs-
Pathologische Glucosetoleranz 2528 % tumshormon (< 1 g/l). Bei der autonomen
Wachstumshormonproduktion sind die Wachs-
Gelenkbeschwerden 2272 % tumshormonwerte nicht supprimierbar oder gar
pathologisch stimulierbar.
Manifester Diabetes mellitus 212 %
Der IGF-I-Spiegel im Serum (Somatomedin C) ist
bei einer floriden Akromegalie ebenfalls regelm-
ig erhht.

Kardiovaskulre Erkrankungen sind die hufigste I Bildgebende Diagnostik


Todesursache bei Akromegalie.
Gehuft ist auch das Vorkommen von Kolonpoly- Erst wenn durch die Laboruntersuchungen eine
pen und Adenokarzinomen. Akromegalie nachgewiesen ist, sollte ein MRT der
Wachstumshormonproduzierende Adenome se- Hypophyse durchgefhrt werden, dieses ist besser
zernieren in einem Drittel der Flle auch Prolaktin. zum Nachweis von Raumforderungen geeignet als
Bei 40 % der Adenome kann eine Mutation des das CT.
G-Proteins (Gsp) nachgewiesen werden, die zu einer Da es sich bei Wachstumshormonproduzieren-
Aktivierung des Signalwegs und damit zu einer kon- den Hypophysenadenomen meist um Makroade-
tinuierlichen (konstitutiven) Stimulation der GH- nome handelt, ist hufig auch in der Rntgenunter-
produzierenden Zelle fhrt. suchung der Sella (seitlich) ein aufflliger Befund
nachweisbar. Keinesfalls aber ist diese zur Primr-
diagnostik geeignet.
Therapie

1. Transnasal-transsphenoidale Operation steht postoperativ eine partielle oder komplette


Sie ist die Therapie der ersten Wahl zur Behand- Hypophysenvorderlappeninsuffizienz. Die Ope-
lung der Akromegalie. ration sollte unbedingt von einem erfahrenen
Eine dreimonatige Vorbehandlung mit einem Neurochirurgen in einem spezialisierten Zent-
Somatostatin-Analog (z. B. Octreotid) kann bis rum durchgefhrt werden.
zur Operation sinnvoll sein, um die Beschwer-
den der Patienten zu lindern und ggf. den Tu- 2. Strahlentherapie
mor zu verkleinern. Allerdings besteht hier noch Bei unzureichendem postoperativem Therapie-
kein evidenzbasierter Konsens. erfolg kommt die Strahlentherapie der Akrome-
Bei einer Adenomgre von mehr als 1 cm kann galie in Betracht. Die konventionelle mehrzei-
nur etwa ein Drittel der Patienten primr durch tige Radiotherapie mit 4050 Gy fraktioniert
den operativen Eingriff vollstndig geheilt wer- ber ca. 6 Wochen in Einzeldosen von maxi-
den. Bei etwa einem Fnftel der Patienten ent-

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1.2 Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse

mal 2 Gy wird heute zunehmend durch mehr- die Dosis auf 1500 g/d gesteigert. Heute blich
feldrige stereotaktische Verfahren mittels Line- sind Depotformen von Somatostatin-Analoga,
arbeschleuniger (LINAC) abgelst. Diese werden z. B. Sandostatin LAR-Monatsdepot, welches in
heute auch immer hufiger als einzeitige Radio- einer Dosis von (10) 2030 mg 1u im Monat int-
chirurgie mittels LINAC oder dem Gamma-knife ramuskulr injiziert wird.
durchgefhrt, bei der die Strahlendosis in einer Bei ca. 90 % von Patienten mit Akromegalie
einzigen Sitzung verabreicht wird. kommt es zu einer Senkung, bei der Hlfte
Nach einer Strahlentherapie kommt es jedoch der Patienten sogar zu einer Suppression des
erst nach Monaten bis mehreren Jahren zu einer Wachstumshormonspiegels unter 5 ng/I. Ei-
Normalisierung des Wachstumshormonspie- ne altersbezogene Normalisierung von IGF-1
gels. Bei ca. 50 % der Patienten entwickelt sich wird in 6070 % erreicht. Eine Tumorverklei-
eine substitutionspflichtige Hypophysenvorder- nerung gelingt in 8090 %.
lappeninsuffizienz. Regelmige endokrinolo- Nebenwirkungen knnen sein: Flatulenz,
gische Kontrollen sind wichtig, da es auch Jah- Durchfall. Langfristig kann sich ein Vitamin-
re spter noch zu einer Hypophyseninsuffizienz B12-Mangel, Gallenblasengries, Gallensteine,
kommen kann. sowie eine Cholezystitis/Cholangiolithiasis
entwickeln.
3. Medikamentse Therapie Selten sind schwerwiegende Nebenwirkungen
Etwa 50 % der akromegalen Patienten zeigen auf den Glucosestoffwechsel. Bei insulin-
unter einer dopaminagonistischen Therapie pflichtigen Diabetikern kann es durch Hem-
(Tab. 1.8) einen Abfall des Wachstumshormon- mung von gegenregulatorischen Hormonen
spiegels, der aber meist nicht ausreichend ist. (GH, Glukagon) zu einer Verminderung des
Bei knapp einem Fnftel der Patienten konnte Insulinbedarfs kommen. Bei Typ-2-Diabetes
auch eine Tumorverkleinerung beobachtet wer- kann es durch Hemmung der Insulinsekreti-
den. Die dopaminagonistische Therapie mit Bro- on auch zu einer leichten Erhhung der Blut-
mocriptin, Lisurid, Quinagolid oder Cabergo- zuckerwerte kommen.
lin muss einschleichend begonnen werden, da
sonst Hypotension, belkeit und Erbrechen auf- Eine neue Erfolg versprechende Therapiemglich-
treten kann. keit, besonders bei Therapieversagen, ergibt sich
Wesentlich effektiver als die Dopamin-Ago- durch den Wachstumshormonantagonisten Peg-
nisten in der Behandlung der Akromegalie sind visomant, der einmal tglich in einer Dosis von
die lang wirkenden Somatostatin-Analoga meist 1020 mg s.c. injiziert wird. Pegvisomant
(Octreotid, Lanreotid), welche direkt am Tumor (Somavert) hat seinen Ansatzpunkt nicht am Tu-
wirken und neben der Abnahme des GH-Spie- mor, sondern am peripheren GH-Rezeptor, dessen
gels auch eine Abnahme der Tumorgre bewir- Wirkung dosisabhngig blockiert wird. Mit 15 mg
ken knnen. Frher blich waren 23 subkuta- Pegvisomant gelingt eine IGF-1-Normalisierung in
ne Injektionen von 100 g/d, gelegentlich wurde 75 %, mit 20 mg in 82 % der Patienten.

I Verlaufskontrolle 1.2.3 Hyperprolaktinmie und


Prolaktinome
Nach der Operation sollte zur Abklrung der Vollre-
mission bzw. Restaktivitt immer ein oraler Gluco- I tiologie/Pathogenese
setoleranztest mit Wachstumshormonbestimmung
durchgefhrt werden. ! Prolaktinwerte ber etwa 20 Pg/l werden als patholo-
Da nach einer Bestrahlung eine Hypophysenvor- gisch angesehen.
derlappeninsuffizienz auftreten kann, sind regelm-
ige endokrinologische Kontrollen mit Durchfhrung
eines Hypophysenvorderlappentests notwendig. Hufige Ursachen einer Hyperprolaktinmie sind ne-
ben sellren oder suprasellren Prozessen Schwan-
gerschaft, Medikamente, Stress, eine Hypothyreose
und die chronische Leber- und Niereninsuffizienz
(Tab. 1.7).

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.7 Ursachen der Hyperprolaktinmie


I Diagnostik
Mikroadenom (typisch bei Frauen)
Eine Hyperprolaktinmie ist hufig funktionell
Makroadenom (> 1 cm)
bedingt, insbesondere bei milden Hyperprolaktin-
Entzgelungshyperprolaktinmie: Der
mien zwischen 20 und 60 g/l. Deshalb mssen bei
prolaktininhibierende Faktor (Dopamin)
milden Hyperprolaktinmien zunchst Ursachen
erreicht die Hypophyse nicht, z. B. bei
wie Stress, falsche Blutentnahme, Schwangerschaft,
Hypophysenstieldurchschneidung
Medikamente, Hypothyreose usw. ausgeschlossen
Dopaminantagonistische Medikamente:
werden. Erst ab einer Hyperprolaktinmie von mehr
Neuroleptika haben durch ihre dopamin-
als 150 g/l ist das Vorhandensein eines Prolakti-
antagonistische Wirkung einen stimulatorischen
noms sicher.
Einfluss auf Prolaktin, dies lsst sich auch zur
Prolaktinome lassen sich nach der Gre und ih-
Therapiekontrolle benutzen
rem biologischen Verhalten in zwei Entitten eintei-
Hypothyreose: Es kommt reaktiv zu einem
len, das Mikroprolaktinom und das Makroprolakti-
Anstieg von TRH und TSH. TRH ist ein
nom.
Releasing-Faktor fr Prolaktin
Mikroprolaktinome sind meist sehr klein und
strogene: In der Schwangerschaft/
problemloser zu behandeln. Frauen sind hufiger
Laktation kommt es zu einem Anstieg der
betroffen und die Wachstumstendenz ist gering.
Prolaktinkonzentrationen auf etwa 200 g/l
Bei Mikroprolaktinomen treten meist auch keine
Kopfschmerzen oder Sehstrungen auf.
Makroprolaktinome (grer 1 cm im Durchmes-
Die Sekretion von Prolaktin wird durch TRH sti- ser) treten bei Mnnern und Frauen gleich hufig
muliert und durch Dopamin inhibiert. Hufig ent- auf. Sie zeigen hufig ein lokal invasives Wachs-
stehen Hyperprolaktinmien aufgrund einer In- tum und verursachen Gesichtfeldeinschrn-
terferenz mit diesen Systemen. Beispiel: Erhhte kungen und andere Komplikationen. Wegen des
Prolaktinwerte bei Hypothyreose oder Kompression lokal-invasiven Wachstums lassen sich Makro-
des Hypophysenstiels. prolaktinome operativ praktisch nie vollstndig
entfernen.
I Klinik
Prolaktinome knnen auch im Rahmen der multip-
Die Hyperprolaktinmie induziert einen hypogo- len endokrinen Neoplasie Typ I (MEN I) zusammen
nadotropen Hypogonadismus. Leitsymptome der mit Hyperparathyreoidismus und Inselzelltumoren
Hyperprolaktinmie sind somit bei Mnnern Libi- auftreten.
doverlust und Potenzstrungen, bei Frauen eine se-
kundre Amenorrh. ! Ein hufiger Fehler ist die Diagnosestellung eines Pro-
Eine Galaktorrh kommt bei etwa 50 % der Frauen laktinoms, obwohl kein Prolaktinom, sondern ein hormon-
vor. Eine Gynkomastie entsteht als Folge der Hy- inaktiver Tumor mit einer so genannten Begleithyper-
perprolaktinmie nur indirekt ber den Hypogona- prolaktinmie vorliegt. Auch wird hufig bei der Diagnos-
dismus. tik zu frh ein MRT der Hypophyse durchgefhrt und
Neben der endokrinologischen Symptomatik daraus ein falscher Schluss gezogen: Etwa 1020 % der
knnen prolaktinproduzierende Hypophysenade- Normalbevlkerung zeigen radiologisch hormoninaktive
nome zu einer Gesichtsfeldeinschrnkung, zu Kopf- Mikrolsionen (Inzidentalome) im Bereich der Sella.
schmerzen und auch zu allgemeiner Leistungs-
schwche fhren.
Therapie

Indikationen zur Behandlung der Hyperprolaktin- Fllen, und insbesondere bei Makroprolaktinom,
mie bei Mikroprolaktinom sind die durch Pro- ist eine Therapie mit einem Dopamin-Agonisten
laktin induzierte sekundre Ovarialinsuffizienz/ indiziert.
Amenorrh, der mnnliche Hypogonadismus so-
wie die Galaktorrh und ein unerfllter Kinder- 1. Dopaminagonistische Therapie
wunsch. Geht es beim Mikroprolaktinom nur um Prolaktinome reagieren sehr gut und schnell auf
die Behandlung der Symptome des Sexualhormon- eine dopaminagonistische Therapie. Das Stan-
mangels, kann auch primr eine Hormonersatz- dardprparat ist Bromocriptin, neuere Dopamin-
therapie in Betracht gezogen werden. In anderen

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1.2 Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse

Agonisten (Quinagolid, Cabergolin) sind hufig gend behandeln. Fast immer ist nach einer Ope-
besser vertrglich (Tab. 1.8). ration weiter eine dopaminagonistische Therapie
ber Bromocriptin liegen whrend der Gravidi- erforderlich. Eine Radiotherapie oder Radiochirur-
tt ausreichend Erfahrungen vor. Unter der medi- gie kann bei Ineffektivitt von Dopamin-Agonisten
kamentsen Therapie kommt es nicht nur zu ei- indiziert sein.
ner Normalisierung des Prolaktinspiegels, sondern Ein Mikroprolaktinom kann, anders als ein
auch zu einer Grenabnahme des Tumors. Die Makroprolaktinom, von einem gebten Neuro-
Grenabnahme erfolgt in den meisten Fllen be- chirurgen hufig vollstndig transsphenoidal ent-
reits nach wenigen Stunden bis Tagen, was bei Pa- fernt werden. Die Indikation ist gegeben, wenn ei-
tienten mit Gesichtsfeldausfllen wichtig ist. Nicht ne Dopamin-Agonisten-Unvertrglichkeit besteht
alle Tumoren nehmen jedoch an Gre ab, es wird und eine reine Hormonersatztherapie nicht aus-
jedoch in fast allen Fllen wenigstens ein Wachs- reicht oder gewhrleistet ist. Die Patienten ms-
tumsstillstand erreicht. Nach Absetzen des Dopa- sen jedoch darauf hingewiesen werden, dass auch
min-Agonisten nimmt der Tumor wieder an Gr- bei Mikroprolaktinom-Operationen Rezidive oder
e zu. eine residuale Prolaktinproduktion eine weiterge-
hende dopaminagonistische Therapie ntig ma-
2. Operation chen bzw. u. U. auch postoperative Komplikationen
Durch eine Operation lassen sich Makroprolak- (Hyponatrimie) sowie Ausflle anderer Hypophy-
tinome wegen ihrer Invasivitt nur sehr ungen- senhormone auftreten knnen.

Tabelle 1.8 Dopamin-Agonisten in der Behandlung von Prolaktinomen

Prparat Dosierung (mg) Einnahmeintervall Bemerkungen


einschleichend!

Bromocriptin 1,2520 13u/Tag Goldstandard

Lisurid 0,22,6 23u/Tag Alternative zu Bromocriptin

Quinagolid 0,0750,75 1u z. Nacht DA-Agonist der


2. Generation

Cabergolin 0,52,0 24u /Woche DA-Agonist der


2. Generation

I Komplikationen 1.2.5 Hypophyseninsuffizienz


(Hypopituitarismus, Morbus
Der Hypophysenapoplex ist eine seltene Komplika- Simmonds)
tion des Makroprolaktinoms mit ausgedehnter h-
morrhagischer Nekrose. Akut einsetzende strkste I tiologie/Pathogenese
Kopfschmerzen, Erbrechen und Sehstrungen bis
zum Visusverlust sind in diesem Fall eine neurochi- Zu einem Ausfall der Hypophysenvorderlappen-
rurgische Notfallsituation. Beim Simmonds-Shee- hormone kommt es, wenn der grte Anteil der
han-Syndrom kommt es peripartal ebenfalls zu Hypophyse (> 80 %) zerstrt ist, z. B. durch eine
einem allerdings klinisch oft unbemerkten Hy- Raumforderung im Sella-Bereich oder durch eine
pophyseninfarkt mit postpartaler Agalaktie und se- entzndliche Infiltration (Tab. 1.9). Aber auch nach
kundrer Amenorrh und weiteren Ausfllen. Traumata (Schdel-Hirn-Trauma) kann eine HVL-
Insuffizienz verzgert mit einer Prvalenz von ber
30 % hufig auftreten. Die Symptome werden jedoch
1.2.4 Thyreotropinom (TSH-om)
aufgrund der unspezifischen Symptomatik und Ver-
Leitsymptome sind Struma, Hyperthyreose und ein schleierung durch Folgeerscheinungen des SHT oft
nicht adquat supprimiertes TSH (DD: periphere nicht erkannt.
Thyroxinresistenz).
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.9 Ursachen der Hypophyseninsuffizienz Akuter Ausfall, z. B. bei Traumen


Hypothalamisch
Hier steht klinisch die sekundre NNR-Insuffizienz
Kraniopharyngeom
im Vordergrund (evtl. kombiniert mit Diabetes in-
Radiatio
sipidus).
granulomatse Entzndungen

Hypophysr ! Hinweis: Oft fallen beim Panhypopituitarismus die


hormoninaktive Hypophysenadenome lateralen Augenbrauen aus.
Z.n. Operation bei Hypophysenadenom
Z.n. Radiatio Hypophysres Koma
Empty-sella-Syndrom
Traumata (Schdel-Hirn-Trauma) Unter Belastung kann bei unsubstituierten bzw.
Metastasen nicht ausreichend substituierten Patienten ein hy-
parasellre Tumoren (Meningeome, Gliome) pophysres Koma auftreten: Wchserne Blsse, Feh-
Infiltration oder Infektion len der Sekundrbehaarung, Hypotonie, Bradykar-
lymphozytre Hypophysitis die, Hypothermie, Hypoglykmie, Hypoventilation
Sarkoidose (pCO2 erhht), Hyponatrimie.
Histiocytosis X Patienten mit chronischem ACTH-Mangel (z. B.
Hmochromatose (Gonadotropin-Mangel) aufgrund einer postpartalen Hypophysennekrose)
Tuberkulose knnen untergewichtig sein.
Syphilis Rezidivierende Hyponatrimien knnen durch
septische Sinus-cavernosus-Thrombose die fehlende suppressive Wirkung von Cortisol auf
Meningitis, Enzephalitis die ADH-Freisetzung vorkommen.
genetisch (z. B. Pit-1-Defekt)
I Endokrinologische Diagnostik

Tests zum Nachweis einer Insuffizienz der CRH-


I Klinik ACTH-Cortisol-Achse:
Insulinhypoglykmietest (Goldstandard, testet
Chronischer progredienter Ausfall auch GH und Prolaktin mit)
Metopiron-Test (Test zur Messung der ACTH-Re-
Die Partialfunktionen fallen hufig in typischer Rei- serve)
henfolge aus: CRH-Test (wenig sensitiv bei hypothalamischen
1. Wachstumshormon (bei Kindern proportio- Strungen)
nierter Kleinwuchs, bei Erwachsenen individuell ACTH-Kurztest (Synacthen-Test wenig sensitiv
unterschiedlich, meist diskrete Symptome wie Er- bei partiellen hypothalamischen und hypophy-
hhung der Fett/Muskelrelaxation, Erniedrigung sren Strungen)
der Muskelkraft, Erhhung von Fettstoffwech-
selparametern, Arteriosklerose, eingeschrnkte Fr den Nachweis einer Insuffizienz der Schilddr-
krperliche und psychische Leistungsfhigkeit). senhormon- oder Sexualhormonachse ist zumeist
2. Prolaktin (postpartale Agalaktie). die Bestimmung der peripheren Hormone (fT4, fT3,
3. Gonadotropine (sekundrer Hypogonadismus, Testosteron bzw. freies Testosteron, stradiol) unter
sekundre Amenorrh, Libido- und Potenzver- Beachtung von Tagesrhythmik, Nchternstatus und
lust, Schwinden der Sekundrbehaarung, Mam- ggf. Zyklus ausreichend.
maatrophie, Hodenatrophie, Kleinfltelung der Nachweis einer Wachstumshormoninsuffizienz
Haut, insbesondere perioral). bei Erwachsenen:
4. TSH-Mangel, sekundre Hypothyreose (Kltein- Bester Test ist der Insulin-Hypoglykmie-Test.
toleranz, Bradykardie, Mdigkeit, trockene, raue Der Blutzucker muss auf < 40 mg/dl sinken und
Haut, Obstipation, etc.). die Patienten mssen Symptome der Hypoglyk-
5. ACTH-Mangel (Schwche, Mdigkeit, Gewichts- mie zeigen (Schwitzen, Mdigkeit). Dieser
abnahme, belkeit, Erbrechen, Hypotension, Stresstest stimuliert GH, Prolaktin und ACTH/Cor-
wchserne Blsse durch Depigmentierung auf- tisol. Vorteil: Er stimuliert die gesamte hypothala-
grund des MSH-Mangels, Hyponatrimie). mo-pituitr-adrenale Achse.
Nach der Gabe von ca. 30 g der Aminosure Ar-
ginin (als Chlorid) kommt es durch Suppression

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1.2 Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse

von Somatostatin ebenfalls zur Stimulation des Ein starker Anstieg von GH hingegen resultiert
Wachstumshormons. nach Gabe eines Growth hormone secretagogue
GHRH-Test: Nach der Injektion von GHRH kommt (GHS), welches ber den Ghrelin-Rezeptor wirkt.
es zur Stimulation von Wachstumshormon (die Ghrelin ist der endogene GHS und wird im Ma-
Aussagekraft dieses Tests ist allerdings einge- gen gebildet. Ein GHS allein oder in Kombinati-
schrnkt, da der Anstieg gelegentlich auch bei Ge- on mit GHRH fhrt zu einem sehr starken Anstieg
sunden ausbleibt). von GH und ist damit sehr gut zur Detektion eines
GH-Mangels geeignet.

I Therapie der ! Dem Patienten einen Notfallausweis aushndi-

Therapie
Hypophysenvorderlappeninsuffizienz gen. Aufklrung des Patienten ber die erforderliche
Substitution mit Hydrocortison, Testosteron bzw. Dosisanpassung bei auergewhnlichen Belastungen
strogen/Gestagen und Thyroxin, evtl. auch Wachs- (Operationen und fieberhaften Infekten).
tumshormon (Wachstumshormon kann beson-
ders bei einem im Erwachsenenalter erworbenen Selbsthilfegruppe: Netzwerk Hypophysen- und
GH-Mangel die krperliche und auch geistige Leis- Nebennierenerkrankungen, Waldstrae 34, 91054
tungsfhigkeit verbessern). Erst Substitution von Erlangen.
Hydrocortison, dann Gabe von Schilddrsenhor-
monen. Ein Diabetes insipidus kann sich durch die
Hydrocortisongabe verschlimmern.

Andere zentrale Hormonstrungen Hufig sind bei dieser primren leeren Sella nur
geringe endokrine Strungen vorhanden, da die Re-
Kallmann-Syndrom: Hypothalamische Fehlbil- servekapazitt der Hypophyse hoch ist.
dung mit Kombination aus Riechstrung und hy- Bei der sekundren leeren Sella, z. B. nach post-
pothalamischem Hypogonadismus (Kal-Zelladh- partaler Nekrose der Hypophyse (Simmonds-Shee-
sionsgen) han-Syndrom: Agalaktie, sekundre Amenorrh,
Prader-Willi-Syndrom: Hypogonadismus, Adi- fehlendes Nachwachsen der rasierten Schambehaa-
positas (Translokation 15q11-q13) rung), nach Traumata oder Operationen ist die Rate
Laurence-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom: wie an Hormonausfllen wesentlich hher.
Prader-Willi-Syndrom, zustzlich Retinitis pig-
mentosa, Polydaktylie. 1.2.6 Diabetes insipidus und SIADH

Corticosteroidinduzierte I Definition
Nebennierenrindeninsuffizienz
Eine Strung der Synthese oder Sekretion des anti-
Sie tritt nach lngerer Behandlung mit synthe- diuretischen Hormons (ADH) fhrt zum Diabetes
tischen Corticosteroiden auf. insipidus centralis.
Eine lnger bestehende Insuffizienz der CRF- Beim selteneren nephrogenen Diabetes insipidus
ACTH-Achse kann mit dem ACTH-Kurztest ausge- (Diabetes insipidus renalis) liegt ein Nichtanspre-
schlossen werden (Morgens nchtern Injektion chen der renalen Sammelrohre auf ADH vor.
von 0,25 mg Synacthen i.v., Messung von Cortisol Das vllige Fehlen von ADH fhrt zum Unverm-
30 Minuten spter, Anstieg normalerweise > 20 g/ gen, den Urin zu konzentrieren und damit zu einer
dl). Polyurie von bis zu 20 l/d (Aquarese) mit entspre-
chender Polydipsie. Falls Patienten mit Diabetes in-
sipidus am Trinken gehindert werden, entwickelt
Empty sella
sich schnell eine bedrohliche Hypernatrimie (hy-
Die leere Sella ist eine radiologische Diagnose. Ur- pertone Dehydratation).
sache kann eine hypophysre Strung whrend der
Wachstumsphase oder eine Liquor-Druckerhhung
sein. Die Hypophyse wird dabei langsam an den Bo-
den und die Hinterwand der Sella turcica gedrckt.
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.10 Hufig benutzte Prparate zur Substitution einer Hypophyseninsuffizienz

Prparat Dosis Einnahmeintervall Bemerkungen

Hydrocortison 10 mg Tagesdosis bei 2e der Dosis morgens, bei


HVL-Insuffizienz Fieber/Op/Stress Dosis 23fach
zwischen 5 und 20 mg, erhhen
12-mal pro Tag

Cortisonacetat 25 mg Tagesdosis bei HVL- 2e der Dosis morgens, bei


Insuffizienz zwischen Fieber/Op/Stress Dosis 23fach
12,5 und 37,5 mg, erhhen
12-mal pro Tag,

Testosteronenanthat 250 mg Alle 2 (3) Wochen i.m. Unregelmige Plasmaspiegel


(Testoviron-Depot-250 mg)

Testosteronundecanoat 1000 mg Alle 3 Monate i.m., Gleichmigere Hormonspiegel


(Nebido) initial einmalig nach im Vergleich zu Enanthat
6 Wochen zustzlich
injizieren

Testosteron Gel (Androtop 25 mg; 50 mg 1ud morgens, auf Testosteron-Kontrolle zur


oder Testogel) in 2,5 oder 5 g Gel trockene Haut beider Dosisfindung morgens vor dem
Schultern, Arme oder Auftragen
Bauch, max. 100 mg

Transdermales Testosteron- 2,5 mg/24 h pro 2 (13) Pflaster abends Aufkleben auf Rcken, Bauch,
Pflaster (Androderm) Pflaster Oberarm oder Oberschenkel

stradiol oder 2 mg stradiol; 1u/d Zustzlich bei vorhandenem


transdermales stradiol 25 g, 50 g, 100 Uterus 14 Tage pro Zyklus ein
(z. B. Estraderm TTS) g/24 h pro Pflaster Gestagen, z. B. 10 mg MPA
(Medroxyprogesteronacetat)
Konj. strogene 0,61,2 mg 1u/d

L-Thyroxin 75-125 g 1u morgens 1w h Nchtern-FT4 ist bester


nchtern vor dem Parameter zur Therapiekontrolle
Frhstck

Desmopressin-Spray 10 g 12u/d Fr eine feinere Dosierung ist die


(Minirin) Rhinyle besser geeignet

Desmopressin-Tabletten 0,1 mg 13u/d


(Minirin) 0,2 mg

Wachstumshormon 13 U/d 1u/d zur Nacht s.c. Einschleichend dosieren


(= 0,3 bis 1 mg)

DHEA 2550 mg 1u/d Kann als individueller


Heilversuch in begrndeten
Einzelfllen erwogen werden

Fludrocortison (Astonin H) 0,1 mg 1w2u/d Bei HVL-Insuffizienz nicht


erforderlich, da Renin-
Angiotensin-Aldosteron-System
weitgehend intakt

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1.2 Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse

Tabelle 1.11 Klassifikation wichtiger Strungen der


I tiologie/Pathogenese
Osmoregulation
Strungen des Durstgefhls knnen organisch, psy-
Strungen der ADH-Bildung oder -Sekretion
chogen oder auch medikaments bedingt sein.
Diabetes insipidus centralis
Eine Strung im Bereich des Osmorezeptors, bzw.
erworben
im Bereich osmosensitiver Neurone geht mit
mit normalem Durstempfinden
einem Unvermgen einher, auf eine Hypernatri-
mit Hypo- oder Adipsie (Diabetes insipidus
mie mit ADH-Freisetzung und Durstgefhl zu
hypersalaemicus)
reagieren. Bei adiptischen Patienten mit Diabe-
familir (meist Mutationen im Neurophysin-II-
tes insipidus kann sich sehr schnell eine lebens-
Gen)
bedrohliche Hypernatrimie entwickeln (Diabe-
tes insipidus hypersalaemicus). Dies kommt nicht Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion
selten bei Patienten mit kompliziertem Kranio- ektop
pharyngeom vor. orthotop
Auf der anderen Seite knnen hypothalamische
Infiltrationen, z. B. bei Sarkoidose, eine orga- Strungen der ADH-Degradation
nische Hyperdipsie bewirken, auch ohne beglei- Diabetes insipidus gravidarum
tende ADH-Sekretionsstrung. Betroffene Pati- Strungen der ADH-Wirkung
enten haben immer Durst. Diabetes insipidus renalis
Die psychogene Polydipsie (Potomanie, Dispo- familir (Mutationen im V2-ADH-Rezeptor-
manie) ist eine Erkrankung, die manchmal bei oder Aquaporin-2-Gen)
neurotischen oder psychiatrischen Patienten auf- erworben (z. B. Medikamente)
tritt. Die Patienten trinken oft aus einem beson-
deren Grund heraus, z. B. um den Krper zu rei- Strungen des Durstempfindens
nigen. Hypodipsie, Adipsie
Das Syndrom der inappropriaten (inadquaten) organisch (meist mit Diabetes insipidus
ADH-Sekretion (SIADH) wurde von Schwartz und centralis kombiniert)
Bartter beschrieben. Hierbei handelt es sich um andere (z. B. Sedativa)
eine berproduktion von ADH, die zur Antiaqua- Hyperdipsie (Polydipsie)
rese fhrt. Bei positiver Flssigkeitsbilanz kommt psychogen (neurotisch)
es zu einer Verdnnung des Plasmas (Wasserinto- organisch
xikation), charakteristisch ist eine Hyponatrimie
mit Hypervolmie und einem relativ natriumrei-
chen Harn (> 20 mmol/l). Anamnestisch und bei der krperlichen Unter-
Das zerebrale Salzverlustsyndrom (cerebral salt suchung ist nach mglichen Ursachen zu suchen:
wasting syndrome, CSWS) beschreibt das gemein- z. B. Traumata, Tumoren, Blutungen, Metastasen,
same Vorkommen von Hyponatrimie und Nat- vorangegangene neurochirurgische Eingriffe, ent-
riurese bei Patienten mit Hirnerkrankungen. Es zndliche oder infiltrative Erkrankungen des Hy-
wird zum Beispiel bei Subarachnoidalblutungen pothalamus, Hautlsionen bei Histiozytosis usw.
beobachtet. Im Gegensatz zum SIADH sind Pati- (Tab. 1.12).
enten mit CSWS hypovolmisch. Natriuretische Nach transsphenoidalen Operationen von Hy-
Hormone sind vermutlich beteiligt. pophysenadenomen tritt in etwa 510 % der Flle
vorbergehend fr Stunden bis Tage ein Diabetes
Diabetes insipidus insipidus auf. Als Ursache fr die passagere ADH-
Sekretionsstrung werden Manipulationen am Hy-
pophysenhinterlappen oder eine Irritation des
I Klinik
Hypophysenstiels verantwortlich gemacht. Ein per-
Leitsymptome des ADH-Mangels bzw. der ADH-Re- sistierender Diabetes insipidus ist jedoch selten. Der
sistenz sind die Polyurie, Nykturie und die zwang- polyurischen Phase nach Operationen im Bereich
hafte Polydipsie. Die erheblichen Wasserverluste der Sella turcica kann nach einigen Tagen die so ge-
(oft 1020 l/d) insbesondere beim Diabetes insi- nannte Interphase mit Oligurie und Ausschei-
pidus centralis, fhren ber eine Stimulation des dung eines hoch konzentrierten natriumreichen
Durstgefhles (Polydipsie) zu einer kompensato- Harns folgen. In dieser Phase kann es gelegentlich zu
rischen Steigerung der Wasseraufnahme. Deshalb einer schweren, pltzlich auftretenden Hyponatri-
ist das Serum-Na+ meist normal oder nur diskret zu mie und unbehandelt zu einer entsprechenden kli-
hheren Konzentrationen verschoben. nischen Symptomatik mit Krampfanfllen und sel-
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.12 Ursachen des Diabetes insipidus centralis Tabelle 1.13 tiologie des erworbenen nephrogenen
Diabetes insipidus
Erworben
idiopathisch (30 %) Chronische Nierenerkrankungen
Traumata (16 %) Pyelonephritis
neurochirurgische Eingriffe (20 %) fortgeschrittene Niereninsuffizienz
maligne oder benigne Tumoren (25 %) Zystennieren
primr (Kraniopharyngeom, Dysgerminom,
Elektrolytstrungen
Meningiom, Adenom, Gliom, Astrozytom)
Hypokalimie
Sekundr (metastasierendes Bronchial-,
Hyperkalzmie
Lungen- oder Mammakarzinom, Lymphome)
Granulome Ditstrungen
Sarkoidose exzessive Wasseraufnahme
Histiozytose (eosinophiles Granulom, Hand- niedrige Kochsalzaufnahme
Schller-Christian) niedrige Proteinaufnahme
infektis
Enzephalitis Verschiedenes
Meningitis Amyloidose
immunologisch (?) Sarkoidose
Bildung von Antikrpern gegen die ADH- multiples Myelom
bildenden Neurone Morbus Sjgren
vaskulr Schwangerschaft
Aneurysmata, v.a. der A. communicans
Medikamente
anterior
Lithium, Phenytoin
Sheehan-Syndrom
Alkohol
aortokoronar-venser Bypass
Demeclocyclin, Colchicin, Gentamicin,
Aortenstenose (?)
Amphotericin
Hmatom
Noradrenalin
Hirntod
Rntgenkontrastmittel
Familir osmotische Diuretika, Furosemid
autosomaldominant (meist Mutationen im
Neurophysin-Gen)
DIDMOAD-(Wolfram-)Syndrom (Diabetes Viel hufiger als die angeborene ADH-Resistenz
insipidus, Diabetes mellitus, N.-opticus-Atrophie, ist aber die erworbene ADH-Resistenz, z. B. bei Hy-
Taubheit) pokalimie, Hyperkalzmie, Lithiumtherapie (wel-
che durch verminderte Expression von Aquaporin-2
bedingt ist) oder bei der renalen tubulren Dysfunk-
tion (akute oder chronische Nierenerkrankungen,
ten nach zu schneller Korrektur der Hyponatrimie Tab. 1.13). Demeclocyclin schwcht die Wirkung
zur zentralen pontinen Myelinolyse (CPM) kom- von ADH am Sammelrohr ebenfalls ab.
men. Die oligurische Phase kann jedoch auch oh-
ne vorangehende polyurische Phase auftreten. Die I Diagnostik
Hufigkeit von oligurischen Phasen bzw. nicht symp-
tomatischen Hyponatrimien nach Eingriffen im Als Such- bzw. Ausschlussdiagnostik wird die Mes-
Sella-Bereich wird mit bis zu 20 % angegeben. sung des Harnvolumens und der Trinkmenge
Im distalen Sammelrohr der Niere ffnet ADH ber zwei 24-Stunden-Perioden nach dem Absetzen
Wasserkanle (Aquaporin-2) der sonst wasserun- diuretischer oder antidiuretischer Medikamente fr
durchlssigen apikalen (luminalen) Zellmembran. mindestens zwei Tage, sowie die 2-malige Bestim-
Wasser kann in Anwesenheit von ADH entlang des mung von S-Osmolalitt und S-Na+ empfohlen. Be-
osmotischen Gradienten vom Sammelrohr in das steht eine Polyurie (Harnvolumen > 2,5 l/24 h) und
hypertone interstitielle Nierenmark zurckflieen. keine Hyperglykmie (siehe Differenzialdiagnose),
Das bekannteste Beispiel fr eine ADH-Resistenz dann wird in unklaren Fllen die nachfolgende Di-
(V2-ADH-Rezeptordefekt) ist der seltene kongenita- agnostik empfohlen.
le nephrogene Diabetes insipidus, der X-chromo- Durstversuch: Dursten stimuliert ADH durch die
somal gebunden vererbt wird (nur Jungen sind ma- kombinierten Stimuli von Hyperosmolalitt und Vo-
nifest erkrankt). lumendepletion. Die ADH-Freisetzung fhrt norma-
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1.2 Erkrankungen des Hypothalamus und der Hypophyse

lerweise zu einer Abnahme der Urinmenge und zu oder wenn er hypotensiv wird. Urin-Osmolalitten
einem Anstieg der Urin-Osmolalitt. blicherwei- bei Patienten mit primrer Polydipsie und Diabetes
se beginnt man den Durstversuch unter stationren insipidus centralis knnen nach Flssigkeitsentzug
Bedingungen morgens um 6 Uhr. Whrend des Tests gleich sein, aber nur Patienten mit einem Diabetes
mssen in 2-stndigem Abstand Urinmenge, Urin- insipidus centralis zeigen nach der Gabe von Des-
Osmolalitt, Krpergewicht, Blutdruck und Puls mopressin (4 g DDAVP i.v.) einen weiteren Anstieg
gemessen werden, sowie zu Beginn und gegen Ende der Urin-Osmolalitt. Dies zeigt indirekt an, dass der
des Testes die S-Osmolalitt, S-Na+ und wenn mg- Patient mit Diabetes insipidus noch nicht maximale
lich S-ADH. Eine stndige berwachung des Pa- Mengen von endogenem ADH sezerniert hat.
tienten whrend des Durstversuches ist erforder- Lokalisationsdiagnostik: Das Kernspintomo-
lich, da insbesondere Patienten mit einem Diabetes gramm ist am besten zur Darstellung der Hypophy-
insipidus oft sehr schnell ein bedrohliches Flssig- sen- und Hypothalamusregion geeignet. Der intakte
keitsdefizit entwickeln knnen. Der Test muss sp- HHL stellt sich in der T1-gewichteten Spin-Echo-Se-
testens dann abgebrochen werden, wenn der Patient quenz stets hyperintens dar.
mehr als 34 % seines Krpergewichtes verliert und/

I Therapie

Therapie
rung und primrer Polydipsie) und sollten Anlass
Mittel der Wahl zur Behandlung des Diabetes insi- geben, die Diagnose des Diabetes insipidus noch
pidus centralis ist Desmopressin (DDAVP: 1-Des- einmal zu berprfen.
amino-8-D-Arginin-Vasopressin). Im Allgemeinen Der Diabetes insipidus renalis wird mit Salure-
setzt man bei Erwachsenen initial DDAVP-Dosier- tika vom Thiazidtyp (50100 mg Hydrochlorothi-
spray in einer Dosis von 1 Hub (10 g) zur Nacht azid), Indometacin und Kochsalzrestriktion (in-
ein. Eine zweite Dosis sollte erst dann gegeben suffizient) behandelt. Dadurch kommt es zur
werden, wenn erneut ein wasserklarer Urin auf- Hypovolmie mit Abfall des Glomerulumfiltrats,
tritt und die Polyurie als strend empfunden wird. zu einer erhhten proximalen Rckresorption von
belkeit und Kopfschmerzen sind ein Hinweis auf Salzen und Wasser und damit letztendlich auch zu
eine Erniedrigung von S-Natrium unter Therapie einer Abnahme der Urin-Verdnnungskapazitt
(Wasserintoxikation, z. B. bei DDAVP-berdosie- im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife

SIADH I tiologie/Pathogenese

I Klinik Die inadquate ADH-Sekretion (IADH) ist praktisch


immer sekundr bedingt, das heit, sie tritt als
Das SIADH wird klinisch allein durch Symptome Konsequenz einer anderen Erkrankung oder einer
der Hyponatrimie auffllig. Die akute Hyponatri- medikamentsen Therapie auf (Tab. 1.14). Eine pri-
mie (ab ca. < 125 mmol/l) kann zu einem Hirn- mre orthotope berproduktion, z. B. als Folge eines
dem mit zunehmender neurologischer Symptoma- genetischen Defekts, ist nicht bekannt.
tik (Somnolenz, Verwirrtheit, Muskelkrmpfe) bis Relativ hufig tritt eine ektope berprodukti-
hin zum Koma fhren (hyponatrimische Enze- on von ADH beim kleinzelligen Bronchialkarzinom
phalopathie). auf. Ein SIADH kann auch Frhsymptom eines Bron-
Im Gegensatz zu fast allen anderen Formen der chialkarzinoms sein, weshalb in unklaren Fllen ei-
Hyponatrimie fehlen beim SIADH jegliche kli- ne entsprechende Tumorsuche durchgefhrt wer-
nische Zeichen der Dehydratation: Hautturgor und den muss.
Blutdruck im Liegen und Stehen sind normal. S- Nach einer Operation im Sellabereich kann es in
Kreatinin, S-Harnsure und S-Harnstoff sind nied- der Interphase zu einer ungezgelten Freisetzung
rig-normal oder erniedrigt (statt, wie bei der viel von ADH mit Gewichtszunahme und Entwicklung
hufigeren hypotonen Dehydratation, hoch-normal einer Hyponatrimie kommen.
oder erhht). Die Urin-Natriumexkretion ist trotz Eine Hyponatrimie kann auch postoperativ auf-
der Hyponatrimie meist erhht (> 20 mmol/l), die treten. Als eine Ursache wird ein durch Narkose,
Urin-Osmolalitt meist grer als die S-Osmolalitt Schmerz etc. erhhtes ADH in Verbindung mit der
und der ZVD liegt im oberen Normbereich oder ist perioperativen Infusion von freiem Wasser angese-
erhht. hen. Betroffen sind besonders Frauen.
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.14 In Normalschrift sind die Ursachen des SIADH (im engeren Sinne) nach Schwartz und Bartter
angegeben. In kursiv sind die SIADH-Formen im weiteren Sinn angegeben, die auch das klinische Bild eines SIADH
bewirken, die aber nicht primr durch Wasserrestriktion, sondern durch Weglassen von Medikamenten oder z. B.
durch Cortisolsubstitution behandelt werden

Orthotope ADH-Synthese Ektope ADH-Synthese Orthotop oder ektop

Zerebrale Ursachen, z. B. Maligne Erkrankungen, z. B. Nichtmaligne Lungenerkrankungen,


Schdelfraktur kleinzelliges z. B.
Subacharanoidalblutung Bronchialkarzinom Lungentuberkulose
Hydrozephalus Pankreaskarzinom Lungensarkoidose
Zentralvenenthrombose Lymphosarkom Lungenabzesse
Hirnatrophie Morbus Hodgkin Kavernenbildung (Aspergillose)
Enzephalitis, Meningitis Thymom Staphylokokkenpneumonie
Medikamenteninduziert, z. B. Duodenalkarzinom
Carbamazepin
Neuroleptika
Antidepressiva
Vincristin
Sonstige
Stress
Schmerzen
belkeit
akute Psychosen
sek. Nebenniereninsuffizienz
Hypothyreose
PEEP-Beatmung

I Diagnostik 4. kein Nierenversagen besteht,


5. wenn keine Medikamente, welche die Wasser-
Die Diagnose des SIADH wird primr durch Aus- ausscheidung beeinflussen knnen, genommen
schluss anderer Ursachen der Hyponatrimie ge- wurden.
stellt.
Ein SIADH im engeren Sinne kann diagnostiziert Urin-Na+ betrgt meist > 20 mmol/l. Wenn SIADH-
werden, wenn Patienten jedoch natriumarm ernhrt worden oder
1. keine Hypovolmie, volumendepletiert sind, kann die Urin-Natriumex-
2. keine mit demen einhergehende Erkrankung, kretion auch deutlich niedriger sein.
3. keine endokrine Dysfunktion, einschlielich einer
primren oder sekundren Nebenniereninsuffizi-
enz und Hypothyreose,

I Therapie
Therapie

symptomatische Hyponatrimie mit Hirndem


In wenigen Fllen ist eine kausale Therapie und neurologischen Herniationszeichen, wie ra-
(z. B. Chemotherapie bei kleinzelligen Bronchial- scher Verschlechterung der Vigilanz und Krampf-
karzinomen oder bei entzndlichen Erkrankungen anfllen auftritt, muss das stark erniedrigte S-Na+
des zentralen Nervensystems) mglich. durch intravense Infusion 3 %iger Kochsalzlsung
Da das Ausma der Hyponatrimie bei SIADH (z. B. 1 ml/kg KG initial) schnell angehoben wer-
von der Trinkmenge abhngt, ist die Basisthera- den, bis die akute Symptomatik (z. B. der Krampf-
pie der Hyponatrimie bei SIADH die Trinkmen- anfall) sistiert. Ein Anheben des Serum-Natrium
genbegrenzung, z. B. auf 0,51 l/d. auf mig subnormale Werte (120125 mmol/
Die Hyponatrimie bei SIADH ist meist chronisch l) reicht zur Behebung der akuten Symptomatik
und aufgrund der Hirnvolumenregulation nur mild meist aus. Die Behandlung der akut symptoma-
bis mig symptomatisch. Wenn jedoch eine akut

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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

tischen Hyponatrimie erfolgt am besten auf der stzliche medikamentse Therapie sinnvoll sein.
Intensivstation unter Kontrolle der Ein- und Aus- Eingesetzt werden: Lithiumcarbonat (in antide
fuhr und der Elektrolyte im Serum und Urin (initi- pressiven Dosen (34 u300 mg/d), Fludrocorti-
al 2- bis 4-stndlich). son (Astonin H) (0,050,2 mg 2u/d) und Demeclo-
Bei Patienten mit einer chronischen oder rezi- cyclin (24 u300 mg/d). ADH-Antagonisten wer-
divierenden Form des Syndroms kann neben der den zzt. klinisch erprobt.
Trinkmengenbegrenzung gelegentlich eine zu-

Zentrale pontine Myelinolyse (CPM) linverband. Die bedarfsweise Freisetzung der Schild-
drsenhormone aus dem Kolloid wird durch TSH
Bei einer zu schnellen iatrogenen Korrektur einer ber Feedback-Mechanismen reguliert. In der Fol-
schweren chronischen Hyponatrimie (> 48 h be- likelzelle werden durch Spaltung des Thyreoglobu-
stehend) oder bei schnellen nicht ausgeglichenen lins T4 und T3 freigesetzt und in das Blut abgegeben.
Flssigkeitsverlusten (z. B. Polyurie mit hypotonem Die fr die Synthese und Freisetzung der Schilddr-
Urin) kann es zu einer zentralen pontinen Myeli- senhormone erforderlichen Enzyme sind Dejodasen.
nolyse (CPM) mit verzgerter Entwicklung einer Neben der Schilddrse sind Leber, Muskulatur, Nie-
schlaffen Para- oder Tetraplegie, Dysphagie, Dysar- re und ZNS (Hypophyse) wesentliche Organe fr die
thrie und Koma kommen. Die Diagnose lsst sich periphere Metabolisierung von Schilddrsenhor-
mittels Kernspintomographie sichern. monen, insbesondere fr die Umwandlung in das
Besonders gefhrdet sind unterernhrte hypovol- biologisch aktive Hormon T3. ber die Dejodaseak-
mische Alkoholiker mit kombinierten Elektrolyt- tivitt wird in bestimmten Grenzen eine bedarfsge-
strungen (Hypokalimie, Hyponatrimie). rechte Versorgung des Organismus durch periphere
Umwandlung in aktives T3 erreicht.
! Deshalb: Korrektur der chronischen Hyponatrimie Wesentlich fr eine normale Funktion der Schild-
nicht berstrzen, wenn keine klinischen Herniationszei- drse ist die ausreichende Versorgung des Organis-
chen bestehen! Keine hypertone Kochsalzlsung bei der mus mit Jod. Das mit der Nahrung aufgenommene
mig symptomatischen chronischen Hyponatrimie! Jod wird im Dnndarm als Jodid resorbiert. Die hohe
Bilanzierung! Geschwindigkeit der Anhebung von S-Nat- Prvalenz an Schilddrsenerkrankungen in Deutsch-
rium um 0,5 mmol/l/h mglichst nicht berschreiten. land wird durch den Jodmangel in Trinkwasser und
Nahrungsmitteln verursacht. Dies gilt fr die eu-
thyreote Struma ebenso wie fr die Neugeborenen-
1.3 Erkrankungen der Schilddrse 11 hypothyreose und fr funktionelle Autonomien im
hheren Lebensalter. Die Jodversorgung in Deutsch-
K. Reschke, H. Lehnert land erreicht nur etwa 50 % der von der WHO emp-
fohlenen Jodaufnahme (Tab. 1.15). Im Mittelpunkt
gesundheitspolitischer Bemhungen muss daher
1.3.1 Grundlagen
eine Verbesserung der Jodversorgung der Bevlke-
Schilddrsenhormone regulieren eine Vielzahl rung stehen.
zellulrer Funktionen, z. B. Wachstums- und Stoff- Funktionsstrungen der Schilddrse knnen
wechselprozesse sowie die Myokardfunktion, und durch unterschiedliche Erkrankungen verursacht
sind fr Entwicklungsvorgnge wie die Differen- werden. Andererseits ist nicht jede Erkrankung der
zierung des zentralen Nervensystems von entschei- Schilddrse mit einer Funktionsstrung verbun-
dender Bedeutung.
Ihre Synthese steht unter der Kontrolle des Hy-
pothalamushormons TRH (Thyreotropin-releasing- Tabelle 1.15 Empfehlungen zur tglichen Jodzufuhr
Hormon) und des TSH (Thyreoideastimulierendes (WHO)
Hormon) der Hypophyse. Thyreozyten bilden Funk-
tionseinheiten, so genannte Follikel. Der von den Fol- g Jod/Tag
likeln umschlossene Raum dient der Synthese und
Kinder 100
Speicherung der Schilddrsenhormone im Kolloid.
Jugendliche und Erwachsene 180200
Das Follikellumen enthlt Schilddrsenhormonvor-
Schwangere 230
stufen und die Schilddrsenhormone Thyroxin (T4)
Stillende 260
und Trijodthyronin (T3) im jodierten Thyreoglobu-
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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

tischen Hyponatrimie erfolgt am besten auf der stzliche medikamentse Therapie sinnvoll sein.
Intensivstation unter Kontrolle der Ein- und Aus- Eingesetzt werden: Lithiumcarbonat (in antide
fuhr und der Elektrolyte im Serum und Urin (initi- pressiven Dosen (34 u300 mg/d), Fludrocorti-
al 2- bis 4-stndlich). son (Astonin H) (0,050,2 mg 2u/d) und Demeclo-
Bei Patienten mit einer chronischen oder rezi- cyclin (24 u300 mg/d). ADH-Antagonisten wer-
divierenden Form des Syndroms kann neben der den zzt. klinisch erprobt.
Trinkmengenbegrenzung gelegentlich eine zu-

Zentrale pontine Myelinolyse (CPM) linverband. Die bedarfsweise Freisetzung der Schild-
drsenhormone aus dem Kolloid wird durch TSH
Bei einer zu schnellen iatrogenen Korrektur einer ber Feedback-Mechanismen reguliert. In der Fol-
schweren chronischen Hyponatrimie (> 48 h be- likelzelle werden durch Spaltung des Thyreoglobu-
stehend) oder bei schnellen nicht ausgeglichenen lins T4 und T3 freigesetzt und in das Blut abgegeben.
Flssigkeitsverlusten (z. B. Polyurie mit hypotonem Die fr die Synthese und Freisetzung der Schilddr-
Urin) kann es zu einer zentralen pontinen Myeli- senhormone erforderlichen Enzyme sind Dejodasen.
nolyse (CPM) mit verzgerter Entwicklung einer Neben der Schilddrse sind Leber, Muskulatur, Nie-
schlaffen Para- oder Tetraplegie, Dysphagie, Dysar- re und ZNS (Hypophyse) wesentliche Organe fr die
thrie und Koma kommen. Die Diagnose lsst sich periphere Metabolisierung von Schilddrsenhor-
mittels Kernspintomographie sichern. monen, insbesondere fr die Umwandlung in das
Besonders gefhrdet sind unterernhrte hypovol- biologisch aktive Hormon T3. ber die Dejodaseak-
mische Alkoholiker mit kombinierten Elektrolyt- tivitt wird in bestimmten Grenzen eine bedarfsge-
strungen (Hypokalimie, Hyponatrimie). rechte Versorgung des Organismus durch periphere
Umwandlung in aktives T3 erreicht.
! Deshalb: Korrektur der chronischen Hyponatrimie Wesentlich fr eine normale Funktion der Schild-
nicht berstrzen, wenn keine klinischen Herniationszei- drse ist die ausreichende Versorgung des Organis-
chen bestehen! Keine hypertone Kochsalzlsung bei der mus mit Jod. Das mit der Nahrung aufgenommene
mig symptomatischen chronischen Hyponatrimie! Jod wird im Dnndarm als Jodid resorbiert. Die hohe
Bilanzierung! Geschwindigkeit der Anhebung von S-Nat- Prvalenz an Schilddrsenerkrankungen in Deutsch-
rium um 0,5 mmol/l/h mglichst nicht berschreiten. land wird durch den Jodmangel in Trinkwasser und
Nahrungsmitteln verursacht. Dies gilt fr die eu-
thyreote Struma ebenso wie fr die Neugeborenen-
1.3 Erkrankungen der Schilddrse 11 hypothyreose und fr funktionelle Autonomien im
hheren Lebensalter. Die Jodversorgung in Deutsch-
K. Reschke, H. Lehnert land erreicht nur etwa 50 % der von der WHO emp-
fohlenen Jodaufnahme (Tab. 1.15). Im Mittelpunkt
gesundheitspolitischer Bemhungen muss daher
1.3.1 Grundlagen
eine Verbesserung der Jodversorgung der Bevlke-
Schilddrsenhormone regulieren eine Vielzahl rung stehen.
zellulrer Funktionen, z. B. Wachstums- und Stoff- Funktionsstrungen der Schilddrse knnen
wechselprozesse sowie die Myokardfunktion, und durch unterschiedliche Erkrankungen verursacht
sind fr Entwicklungsvorgnge wie die Differen- werden. Andererseits ist nicht jede Erkrankung der
zierung des zentralen Nervensystems von entschei- Schilddrse mit einer Funktionsstrung verbun-
dender Bedeutung.
Ihre Synthese steht unter der Kontrolle des Hy-
pothalamushormons TRH (Thyreotropin-releasing- Tabelle 1.15 Empfehlungen zur tglichen Jodzufuhr
Hormon) und des TSH (Thyreoideastimulierendes (WHO)
Hormon) der Hypophyse. Thyreozyten bilden Funk-
tionseinheiten, so genannte Follikel. Der von den Fol- g Jod/Tag
likeln umschlossene Raum dient der Synthese und
Kinder 100
Speicherung der Schilddrsenhormone im Kolloid.
Jugendliche und Erwachsene 180200
Das Follikellumen enthlt Schilddrsenhormonvor-
Schwangere 230
stufen und die Schilddrsenhormone Thyroxin (T4)
Stillende 260
und Trijodthyronin (T3) im jodierten Thyreoglobu-
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

den. So stellt z. B. die Struma nur ein Symptom un- Tabelle 1.16 Erkrankungen, die mit einer Struma
terschiedlicher Erkrankungen dar, sie kann sowohl assoziiert sind
bei normaler Stoffwechsellage als auch bei der Hy-
euthyreote Jodmangelstruma
po- oder Hyperthyreose sowie bei entzndlichen
Hyperthyreose
Schilddrsenerkrankungen vorkommen.
Hypothyreose
Thyreoiditis
1.3.2 Euthyreote Struma Schilddrsenkarzinome
Schilddrsenhormonresistenz
I Definition und Epidemiologie Einnahme strumigener Substanzen
Akromegalie
Jede Vergrerung der Schilddrse wird als Struma
systemische Erkrankungen (Metastasen,
bezeichnet; man unterscheidet diffuse Strumen von
Lymphom, Sarkoidose)
knotigen Vernderungen. Eine tiologische Zuord-
nung bleibt dabei unbercksichtigt. Letztlich kann
jede Schilddrsenerkrankung mit einer Strumaent-
wicklung einhergehen (Tab. 1.16). I Klinik und Diagnostik
Die hufigste Schilddrsenerkrankung in Deutsch-
land ist die euthyreote Jodmangelstruma. Die Inzi- Eine Struma wird aufgrund lokaler Beschwerden
denz wird auf ca. 30 % geschtzt. wie Druck- oder Klogefhl, Schluckbeschwerden,
Luftnot oder Missempfindungen beim Tragen en-
I tiologie/Pathogenese ger Kleidung am Hals diagnostiziert. Hufig wird sie
auch zufllig bei der klinischen Untersuchung oder
Hauptursache fr die Strumaentwicklung ist der bei einer Ultraschalluntersuchung des Halses ent-
intrathyreoidale Jodmangel, auf den die Schild- deckt.
drse mit einer Hyperplasie der Thyreozyten rea- Erst bei einer ausgeprgten Schilddrsenvergr-
giert. Dabei werden durch den alimentren Jodman- erung treten mechanische Beschwerden wie Stri-
gel lokale Regulationsmechanismen aktiviert, die dor, Heiserkeit oder Halsveneneinflussstauung auf.
zur Freisetzung von Wachstumsfaktoren wie EGF Bei der Anamneseerhebung mssen insbeson-
(epidermal growth factor) und IGF-I (Insulin-like dere eine familire Hufung von Erkrankungen der
growth factor I) und damit zum Schilddrsenzell- Schilddrse, bereits erfolgte Therapien wegen einer
wachstum fhren. In Phasen hormoneller Umstel- Schilddrsenerkrankung und die Einnahme strumi-
lung wie Pubertt, Schwangerschaft und Menopau- gener Medikamente (Lithium, Thyreostatika) erfragt
se reagiert die Schilddrse besonders empfindlich werden.
auf den Jodmangel. Der Palpationsbefund einer vergrerten Schild-
TSH hat keine eigene wachstumsstimulierende drse kann nach den WHO-Kriterien eingeteilt wer-
Aktivitt, sondern wirkt im Jodmangelzustand indi- den (Tab. 1.17), bedarf aber immer einer sonogra-
rekt durch eine TSH- bzw. cAMP-vermittelte Expres- phischen Sicherung und Volumenbestimmung.
sion von IGF-1 (Abb. 1.3). Gleichzeitig knnen die Echostruktur und knotige
Vernderungen, die einer Palpation nicht zugng-
lich waren, erfasst werden. Nach sonographischen
alimentrer Jodmangel Kriterien ist ein Volumen grer als 18 ml bei Frau-
en und 24 ml bei Mnnern als Struma definiert. Die
Berechnung des Volumens erfolgt nach der Formel
intrathyreoidaler
TSH
Jodmangel
Tabelle 1.17 WHO-Klassifikation der Struma

IGF-1 Jodlipide Grad 0 a keine Struma


EGF TGF-Beta
b tastbare, aber nicht sichtbare Struma

Grad I tastbare und bei zurckgebeugtem


Hypertrophie Hyperplasie Kopf eben sichtbare Struma

Grad II sichtbare Struma


Abb. 1.3 Pathogenese der euthyreoten Struma (mod. nach
Grad III groe sichtbare Struma
Grtner).
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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

fr das Rotationsellipsoid (vereinfacht: Lnge u Brei- Sicherung der Euthyreose verzichtet werden, an-
te u Tiefe u 0,5). sonsten empfiehlt sich eine TSH-Bestimmung zur
Die weitere Diagnostik umfasst die Abklrung Abklrung der Stoffwechsellage. ber das weitere
der Schilddrsenfunktion. Bei fehlenden anamnes- Vorgehen bei nachgewiesener Knotenstruma wird
tischen und klinischen Hinweisen einer Schilddr- spter berichtet.
senfunktionsstrung kann auf eine laborchemische

I Therapie

Therapie
Eine Strumatherapie sollte mglichst frh be-
Fr eine kausale Therapie der euthyreoten Stru- gonnen werden, wahrscheinlich ist lebenslang
ma muss eine ausreichende Jodversorgung er- auf eine ausreichende Jodzufuhr zu achten.
reicht werden. Eine ausschlielich mit L-Thyroxin behandelte
Trotz Verwendung jodierten Speisesalzes wird Struma verarmt weiterhin an Jod und erreicht
tglich nur etwa die Hlfte der von der WHO innerhalb kurzer Zeit nach Beendigung der Hor-
empfohlenen Jodidmenge aufgenommen. moneinnahme wieder die Gre vor Thera-
In der Pubertt und bei jungen Erwachsenen ist piebeginn. Daher ist diese Therapieform heute
eine Therapie mit 200 g Jodid/d zu bevorzu- nicht mehr zu empfehlen.
gen. Je lnger eine Struma besteht, desto grer ist
Eine Kombinationstherapie von Jodid mit L- die Wahrscheinlichkeit autonomer Follikelare-
Thyroxin ist mglich, dabei hat sich ein Konzent- ale in der Schilddrse, sodass durch die Thera-
rationverhltnis von 2:1 als besonders effektiv pie eine Hyperthyreose ausgelst werden kann.
in der Strumaverkleinerung gezeigt. Die Kom- Entschliet man sich im hheren Lebensal-
binationstherapie bietet weiterhin die Mglich- ter (> 60. Lebensjahr) zur Therapie, sollten ein
keit einer individuell am TSH-Wert angepass- Schilddrsenwachstum dokumentiert und ei-
ten L-Thyroxinmenge. Das TSH sollte unter der ne relevante Autonomie (TSH, ggf. Szintigraphie
Therapie im unteren Normbereich liegen (0,5 unter Suppressionsbedingungen) ausgeschlos-
1 mU/l) und eine TSH-Suppression vermieden sen sein.
werden. Fr die Verlaufsuntersuchungen sind zunchst
jhrliche klinische und sonographische Kontrol-
len empfehlenswert.

1.3.3 Struma nodosa I Pathogenese

I Definition und Epidemiologie Benigne Knoten entstehen in der Schilddrse infol-


ge eines lange bestehenden Jodmangels mit Freiset-
Knotenbildung kann sowohl in einer diffusen Stru- zung lokaler Wachstumsfaktoren und infolge von
ma als auch in einer normal groen Schilddr- Mutationen.
se ausgelst werden. Fr ein Jodmangelgebiet wie Follikelzellen besitzen unterschiedliche Prolife-
Deutschland betrgt die Hufigkeit knotiger Schild- rations- und funktionelle Eigenschaften, dies wird
drsenvernderungen ca. 30 %. Im Laufe des Alters durch den Begriff thyreoidale Heterogenitt er-
ist eine Zunahme der Knotenbildung zu beobachten, klrt.
sodass sich fr ber Fnfzigjhrige eine Hufigkeit Einem Teil von Schilddrsenknoten liegen soma-
von 40 bis 50 % ergibt. tische Mutationen zugrunde. Fr Deutschland wird
Aber auch in einer normal groen Schilddrse ist bei der Entstehung autonomer Adenome eine Muta-
eine Knotenbildung mglich. Sie kann durch Thyreo- tionsrate von 40 bis 50 % vermutet. Somatische Mu-
zytensubpopulationen mit verschiedenen Prolifera- tationen haben monoklonale oder auch polyklonale
tionseigenschaften und unterschiedlichem funktio- Knoten zur Folge. Auch das gemeinsame Vorkom-
nellen Potenzial erklrt werden und wird durch den men von Knoten sowohl mono- als auch polyklona-
Begriff der thyreoidalen Heterogenitt charakteri- len Ursprungs in einer Schilddrse ist mglich.
siert. Dabei fhrt eine fokale Hyperplasie schlielich Mutationen im TSH-Rezeptor oder nachgeschal-
zur Knotenbildung. teter Proteine fhren zu einer funktionellen Akti-
vierung (funktionelle Autonomie), wogegen Knoten
mit alleiniger Proliferationstendenz unter Verlust
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

einer aktiven Jodaufnahme szintigraphisch als kal- eine Punktionszytologie erfolgen sollte. Sind bei Pa-
te Knoten identifiziert werden knnen. tienten mit Autoimmunthyreoiditis in der Schild-
In der wachsenden Schilddrse mssen letztlich drsensonographie echoarme Knoten nachweisbar,
auch narbige Vernderungen infolge von Blutungen muss eine weitere Abklrung erfolgen, insbesonde-
als Ursache fr die Knotenentstehung angenommen re sollte ein Lymphom ausgeschlossen werden.
werden. Die Feinnadelpunktion erreicht in den Hnden
eines in der Technik Gebten eine hohe Sensitivitt
I Klinik und Diagnostik (75 bis 95 %) und auch Spezifitt (ca. 95 %) in der Ab-
klrung knotiger Schilddrsenvernderungen. Etwa
Bei der Anamneseerhebung sind vor allem voraus- 15 bis 17 % der Befunde der Feinnadelpunktion sind
gegangene Therapien einer Schilddrsenerkran- nicht aussagefhig fr eine korrekte Diagnose. Haupt-
kung, Bestrahlungen im Halsbereich und Schilddr- ursache ist hierbei eine zu geringe Zellzahl. Wird ein
senerkrankungen der Familie zu bercksichtigen. Knotenwachstum dokumentiert, sollte eine Kont-
Symptome eines schnellen lokalen Wachstums, rollpunktion erfolgen. Falsch positive Befunde er-
wie Druck- oder Schluckbeschwerden sollten er- geben sich in 1 %. Knoten, die einen Durchmesser
fragt werden. Auf Heiserkeit, Schluckverschieblich- unter 1,5 cm haben, knnen gezielt ultraschallge-
keit eventuell tastbarer Knoten und Lymphknoten- sttzt punktiert werden, da die Nadelspitze im Kno-
schwellungen muss bei der klinischen Untersuchung ten geortet werden kann.
besonders geachtet werden. Zu den benignen Schilddrsenknoten gehren
Zur diagnostischen Abklrung gehrt die Bestim- die nodulre adenomatse Hyperplasie, follikul-
mung der Stoffwechsellage. Bei Euthyreose muss re Adenome und Kolloidknoten. In seltenen Fllen
eher an das Vorliegen kalter Knoten oder kleinerer kann sich auch eine lymphozytre Thyreoiditis in
fokaler Autonomien gedacht werden, die aufgrund einem Knotenbefund manifestieren. Etwa 20 % der
ihrer Gre noch keine funktionelle Relevanz er- Knoten sind nach sonographischen Kriterien als Zys-
langt haben. Ein supprimiertes TSH oder eine Hy- ten zu identifizieren. Bei Zysten mit mehr als 3 cm
perthyreose lassen hyperfunktionelle Knoten an- Durchmesser und mit gemischt zystisch-soliden An-
nehmen. teilen besteht ein erhhtes Karzinomrisiko, sodass
Die sonographische Untersuchung der Schild- bei der Feinnadelpunktion mglichst solide Zysten-
drse dient der morphologischen Beurteilung foka- anteile erfasst und zytologisch beurteilt werden
ler Vernderungen (Knoten, Zysten, Verkalkungen) sollten.
und der Bestimmung des Schilddrsen- sowie des Eine Sonderstellung nimmt der zytologische Be-
Knotenvolumens. Sonographisch lassen sich solide, fund einer follikulren Neoplasie ein. Hier kann
zystische und gemischt zystisch-solide Knoten un- nur eine histologische Untersuchung zwischen ei-
terscheiden. Knoten mit echofreiem, echogleichem ner benignen Vernderung (follikulres Adenom)
oder echoreicherem Muster haben ein sehr geringes und einem follikulren Karzinom unterscheiden, so-
Karzinomrisiko. dass diese Patienten eine operative Therapie ben-
Sonographische Kriterien fr Malignitt sind tigen. Bei der follikulren Neoplasie entwickeln sich
echoarme Knoten (Karzinomhufigkeit 5 bis 10 %), in einer Hufigkeit von 15 bis 30 % Karzinome.
ein inkompletter peripherer Randsaum und eine ir- Die Indikation zur Durchfhrung einer Szintigra-
regulre Abgrenzbarkeit von der Umgebung sowie phie mit 99mTechnetium besteht in der differenzial-
eine intranodulre Vaskularisation. Auch fein ver- diagnostischen Abklrung fokaler Autonomien und
teilte oder schollige Mikroverkalkungen finden sich kalter Knoten. Eine Differenzierung zwischen be-
insbesondere bei papillren oder medullren Karzi- nignen und malignen Schilddrsenvernderungen
nomen. Als suspekter Befund muss auch ein solit- ist nicht mglich. Knoten unter 10 mm Durchmes-
rer echoarmer Knoten beim Mann angesehen wer- ser stellen sich szintigraphisch hufig nicht dar. Die
den, er bedarf in jedem Fall einer Abklrung durch Abgrenzung autonomer Adenome gelingt bei klei-
eine Punktionszytologie. neren Knoten mit der so genannten Suppressions-
Auch kalte Knoten in einer Basedow-Struma und szintigraphie durch quantitative Auswertung des
multinodse Strumen nach einer Bestrahlung der 99mTc-Uptakes vor und nach der Gabe von Schild-

Halsregion sind suspekt hinsichtlich maligner Ver- drsenhormon.


nderungen, sodass unbedingt eine Abklrung durch

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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

I Therapie Eine medikamentse Therapie ist vermutlich

Therapie
Nach den Ergebnissen der Feinnadelbiopsie ms- nur in den ersten Jahren nach Strumaentstehung
sen etwa 5 % der Patienten wegen eines Malignom- sinnvoll. Immer sollte berlegt werden, ob durch
verdachtes operiert werden. Bei 5 % der Patienten eine Jodidtherapie (oder kombinierte Jodid/L-
kann die Zytologie ein Karzinom nicht sicher aus- Thyroxintherapie) ein weiteres Schilddrsen- und
schlieen, bei weiteren 5 % besteht ein klinischer Knotenwachstum oder zumindest die Neubildung
Malignomverdacht (derber Tastbefund, Infiltration von Knoten verhindert werden knnen. Dies gilt
der Umgebung mit fehlender Verschieblichkeit des besonders fr Patienten nach einer Schilddr-
Knotens, Lymphknotenschwellung), sodass in die- senoperation aufgrund einer Knotenstruma, hier
sen Fllen eine Operation empfehlenswert ist. gilt eine medikamentse Therapie zur Rezidivpro-
Ob eine Operation oder eine sonographische phylaxe heute als obligat. Das Volumen des ver-
Verlaufskontrolle empfohlen wird, ist immer eine bliebenen Restgewebes entscheidet ber die Art
individuelle Entscheidung. Knoten treten mit zu- der Behandlung, bei Resten < 6 ml ist eine allei-
nehmendem Alter hufiger auf und zeigen im Lau- nige L-Thyroxinbehandlung, bei greren Resten
fe der Jahre meist eine Wachstumstendenz. Eine die kombinierte Therapie mit L-Thyroxin und Jo-
abwartende Haltung ist gerechtfertigt bei einem did und im Einzelfall nach Entfernung eines sin-
sonomorphologisch unaufflligen Knoten mit ei- gulren Knotens auch eine Jodidtherapie zu emp-
ner Gre kleiner als 1,5 cm, bei negativer Fami- fehlen. Kontrollen der Stoffwechsellage (TSH) und
lienanamnese hinsichtlich maligner Schilddrsen- Sonographien sollten alle 6 bis 12 Monate erfol-
erkrankungen und wenn keine Bestrahlung in der gen.
Halsregion erfolgte.

1.3.4 Hyperthyreose toimmunprozess ausgelst. Es resultiert eine Infilt-


ration der Schilddrse mit Lymphozyten und mo-
Morbus Basedow nonukleren Zellen und eine Antikrperproduktion.
TSH-Rezeptor-Antikrper (TRAK) fhren zu einer
I Definition dauerhaften Stimulation des Rezeptors und nachfol-
genden Stimulation der Schilddrsenhormonsyn-
In einem Strumaendemiegebiet werden nur et- these. Durch eine T-Zell-vermittelte intrathyreoida-
wa 30 % der Hyperthyreosen durch eine Autoim- le Zytokinproduktion wird der Autoimmunprozess
munerkrankung, den Morbus Basedow, verursacht. perpetuiert.
Der Merseburger Arzt Karl-Adolf von Basedow be- Neben der genetischen Prdisposition gelten als
schrieb 1840 erstmals die nach ihm benannte Tri- mgliche Auslsemechanismen fr den Autoim-
as aus Struma, Tachykardie und Exophthalmus, die munprozess Virusinfekte, bakterielle Epitope mit
klassische Symptome einer Autoimmunhyperthyre- Strukturhnlichkeiten zum TSH-Rezeptor, Umwelt-
ose beschreibt. faktoren wie Stress, ein erhhtes alimentres Jodan-
gebot, Rauchen und die Therapie mit immunmodu-
lierenden Sustanzen wie Interferon-D. Fr Kaukasier
I tiologie/Pathogenese
ist eine erhhte Assoziation der Erkrankung mit den
Die Pathogenese dieser Erkrankung ist sehr kom- Gewebsantigenen HLA-DR 3 und B 8 gefunden wor-
plex und bis heute noch nicht in allen Einzelheiten den.
bekannt. Die Manifestation der Autoimmuner-
krankung an der Schilddrse fhrt zur Hyperthy-
I Klinik und Diagnostik
reose und am Retroorbitalgewebe zur endokrinen
Orbitopathie, sehr selten knnen die Prtibialregion Hauptsymptome der Hyperthyreose sind ein ver-
mit einem prtibialen Myxdem und die Fingerend- strktes Schwitzen mit feuchtwarmer und sam-
glieder mit der Akropachie beteiligt sein. tiger Haut, tachykarde Herzrhythmusstrungen,
Wahrscheinlich infolge einer vernderten Immun- Gewichtsverlust, Dyspnoe, Muskelschwche und
abwehr (gestrte T-Zell-Toleranz) wird vor dem Leistungsinsuffizienz. An psychischen Symptomen
Hintergrund genetischer Vernderungen (u. a. As- dominieren verstrkte Reizbarkeit, Unruhe, Tremor
soziation mit bestimmten MHC-Allelen und Po- und Schlafstrungen. Eine Diarrh ist hufig zu fin-
lymorphismen im Gen, welches das zytotoxische den.
T-Lymphozyten-Antigen 4, CTLA-4, kodiert) ein Au-
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

In der Labordiagnostik finden sich neben einer lsst. Auf die Antikrperbestimmung allein zur Diag-
hyperthyreoten Stoffwechsellage (supprimiertes nosesicherung kann bei Vorhandensein einer endo-
TSH und erhhte periphere Schilddrsenhormon- krinen Orbitopathie verzichtet werden.
werte) erhhte Antikrper gegen den TSH-Rezeptor Im Sonogramm sind eine Struma, ein vergrer-
(TRAK) und gegen die Thyreozytenperoxidase (TPO- ter Tiefendurchmesser und eine Echoarmut charak-
Antikrper). Der neue humane TRAK-Assay hat ei- teristisch (diffus oder kleine echoarme Areale). In
ne Sensitivitt von nahezu 99 %, TPO-Antikrper sind der Remission normalisiert sich die Echogenitt.
bei 90 % der Patienten positiv. Thyreoglobulin-Anti- Im szintigraphischen Befund ist eine diffuse
krper sind von untergeordneter Bedeutung. Bis- Nuklidverteilung mit erhhtem 99mTc-Uptake zu er-
her ist noch unklar, ob sich fr den humanen TRAK- warten, diese Untersuchung ist zur Diagnosestel-
Assay eine Bedeutung als Prognosefaktor ableiten lung allerdings nicht erforderlich.

I Therapie
Therapie

Konversion von T4 in T3 gezeigt werden konnte. Bei


Patienten mit tachykardem Vorhofflimmern kann
Medikamentse Therapie
Verapamil zur Frequenzverlangsamung eingesetzt
Eine Autoimmunhyperthyreose wird primr thy- werden. Digitalisprparate sollten aufgrund der
reostatisch behandelt. In Deutschland stehen hheren Glykosidempfindlichkeit des Herzmus-
Thiamazol (Methimazol), Carbimazol und Pro- kels whrend der Hyperthyreose eher vermieden
pylthiouracil (PTU) zur Verfgung. Thiamazol, Car- werden.
bimazol und PTU gehren zu den Thiocarbamiden Bei Unruhezustnden und Schlafstrungen
und leiten sich strukturell vom Thioharnstoff ab. hilft eine vorbergehende Gabe von Tranquili-
Sie blockieren die Synthese der Schilddrsenhor- zern.
mone, indem die Jodisation und die Kondensation Liegt eine jodinduzierte Hyperthyreose vor,
(Hemmung der Schilddrsenperoxidase) beein- muss mit hheren Thyreostatikadosen gearbei-
flusst werden. PTU hemmt zustzlich die Konver- tet werden, da ein hoher intrathyreoidaler Jod-
sion von T4 zu T3. Am hufigsten wird Thiamazol gehalt die Wirkung der Thionamide vermindert.
eingesetzt. Carbimazol wird in Thiamazol um- Auerdem ist die Kombination mit Kaliumper-
gewandelt, dabei entsprechen 10 mg Carbimazol chlorat (Irenat) zu empfehlen, insbesondere bei
6 mg Thiamazol. einer scheinbaren Therapieresistenz trotz hoher
Die anfngliche Dosis richtet sich nach der Thiamazoldosen. Kaliumperchlorat hemmt kom-
Schwere der Hyperthyreose, die sich an klinischen petitiv die Jodaufnahme in die Schilddrse und
Gesichtspunkten orientiert und die Hhe der schwemmt nicht organifiziertes Jod aus der Schild-
Schilddrsenhormonwerte bercksichtigen soll- drse aus. Dosis: 3 u 1030 Tropfen/d.
te. Durch die Verbesserung der Jodversorgung in Tritt unter einer Thiamazoltherapie eine aller-
Deutschland vermindert sich das Ansprechen auf gische Hautreaktion auf, kann auf eine PTU-Be-
Thionamide, sodass beim Morbus Basedow eine handlung gewechselt werden. Die allgemein bli-
Anfangsdosis von 20 mg gewhlt werden kann. Bei che Dosis liegt bei 50150 mg/d.
hherer Thiamazoldosis muss mit einer greren Wenn es zum Transaminasenanstieg kommt,
Nebenwirkungsrate in Form von allergischen Haut- sollte versucht werden, mit einer niedrigen Dosis
reaktionen, Arthralgien und auch Blutbildvernde- Thiamazol weiterzubehandeln. Da das Risiko der
rungen gerechnet werden. Da vergleichende Stu- Entwicklung einer Hepatitis mit fulminantem Le-
dien mit 10 und 40 mg Thiamazol/d zeigen konnten, berversagen unter PTU hher ist als unter Thiama-
dass die Zeit bis zum Erreichen einer euthyreoten zol, bleibt als therapeutische Alternative lediglich
Stoffwechsellage nur wenig unterschiedlich war, die Behandlung mit Kaliumperchlorat.
die Nebenwirkungsrate sich aber signifikant un- Die Kontrolle der peripheren Hormonwer-
terschied, sollte eine niedrigere Anfangsdosis ge- te empfiehlt sich zu Beginn der thyreostatischen
whlt werden. Therapie alle drei bis vier Wochen. Schwerwiegen-
Treten infolge der Hyperthyreose tachykarde de Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression
Herzrhythmusstrungen auf, kann eine sympto- bis zur aplastischen Anmie oder toxisches Leber-
matische Therapie erfolgen. Bei einer Sinustachy- versagen treten hufiger in den ersten Behand-
kardie ist die Gabe von Beta-Blockern empfehlens- lungswochen auf, sodass Blutbild und Transami-
wert. Propranolol ist dabei am vorteilhaftesten, nasen berprft werden sollten.
weil unter diesem Prparat eine Hemmung der

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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

! Cave: Patienten unter einer Thiamazoltherapie sind Hemithyreoidektomie mit Belassen eines einsei-
auf die Gefahr dieser Nebenwirkungen und die Not- tigen kleinen Schilddrsenrestes. Fr die Operati-
wendigkeit einer sofortigen Therapiepause beim Auf- onsstrategie sind die regelmige Darstellung des
treten einer Angina, eines hoch fieberhaften Infektes, Nervus recurrens und der Epithelkrperchen er-
von Lsionen der Mundschleimhaut oder gehuften forderlich. In der Hand eines erfahrenen Chirurgen
Hmatomen zu unterrichten. In diesen Fllen sollte das liegt das Risiko einer persistierenden Rekurrens-
Thyreostatikum abgesetzt und umgehend eine Blut- parese mit bleibender Stimmbandlhmung eben-
bildkontrolle veranlasst werden. so wie das eines persistierenden Hypoparathyreo-
idismus bei unter 1 %.
Nach Normalisierung der peripheren Hormone Ca. 80 % der Patienten bentigen eine lebens-
wird mit der niedrigst mglichen Erhaltungsdosis lange T4-Substitution, die bereits einige Tage
behandelt (z. B. 2,510 mg Thiamazol). TSH kann postoperativ beginnen sollte (z. B. 75 g L-Thyr-
bei einigen Patienten mit Morbus Basedow suppri- oxin/d).
miert bleiben, hier sollte die Dosis auf eine dau- Bei Patienten mit einer endokrinen Orbitopathie
erhafte Normalisierung der peripheren Schilddr- konnte nach der subtotalen Schilddrsenopera-
senhormonwerte ausgerichtet sein. tion und einer postoperativen L-Thyroxingabe kei-
Stellen sich trotz einer niedrigen Thiamazoldo- ne Verschlechterung des Augenbefundes beobach-
sis Hypothyreosezeichen ein (insbesondere Ge- tet werden.
wichtszunahme und Schilddrsenwachstum) oder
sind Kontrolluntersuchungen nur in greren Ab-
Radiojodtherapie
stnden mglich, kann eine Kombinationstherapie
mit L-Thyroxin erfolgen. Hier gengt im Allgemei- Auch die Radiojodtherapie hat die Ausschaltung des
nen eine Dosis von 2550 /my;g/d. Schilddrsengewebes und damit die Beendigung
Nach der empfohlenen Therapiedauer fr Pati- des Autoimmunprozesses zum Ziel. Als nachtei-
enten mit Morbus Basedow von ein bis eineinhalb lig ist die in vielen Regionen Deutschlands geringe
Jahren tritt eine Remission bei 50 % der Patienten Anzahl von Therapiepltzen zu nennen, sodass
ein. Rezidive treten bevorzugt in den ersten zwei Wartezeiten von bis zu einem Jahr in die Therapie-
Jahren nach Therapieende auf. Hhere Thyreosta- planung einbezogen werden mssen. Im hheren
tikadosen oder lngere Therapiezeiten haben kei- Lebensalter oder beim Vorliegen weiterer schwer-
nen Einfluss auf die Remission. Bisher existieren wiegender Erkrankungen ist der Radiojodtherapie
keine sicheren Prdiktoren fr eine dauerhafte Re- als dem schonenderen Verfahren der Vorzug zu
mission. geben. Fr die Radiojodtherapie des M. Basedow
Beim Rezidiv ist nach Wiedereinleitung der thy- sind hhere 131J-Dosen von 150 bis 200 Gy erfor-
reostatischen Therapie eine rasche definitive The- derlich.
rapie (Operation oder Radiojodtherapie) zu emp- Ein erhhtes Risiko fr genetische Strungen
fehlen. oder Krebserkrankungen lie sich nicht beobach-
ten, trotzdem ist eine primre Radiojodtherapie
Operative Therapie bei jungen Frauen nicht empfehlenswert.
Eine Radiojodtherapie kann zur Verschlechte-
Bei der Operation wird eine subtotale Schilddr- rung einer endokrinen Orbitopathie fhren. Bei
senentfernung mit einem Schilddrsenrest von Patienten mit bekannter Orbitopathie sollte da-
ca. 3 ml angestrebt. Unter dieser Behandlung tre- her auf eine Radiojodtherapie verzichtet oder die-
ten Rezidive uerst selten auf. Es stehen zwei se nur unter einer Cortisonbehandlung durchge-
gleichwertige Operationsverfahren zur Verf- fhrt werden.
gung: die subtotal beidseitige Resektion und die

Endokrine Orbitopathie tienten beobachtet. Zeichen der Augenbeteiligung


findet man bei bis zu 90 %, die schwere Erkrankung
I Definition und Epidemiologie entwickelt sich bei 35 % der Patienten. Selten tritt
sie auch ohne gleichzeitige Hyperthyreose auf.
Die endokrine Orbitopathie ist die hufigste extra-
thyreoidale Manifestation der Autoimmunthyreo-
pathie. Sie wird bei mehr als 50 % aller Basedow-Pa-
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

I tiologie/Pathogenese begrenzten knchernen Orbitalraum fhrt dies zu


einer Protrusio bulbi sowie zu Lidschwellungen.
Auch an der Pathogenese der Orbitopathie sind Wachstumsfrdernde Faktoren und Proteasen ver-
autoreaktive T-Lymphozyten beteiligt. Nach dem strken diesen Prozess.
Einwandern der gegen ein Schilddrsenantigen Das Rauchen trgt vermutlich durch eine Beein-
gerichteten Zellen erkennen sie gemeinsam mit HLA- flussung des Immunsystems zur Verschlechterung
Antigenen prsentierte Epitope auf retroorbitalem der Orbitopathie bei.
Gewebe. Dabei stellt der TSH-Rezeptor offenbar ein
Antigen dar, da seine Expression in Binde- und Fett- I Klinik
gewebe des Retroorbitalraumes nachgewiesen wer-
den konnte. Auch hier modulieren und verstrken Die klinische Einteilung erfolgt nach Schweregraden,
Adhsionsmolekle, Zytokine und Wachstumsfak- z. B. in sechs Stadien (Tab. 1.18) oder nach dem kli-
toren den Entzndungsprozess. Neben den T-Lym- nischen Aktivittsscore (CAS, Tab. 1.19).
phozyten sind B-Zellen, Makrophagen und dendri- Augenmuskelparesen verursachen Doppelbilder,
tische Zellen an den Immunreaktionen beteiligt. bei strkerem Druckanstieg muss an die Entwick-
Infolge der Entzndungsreaktion im retroorbi- lung einer Optikusneuropathie mit drohendem Vi-
talen Muskel-, Binde- und Fettgewebe kommt es susverlust gedacht werden.
zu Protrusio, Diplopie und periorbitaler Schwel- Auerdem stellt die endokrine Orbitopathie eine
lung. Die Akkumulation von Glykosaminoglykanen erhebliche psychische Belastungssituation fr den
ruft aufgrund ihrer hydrophilen Eigenschaften ei- Patienten dar und fhrt daher zu einer deutlichen
ne Volumenzunahme des Gewebes hervor. Im eng Beeintrchtigung der Lebensqualitt.

I Therapie
Therapie

Die Retrobulbrbestrahlung kann z. B. mit einer


Die Therapie der Orbitopathie erfordert die gute Gesamtdosis von 1620 Gy ber 10 Einzeldosen
Zusammenarbeit von Ophthalmologen, Endokri- verteilt durchgefhrt werden. Dabei muss be-
nologen und Radiologen. Sie ist vom Stadium der achtet werden, dass eine Latenz zwischen appli-
Erkrankung abhngig. zierter Dosis und Wirkungsbeginn besteht.
Vor Beginn einer speziellen Therapie sollte die
Schilddrsenstoffwechsellage berprft werden. Sollten trotz der genannten Therapieoptionen die
Hyper- oder auch Hypothyreosen beeinflussen die Protrusio bulbi, Augenmuskelparesen oder eine
Orbitopathie negativ, sodass die Euthyreose erstes Oberlidretraktion persistieren, sind kosmetische
Therapieziel sein muss. Korrekturen mglich (Entfernung retroorbitalen
Bei einer leichten Protrusio ist zunchst nur ei- Fettgewebes, Augenmuskelkorrektur, Lidverlnge-
ne symptomatische Therapie (z. B. Trnenersatz- rung). Dazu ist allerdings ein Stillstand des flori-
mittel, Schlafen mit erhhtem Kopfende) erforder- den Entzndungsprozesses ber mindestens sechs
lich. Bei strker ausgeprgten Befunden mssen Monate zu fordern.
eine Glucocorticoidtherapie und/oder eine Retro- Bei einem drohenden Visusverlust muss neben
bulbrbestrahlung erwogen werden. der hoch dosierten Glucocorticoidgabe (z. B. 1 g
Glucocorticoide und die Retrobulbrbestrah- Prednisolon/d in den ersten Tagen oder Methyl-
lung sind als gleichwertige Verfahren in der Be- prednisolon zu Beginn 500 mg/Woche) eine Or-
handlung des Entzndungsprozesses anzusehen, bitadekompressions-Operation in die therapeuti-
wobei die Retrobulbrbestrahlung insbesondere schen berlegungen einbezogen werden.
bei neu aufgetretenen Augenmuskelparesen wirk- Bei allen die Schilddrsenerkrankung betref-
sam ist. fenden Therapiemanahmen wie Operation oder
Die Anfangsdosis einer Prednisolontherapie Radiojodtherapie muss an die Einhaltung der
sollte 60 bis 80 mg/d betragen, die Dosis wird Euthyreose gedacht werden, um eine erneute Ver-
schrittweise z. B. um 10 mg/Woche reduziert. schlechterung der Orbitopathie zu vermeiden.

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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

Tabelle 1.18 Stadieneinteilung der endokrinen Orbitopathie (nach Werner)

Stadium I Beschwerden (Fremdkrpergefhl, Trnen, Lichtscheu, retrobulbres Druckgefhl)


a) leicht ausgeprgt
b) mittelgradig
c) stark ausgeprgt

Stadium II Lidretraktion und Bindegewebsbeteiligung (Konjunktivitis, Chemosis, periorbitale


Schwellungen)
a) leicht ausgeprgt
b) mittelgradig
c) stark ausgeprgt

Stadium III Protrusio


a) leicht ausgeprgt
b) mittelgradig
c) stark ausgeprgt

Stadium IV Augenmuskelblockaden (Doppelbilder)


a) Doppelbilder in eine Blickrichtung, keine Muskelblockaden
b) Muskelblockaden mit oder ohne Doppelbilder
c) deutliche Einschrnkung der Bulbusmotilitt in mehrere Richtungen, fixierter Bulbus

Stadium V Hornhautaffektion
a) Stippung
b) Ulzeration
c) Nekrose, Perforation

Stadium VI Sehnervbeteiligung
a) leicht (Visus 0,80,3)
b) mittel (Visus 0,30,1)
c) schwer (Visus 0,1)

Tabelle 1.19 Klinischer Aktivittsscore (CAS) bei der oder multifokale Autonomie) oder die gesamte
endokrinen Orbitopathie (nach Mourits) Schilddrse betreffen (disseminierte Autonomie).
Hauptursache der funktionellen Autonomie ist in
spontaner retrobulbrer Schmerz
einem Strumaendemiegebiet wie Deutschland der
Schmerz bei Augenbewegungen
Jodmangel.
Liderythem
Die Prvalenz der Autonomie betrgt in Deutsch-
konjunktivale Injektion
land ca. 40 %. Zwei Drittel aller Autonomien sind
Chemosis
multifokal oder disseminiert. Autonomes Schilddr-
Karunkelschwellung
sengewebe nimmt im Laufe des Lebens zu, dies er-
Liddem oder -fllung
klrt die wesentlich grere Anzahl von Hyperthy-
Bewertung: pro Manifestation 1 Punkt
reosen mit zunehmendem Alter. Untersuchungen
Aktive EO > 3 Punkte
an euthyreoten Probanden haben gezeigt, dass im
Laufe des Lebens ein Abfall des TSH und ein Anstieg
von T3 und T4 zu verzeichnen ist. Das kritische Vo-
Funktionelle Autonomie lumen, bei dem mit dem Auftreten einer Hyperthy-
reose zu rechnen ist, wurde mit ca. 8 ml berechnet
I Pathogenese und entspricht etwa einem Knotendurchmesser von
2,5 bis 3 cm.
Strumawachstum und die Neubildung von Folli- Das Auftreten einer Hyperthyreose korreliert
keln fhren zu einer (poly-)klonalen Autonomie. oberhalb des kritischen Knotenvolumens eng mit
Wachsen Follikel mit funktionsautonomen Ei- dem vorhandenen Jodangebot. Es konnte nachge-
genschaften, die der normalen TSH-Kontrolle nicht wiesen werden, dass der tgliche Verzehr jodhal-
mehr unterliegen, entsteht eine Hyperthyreose. Au- tigen Speisesalzes dabei ohne Relevanz war. Erst
tonomes Gewebe kann als Knoten auftreten (uni- ein greres Jodangebot, z. B. durch Kontrastmit-
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

telapplikation oder die Einnahme jodhaltiger Medi- Vor der Einleitung der Therapie erfolgt eine thy-
kamente, kann eine Hyperthyreose auslsen. reostatische Behandlung, um eine euthyreote
Stoffwechsellage zu erreichen.
Die Radiojodtherapie ist ein schonenderes Ver-
I Klinik und Diagnostik
fahren, es ist in Deutschland jedoch mit einer Warte-
Das klinische Erscheinungsbild der Hyperthyreose zeit bis zur Durchfhrung der Therapie zu rechnen.
infolge einer Autonomie ist von dem der immuno- Um gesundes Schilddrsengewebe vor der radioge-
genen Form bei fehlender Ophthalmopathie nicht nen Zerstrung zu schtzen, ist zum Zeitpunkt der
zu unterscheiden. Radiojodtherapie ein supprimiertes TSH zu fordern.
Diagnostisch steht die Bestimmung eines suppri- Die Volumenverkleinerung nach der Therapie be-
mierten TSH und erhhter peripherer Schilddrsen- trgt ca. 2050 %, kalte Knoten bleiben in ihrer Gr-
hormone (z. B. T3 und fT4) an erster Stelle. Schild- e unverndert und sind eine relative Kontraindi-
drsenantikrper (vor allem TRAK) sind negativ. kation fr die Therapie. Die Gefahr einer trachealen
Eine sonographische Untersuchung der Schild- Kompression infolge der lokalen Strahlenwirkung
drse mit dem Nachweis einer Knotenstruma ist relativ gering, sollte aber bei lange bestehenden
schliet sich an. 75 % der Adenome imponieren als groen Strumen mit hochgradiger Einengung der
echoarme Knoten, 25 % sind infolge regressiver Ver- Trachea vor der Therapie beachtet werden. Nach der
nderungen und Narbenbildungen echoreich. Bei Radiojodtherapie ist mit einer Latenz von drei bis
der disseminierten Autonomie fehlen Knoten, sono- vier Wochen bis zum Wirkungseintritt zu rechnen.
graphisch lassen sich jedoch meist regressive Ver- Der Therapieerfolg wird im Allgemeinen nach ei-
nderungen (inhomogenes Echomuster, Verkalkun- nem halben Jahr durch eine Szintigraphie berprft.
gen) nachweisen. Je nach der gewhlten Dosis des Radiopharmakons
Beweisend fr die Autonomie ist eine Szintigra- wird eine Euthyreose oder eine Hypothyreose an-
phie mit 99mTechnetium, in der sich heie (hy- gestrebt, in Abhngigkeit davon kann eine Substitu-
perfunktionelle) Knoten als umschriebene Bezirke tion mit L-Thyroxin erforderlich sein.
einer Mehranreicherung darstellen lassen. Im Ein- Eine Schilddrsenoperation sollte als so genann-
zelfall ist eine so genannte Suppressionsszintigra- te funktionskritische Resektion geplant werden. Da-
phie nach Vorbehandlung mit T4 erforderlich, um bei bei wird unter Erhaltung gesunder Organanteile nur
fehlender Suppression Autonomien von gesundem knotiges Schilddrsengewebe entfernt, dies ermg-
Schilddrsengewebe zu unterscheiden. Diagnosti- licht eine rasche und individuelle Therapieplanung
sche Probleme bestehen bei der szintigraphischen (z. B. gleichzeitige Entfernung kalter Knoten mg-
Unterscheidung einer immunogenen Hyperthyreo- lich). In Abhngigkeit vom Resektionsausma muss
se von einer disseminierten Autonomie, hier ms- eine Hypothyreose bei Restgewebe unter 6 bis 8 ml
sen die Schilddrsenantikrperbefunde die richti- erwartet werden. Eine Rezidivprophylaxe mit Jodid
ge Diagnose liefern. Kleine Adenome unter einem und/oder L-Thyroxin ist in jedem Fall empfehlens-
Zentimeter Durchmesser knnen in der Szintigra- wert (s.o.).
phie nicht immer erkannt werden. Fr die Beurtei-
lung des Funktionszustandes der Schilddrse kann
Hyperthyreose und Jodkontamination
der Tc-Uptake genutzt werden (funktionell rele-
vante Autonomien sind erst bei einem Uptake un- Jodhaltige Medikamente, insbesondere Rntgen-
ter Suppressionsbedingungen von > 2 % zu erwar- kontrastmittel und das Antiarrhythmikum Amio-
ten), hierbei sind jedoch regionale Unterschiede der daron knnen bei vorbestehender Autonomie oder
Jodversorgung und Medikamenteneinflsse zu be- Autoimmunerkrankung der Schilddrse eine Hyper-
rcksichtigen. thyreose auslsen. Deshalb ist vor jeder Kontrast-
mittelgabe eine Anamnese bezglich vorbestehen-
der Schilddrsenerkrankungen und eine Palpation,
I Therapie
gegebenenfalls eine sonographische Untersuchung
Bei der funktionellen Autonomie gelten die glei- der Schilddrse und mglichst eine TSH-Bestim-
chen medikamentsen Richtlinien wie fr den Mor- mung zu fordern.
bus Basedow. Da eine von der normalen Kontrolle Ist eine latente oder manifeste Hyperthyreose
durch den Hypophysenregelkreis losgelste Erkran- bekannt, sollte nur bei unbedingt notwendiger Diag-
kung vorliegt, ist mit einer Remission nicht zu rech- nostik und unter der Behandlung mit Perchlorat
nen. Daher muss eine so genannte definitive The- und Thiamazol eine Kontrastmittelapplikation er-
rapie angestrebt werden. Alternativ kommen eine folgen. Die Dosierung und Dauer der Therapie sind
Operation oder eine Radiojodtherapie infrage. in Tab. 1.20 zusammengestellt. Klinische und Labor-
kontrollen mssen einige Wochen nach der Jodkon-
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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

Tabelle 1.20 Prophylaxe jodinduzierter Hyperthyreosen/thyreotoxischer Krisen (bei Kontrastmittelgaben)

Perchlorat Thiamazol
Therapiebeginn Dauer der Therapie
(mg/d) (mg/d)

Verdacht auf/ 3 u 400 mg p.o. 2 u 10 mg 1 Tag vor 2 Wochen*


subklinische (400 mg = 20 gtt.) Jodexposition
Hyperthyreose

gesicherte 3 u 400 mg p.o. 2 u 80 mg 1 Tag vor 812 Wochen*


Hyperthyreose (400 mg = 20 gtt.) initial i.v. Jodexposition
spter p.o.

* wchentlich bis 12 Wochen nach der Jodexposition: Kontrolle der Schilddrsenfunktion und der Leukozyten-/Thrombozytenwerte.

tamination in wchentlichem Abstand durchgefhrt Seltene Ursachen einer Hyperthyreose


werden, um die Entwicklung einer schweren Hyper-
thyreose oder einer thyreotoxischen Krise rechtzei- Es gibt zwei klinische Situationen, die durch eine
tig zu erkennen und zu behandeln. Hyperthyreose gekennzeichnet sind, mit erhhten
Amiodaroninduzierte Hyperthyreosen sind in peripheren Schilddrsenhormonwerten einherge-
einem Jodmangelgebiet wie Deutschland bei 12 bis hen, bei denen jedoch kein supprimiertes TSH ge-
15 % der hiermit behandelten Patienten zu erwarten. funden wird. Diese seltenen Hyperthyreoseformen
Das Prparat kann durch seinen hohen Jodgehalt sollten bei einem inappropriat erhhten TSH immer
(75 mg pro 200-mg-Tablette) eine Hyperthyreo- als Differenzialdiagnosen erwogen werden.
se bei vorhandener Autonomie oder Autoimmun-
erkrankung auslsen (Typ I). Auerdem kann ei-
TSH-produzierendes Hypophysenadenom
ne Jod- oder amiodaroninduzierte Thyreoiditis mit (Thyreotropinom)
Untergang von Schilddrsengewebe ohne vorher
bekannte Schilddrsenerkrankung und bei einer im Etwa 3 % aller Hypophysentumoren sind TSH-sezer-
sonographischen Befund unaufflligen Schilddrse nierende Adenome.
ausgelst werden (Typ II). An klinischen Befunden sind eine leichte bis m-
Whrend die jodinduzierte Hyperthyreose nach ig ausgeprgte Hyperthyreose, eine Struma bei feh-
dem Absetzen des Prparates wie oben beschrie- lender Orbitopathie sowie negative Antikrperbe-
ben thyreostatisch behandelt wird (Kombination funde zu nennen. Viele Patienten werden zunchst
aus Thiamazol und Perchlorat), ist fr die destruk- unter der Annahme einer primren Schilddrsener-
tive Thyreoiditis eine zustzliche Prednisolonthe- krankung mit einer Radiojodtherapie oder operativ
rapie erforderlich. behandelt. Gelegentlich fhren klinische Zeichen ei-
Vor Beginn einer Amiodarontherapie und dann nes sellren Tumorwachstums wie Kopfschmerzen,
in ca. halbjhrlichem Abstand ist eine Schilddr- Gesichtsfeldeinschrnkungen oder der Ausfall hy-
senhormonbestimmung (TSH und FT3) auch bei pophysrer Hormone zur richtigen Diagnose.
scheinbar Schilddrsengesunden zu empfeh-
len.
Therapie

TSH-produzierende Adenome sollten nach endo- Bei Persistenz des Tumors knnen postoperativ
krinologischer Diagnostik (Feststellung weiterer eine Radiatio oder eine Therapie mit Octreotid, das
Hormonsekretionen oder Ausfllen hypophysrer zu einer Hemmung der TSH-Sekretion fhrt, ange-
Hormone) primr operiert werden. Sie sind durch schlossen werden.
ein infiltratives Wachstum gekennzeichnet, bei
der Diagnosestellung findet man hufig Makro-
adenome.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Schilddrsenhormonresistenz gegenber der Schilddrsenhormonwirkung ange-


nommen wird. Die bergnge der beiden Formen
Die Schilddrsenhormonresistenz ist eine dominant sind flieend, auch innerhalb einer Familie werden
vererbbare Erkrankung, die durch erhhte Schild- unterschiedliche Ausprgungen nachgewiesen.
drsenhormonwerte und ein nicht supprimiertes Die Laborkonstellation erhhter freier Schilddr-
TSH gekennzeichnet ist. Der Erkrankung liegen Mu- senhormone bei normwertigem oder leicht erhh-
tationen des Beta-Gens vom Schilddrsenhormon- tem TSH und normalem SHBG ist fr die Schilddr-
rezeptor zugrunde. senhormonresistenz charakteristisch.
Klinisch knnen zwei Formen unterschieden Die Patienten entwickeln gewhnlich eine Stru-
werden: asymptomatische Betroffene mit euthyreo- ma, weitere Befunde sind Hyperaktivitts-Auf-
ter Stoffwechsellage, bei denen eine generalisierte merksamkeitsdefizit, Kleinwuchs, niedriges Kr-
Resistenz vorliegt und Patienten mit Hyperthyreose, pergewicht, Tachykardien oder Vorhofflimmern und
bei denen vorwiegend eine hypophysre Resistenz Hrverlust.
Therapie

Therapeutisch ist bei Hyperthyreosezeichen die


Gabe von Beta-Blockern zu empfehlen.

1.3.5 Hypothyreose Erkrankungen der Hypophyse und bergeordneter


Hirnareale abzuklren.
Die Hypothyreose ist Folge einer verminderten Pro- Hauptursache der erworbenen primren Hypo-
duktion und Freisetzung von Schilddrsenhor- thyreose sind Autoimmunerkrankungen der Schild-
monen. Viele Stoffwechselprozesse sind von nor- drse. Daneben muss an die Entwicklung einer
malen Schilddrsenhormonspiegeln abhngig. Ein Hypothyreose nach Schilddrsenoperation, Radio-
Hormondefizit whrend der Schwangerschaft fhrt jodtherapie, infolge einer Thyreoiditis oder z. B. ia-
zu neurologischen Defekten beim Neugeborenen. trogen bei berdosierung von Thyreostatika ge-
Dies unterstreicht die Bedeutung der Schilddrsen- dacht werden.
hormone in der frhen Fetalperiode, insbesondere
fr die Hirnentwicklung. Mit zunehmendem Alter Autoimmunthyreoiditis
steigt die Prvalenz an Autoimmunhypothyreosen.
Man unterscheidet angeborene und erworbe- Die chronische Autoimmunthyreoiditis ist die Haupt-
ne Hypothyreosen (Tab. 1.21). Ursache der prim- ursache der primren Hypothyreose.
ren Hypothyreose sind Schilddrsenerkrankungen. Die Schilddrsenunterfunktion geht mit zwei un-
Bei den selteneren sekundren Hypothyreosen sind terschiedlichen morphologischen Vernderungen
des Organs einher: Bei der Hashimoto-Thyreoidi-
tis entwickelt sich eine derbe Struma, davon ist die
Tabelle 1.21 Einteilung der Hypothyreosen chronisch-atrophische Form mit Zelluntergang und
daraus folgendem Funktionsverlust abzugrenzen.
Erworbene Hypothyreose
Der postpartalen Thyreoiditis liegen ebenfalls
1. Primre Schilddrsenerkrankungen Autoimmunmechanismen zugrunde, aus ihr entwi-
spontan (z.B. Autoimmunerkrankungen) ckelt sich in ca. 30 % eine bleibende Hypothyreose.
permanent
transient I Pathogenese
iatrogen (Z.n. Strumektomie, Radiojodtherapie)
permanent Die Autoimmunthyreoiditis wird durch eine Infilt-
transient ration der Schilddrse mit Lymphozyten, Plasma-
2. Sekundre Formen zellen und anderen inflammatorischen Zellen ver-
Hypophysenerkrankung ursacht.
Aus diesen Zellen freigesetzte Entzndungsme-
Konnatale Hypothyreose diatoren, z. B. Zytokine wie Interleukin (IL-)6, IL-1,
Interferon (IFN-)J und Tumornekrosefaktor (TNF),
permanent
fhren zur Zerstrung von thyreoidalem Gewebe.
transient
Zustzliche zellvermittelte Reaktionen autoreakti-
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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

ver zytolytischer T-Zellen sowie humorale Immun- Autoantikrper gegen die Schilddrsenperoxi-
mechanismen, insbesondere die Freisetzung von dase (TPO-Ak) und (weniger bedeutsam) Antikr-
Antikrpern gegen die Thyreozytenperoxidase sind per gegen Thyreoglobulin finden sich bei 80 bis 90 %
wesentlich am Zelluntergang durch Apoptose und aller Patienten mit einer Autoimmunhypothyreo-
Nekrose beteiligt. Die berexpression von Adhsi- se. Mit zunehmendem Alter steigt die Prvalenz er-
onsmoleklen und HLA-Klasse-I- und -II-Moleklen hhter Schilddrsenantikrper, ohne dass sich in je-
auf Thyreozyten trgt zur Potenzierung und Perpe- dem Fall eine Autoimmunhypothyreose entwickeln
tuierung der destruktiven Prozesse bei. muss.
Als latente Hypothyreose wird die Laborkonstel-
I Klinik lation eines erhhten TSH-Wertes bei noch norma-
len peripheren Hormonwerten bezeichnet. Bei nur
Die Entwicklung einer Hypothyreose ist ein lang- leicht erhhten TSH-Werten ist eine individuelle
samer Prozess, der anfangs klinisch inapparent Entscheidung bezglich der Therapie zu treffen. Bei
verlaufen kann und daher mitunter spt erkannt einem TSH-Wert > 10 mU/l sollte vor allem bei be-
wird. Insbesondere mit zunehmendem Lebensal- kannter Schilddrsenerkrankung (z. B. nach Opera-
ter verbergen sich Hypothyreosen hinter depres- tion oder Radiojodtherapie) eine Substitution mit L-
siven Verstimmungen und einem dem normalen Al- Thyroxin eingeleitet werden.
terungsprozess zugeschriebenen Leistungsverlust. Der sonomorphologische Befund einer echoar-
Das Einbeziehen der Hypothyreose in differenzial- men Schilddrse untersttzt die Diagnose einer Au-
diagnostische berlegungen scheinbar ungeklrter toimmunthyreoiditis. Bei ausgebrannten chro-
krperlicher oder geistiger Abbauprozesse beim al- nisch-atrophischen Thyreoiditisformen kann das
ten Patienten ist deshalb wichtig. meist verkleinerte Organ nur schwer von den umge-
Die klassischen Symptome der Hypothyreose benden Weichteilen abgegrenzt werden.
sind eine allgemeine Verlangsamung, Klteintole- Die Hypothyreose bei der chronisch-lymphozyt-
ranz und Bradykardie. Die Haut ist trocken, schup- ren Thyreoiditis kann im Rahmen eines autoimmu-
pig und fahlgelb, Liddeme, Gesichts- und Hand- nen polyglandulren Syndroms (APS) mit ande-
schwellungen sind charakteristisch. Als klassisches ren Endokrinopathien assoziiert sein (Tab. 1.21). Der
Myxdem entsteht prtibial eine teigige Hautver- Typ 1 dieser Erkrankung tritt autosomal dominant
nderung. Es fallen eine heisere und raue Stimme, auf und manifestiert sich bereits im Kindesalter. Ein
eine vergrerte Zunge und trge Eigenreflexe auf. Gendefekt konnte auf dem Chromosom 21 (APECED
Eine Myxdem-Myopathie ist mglich. oder AIRE-Gen) nachgewiesen werden. Das hufige-
Das Vollbild des so genannten Myxdems und re APS 2 manifestiert sich meist im Erwachsenen-
bergnge zum hypothyreoten Koma sind seltene alter. Patienten mit Autoimmunerkrankungen der
Erkrankungen. Schilddrse oder Typ-1-Diabetes sind regelmig
auf klinische Zeichen dieser Erkrankung (insbeson-
I Diagnostik dere der Nebennierenrindeninsuffizienz) zu un-
tersuchen.
Zur Sicherung der Diagnose ist die Bestimmung des
TSH als sensitivstem Parameter fr primre Hypo-
thyreosen und des freien T4 erforderlich.

I Therapie
Therapie

Die Gabe von L-Thyroxin kann bei einer vorbe-


Die Therapie besteht in der Substitution von L- stehenden Koronarinsuffizienz aufgrund der kar-
Thyroxin. Der Zielbereich des TSH von 0,51,5 dialen Wirkungen von Schilddrsenhormon die
mU/l wird meist mit einer Dosis von 100200 g/ Herzdurchblutung verschlechtern.
d (ca. 1,5 g/kg KG) erreicht. Bei wesentlich h- Bei Patientinnen mit Hypothyreose sollte in der
heren Dosierungen sind die Einnahmemodalitt Schwangerschaft eine am fT4 orientierte Dosisan-
( Std. vor dem Frhstck) und die Compliance zu passung erfolgen (physiologischer Mehrbedarf ca.
hinterfragen. 40 %).
Je ausgeprgter die Hypothyreose und je lter Als Verlaufskontrolle nach Erreichen der Eu-
der Patient, desto vorsichtiger sollte die Anfangs- thyreose sind jhrliche TSH-Bestimmungen ausrei-
dosis gewhlt werden (z. B. 12,550 g/d, Steige- chend. Bei erforderlicher Dosisnderung empfiehlt
rung alle 4 Wochen um 25 g). sich sechs Wochen spter eine Kontrolle des TSH.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.22 Polyglandulre Autoimmunerkrankungen

Typ I Typ II

Morbus Addison Morbus Addison


Hypoparathyreoidismus Diabetes mellitus Typ 1 (IDDM)
mukokutane Candidiasis Morbus Basedow
primre Hypothyreose

Assoziierte Erkrankungen
Alopezie
atrophische Gastritis/pernizise Anmie
chronisch aktive Hepatitis
primre Hypothyreose
Vitiligo
Sprue

Hypothyreosen nach Operation, Die kongenitale Hypothyreose kann durch eine


Radiojodtherapie oder Bestrahlung im Schilddrsenaplasie oder -hypoplasie verursacht
Halsbereich sein, selten fhrt eine Ektopie der Schilddrse zu er-
hhten TSH-Werten.
Eine Hypothyreose kann sich viele Jahre nach Bei einer Struma muss an eine Dyshormongenese
schilddrsenablativer Therapie (Operation oder (hufig Kopplungsstrung der Schilddrsenhormo-
Radiojodtherapie) oder nach einer Bestrahlung im ne) gedacht werden.
Halsbereich entwickeln. Bei einem Restvolumen Bei Immunthyreopathien der Mutter kann durch
der Schilddrse unter 6 bis 8 ml ist dies besonders transplazentare bertragung von Antikrpern eine
wahrscheinlich. Jhrliche TSH-Kontrollen sind emp- passagere Hypothyreose ausgelst werden.
fehlenswert. Durch das TSH-Screeningprogramm knnen Hy-
pothyreosen bereits kurz nach der Geburt erkannt
werden. In Deutschland wird eine TSH-Bestimmung
Neugeborenenhypothyreose
am 5. Lebenstag durchgefhrt. Als Grenzwert gilt
Bei der Neugeborenenhypothyreose sind eine tran- ein TSH von 20 mU/l. Bei Werten > 50 mU/l werden
siente Form (Adaptationsstrung), die Hypothy- die TSH- und T4-Bestimmung im Serum angeschlos-
roxinmie (z. B. Mangel an thyroxinbindendem sen.
Globulin, TBG, bei Frhgeborenen) und eine perma-
nente Form zu unterscheiden.
Therapie

Wenn die Diagnostik eine Hypothyreose sichert,


ist schnellstmglich eine L-Thyroxintherapie ein-
zuleiten.

Sekundre Hypothyreosen Hypophyseninsuffizienz nach Bestrahlung im Kopf-


oder Halsbereich (z. B. im Rahmen einer Lymphom-
Hypophysenerkrankungen therapie).
Die Diagnose kann bei niedrigen und im TRH-Test
Sekundre Hypothyreosen, deren Ursache in einer nicht stimulierbaren TSH-Werten und gleichzeitig
gestrten TSH-Synthese liegt, findet man bei Pati- erniedrigten peripheren Schilddrsenhormonwer-
enten mit Hypophysenerkrankungen (Tumoren, Hy- ten (fT4) gestellt werden.
pophyseninsuffizienz, Hypophysitis) oder bei einer

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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

Auch bei diesen Hypothyreoseformen wird eine klinischen Befunden einer Hypothyreose und nach

Therapie
Substitutionstherapie mit L-Thyroxin durchge- dem fT4-Wert, der im mittleren Normbereich lie-
fhrt. Die Substitutionsdosis richtet sich nach den gen sollte.

Passagere Hypothyreosen

Passagere Hypothyreosen knnen z. B. nach Jodex-


zess, kurz nach dem Absetzen einer L-Thyroxinthe-
rapie, unter Medikamenteneinfluss (Amiodaronthe-
rapie, berdosierung von Thyreostatika) oder bei
einer subakuten Thyreoiditis beobachtet werden.

Therapie
Nach Beseitigung der mglichen Ursache (Reduk- pie) ist eine (vorbergehende) L-Thyroxintherapie
tion oder Beendigung der medikamentsen Thera- vom klinischen Befund abhngig zu machen.

Low-T3-Syndrom wechselnde Lokalisation der Schmerzen in beiden


Schilddrsenlappen gekennzeichnet.
Im Rahmen schwerer Allgemeinerkrankungen Fieberhafte Temperaturen sind mglich. Hufig
(Sepsis, Intensivpatienten) knnen erniedrigte geht der Erkrankung ein Infekt der oberen Luftwe-
Schilddrsenhormonwerte gemessen werden. ge einige Wochen voraus.
Je nach Schwere des Krankheitsbildes findet man
zunchst erniedrigte T3-Werte, spter einen TSH- ! Frauen sind etwa fnfmal hufiger betroffen als Mn-
und zuletzt einen T4-Abfall. Auch die medikamen- ner.
tse Therapie mit z. B. Dopamin fhrt zu nied-
rigen TSH-Spiegeln. Dies ist bei der Beurteilung von Neben positiven Entzndungsparametern findet
Schilddrsenhormonwerten bei Intensivpatienten man im Anfangsstadium der Erkrankung durch den
unbedingt zu bercksichtigen. Es konnte gezeigt ausgeprgten Zellzerfall die klinischen und labor-
werden, dass eine Behandlung dieser Patienten mit chemischen Zeichen einer Hyperthyreose. Schild-
Schilddrsenhormonen nicht zu einer Verbesserung drsenantikrper knnen leicht erhht sein. Wer-
der Prognose fhrte. den groe Anteile der Schilddrse durch den

1.3.6 Thyreoiditis
Tabelle 1.23 Einteilung der Schilddrsenentzndungen
Schilddrsenentzndungen stellen eine heterogene
1. Akute Thyreoiditis
Krankheitsgruppe dar und knnen ihrer Ursache
eitrig
entsprechend eingeteilt werden (Tab. 1.23).
nicht eitrig (z.B. strahlenbedingt)
Die chronische Autoimmunthyreoiditis fhrt
meist zu einer Hypothyreose und wurde deshalb 2. Subakute Thyreoiditis de Quervain
schon in Kap. 1.3.5 beschrieben.
3. Chronische Thyreoiditis
Immunthyreopathie
Subakute Thyreoiditis de Quervain
Hashimoto-Thyreoiditis
atrophische Thyreoiditis
I Klinik und Diagnostik Morbus Basedow
Die Thyreoiditis de Quervain beginnt akut bis sub- invasiv-sklerosierend (Riedel-Struma)
akut und ist mit einem schweren Krankheitsgefhl spezifische Infektionen (z.B. Tuberkulose,
verbunden. Die Beschwerden hneln denen einer Sarkoidose)
akuten Entzndung, sind aber zustzlich durch die
4. Andere Thyreoiditiden (z.B. postpartal)

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Entzndungsprozess zerstrt, entwickelt sich eine Der Nachweis von Epitheloid- und Riesenzellen in
Hypothyreose. Gelegentlich knnen auch passagere der Feinnadelpunktion sichert die Diagnose.
Hyperthyreosen auftreten.
Sonographisch ist die Schilddrse in den betrof-
fenen Arealen echoarm mit z.T. konfluierenden Ent-
zndungsherden.

I Therapie
Therapie

2. Bei der mglichen Hyperthyreose ist nur eine


1. Die Therapie hat die Rckbildung des Entzn- symptomatische Behandlung, z. B. mit einem
dungsprozesses zum Ziel: Neben nichtsteroida- Beta-Blocker, erforderlich. Sie entsteht durch
len Antiphlogistika sollte bei schwerer Krank- Freisetzung prformierter Schilddrsenhor-
heitsausprgung mit Prednisolon (beginnend mone infolge des entzndlichen Zellzerfalls.
ca. 0,5 mg/kg KG/d, langsame Dosisreduktion Die Gabe von Thyreostatika ist daher nicht sinn-
ber Wochen) behandelt werden. Die Diagno- voll.
se ist auch durch ein promptes Ansprechen der 3. Eine Hypothyreose erfordert die Gabe von L-
Therapie und Symptomfreiheit 24 bis 48 Stun- Thyroxin.
den nach Beginn der Cortisonbehandlung gesi-
chert.

Riedel-Struma (invasive fibrosierende enten lassen den Zusammenhang mit einer Autoim-
Thyreoiditis) munerkrankung der Schilddrse vermuten.
Die Riedel-Struma konnte auch gemeinsam mit
Die invasive fibrosierende Thyreoiditis oder Riedel- anderen Autoimmunerkrankungen, z. B. der perni-
Struma ist eine seltene Erkrankung, deren Inzidenz zisen Anmie, beobachtet werden. Gelegentlich
ca. 1 auf 100 000 Einwohner betrgt. geht der fibrosierenden Erkrankung der Schilddrse
Charakteristisch fr diese Erkrankung ist die bin- eine Autoimmunhyper- oder -hypothyreose voraus.
degewebige Infiltration und Zerstrung der norma- Neben der fibrosierenden Thyreoiditis kommen
len Schilddrsenstruktur. Der Entzndungsprozess gehuft andere Lokalisationen einer Fibrose vor,
wird von einer Infiltration mit Lymphozyten, Plas- z. B. retroorbital, im Mediastinum, abdominell oder
mazellen und Eosinophilen begleitet und kann sich retroperitoneal.
nach dem berschreiten der Schilddrsenkapsel in-
vasiv in benachbarte Halsweichteile fortsetzen. I Klinik

Durch die palpatorisch eisenharte und oft vergr-


I tiologie/Pathogenese
erte Schilddrse knnen lokale Symptome mit
Die tiologie ist bisher nicht geklrt. Das Vorhan- Druckbeschwerden und Engegefhl, Dyspnoe, Hus-
densein mononuklerer Zellen im fibrosklerotischen ten, Stridor durch Tracheaeinengung und Sprach-
Prozess sowie der Nachweis von schilddrsenspezi- strungen infolge einer Rekurrenslsion ausgelst
fischen Autoantigenen bei einer Vielzahl von Pati- werden.

I Therapie
Therapie

Bei nachgewiesener Hypothyreose durch aus-


Therapeutisch kann unter der Einnahme von Glu- gedehnte Zerstrung des Schilddrsengewebes ist
cocorticoiden eine Remission der Erkrankung er- eine Substitution mit L-Thyroxin notwendig.
reicht werden. Fr die Dosierung gelten die glei-
chen Richtlinien wie fr die subakute Thyreoiditis
de Quervain.

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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

Akute eitrige Thyreoiditis winkel, die Ohren oder den oberen Thoraxbereich
aus. Es bestehen Druckschmerzhaftigkeit der Schild-
Die akute eitrige Thyreoiditis ist eine sehr seltene drse, Schluckbeschwerden und ein allgemeines
Erkrankung. Sie tritt vorwiegend im zweiten bis Krankheitsgefhl.
vierten Lebensjahrzehnt auf. Die Schilddrsenstoffwechselsituation ist meist
Die Erreger knnen hmatogen bei septischen unbeeintrchtigt, in seltenen Fllen kommt es durch
Krankheitsbildern oder kontinuierlich, z. B. bei ei- eine Zerstrung grerer Gewebsanteile zu einer
ner Mundbodenphlegmone, in die Schilddrse ge- passageren Hyperthyreose. Die Entzndungszei-
langt sein. chen (BSR, Leukozyten, CRP, Elektrophorese) fallen
pathologisch aus.
Der sonographische Befund zeigt in den entznd-
I Klinik und Diagnostik
lichen Regionen Echoarmut und eine unscharfe Be-
Akute Entzndungen gehen mit einer schmerzhaft grenzung.
geschwollenen Schilddrse einher. Charakteristi- Durch eine Feinnadelpunktion kann die Diagnose
scherweise strahlen die Schmerzen in den Kiefer- gesichert werden, ein Erregernachweis ist mglich.

I Therapie

Therapie
Bei eitriger Einschmelzung mssen eine Entlas-
Therapeutisch ist eine gezielte Antibiotikagabe tungspunktion oder Drainage diskutiert werden.
erforderlich.

1.3.7 Schilddrsenkarzinome Transformation des Thyreozyten fhrt. Dabei spie-


len verschiedene Mutationen, z. B. im ras-Onkogen,
I Epidemiologie und Einteilung Rearrangement des ret-Protoonkogens und p53-
Mutationen, eine Rolle.
Bei einer Hufigkeit von 0,5 bis 1 % aller Karzinome Fr follikulre Karzinome ist eine Entstehung aus
stellen Schilddrsentumoren seltene Erkrankungen einem follikulren Adenom gesichert; ob auch an-
dar. Frauen sind zwei- bis dreimal hufiger betrof-
fen, die Anzahl der Neuerkrankungen betrgt 1
3/100 000 Einwohner pro Jahr. Tabelle 1.24 Histologische Klassifikation der
In Sektionsbefunden werden in 10 bis 30 % der Schilddrsenkarzinome
Flle Mikrokarzinome (< 10 mm), insbesondere pa- WHO Hufigkeit
pillre Karzinome, gefunden, deren biologische und
klinische Bedeutung bisher noch ungeklrt ist. papillres Karzinom 56 %
Histologisch lassen sich die Schilddrsenkarzi- papillres Mikrokarzinom
nome nach der WHO-Klassifikation unterscheiden gekapselte Variante
(Tab. 1.24), auerdem kann je nach TNM-Klassifika- follikulre Variante
tion eine Stadieneinteilung der differenzierten Kar- diffus sklerosierende Variante
zinome erfolgen. oxyphile Variante

follikulres Karzinom 35 %
I Pathogenese minimal invasiv (gekapselt)
grob invasiv
Die Beeinflussung von Wachstum und Differenzie-
oxyphile Variante
rung der Zellen unterliegt in der Schilddrse mehre-
hellzellige Variante
ren Faktoren, zu deren wichtigsten TSH, IGF-I (Insu-
lin-like growth factor) und EGF (Epidermal growth medullres Karzinom 5%
factor) als stimulierende und TGF-E (transforming vererbbare Form
growth factor) als inhibierende zhlen. Im Einzel- sporadische Form
nen ist die Bedeutung dieser Faktoren bei der Tu-
morgenese nicht geklrt. undifferenziertes 4%
Offenbar luft die Karzinogenese der Schilddrse (anaplastisches) Karzinom
in einer bestimmten Abfolge genetisch determinier-
andere Karzinome 2%
ter Vernderungen ab, die zu einer neoplastischen
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

dere Karzinomarten in einer sequenziellen Entwick- I Klinik und Diagnostik


lung aus einem benignen Knoten entstehen knnen,
ist unklar. Der klinische Verdacht auf eine maligne Schilddr-
Mutationen der ras-Protoonkogenfamilie sind an senerkrankung muss bei allen schnell wachsenden,
der Entstehung follikulrer Karzinome beteiligt. Bei derben Knoten, bei der Entwicklung einer Rekurrens-
papillren Karzinomen finden sich hufig ret/PTC- parese, einer Halsveneneinflussstauung oder bei
Rearrangements auf dem langen Arm des Chromo- Lymphknotenschwellungen gestellt werden.
soms 10, anaplastische Karzinome gehen mit Mu- Sonographische Befunde eines echoarmen so-
tationen des p53-Tumorsuppressorgens einher. litren Knotens, insbesondere beim Mann, mssen
Derzeit lassen sich aus diesen molekulargeneti- als malignomverdchtig gelten. Weitere sonographi-
schen Erkenntnissen jedoch noch keine therapeuti- sche Kriterien sind ein unregelmiger Randsaum
schen Konsequenzen ableiten. und eventuell vorhandene Mikroverkalkungen.
Bei der Diagnosestellung eines medullren Schild-
drsenkarzinoms sind die Abklrung einer famili- ! Derartige Knoten sollten unverzglich durch eine
ren Form und der Ausschluss einer multiplen en- Punktionszytologie abgeklrt werden.
dokrinen Neoplasie Typ 2 erforderlich. Dazu muss
eine molekulargenetische Untersuchung erfolgen. Nach aktuellen Untersuchungen ist eine einma-
Den Erkrankungen liegen verschiedene Punktmuta- lige Calcitoninbestimmung als Screeningmetho-
tionen im ret-Protoonkogen zugrunde. de eines medullren Schildrsenkarzinoms sinnvoll.
Die Prognose der einzelnen Schilddrsenkarzi- Bei erhhten Werten (> 10 pg/ml) und gegebenen-
nome ist vom histologischen Typ, natrlich auch falls nach Durchfhrung eines Pentagastrintests (pa-
vom Tumorstadium und dem Grad der Entdifferen- thologisch sind stimulierte Calcitoninwerte > 100 pg/
zierung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung abhn- ml) muss der Verdacht auf ein medullres Karzinom
gig. erhoben werden. Daraufhin kann die Operationspla-
nung entsprechend dieses Verdachts erfolgen.

I Therapie
Therapie

Das Wachstum differenzierter Schilddrsen-


Ist ein Schilddrsenmalignom zytologisch gesi- karzinome ist TSH-abhngig. Nach der Radiojod-
chert, ist eine sofortige Operation angezeigt. behandlung muss daher eine TSH-suppressive L-
Bei differenzierten Karzinomen ist eine Thy- Thyroxintherapie eingeleitet werden, die oftmals
reoidektomie, ggf. mit Entfernung der parathy- eine klinische Situation nahe der Hyperthyreose
reoidalen, paratrachealen und paralaryngealen erfordert. Auch in Laborkontrollen kann eine Erh-
Lymphknoten (so genanntes zentrales Komparti- hung der peripheren Hormonparameter erwartet
ment), erforderlich. Bei einer Metastasierung wei- werden und sollte nicht Anlass einer Dosisreduk-
terer Lymphknotenstationen ist der Eingriff ent- tion sein, sofern der Patient diese Situation tole-
sprechend auf weitere Regionen auszudehnen riert.
(modifizierte Neck dissection).
Einzige Ausnahme stellt ein (meist Zufallsbe- ! Cave: Vor Ausschluss von Jod speicherndem Schild-
fund) papillres gekapseltes Mikrokarzinom un- drsenrestgewebe/Metastasen darf eine Behandlung
ter einem Zentimeter Durchmesser dar, hier kann mit L-Thyroxin auf keinen Fall begonnen werden, um
man sich mit einer Hemithyreoidektomie begn- die Jodspeicherung differenzierten Schilddrsengewe-
gen. bes zu erhalten.
Postoperativ muss der szintigraphische Aus-
schluss von Metastasen (Jodganzkrperszintigra-
phie) erfolgen. Im positiven Fall schliet sich eine I Nachbehandlung
erneute Operation oder die Behandlung mit 131Jod
an. Dabei entscheidet auch die individuelle Situati- Metastasen sind bei papillren Karzinomen vor
on des Patienten ber Nutzen und Risiko einer Re- allem in den Lymphknoten der Halsregion zu er-
operation (hhere peri- und postoperative Morbi- warten. Follikulre Karzinome metastasieren h-
ditt und Mortalitt beim Zweiteingriff). matogen (Knochen, Leber, Lunge).
Im Tumorstadium T4 kann eine externe Be- Neben der klinischen und sonographischen
strahlung der Halsregion als zustzliche Manah- Kontrolle (Halsregion, Lymphknoten, Leberfiliae)
me erwogen werden.

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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

sowie einer jhrlichen Thorax-Rntgenuntersu- Weitere Kontrollen sollten gem Tab. 1.25 vor-
chung dient die Bestimmung von Thyreoglobu- genommen werden.
lin (Tg) als Tumormarker. Es sollte unterhalb der Die 5-Jahres-berlebensrate eines differenzier-
Nachweisgrenze liegen. Ein Thyreoglobulin-An- ten Schilddrsenkarzinoms betrgt generell 80
stieg ist immer metastasenverdchtig. 95 %.

Tabelle 1.25 Kontrolluntersuchungen nach der Operation eines Schilddrsenkarzinoms (halbjhrlich/jhrlich)

papillr/follikulr medullr/anaplastisch

1. Anamnese, Lokalbefund + +

2. Sonographie der Halsregion + +

3. Schilddrsenhormonbestimmung TSH < 0,01 mU/l TSH im Normbereich

4. Tumormarker Thyreoglobulin (Tg) Calcitonin + CEA


(medullres Karzinom)

5. Rntgen-Thorax jhrlich + +

6. Radiojodszintigraphie bei erhhten Thyreoglobulin-Werten


+
(> 5 ng/ml)

Besonderheiten des medullren Bei allen Patienten mit einem medullren Schild-
Schilddrsenkarzinoms drsenkarzinom sollte an das Vorliegen einer fa-
miliren Erkrankung (FMTC, ca. 25 %) und an eine
Das medullre Schilddrsenkarzinom unterscheidet Erstmanifestation einer MEN Typ 2 (multiplen en-
sich durch seine Tumorbiologie (u.a. multilokulres dokrinen Neoplasie, etwa 90 % aller FMTC) gedacht
Wachstum) aufgrund seiner Entstehung aus den pa- werden und eine molekulargenetische Untersu-
rafollikulren Zellen der Schilddrse von den thy- chung erfolgen. Der MEN-2a-Erkrankung liegen ak-
reozytren Karzinomen. tivierende Punktmutationen im RET-Protoonkogen
Patienten mit medullrem Schilddrsenkarzinom auf dem Chromosom 10 zugrunde (in 97 % der Fl-
(MTC, 510 % aller Schilddrsenkarzinome) benti- le Exon 10 und 11, weitere hot spots wurden auf
gen zustzlich zur Thyreoidektomie eine kompart- dem Exon 13 und 14 nachgewiesen). Fr die MEN-
mentbezogene Lymphadenektomie. 2b werden 95 % der Mutationen auf dem Exon 16 ge-
Verlaufsparameter fr die Beurteilung einer Re- funden (hufig Neumutationen). Die DNA-Sequen-
zidivfreiheit ist neben dem Calcitonin die Bestim- zierung sollte bei Mutationsnachweis durch eine
mung von CEA (karzinoembryonalem Antigen) als zweite unabhngige Probe in einem fr diese Er-
Tumormarker. Dabei korreliert die Hhe der Para- krankung autorisierten Labor besttigt werden. Ei-
meter mit der Masse des vorhandenen Tumorgewe- ne genetische Beratung und die Untersuchung von
bes. Neben lokoregionren finden sich hufig Metas- Familienmitgliedern sind zu empfehlen, bei Gentr-
tasen in Leber und Knochen. gern muss eine prophylaktische Thyreoidektomie
Zur Feststellung der lokalen Ausdehnung diskutiert werden (bei Kindern von Familien mit
(Lymphknotenbefall, infiltratives Wachstum, me- MEN-2a/FMTC etwa im 5. Lebensjahr, bei der MEN-
diastinale Tumorausbreitung) und der Diagnostik 2b bereits im Suglingsalter).
von Fernmetastasen stehen neben Sonographie, CT Das medullre Schilddrsenkarzinom ist sowohl
und MRT szintigraphische Verfahren mit InOctreotid fr die Erkrankung der MEN 2a als auch fr MEN 2b
und MIBG zur Verfgung. Leittumor. Mit MEN 2a ist ein Phochromozytom in
Die radikale operative Entfernung von Tumorge- 4050 % assoziiert, zustzlich findet man bei 2060 %
webe ist immer zu bevorzugen. Erst bei Inoperabi- der Patienten einen primren Hyperparathyreoidis-
litt und bei positivem Octreotidszintigramm kann mus. Bei 6080 % der Patienten mit MEN 2b kann ein
eine Behandlung mit dem Somatostatinanalogon Phochromozytom nachgewiesen werden, charak-
Octreotid erfolgen. Chemotherapieverfahren haben teristisch sind auerdem gastrointestinale Neurome
sich bislang als wenig erfolgreich erwiesen. (100 %) und Skelettvernderungen, z. B. marfanoider
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Habitus und Pectus excavatum. Die Phochromozy- Hyperthyreose


tome sind bei 70 % der Patienten mit einer MEN-2-
Erkrankung bilateral lokalisiert. Schwangerschaften von Mttern mit einer Hyper-
thyreose sind als Risikoschwangerschaften einzu-
schtzen. Fr die Behandlung ist die interdisziplinre
1.3.8 Schilddrsenerkrankungen in der
Zusammenarbeit von Gynkologen, Endokrinologen
Schwangerschaft und nach der
und Neonatologen unbedingt erforderlich und Vo-
Geburt
raussetzung fr einen komplikationslosen Schwan-
gerschafts- und Geburtsverlauf.
I Physiologie
Whrend der Schwangerschaft besteht ein physiolo-
I Epidemiologie und Pathogenese
gischer Mehrbedarf an Schilddrsenhormonen. Bei
gleichzeitig reduziertem Jodangebot ist eine Funkti- Durch Strukturhomologien der Rezeptoren kann Be-
onsanpassung der Schilddrse erforderlich. ta-HCG den TSH-Rezeptor besetzen und eine ver-
In der Schwangerschaft wird ca. 4060 % mehr L- mehrte Schilddrsenhormonsynthese auslsen. Im
Thyroxin produziert. Neben der hypothalamisch- ersten Trimenon finden sich die hchsten Beta-HCG-
hypophysren Regulation des Schilddrsenstoff- Spiegel. Latente Hyperthyreosen treten bei 520 %,
wechsels sind plazentare Hormone, insbesondere manifeste Hyperthyreosen bei ca. 2 % der Schwan-
das humane Choriongonadotropin (hCG), an der Sti- geren auf. Das schwangerschaftsinduzierte Erbre-
mulation der Hormonproduktion beteiligt. chen kann mit einer Hyperthyreose assoziiert sein.
Die Schilddrse reagiert mit einer Volumenzu- 50 % der Schwangeren mit einer Hyperemesis gra-
nahme, verstrkter Durchblutung und Erhhung vidarum sind hyperthyreot.
der Jodaufnahme auf diese Vernderungen. Wenn
das verfgbare Jod infolge der vermehrten renalen I Diagnostik und Differenzialdiagnostik
Clearance, des erhhten Bedarfs bei Mutter und Fe-
tus unter einen kritischen Wert sinkt, entsteht eine Bei der Diagnostik der Hyperthyreose mssen
Jodmangelsituation. schwangerschaftsbedingte Vernderungen der Bin-
Aus diesem Grund ist eine generelle Jodprophy- dungsproteine beachtet werden. So findet man unter
laxe in der Schwangerschaft durch die Gabe von 100 den erhhten strogenspiegeln in der Schwanger-
bis 200 g Jodid zu empfehlen. Relative Kontraindi- schaft erhhte Gesamthormone. Eine Hyperthyre-
kation ist eine Hyperthyreose in der Anamnese. Die ose ist bei klinisch eindeutigen Hyperthyreosezei-
bereitgestellte Jodidmenge steht dem fetalen Schild- chen, einem supprimierten TSH und z. B. erhhtem
drsenstoffwechsel direkt zur Verfgung. fT4 gesichert.
Die differenzialdiagnostische Abklrung einer
Struma transienten Schwangerschaftshyperthyreose, die
keine Therapie erfordert, von einem Morbus Base-
Entwickelt oder vergrert sich eine Struma in der dow ist wesentlich (Bestimmung von TRAK). Eine
Schwangerschaft, sollte eine Therapie mit L-Thyro- Hyperthyreose infolge einer Autonomie entwickelt
xin eingeleitet oder die Dosis einer vorbestehenden sich in der Schwangerschaft selten. Da TSH-Rezep-
Therapie erhht werden. Die Thyroxindosis orien- torantikrper diaplazentar bertragen werden, ist
tiert sich am fT4-Wert (oberes Drittel des Normbe- bei Persistenz der Antikrper am Ende der Schwan-
reichs anstreben). gerschaft eine neonatale Hyperthyreose mglich.
Daher sollten Neugeborene einer Mutter mit einer
Hypothyreose Autoimmunhyperthyreose in den ersten Lebens-
wochen engmaschig berwacht werden. Die infol-
Bei Schwangeren mit einer bekannten Hypothyreo- ge bertragung von Antikrpern erworbene Hyper-
se ist ebenfalls ein physiologischer Mehrbedarf an L- thyreose ist transient und dauert entsprechend der
Thyroxin zu beachten. Im Allgemeinen ist eine Do- Halbwertszeit der Antikrper maximal einige Mo-
sissteigerung um 2550 g/d erforderlich, anhand nate.
der basalen fT4-Werte muss im Einzelfall die Dosis
weiter angepasst werden.

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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

I Therapie engmaschige Kontrollen, evtl. Auslassversuch in

Therapie
Da eine Hyperthyreose whrend der Schwanger- 2. Schwangerschaftshlfte,
schaft zu einer erhhten Abort- und Missbil- nach Entbindung berwachung des Neugebore-
dungsrate fhrt und gehuft Geburtskomplika- nen (Hyperthyreose, Struma).
tionen zu beobachten sind, muss eine manifeste
Hyperthyreose behandelt werden. Kann die Hyperthyreose durch eine thyreosta-
Fr die thyreostatische Therapie whrend der tische Behandlung nicht gebessert werden, muss
Schwangerschaft sollten folgende Besonderhei- im Einzelfall eine Schilddrsenoperation im 3. Tri-
ten beachtet werden: menon in Betracht gezogen werden.
Propylthiouracil gegenber Thiamazol bevorzu- Fr die Stillzeit ist nachgewiesen, dass eine
gen, da unter Thiamazol eine kongenitale Fehl- Therapie mit 10 bis maximal 20 mg Thiamazol/
bildung, die Aplasia cutis congenita, mglich ist, d und bis 150 mg Propylthiouracil ohne Einfluss
Dosis mglichst niedrig (plazentarer bertritt), auf den Schilddrsenstoffwechsel des Neugebo-
daher keine Kombination mit L-Thyroxin, renen bleibt. Fr eine hher dosierte thyreostati-
leicht hyperthyreote Werte der Mutter anstre- sche Therapie ist Propylthiouracil vorzuziehen, da
ben, ggf. abwartende Haltung, bei diesem Prparat nur ein sehr geringer bertritt
in die Muttermilch erfolgt.

Postpartale Thyreoiditis Schwangerschaft erklrt. Daneben fhren zytoto-


xische und komplementvermittelte Reaktionen zur
Die postpartale Thyreoiditis ist als eine transiente Zerstrung von Thyreozyten.
Hyper- und/oder Hypothyreose whrend der ersten Die transiente Hyperthyreose entwickelt sich ca.
6 Monate postpartal definiert. Sie fhrt bei etwa 25 14 Tage nach der Entbindung, gefolgt von einer Hy-
bis 30 % der Frauen zu einer permanenten Hypothy- pothyreose. Die Schilddrsenantikrper, insbeson-
reose. dere TPO-Antikrper, sind erhht.

I Epidemiologie I Klinik und Diagnostik

Weltweit wird eine Inzidenz von ca. 3 bis 17 % be- Der klinische Verlauf der Hyperthyreose ist leicht,
schrieben. Frauen mit einem Typ-1-Diabetes ent- Hauptsymptome sind Leistungsinsuffizienz und
wickeln die Erkrankung dreimal hufiger. Bei be- Reizbarkeit. Die Hypothyreose kann schwerer aus-
kannter Autoimmunthyreopathie mit positiven geprgt sein und ist vor allem durch eine depressive
Schilddrsenantikrpern ist ebenfalls mit einer h- Symptomatik gekennzeichnet. Sie beginnt meist et-
heren Erkrankungshufigkeit zu rechnen. wa 6 Wochen postpartal.
In der Sonographie stellen sich die typischen Be-
funde der Autoimmunthyreopathie mit echoarmem
I Pathogenese
Organ (diffus oder multifokal) dar.
Die Pathogenese hnelt einer chronischen Autoim- Eine szintigraphische Untersuchung zeigt eine
munthyreoiditis. Dabei knnen zellulre und humo- verminderte Aufnahme des Nuklids in die Schild-
rale Abwehrmechanismen nachgewiesen werden. drse (erniedrigter Tc-Uptake), ist aber fr die Diag-
Der Anstieg von Autoantikrpern wird durch die nosestellung nicht erforderlich.
Restauration der Immunsuppression am Ende der

I Therapie
Therapie

Regelmige Kontrollen der Schilddrsenhor-


Die Behandlung richtet sich nach der Ausprgung mone und der Antikrpertiter sind im ersten Jahr
der Symptome und sollte symptomatisch erfolgen erforderlich, um transiente Formen von der Ent-
(z. B. Beta-Blocker-Gabe in der hyperthyreoten wicklung einer permanenten Hypothyreose zu un-
Phase unter Beachtung der Besonderheiten einer terscheiden, welche eine L-Thyroxintherapie er-
Medikamenteneinnahme in der Stillzeit). fordert.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.26 Stadieneinteilung der thyreotoxischen


1.3.9 Notfallsituationen
Krise

Thyreotoxische Krise Stadium Symptome

Die Notfallsituation einer thyreotoxischen Krise I Tachykardie (> 150/min),


kann sich aus einer schweren Hyperthyreose entwi- Herzrhythmusstrungen,
ckeln. Die Definition orientiert sich am Schweregrad Hyperthermie,
der Symptome, die bergnge sind flieend. Adynamie,
profuse Durchflle, Dehydratation,
I Klinik verstrkter Tremor, Unruhe,
Agitiertheit,
Charakteristische Symptome sind Tachykardien Hyperkinese,
mit Frequenzen ber 150/min, die in Form einer evtl. stark erhhte
Sinustachykardie oder als Vorhofflimmern auftre- Schilddrsenhormonspiegel
ten, andere Herzrhythmusstrungen sind mg-
lich. II Symptome des Stadiums I
Durch die exzessive Stoffwechselsteigerung ent- zustzlich Bewusstseinsstrungen,
wickelt sich Fieber, es kommt zum progredien- Stupor, Somnolenz
ten Gewichtsverlust. Infolge der Katabolie mit psychotische Zeichen
Eiweiverlust entwickelt sich eine proximal be- rtliche und zeitliche
tonte Atrophie der Muskulatur. Desorientierung
Die Haut ist warm, feucht, weich, die Schwei- III Symptome des Stadiums II
sekretion gesteigert. zustzlich Koma
belkeit, Erbrechen und Durchflle knnen die
Dehydratation verstrken.
Psychische Beeintrchtigungen finden sich in
Form gesteigerter Erregbarkeit, Schlafstrungen, Als auslsende Ursache sollten fieberhafte Infek-
Tremor, Agitiertheit, Hyperkinesien, bis zu Ver- tionen, Stresssituationen oder ein entgleister Diabe-
wirrtheit und akuten psychotischen Symptomen. tes mellitus bedacht werden.
Daraus leitet sich auch eine Stadieneinteilung der Anamnestisch muss unbedingt eine Jodkontami-
thyreotoxischen Krise ab (Tab. 1.26). nation erfragt werden, da jodinduzierte Thyreotoxi-
kosen im Allgemeinen schwerer verlaufen und die
Die Diagnosestellung kann durch eine gleichzeitig Prognose verschlechtern.
bestehende kritische Erkrankung erschwert wer-
den.

I Therapie
Therapie

mglichst rasch eine Stabilisierung der Hormonsi-


Wenn die Verdachtsdiagnose durch ein suppri- tuation erreicht werden (Tab. 1.27).
miertes TSH und erhhte periphere Schilddrsen- Kann eine thyreotoxische Krise innerhalb von
hormonwerte besttigt wurde, ist die Therapie ein bis zwei Tagen klinisch nicht gebessert wer-
unverzglich einzuleiten. den, muss eine notfallmige Schilddrsenope-
Je nach Schwere der (Begleit-)Erkrankung ist ration erwogen werden. Diese ist unter intrave-
auch ein so genanntes Low-T3-Syndrom zu be- nser Gabe eines Beta-Blockers durchzufhren.
denken, bei dem die T4- und/oder T3-Werte nor- Erstaunlicherweise ist die Letalitt dieser Operati-
mal oder auch erniedrigt sein knnen. In diesem on sehr gering, der Erfolg tritt dagegen sehr rasch
Fall sollte man allein aufgrund des klinischen Ver- durch eine dramatische Besserung der Hyperthy-
dachtes therapieren. reosesymptomatik ein.
Durch eine kombinierte Gabe von Substanzen, Trotz umfangreicher Therapiemanahmen ist
die die Jodaufnahme in die Schilddrse sowie die die Letalitt der thyreotoxischen Krise immer
Hormonsynthese und -freisetzung hemmen, soll noch hoch. Die Angaben der Literatur liegen bei
1845 %.

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1.3 Erkrankungen der Schilddrse

Tabelle 1.27 Therapieprinzipien der thyreotoxischen Krise

1. Hemmung der Jodaufnahme Perchlorat 3 u 30 gtt.

2. Hemmung der Schilddrsenhormonsynthese Thiamazol 160320 mg i.v.

3. Hemmung der Freisetzung der Schilddrsenhormone Lithium, z.B. Lithiumacetat 2 u 1 Tbl. p.o.

4. Hemmung der peripheren Konversion Propranolol 2 u 80 mg i.v.


T4 o T 3 Prednisolon 100 mg i.v.

5. Symptomatische Therapie:
Glucoselsung zur Energiebereitstellung, ausreichende Flssigkeitsbilanz
ggf. antibiotische Therapie von Begleitinfektionen
Beta-Blocker-Dosis in Abhngigkeit von der Herzfrequenz

Hypothyreote Krise (Myxdemkoma) Die Hypoxie verstrkende Erkrankungen wie


Pneumonien oder eine Herzinsuffizienz kompli-
Die Entwicklung einer Notfallsituation als Endbe- zieren den Verlauf.
fund einer schweren Hypothyreose ist sehr selten.
Aufgrund der langsam progredienten Entwicklung Differenzialdiagnostisch ist eine Abgrenzung zum
einer Hypothyreose sollte sie in die differenzialdiag- Hirnstamminsult oder einem hypophysren Koma
nostischen berlegungen einer Komasituation ein- erforderlich.
bezogen werden, besonders wenn Schilddrsenope- Die Sicherung der Diagnose gelingt mit einem
rationen oder Radiojodtherapien in der Anamnese erhhten TSH-Wert. Zur Differenzierung der Hypo-
erfragt werden knnen. thyreoseursache sollten die Schilddrsenantikrper
Auslsende Faktoren sind hufig, hier mssen bestimmt werden. Nach der Blutentnahme fr den
vor allem Klteexposition, Infektionen, Stresssitua- TSH-Spiegel kann unverzglich eine Substitutions-
tionen (Operationen, Trauma) und die Gabe von Me- therapie eingeleitet werden (Tab. 1.28).
dikamenten mit atemdepressiver Wirkung genannt Auch das Myxdemkoma ist mit einer hohen Le-
werden. Durch diese Faktoren wird der Sauerstoff- talitt um 50 % verbunden. An dieses Krankheitsbild
bedarf erhht oder eine zentrale Hypoxie ausgelst, muss man vor allem bei den Symptomen Koma und
was ein Koma zur Folge haben knnen. Hypothermie denken, gegebenenfalls sollte unver-
zglich eine Therapie begonnen werden.
I Klinik und Diagnostik
1.3.10 Einflsse von Medikamenten
Leitsymptom der Erkrankung ist eine Bewusst- auf die Hormonbestimmung
seinstrbung, die sich langsam ber Somnolenz,
Stupor bis zum Koma entwickelt. Zahlreiche Medikamente knnen die Schilddrsen-
Infolge der Stoffwechselverlangsamung treten hormone in unterschiedlicher Weise beeinflussen.
Hypothermien (Krpertemperatur < 35 C), Bra- Dies sollte bei Situationen, die mit den klinischen
dykardien mit berleitungsstrungen, Hypoto- Befunden nicht zu korrelieren sind, beachtet wer-
nien, Obstipation, Meteorismus bis zu Subileus- den. Einige Beispiele fr mgliche Einflsse zeigt
zustnden auf. Tab. 1.29.
Die Herzvergrerung (Myxdemherz) kann eine
kardiale Insuffizienz verursachen.
Die Haut ist trocken, khl und teigig, infolge der
verminderten Hautdurchblutung und der Verdi-
ckung der Epidermis blass. Liddeme und prti-
biale Schwellungen, die als Myxdem bezeichnet
werden, sind vorhanden.
Eine Einschrnkung der Nierenfunktion sowie er-
hhte Werte fr CK und LDH werden hufig gefun-
den. Zur Komaauslsung tragen Hypoglykmien
und Elektrolytverschiebungen (Hyponatrimien)
bei.
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.28 Therapie des hypothyreoten Komas

1. Hormonsubstitution 500 g L-Thyroxin i.v. oder ber Magensonde, danach 100 g L-Thyroxin/d

2. Cortisol 100 mg Hydrocortison i.v./d

3. Adjuvante Manahmen evtl. Beatmung (Blutgasanalysen)


Flssigkeitszufuhr (physiol. NaCl-Lsung)
Glucoseinfusion (in Abhngigkeit vom BZ)
Aufwrmen (nur langsam, Decken)
Kreislaufkontrollen, Monitor (Herzrhythmusstrungen)
Bilanzierung (ZVD, Mineralien, Kreatinin)
Antibiotikum

CAVE: Sedativa/Hypnotika (Ateminsuffizienz)


hypertone NaCl-Lsung (zentrale pontine Myelinolyse)
Vorsicht bei Katecholamingabe (Rhythmusstrungen)

Tabelle 1.29 Medikamenteneinfluss auf die Schilddrsenhormonbestimmung

Medikament T4 T3 FT4 TSH

Beeinflussung der TSH-Sekretion

Dopamin p

Metoclopramid n

Haloperidol, Chlorpromazin

Beeinflussung der Eiweibindung

strogene n n

nichtsteroidale Antiphlogistika p p n

Heparin n

Enzyminduktion

Antikonvulsiva p p (p)

Konversionshemmung T4 o T3

Propranolol p

Glucocorticoide p p (p) p

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1.4 Erkrankungen der Nebenniere

1.4 Erkrankungen der Nebenniere 11 der Mineralocorticoide, die Zona fasciculata fr die
Synthese der Glucocorticoide und die Zona reticula-
H. Lehnert, J. Hensen ris fr die Synthese der Sexualhormone.
Das Nebennierenmark ist Bildungsort der Ka-
techolamine, deren Sekretion unter cholinerger,
1.4.1 Grundlagen
prganglionrer sympathischer Stimulation steht.
Die Nebenniere ist ein lebenswichtiges Organ, das Embryogenetisch sind Rinde und Mark unterschied-
aus einer ueren Rinden- und einer inneren Mark- lichen Ursprungs.
zone besteht. In der Biosynthese der Steroidhormone der Ne-
Die Nebennierenrinde weist drei unterschiedli- bennierenrinde ist Cholesterin, das im Wesentli-
che Zonen mit unterschiedlichen Zelltypen auf, die chen aus zirkulierenden LDL stammt, die Ausgangs-
auch unterschiedlichen physiologischen Funktio- substanz. Die Biosynthese der relevanten Hormone
nen dienen (Abb. 1.4). Die uerste Schicht, die Zo- Aldosteron, Cortisol, DHEA und Androstendion ist in
na glomerulosa, ist verantwortlich fr die Synthese Abb. 1.5 dargestellt. Testosteron wird sowohl intra-

Abb. 1.4 Struktur der Nebenniere.


Nebennierenmark

Zona reticularis
Zentralarterie

Zona fasciculata Zona glomerulosa Nebennierenrinde

17a-Hydroxylase 17, 20-Lyase


Cholesterol
Cholesterol scc
17a-Hydroxy- Dehydroepi-
Pregnenolon pregnenolon androsteron
3b-Hydroxysteroid
Dehydrogenase
17a-Hydroxy-
Progesteron Androstendion
progesteron
21-Hydroxylase 21-Hydroxylase 17 Ketosteroid
Reduktase
Desoxy-
corticosteron 11b-Desoxycortisol Testosteron

11b-Hydroxylase 11b-Hydroxylase Aromatase


Corticosteron
Cortisol Estradiol
18-Hydroxylase
18-Hydroxy-
corticosteron
Aldosteron-
Synthase

Aldosteron

Zona glomerulosa Zona fasciculata Zona reticularis

Abb. 1.5 Biosynthese der Steroidhormone der Nebennierenrinde.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

wie extraadrenal synthetisiert; Hauptproduktions- ches direkt die Zellen der Zona glomerulosa stimu-
ort ist beim Mann der Hoden. Daneben findet auch liert und zur erhhten Aldosteron-Sekretion fhrt.
eine Synthese von Testosteron in den Ovarien statt, Die Renin-Sekretion selber wird stimuliert durch
hier wird es zu Estradiol metabolisiert. die Aktivitt der renalen sympathischen Nervenak-
tivitt, durch eine verminderte Natriumkonzentra-
tion in der Macula densa und einen verminderten
Cortisol
renalen Perfusionsdruck. So entwickelt sich bei-
Die Produktion von Cortisol steht unter der Kontrol- spielsweise unter vernderten hmodynamischen
le des Hypophysenhormons ACTH, wobei Cortisol Bedingungen (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Nie-
eine negative Feedback-Hemmung auf die Sekretion renarterienstenose) ein sekundrer Hyperaldostero-
von ACTH und auch die des hypothalamischen Hor- nismus infolge der erhhten Renin-Freisetzung.
mons Corticotropin-releasing-Faktor (CRF) ausbt. Die wesentlichen physiologischen Effekte von Al-
Es besteht eine ausgeprgte zirkadiane Rhythmik dosteron bestehen in der erhhten Natrium-Reab-
der Aktivitt der Hypothalamus-Hypophysen-Ne- sorption im Bereich des distalen Tubulus und der
bennierenachse mit einem Maximum in den frhen Sammelrohre und parallel hierzu in der erhhten
Morgenstunden und einem allmhlichen Abfall bis Exkretion von Kalium und Wasserstoffionen. Die
zum Abend. blutdruckerhhende Wirkung der Mineralocorti-
Im Plasma wird Cortisol an ein corticosteroid- coide ist damit initial Ausdruck des erhhten Plas-
bindendes Globulin (Transcortin) gebunden. Etwa mavolumens und beruht spter als Ausdruck einer
80 % des zirkulierenden Cortisols sind an Transcor- erhhten Sensitivitt des Endothels gegenber va-
tin und etwa weitere 15 % an Serum-Albumin ge- sopressorischen Substanzen auf einem erhhten pe-
bunden. Dies ist von groer Bedeutung fr die La- ripheren Widerstand.
boranalytik in Situationen wie Schwangerschaft
oder bei der Einnahme von strogenen; unter die-
Katecholamine
sen Bedingungen kommt es aufgrund der erhhten
Synthese von Transcortin zu einer Erhhung des Ge- Produkte des Nebennierenmarkes sind in erster Li-
samtcortisols im Plasma. nie die Katecholamine Noradrenalin und Adrena-
Die entscheidenden biologischen Wirkungen von lin. Die Bildung von Noradrenalin erfolgt sowohl in
Cortisol lassen sich im Wesentlichen als insulinant- prsynaptischen Nervenendigungen wie im Neben-
agonistisch und antiinflammatorisch charakteri- nierenmark, die Synthese von Adrenalin erfolgt aus-
sieren; darber hinaus besteht eine schwache mine- schlielich im Mark ber das Enzym Phenylethano-
ralocorticoide Wirkung. Die insulinantagonistische lamin-N-Methyltransferase (PNMT). Die Aktivitt
Wirkung bezieht sich auf die Stimulierung der Glu- dieses Enzyms wird in erster Linie durch Glucocor-
koneogenese und die Verminderung der Glucose- ticoide reguliert.
utilisierung in Adipozyten und Muskelzellen. Gleich- Der Abbau der Katecholamine erfolgt ber Mono-
zeitig wird aber auch die Glykogensynthese erhht. aminooxidasen (MAO) und Methyltransferasen zu
Darber hinaus besteht eine ausgeprgte proteinka- den Hauptmetaboliten Normetanephrin, Metane-
tabole Wirkung. Die antiinflammatorischen Effekte phrin und Vanillinmandelsure (Abb. 1.6). Diese ge-
werden therapeutisch genutzt (z. B. Glucocorticoid- nannten Katecholamine und ihre Metabolite besit-
Therapie der rheumatoiden Arthritis); zellulre und zen damit auch diagnostisch die grte Bedeutung.
humorale Immunitt werden durch Glucocorticoide Die Katecholamine ben ihre physiologische Wir-
beeinflusst. kung ber adrenerge Rezeptoren aus, nmlich D1-
und D2- sowie E1- und E2-Rezeptoren. D1- und E1-
adrenerge Rezeptoren finden sich in Geweben mit
Aldosteron
hoher sympathischer Innervation (z. B. Herz und
Aldosteron ist das potenteste mineralocorticoide Darm), D2- und E2-adrenerge Rezeptoren vor allem
Hormon der Nebenniere und besitzt eine zentrale an Strukturen mit eher niedriger sympathischer In-
Bedeutung in der Regulation des Elektrolyt- und nervierung (z. B. Skelettmuskulatur, Uterus). Im Ein-
Wasserhaushaltes. zelnen werden D1-adrenerge Rezeptoren vor allem
Die Regulation der Aldosteron-Sekretion erfolgt an der glatten Gefmuskulatur, der Leber, im GI-
nur partiell ACTH-abhngig; wesentlich ist hier die Trakt und Myokard gefunden, D2-Rezeptoren vor
Aktivitt des Renin-Angiotensin-Systems. Das pro- allem in Betazellen des Pankreas, sympathischen
teolytische Enzym Renin metabolisiert Reninsubs- Nervenendigungen und ebenfalls glatter Gefmus-
trat (Angiotensinogen der Leber) zu Angiotensin I. kulatur. E1-adrenerge Rezeptoren kommen vor al-
Angiotensin I wird durch das Angiotensin converting lem im Myokard und juxtaglomerulr, die E2-ad-
enzyme (ACE) zu Angiotensin II umgewandelt, wel- renergen Rezeptoren ebenfalls im Pankreas und in
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1.4 Erkrankungen der Nebenniere

NH2

HO CH2C COOH

H
L-Tyrosin Tyrosin-Hydroxylase
HO
NH2

HO CH2C COOH

H
L-DOPA
HO DOPA-Decarboxylase

HO CH2CH2NH2

Dopamin
se
ransfera Normetanephrin
HO
Dopamin b-Hydroxylase Methylt

Monoaminoo
HO CHCH2NH2 xidase
Methyltransf Vanillinmandelsure
erase
OH

Noradrenalin
HO Phenylethanolamin
N-Methyltransferase (PNMT)
Methyltransferase
HO CHCH2NHCH3 Metanephrin

Adrenalin

Abb. 1.6 Biosynthese und Metabolismus der Katecholamine.

glatten Muskelzellen (Gefen, Bronchien, GI-Trakt) 1.4.2 Hypercortisolismus


vor.
Die wesentlichen Wirkungen der Katecholamine I Definition
sind sowohl metabolischer wie kardiovaskulrer Na-
tur; metabolische Wirkungen sind beispielsweise Der Begriff Hypercortisolismus bezeichnet die pa-
eine gesteigerte Glykogenolyse und Glukoneogene- thologische Mehrsekretion von Cortisol mit dem
se ber D1-Rezeptoren, eine erhhte Fettmobilisie- hierdurch bedingten typischen klinischen Erschei-
rung oder auch eine verminderte Insulinsekretion. nungsbild.
Die kardiovaskulren Effekte beruhen (berwie- Mit dem Morbus Cushing wird typischerweise
gend E1-vermittelt) auf einer erhhten Inotropie das ACTH produzierende Adenom der Hypophyse
und Kontraktilitt am Myokard sowie einer Erh- bezeichnet.
hung der AV-Knotenberleitungsgeschwindigkeit. Cushing-Syndrom wird als Oberbegriff fr smt-
Die Stimulation von E2-Rezeptoren bewirkt eine Re- liche anderen Formen eines Glucocorticoidexzesses
laxation der glatten Muskulatur im Bereich der Ge- benutzt.
fe, der Bronchien und des GI-Traktes. Prinzipiell Grundstzlich muss zwischen einem endoge-
besitzen das sympathische Nervensystem und das nen und exogenen Hypercortisolismus unterschie-
Nebennierenmark eine erhebliche Bedeutung fr den werden; letzterer ist Ausdruck eines iatrogenen
stressvermittelte Notfallreaktionen. Cushing-Syndroms bei lang dauernder Glucocorti-
coid-Therapie.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

I tiologie/Pathogenese den Nebennierenadenomen meist erniedrigt; nur in


Einzelfllen erfolgt eine gleichzeitige Sekretion von
Grundstzlich knnen die unterschiedlichen For- Cortisol und DHEA. Eine primr adrenale bilaterale
men des Hypercortisolismus in ACTH-abhngig und Hyperplasie ist auerordentlich selten, ebenso das
-unabhngig eingeteilt werden (Tab. 1.30). Nebennierenrindenkarzinom.
Die mit Abstand hufigste Form ist das ACTH-pro- Bei der Differenzialdiagnose letztlich sehr wich-
duzierende Hypophysenadenom mit etwa 70 % der tig, da gelegentlich mit klinischen und oft mit den
Flle. Die Ursachen dieser Erkrankung sind noch typischen laborchemischen Vernderungen des Hy-
weitgehend unklar, grundstzlich besteht aber Kon- percortisolismus einhergehend, sind eine schwere
sens, dass dieses Adenom primr hypophysren Ur- Depression oder auch ein Alkoholismus. Bei einer
sprungs und damit letztlich Ausdruck eines mo- Depression liegt typischerweise eine beraktivitt
noklonalen Wachstums ist. Am Anfang steht eine der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenach-
spontane oder auch exogen induzierte Mutation, se mit nicht supprimierbarem Cortisol im Dexame-
die z. B. in einer Vernderung der Regulation von thason-Test vor. Nach erfolgreicher Therapie kommt
Wachstumsfaktoren ebenso bestehen kann wie in es oft zu einer Normalisierung im Dexamethason-
Mutationen der Gene, die letztendlich fr normales Hemmtest. Eine hnliche Problematik liegt beim Al-
Wachstums kodieren (z. B. zellreplikationsfrdern- koholismus vor.
de Proteine, Faktoren der Signaltransduktionskette). Das iatrogene Cushing-Syndrom als Folge einer
Eine vermehrte Expression von CRF-Rezeptoren an chronischen Glucocorticoid-Therapie stellt letzt-
der Oberflche der Adenomzellen mag ebenfalls ei- lich die hufigste Ursache eines Hypercortisolis-
ne Rolle spielen. mus dar.
Ebenfalls ACTH-abhngig ist das Cushing-Syn-
drom bei ACTH-Mehrsekretion, z. B. im Rahmen I Epidemiologie
eines Karzinoids, eines kleinzelligen Bronchialkar-
zinoms, eines medullren Schilddrsenkarzinoms Die Prvalenz eines endogenen Hypercortisolismus
oder Phochromozytoms. liegt etwa bei 35 Fllen auf 100 000 Einwohner, die
Die ektope CRF-Mehrsekretion ist auerordent- Inzidenz betrgt etwa 23 auf 100 000 Einwohner
lich selten. und Jahr.
Unter den ACTH-unabhngigen Formen ist das Die Anzahl der diagnostizierten Patienten mit Hy-
Nebennierenrindenadenom die hufigste Erkran- percortisolismus wird vermutlich mit zunehmender
kung; hier kommt es im Rahmen der pathologischen Diagnostik der Inzidentalome (Nebennierenzufalls-
Glucocorticoidsekretion ber negatives Feedback zu tumoren) und Erfassung auch von Pr-Cushing-
einer Hemmung der ACTH-Sekretion. Die Sekretion Syndromen steigen.
von Androgenvorstufen wie Dehydroepiandroste-
ron (DHEA) ist bei gutartigen Cortisol produzieren-

Tabelle 1.30 Ursachen des Hypercortisolismus

ACTH-abhngig
ACTH produzierendes Hypophysenadenom ca. 70 %
ektope ACTH-Sekretion ca. 10 %
ektope CRF-Mehrsekretion

ACTH-unabhngig
NR-Adenom ca. 20 %
NNR-Karzinom
bilaterale mikronodulre NNR-Hyperplasie

Pseudo-Cushing
schwere depressive Erkrankung
Alkoholismus

iatrogenes Cushing-Syndrom
(Glucocorticoid-Therapie)
o hufigste Form!

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1.4 Erkrankungen der Nebenniere

Tabelle 1.31 Hypercortisolismus


I Klinik
Typische Symptome des Hufigkeit in %
Die typischen Symptome des Hypercortisolismus
Hypercortisolismus (ca.)
sind in der Tab. 1.31 dargestellt. Die rapide Entwick-
lung einer stammbetonten Adipositas ist meist das Facies lunata 95
Leitsymptom des Cushing-Syndroms, weiterhin ge- Hypertonie 90
hren Hypertonie und Diabetes sowie eine Amenor- stammbetonte Adipositas 85
rh und Virilisierung bei der Frau zu den wesent- Virilisierung (der Frau) 85
lichen Leitsymptomen. Diabetes mellitus 85
Ein ausgeprgter Proteinkatabolismus liegt der Plethora 80
hufig berichteten muskulren Schwche zugrunde, Amenorrh 70
die sich beispielsweise mit erschwertem Treppen- Kapillarfragilitt 70
steigen und Aufstehen aus dem Sitzen manifestiert. Osteoporose 60
Ein fulminanter Verlauf, der dann auch nicht im- Stria rubrae 50
mer von einer Stammfettsucht begleitet sein muss, Psychosyndrom 50
bei dem dagegen eine ausgeprgte Hypokalimie Bffelnacken 40
und zunehmende Virilisierung im Vordergrund ste-
hen, weist auf ein Nebennierenkarzinom oder auch
eine ektope ACTH-Sekretion hin.
Insbesondere bei lteren Patienten muss immer 23.00 und 24.00 Uhr eingenommen und nachfol-
auch sorgfltig auf das Vorliegen einer Osteoporo- gend um 8.00 Uhr Serumcortisol bestimmt. Eine
se geachtet werden. Suppression des Serumcortisols unter 3 g/dl (etwa
80 nmol/l) schliet mit einer Sensitivitt von nahezu
100 % das Vorliegen eines Cushing-Syndroms aus.
I Diagnostik
Bei einem pathologischen Ausfall dieses Tests
Wegweisender Laborbefund und von groer Be- sind weitere Verfahren obligat, die in erster Linie
deutung fr das Screening beim Verdacht auf ein dann der biochemischen Lokalisationsdiagnos-
Cushing-Syndrom ist die fehlende Suppression im tik dienen (Abb. 1.7). Die Bestimmung des intakten
Dexamethason-Kurztest. Typischerweise werden Plasma-ACTH hat ihre grundstzliche Bedeutung in
bei diesem Test 12 mg Dexamethason zwischen der Differenzierung zwischen einem adrenalen und

Abb. 1.7 Synopsis der Diagnostik des


Screening und Diagnose Hypercortisolismus.

Dexamethason-Kurztest normal: kein Cushing

pathologisch (ggf. Besttigung durch pathologisches Tagesprofil)

Sicherung der Diagnose

Differenzialdiagnose des Hypercortisolismus

Plasma-ACTH
1 normal/leicht erhht
2 erhht/exzessiv erhht
3 niedrig 1 Hypophysenadenom
Dexamethason-Langtest 2 ektope ACTH-Produktion
3 adrenaler Tumor
1 Suppression
2 keine Suppression
3 keine Suppression
bei atypischen
CRF-Test Befunden:
Sinus-petrosus-
1 Stimulation Katheter
2 keine Stimulation
3 keine Stimulation bildgebende Verfahren

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

nichtadrenalen Morbus Cushing; bei einem Cortisol der Nebennierenregion die Computertomographie.
produzierenden Nebennierenrindenadenom oder Zu beachten ist, dass aufgrund der hufig kleinen
auch -karzinom ist die ACTH-Sekretion supprimiert, Hypophysenadenome (Mikroadenome) die Sensiti-
erhht bzw. exzessiv erhht dagegen bei Hypophy- vitt des MRT nur etwa 6080 % betrgt. Der typi-
senadenomen oder ektoper ACTH-Sekretion. sche CT-Befund der Nebennieren bei einem Morbus
Im Dexamethason-Langtest (z. B. 4 u 0,5 mg Cushing (Hypophysenadenom) ist die bilaterale Ne-
Dexamethason ber zwei Tage, 4 u 2 mg ber die bennierenhyperplasie.
folgenden zwei Tage) kommt es beim Vorliegen ei- Neben den genannten typischen endokrinologi-
nes Hypophysenadenoms zu einer Suppression des schen Befunden sind bei einem Hypercortisolismus
Cortisols nach drei bis vier Tagen, whrend diese bei weitere Laborbefunde zu erheben, die Ausdruck
einem Nebennierentumor oder ektoper ACTH-Sek- des Glucocorticoidexzesses sind: Hypokalimie,
retion ausbleibt. Alternativ zu dem Dexamethason- Leukozytose, Lymphopenie, erhhte Nchternglu-
Langtest nach Liddle kann auch der hoch dosierte cosewerte bzw. pathologischer oraler Glucosetole-
(ber Nacht) Dexamethason-Test mit einer Ein- ranztest. Auerdem ist als Ausdruck der Cortisol-
malgabe von 8 mg eingesetzt werden. Mehrsekretion die Sekretion von Gonadotropinen
Im CRF-Stimulationstest (100 g CRF als Bolus und TSH vermindert.
gegeben) kommt es bei einem Hypophysenadenom
zu einem deutlichen Anstieg der ACTH- und nach- I Differenzialdiagnostik
folgend der Cortisol-Sekretion, whrend diese bei
einem ektopen ACTH produzierenden Prozess eben- Hufig imponieren bei Patienten mit einer nicht en-
so ausbleibt wie die Stimulation der Cortisol-Sekre- dokrin bedingten Adipositas einzelne Symptome
tion bei einem Nebennierenadenom. eines Cushing-Syndroms. Hier liegen aber eine re-
In 90 bis 95 % aller Flle lsst sich mit diesen Me- gelrechte Suppression im Dexamethason-Kurztest
thoden nicht nur der Nachweis, sondern auch die und auch Normwerte fr die Ausscheidung von frei-
Zuordnung des Cushing-Syndroms fhren, sodass em Cortisol im Urin vor. Auf das alkoholinduzierte
nur eine Restindikation dann zur Durchfhrung ei- Pseudo-Cushing-Syndrom und schwere depressive
ner selektiven Blutentnahme aus dem Sinus petro- Strungen wurde bereits oben hingewiesen.
sus inferior mit der ACTH-Bestimmung verbleibt. Bei der familiren Glucocorticoidresistenz findet
Die bildgebenden Verfahren der Wahl nach er- man erhhte Cortisol- und ACTH-Werte und eine
folgter biochemischer Diagnostik sind neben der So- fehlende Suppression im Dexamethason-Kurztest
nographie der Nebennieren beim Hypophysenade- ohne typische klinische Zeichen. Hier liegt eine Mu-
nom das Kernspintomogramm und zur Beurteilung tation des Glucocorticoid-Rezeptors vor.

I Therapie
Therapie

Blockade der Cortisolbiosynthese durchgefhrt


Die Therapie der Wahl bei einem Hypophysen- werden. Hier sollten Enzyminhibitoren wie Keto-
adenom besteht in der transsphenoidalen Opera- konazol (6001200 mg/d), Metopiron (30 mg/kg
tion des Mikroadenoms; hier kommt es in etwa 80 % KG) oder Mitotane (o,p-DDD; 210 g/d) eingesetzt
der Flle zu einer Heilung. Bei fehlendem Erfolg werden. Die Kombination von Mitotane und Keto-
dieser Operation sollte heute eine Bestrahlung der konazol ist derzeit auch eine Therapie der Wahl des
Hypophyse mit einem Linearbeschleuniger (4000 metastasierenden Nebennierenrindenkarzinoms.
bis 4500 cGy) durchgefhrt werden, in dritter Li- Die Behandlung des metastasierten Nebennie-
nie die bilaterale Adrenalektomie. Das Problem renrindenkarzinoms sollte allerdings ausschlie-
des letztgenannten Vorgehens besteht neben der lich spezialisierten Zentren vorbehalten sein; dies
obligat resultierenden Nebenniereninsuffizienz gilt in jedem Fall auch fr die Indikationsstellung
auch in dem mglichen Entstehen eines ACTH pro- zur und Durchfhrung der Chemotherapie (Proto-
duzierenden Nelson-Tumors der Hypophyse (in koll mit Cisplatin, Doxorubicin und Etoposid). Im
etwa 20 % der Flle). FIRM-ACT-Protokoll wird derzeit die Therapie des
Bei einem Nebennierentumor besteht ebenso Nebennierenrindenkarzinoms evaluiert.
wie bei der ektopen ACTH-Sekretion die Therapie
der Wahl in dem chirurgischen Eingriff.
Bei schwerstem Cushing-Syndrom kann pr-
operativ ebenso wie bei inoperablen Tumoren
eine medikamentse Therapie mit dem Ziel der

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1.4 Erkrankungen der Nebenniere

I Nachbehandlung dosis in den ersten Wochen hufig ber der Erhal-


Bereits intraoperativ sollte zum Zeitpunkt der tungsdosis.
Adenomentfernung die Gabe von Hydrocortison 68 Wochen nach der Operation sollte durch ei-
(100 mg als Infusion) erfolgen: am ersten postope- nen erneuten Dexamethason-Test und bei einem
rativen Tag Gabe von etwa 80 mg in 24 Stunden, Hypophysenadenom durch einen Hypophysen-
dann allmhliche Dosisreduktion ber die nchs- funktionstest der Therapieerfolg berprft wer-
ten 56 Tage auf z. B. 30 mg Hydrocortison am Tag. den.
Zu beachten ist, dass eine Hydrocortison-Substi- Eine lebenslange Kontrolle ist wegen der dau-
tution ber viele Monate nach dem Entfernen des erhaft bestehenden Rezidivgefahr (1020 % der Fl-
Hypophysen- oder auch Nebennierenadenoms le) notwendig. Dies kann durch die jhrliche Mes-
notwendig sein kann. Zur Vermeidung postopera- sung des freien Cortisols im Urin oder auch durch
tiver Knochenschmerzen liegt die Substitutions- einen Dexamethason-Kurztest erfolgen.

I Komplikationen fel liegt etwa in der 4.5. Dekade, Frauen sind etwas
hufiger betroffen als Mnner.
Nach einer transsphenoidalen Operation muss grund-
stzlich mit der Mglichkeit einer Hypophysenin-
I tiologie/Pathogenese
suffizienz gerechnet werden, die im Hypophysen-
funktionstest erfasst werden kann. Eine hormonelle Mehrere Formen des Hyperaldosteronismus wer-
Substitutionstherapie wird dann notwendig. den unterschieden (Tab. 1.32). Am hufigsten liegt
Nach der bilateralen Adrenalektomie kann ein ein einseitiges Aldosteron produzierendes Neben-
Nelson-Syndrom entstehen; dieser ACTH produ- nierenadenom vor (Morbus Conn), gefolgt von der
zierende Hypophysentumor muss dann neurochi- bilateralen mikro- oder auch makronodulren Hy-
rurgisch angegangen werden. perplasie (idiopathischer Hyperaldosteronismus).
Die weiteren Formen des Hyperaldosteronismus
sind selten.
I Prognose
Beim Adenom ist in der Mehrzahl der Flle die
Grundstzlich ist die Prognose des Hypophysen- Aldosteron-Sekretion autonom, also Angiotensin-II-
adenoms gut, nach dem oben geschilderten thera- unabhngig und nicht stimulierbar.
peutischen Stufenplan kommt es bei nahezu 100 % Beim idiopathischen Hyperaldosteronismus
der Patienten zu einer Heilung. (Hyperplasie) besteht noch eine Stimulation durch
Der unbehandelte Morbus Cushing dagegen hat Angiotensin II; bei diesen Patienten kann hufig
aufgrund der erhhten kardiovaskulren Mortalitt auch keine scharfe Trennlinie zu den Patienten mit
und des Psychosyndroms mit Suizidgefhrdung eine einer essenziellen Hypertonie und niedrigen Renin-
sehr schlechte Prognose. werten gezogen werden.
Ebenso ist die Prognose bei den malignen Tumo- Die seltene, aber wegen des familiren Auftretens
ren (ektope ACTH-Produktion bei Bronchialkarzino- sehr bedeutsame Unterform, nmlich der dexame-
men oder auch Nebennierenkarzinomen) sehr un- thasonsupprimierbare Hyperaldosteronismus, ist
gnstig. die Folge eines definierten genetischen Defektes.
Hier entstehen aufgrund einer Fusion der Gene fr
11-E-Hydroxylase und die Aldosteronsynthase cha-
1.4.3 Mineralocorticoidhypertonie
rakteristische und einzigartige Hybridsteroide. Die
Aldosteronsynthese und die Hybridsteroide sind so-
I Definition und Epidemiologie
mit ACTH-abhngig, sodass hier die therapeutische
Unter der Mineralocorticoidhypertonie versteht Option der Dexamethason-Gabe besteht.
man eine Mehrsekretion von Aldosteron, die nicht Die Formen der Mineralocorticoidhypertonie mit
durch Angiotensin II bedingt ist. In seltenen Fllen niedrigem Plasmaaldosteron werden auch als Pseu-
bernehmen andere Steroidhormone die Funktion dohyperaldosteronismus bezeichnet; hier stehen
von Aldosteron; hier resultiert ein Hypoaldostero- adrenale Enzymdefekte im Vordergrund.
nismus. Beim seltenen 11-E-Hydroxylase-Mangel und 17-
Diese Hochdruckform tritt bei etwa 46 % aller Pa- D-Hydroxylase-Mangel wird berwiegend Desoxy-
tienten mit einem Bluthochdruck auf. Der Altersgip- corticosteron als Mineralocorticoid gebildet, beim
so genannten apparenten Mineralocorticoidexzess
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.32 Formen der Mineralocorticoidhypertonie

Erhhtes Plasma-Aldosteron
unilaterales Aldosteron produzierendes Adenom 5070 %
Angiotensin-II-unabhngig
Angiotensin-II-abhngig (selten)
bilaterale NNR-Hyperplasie 2040 %
ein- oder doppelseitige primre makronodulre Hyperplasie 5%
dexamethasonsupprimierbarer Hyperaldosteronismus 5%
Aldosteron produzierendes Karzinom 1%

Erniedrigtes Plasma-Aldosteron (seltene Formen)


11E-Hydroxylase-Mangel
17D-Hydroxylase-Mangel (bei beiden Enzymdefekten Desoxycorticosteron n)
apparenter Mineralokortikoidexzess (11E-OH-Steroiddehydrogenase-Mangel)
familir
erworben (Lakritze, Carbenoxolon)

liegt ein Defekt der 11-E-Hydroxy-Steroiddehydro- mie. So bestehen hufig Mdigkeit, Muskelschw-
genase vor, die in der Niere Cortisol zu Cortison ab- che, Paresen einzelner Muskelgruppen, Tetanien,
baut. Dabei kann Cortisol vermehrt am Mineralocor- Rhythmusstrungen sowie eine Polyurie/Polydipsie.
ticoid-Rezeptor wie Aldosteron wirken. Erworben Eine gestrte Glucosetoleranz tritt auch als Folge der
wird dieser Enzymdefekt beispielsweise durch den Hypokalimie auf, da die Insulinsekretion ein kali-
Konsum von Lakritze oder Carbenoxolon. umabhngiger Prozess ist.
Hinsichtlich der Laborbefunde ist das Serumka-
lium in Grenzen als Suchtest geeignet. Hierzu wird
I Klinik und Diagnostik
bei jedem Hypertoniker zwei- bis dreimal das Se-
Die klassischen Leitsymptome der Mineralocorti- rumkalium unbeeinflusst von Diuretika (auch von
coidhypertonie sind die arterielle Hypertonie mit so genannten Kalium sparenden Diuretika) zum
gleichzeitiger Hypokalimie und metabolischer Al- Ausschluss eines Hyperaldosteronismus bestimmt.
kalose (Abb. 1.8). Liegt das Serumkalium unter diesen Bedingungen
Der Blutdruck ist hufig nur mig mit systoli- bei < 4 mmol/l, muss ein Hyperaldosteronismus
schen Werten von 160180 mmHg erhht. durch eine weitere Diagnostik ausgeschlossen wer-
Die weiteren Symptome (Tab. 1.33) sind berwie- den. Ein Problem liegt jedoch darin, dass bis zu ca.
gend Ausdruck der Hypertonie bzw. der Hypokali- 30 % der Patienten mit idiopathischem Hyperaldo-

Abb. 1.8 Renin-Angiotensin-


Angiotensinogen Perfusionsdruck Aldosteron-System.
juxta-glomeru-
Renin lre Zellen Na+ macula densa
renale sympathische
Angiotensin I Nervenaktivitt
ACE

Angiotensin II

AT1-Rezeptor Aldosteron

Na+-Resorption K+-Exkretion
H+-Exkretion

K+ ACTH
Blutdruck
Plasmavolumen
Hypokalimie

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1.4 Erkrankungen der Nebenniere

Tabelle 1.33 Symptome der Mineralocorticoidhyper- Quotienten bei 90 %, die Spezifitt liegt bei 95 %.
tonie Wenn zustzlich die Aldosteronkonzentration ber
200 ng/l liegt, wird eine Spezifitt von 100 % er-
Symptome Hufigkeit in %
reicht.
(ca.)
Der Vorteil des erweiterten Screening-Tests mit
Leitsymptome ARR ist seine gegenber dem Kalium-Screening er-
hhte Sensitivitt und Spezifitt sowie geringere
Hypertonie 100 Strfaktoren, nachteilig ist der Preis. Diuretika, Cal-
Hypokalimie 90 cium-Antagonisten, AT-1-Blocker, ACE-Hemmer so-
wie Alpha-Blocker beeinflussen den Quotienten nur
metabolische Alkalose 90 unwesentlich. E-Blocker, welche die PRC supprimie-
ren, mssen einige Tage und Aldosteronantagoni-
Weitere Symptome
sten (Spironolacton, Eplerenone) bis zu 6 Wochen
Muskelschwche 75 vor dem Test abgesetzt werden.
Die Verdachtsdiagnose eines primren Hyperal-
Polyuria 70 dosteronismus wird durch die folgende Konstellati-
on besttigt:
Kopfschmerzen 55
pathologischer ARR,
gestrte Glucosetoleranz 50 Serum-Aldosteron in Ruhe erhht,
fehlende Suppression von Serum-Aldosteron
Polydipsie 45 nach Kochsalzinfusion bzw. nach oraler Gabe
Parsthesien 30 des Mineralocorticoids Fludrocortison (Bestti-
gungstest).
intermittierende Lhmungen 25
Insbesondere wegen der grundstzlich unterschied-
Tetanien 25
lichen therapeutischen Konsequenzen ist eine si-
Mdigkeit 20 chere Differenzierung insbesondere zwischen dem
Adenom und der bilateralen Hyperplasie notwen-
Muskelschmerzen 15 dig. Hierzu dient neben den bildgebenden Verfah-
ren das Verhalten von Aldosteron im Orthostase-
deme 5
Test (Blutentnahme vor und nach dreistndigem
Stehen). Hier steigt bei der Hyperplasie, nicht aber
beim Adenom, die Aldosteron-Sekretion deutlicher
steronismus, ein kleinerer Prozentsatz der Patienten an; dieser Test besitzt eine Genauigkeit von etwa
mit einem Adenom und die Mehrzahl der Patienten 8085 %.
mit dem (allerdings sehr seltenen) Glucocorticoid- Das wichtigste bildgebende Verfahren ist die axi-
supprimierbaren Hyperaldosteronismus nicht oder ale Computertomographie der Nebennieren in
nicht immer hypokalimisch sind. Hieraus wird Dnnschichttechnik. Hier werden in etwa 90 % der
heute zunehmend abgeleitet, als sensitiveren Such- Flle die Adenome sichtbar gemacht. In der Regel
test bei allen Hypertonikern unabhngig vom Se- sind diese Knoten, da es sich um cholesterinreiche
rumkalium Aldosteron und Renin zu bestimmen. Adenome handelt, hypodens.
Aldosteron/Plasmareninquotient (ARR). Hier- Zustzlich bestehen bei diagnostischer Unsicher-
zu wird als Screening unter ambulanten Bedingun- heit die Mglichkeit der Nebennierenrindenszinti-
gen Aldosteron im Serum und als Parameter fr graphie mithilfe von 131Jod-Norcholesterin und die
Renin vorzugsweise die Plasmareninkonzentrati- Bestimmung des Quotienten aus Aldosteron und
on bestimmt. Die Bestimmung der Plasmarenin- Cortisol im Nebennierenvenenblut nach selektiver
konzentration (PRC) ist wesentlich einfacher als Blutentnahme.
die Bestimmung der Plasmareninaktivitt (PRA) im
ungekhlten Plasma mglich. Die Bildung des Al-
I Differenzialdiagnostik
dosteron/Plasmareninquotienten (ARR) erleichtert
die Erkennung von Patienten mit primrem Hy- Die klinisch relevanten Differenzialdiagnosen sind
peraldosteronismus. Bei einer Erhhung des Quo- die anderen Formen der hypokalimischen Hyper-
tienten auf > 50 (bei Benutzung der Einheiten ng/ l tonie; hierzu zhlt natrlich in erster Linie die Ein-
fr Reninkonzentration und Aldosteron bzw. eines nahme von Diuretika respektive auch der Laxanzien-
Quotienten von > 30 bei einer Angabe der Renin- abusus bei Patienten mit gleichzeitig bestehender
konzentration in mU/l) liegt die Sensitivitt des arterieller Hypertonie. Hier hilft gegebenenfalls
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

auch zur Differenzierung die Kaliumbestimmung ration deutlich erhht. Wesentliche klinische Situa-
im Urin weiter. tionen hierfr sind z. B. die Nierenarterienstenose,
Die Formen des sekundren Hyperaldosteronis- schwere (maligne) Hochdruckformen oder auch
mus lassen sich von denen der primren Form durch Erkrankungen mit renalem Natriumverlust (Diureti-
die Messung der Plasmarenin-Konzentration unter- ka-Einnahme, renale tubulre Azidose), Herzinsuffi-
scheiden; bei ersteren ist die Plasmarenin-Konzent- zienz, Leberzirrhose oder nephrotisches Syndrom.

I Therapie
Therapie

dynie, Libidoabnahme, Zyklusstrungen) betrgt


Die Therapie der Wahl des Aldosteron produzie- die Tagesdosis meist nur 2 u 2550 mg. Bei Unver-
renden Adenoms ist die einseitige Adrenalekto- trglichkeit sollte der Einsatz des neuen Aldoste-
mie. Eine properative Behandlung mit Spirono- ron-Antagonisten Eplerenone erwogen werden. Es
lacton mit 2 u 50200 mg ber vier Wochen ist knnen zustzlich nichtkompetitive Aldosteron-
sinnvoll und indiziert, da hierbei der postoperative Antagonisten hinzugegeben werden, insbesonde-
Hypoaldosteronismus aufgrund einer Suppression re Amilorid in einer Tagesdosis von 25 mg oder
der kontralateralen Nebenniere vermieden wird. Triamteren in einer Tagesdosis von 50200 mg.
Patienten mit einer bilateralen Hyperplasie Daneben knnen zur Normalisierung des Blut-
werden nicht operiert; zum einen wre die bilate- druckes auch andere Antihypertensiva wie insbe-
rale Adrenalektomie ein zu gravierender Eingriff, sondere Calciumantagonisten eingesetzt werden.
zum anderen profitieren diese Patienten hinsicht- Der seltene dexamethasonsupprimierbare
lich der Hochdruckeinstellung nicht von der Adre- Hyperaldosteronismus wird dauerhaft mit Dexa-
nalektomie. Hier wird dauerhaft mit Spironolac- methason behandelt, beispielsweise mit 0,5 mg
ton behandelt; wegen der Nebenwirkungen dieser zur Nacht.
Therapie (insbesondere Gynkomastie und Masto-

I Verlauf und Prognose dieser Problematik eine lebensbedrohliche Situati-


on (Addison-Krise) resultieren.
In der Mehrzahl der Flle, insbesondere wenn die Jhrlich treten etwa 0,20,5 Flle auf 100 000 Ein-
Hypertonie erst wenige Jahre bestanden hat, kommt wohner neu auf; die Prvalenz betrgt etwa 10 auf
es zu einer Blutdrucknormalisierung. 100 000. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen der
Die Verlaufsuntersuchungen sollten regelmig 3. und 5. Dekade, die Autoimmunadrenalitis tritt
erfolgen. Bei einer medikamentsen Therapie auf- insgesamt bei Frauen hufiger auf als bei Mnnern.
grund einer bilateralen Hyperplasie mssen alle
vier bis sechs Wochen Blutdruck und Serumkalium I tiologie/Pathogenese
kontrolliert werden.
Nach einer Adrenalektomie sollten in den ersten Die wesentlichen Ursachen der Nebennierenrinden-
sechs bis acht Monaten Blutdruck, Kalium und Plas- insuffizienz sind in Tab. 1.34 zusammengefasst. Weit-
marenin-Aktivitt alle vier bis sechs Wochen ber- aus im Vordergrund steht die autoimmune Genese,
prft werden. Bei einem problemlosen postopera- an zweiter Stelle folgt die Tuberkulose als Ursache.
tiven Verlauf und Blutdrucknormalisierung nach
diesem Zeitraum knnen dann die Kontrollen jhr-
lich erfolgen. Tabelle 1.34 Ursachen der NNR-Insuffizienz

Autoimmunadrenalitis
1.4.4 Unterfunktion der Seltene Ursachen:
Nebennierenrinde Tuberkulose
vaskulr (z.B. Hmorrhagie)
I Definition und Epidemiologie Metastasen (Bronchialkarzinom)
HIV-Infektion
Bei der primren Nebennierenrindeninsuffizienz
Lymphom
(Morbus Addison) liegt ein ausgeprgter Cortisol-
Sarkoidose
und Aldosteronmangel aufgrund einer Strung der
Z.n. Adrenalektomie
Nebennierenrindenfunktion vor. Klinisch kann aus
medikamentse Adrenalektomie

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1.4 Erkrankungen der Nebenniere

Die Autoimmunadrenalitis ist hufig begleitet eine Autoimmunthyreoiditis, ein insulinabhngiger


von dem Syndrom der polyglandulren Autoimmu- Diabetes mellitus und eine Ovarialinsuffizienz.
nitt vom Typ I wie auch vom Typ II. Das adrena- Unter dem so genannten Schmidt-Syndrom wird
le Autoantigen wird in erster Linie durch das Cyto- dabei die Kombination von Morbus Addison und
chrom-P450-Enzym 21-Hydroxylase reprsentiert. Hypothyreose, unter dem Carpenter-Syndrom das
Die Diagnose einer Autoimmunadrenalitis lsst sich zustzliche Vorliegen eines Diabetes verstanden.
durch die Bestimmung der Autoantikrper gegen Hier besteht eine familire Hufung, die autosomal-
die 21-Hydroxylase sichern. dominant mit variabler Penetranz vererbt wird. Eine
HLA-Assoziation besteht ausweislich der HLA-Anti-
gene B8, DR3 und DR4.
I Klinik und Diagnostik
Im Rahmen eines PGAS 1 wird geschtzt, dass ein
Die klinischen Symptome sind hufig wegwei- Risiko von 25 % besteht, eine zweite Autoimmuner-
send und erlauben gerade in der Addison-Krise ein krankung nach der Manifestation der ersten zu ent-
rasches Handeln. Grundstzlich muss differenziert wickeln. 50 % der Patienten, die als Erstsymptom ei-
werden zwischen Symptomen einer chronischen, ne Autoimmunadrenalitis aufweisen, entwickeln
schleichend verlaufenden Erkrankung und denen eine oder weitere Strungen im Rahmen der PGAS 2.
einer akuten Addison-Krise. Dies ist fr die Langzeitbeobachtung der Patienten
Im chronischen Verlauf, insbesondere bei Er- von grter Bedeutung.
krankungsbeginn, stehen Schwche, Mdigkeit, Die laborchemische Nachweisdiagnostik be-
niedrige Blutdruckwerte, zunehmende Pigmentie- ruht in erster Linie auf dem ACTH-Kurztest, bei
rung der Haut und Schleimhute, Gewichtsverlust, dem 250 g Synacthen i.v. injiziert werden und eine
gastrointestinale Beschwerden und Salzhunger im Blutentnahme bei 0, 30 und 60 Minuten erfolgt. Bei
Vordergrund. einer Nebennierenrinden-Insuffizienz stellt man bei
In der akuten Krise stehen ein ausgesprochen re- erniedrigten Basalwerten des Serum-Cortisols kei-
duzierter Allgemeinzustand, schwere gastrointesti- nen Anstieg nach der Synacthen-Gabe fest. Die Plas-
nale Beschwerden (belkeit, Erbrechen, Durchflle, ma-ACTH-Werte sind bei der primren Insuffizienz
auch Pseudoperitonitis), Hypotonie bis zum Schock, immer erhht. Als Ausdruck der Mindersekretion
Unruhe und Somnolenz im Vordergrund (Tab. 1.35). von Aldosteron sind die Werte dieses Hormons er-
Die Autoimmunadrenalitis wird im Rahmen der niedrigt, die Plasma-Renin-Aktivitt ist erhht.
Syndrome polyglandulrer Autoimmunitt (PGAS Elektrolytstrungen finden sich bei der Mehr-
1 und 2) beobachtet (s. auch u. Autoimmunthyreo- zahl der Patienten, z. B. eine Hyperkalimie und
iditis). Beim PGAS 1 kommt ein Morbus Addison in Hyponatrimie bei etwa 7080 %. Aufgrund der ver-
60100 % der Flle gemeinsam mit einem Hypopa- minderten Cortisol-Produktion bestehen eine Hy-
rathyreoidismus, einer Ovarialinsuffizienz, Autoim- poglykmie-Neigung, eine Eosinophilie und Lym-
munthyreoiditis und einer chronischen mukokuta- phozytose.
nen Candidiasis vor. Im Rahmen eines PGAS 2 stellt In der akuten Krisensituation liegt typischer-
die Autoimmunadrenalitis das Leitsymptom dar weise eine Hyperkalimie mit Kalium-Werten zwi-
und tritt hier in 100 % der Flle auf. Die weiteren be- schen 6 und 8 mol/l, eine Hyponatrimie, eine Hy-
gleitenden Erkrankungen sind ihrer Hufigkeit nach poglykmie, eine metabolische Azidose, sowie eine
Harnstoff- und Kreatininerhhung als Ausdruck des
prrenalen Nierenversagens vor. Ebenso sind in der
Tabelle 1.35 Symptome des Morbus Addison Krisensituation die Blutzuckerwerte nahezu obligat
erniedrigt.
Symptome Hufigkeit in % Im Rahmen der erweiterten Diagnostik einer
polyglandulren Autoimmunitt sollten zum Aus-
Schwche, Mdigkeit 95100
schluss eines Hypoparathyreoidismus bei PGAS 1
Hyperpigmentierung 95100
Calcium, Phosphat und ggf. Parathormon be-
Gewichtsverlust 95100
stimmt werden, darber hinaus die Schilddrsen-
belkeit 90
funktion, TPO-Antikrper, bei klinischem Verdacht
Hypotonie 90
auf einen Diabetes ein oraler Glucosetoleranztest,
Erbrechen 85
Inselzell- sowie GAD-Antikrper und, ebenfalls bei
Spontanhypoglykmie 60
klinischem Verdacht, die Gonadenhormone. In 10 %
Abdominalschmerz 35
der Flle im Rahmen einer PGAS 1 liegt eine Hepati-
Salzhunger 20
tis vor, ANA und mitochondriale Antikrper werden
Muskelschmerzen 15
in diesen Fllen bestimmt. Eine pernizise Anmie
Vitiligo 510
findet sich in etwa 15 % der Flle bei PGAS 1, sodass
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.36 Differenzialdiagnose primre und sekundre NNR-Insuffizienz

primr sekundr

Hautfarbe pigmentiert blass


Beschwerden ausgeprgt hufig diskret
Plasma-ACTH stark erhht niedrig normal
Serum-Cortisol erniedrigt erniedrigt
Cortisol im ACTH-Test kein Anstieg deutlicher Anstieg
assoziierte Erkrankung Autoimmunerkrankungen HVL-Insuffizienz

hier Parietalzellkrper bestimmt werden sollten; im physentumor bzw. der Zustand nach Hypophysen-
Rahmen eines PGAS 2 liegt diese Erkrankung nur operation zugrunde.
sehr selten vor. Seltene weitere Differenzialdiagnosen sind die
Glucocorticoid-Resistenz, wobei hier allerdings Cor-
tisol und ACTH im Plasma erhht sind, sowie die Ad-
I Differenzialdiagnostik
renoleukodystrophie, die mit neurologischen St-
Neben der Vielzahl der Patienten, die ber letzt- rungen einhergeht und ber den Nachweis von
lich uncharakteristische Symptome wie Hypotonie langkettigen Fettsuren im Plasma diagnostiziert
und Mdigkeit klagen, und bei denen nur bei wirk- wird. Weiter ist hinsichtlich der Hypotonie differen-
lich begrndetem Verdacht eine Cortisolbestim- zialdiagnostisch an ein Bartter-Syndrom zu denken;
mung (ggf. nach Synacthen) durchgefhrt werden hier handelt es sich um ein angeborenes renales Ka-
sollte, ist die endokrinologisch bedeutsamste Dif- liumverlust-Syndrom mit allerdings typischerweise
ferenzialdiagnose die sekundre Nebennieren- hohen Renin- und Aldosteronwerten (Kombination
rinden-Insuffizienz als Ausdruck einer Hypophy- mit verringerter Calciumausscheidung: Gitelman-
sen-Insuffizienz. In Tab. 1.36 sind die wesentlichen Syndrom). Durch Enzymdefekte bedingte Formen
Unterschiede zwischen einer primren und sekun- des Hypoaldosteronismus siehe Kap. Adrenogeni-
dren Nebennierenrinden-Insuffizienz aufgelistet. tale Syndrome.
Einer Hypophyseninsuffizienz liegt meist ein Hypo-

I Therapie
Therapie

Eine salzreiche Ernhrung des Patienten ist


Das wesentliche Therapieprinzip ist die Dauer- grundstzlich mglich, wenn kein Fludrocortison
substitution mit natrlichen Glucocorticoiden, eingenommen wird.
insbesondere Cortisol (= Hydrocortison) oder Cor- Bei einer tuberkuls bedingten Nebennieren-
tisonacetat. Hydrocortison wird in einer Dosis von rinden-Insuffizienz ist grundstzlich zu beach-
20100 mg, Cortisonacetat in der Dosis von 25 ten, dass die im Rahmen einer tuberkulostatischen
12,50 mg gegeben. Die zweite Dosis sollte gegen Therapie gegebenen Prparate Rifampicin und INH
Mittag bis zum frhen Nachmittag eingenommen zu einem beschleunigten Cortisolabbau fhren,
werden, um den zirkadianen Rhythmus der Cor- sodass hier die Dosis angepasst werden muss.
tisol-Sekretionen nachzuahmen. Evtl. ist noch ei- Obligat ist die Erstellung eines Notfallauswei-
ne niedrige Dosis gegen Abend notwendig. Wegen ses fr jeden Patienten.
der mineralocorticoiden Wirkung dieser Prparate Bei Operationen und anderen schweren Be-
sollten diese den synthetischen Glucocorticoiden gleiterkrankungen wird die Cortison-Dosis deut-
(etwa Prednisolon) in dieser Situation vorgezogen lich erhht; beispielsweise werden am Operati-
werden. onstag 200 mg Hydrocortison ber 24 Stunden i.v.
Als Mineralocorticoid kann darber hinaus gegeben, am ersten und zweiten postoperativen
Fludrocortison in einer Dosis zwischen 0,05 und Tag 150 und 100 mg ber 24 Stunden und dann all-
0,2 mg tglich (in der Regel morgendliche Einmal- mhliche Reduktion auf die orale Erhaltungsdosis.
dosis) gegeben werden. Indikationen hierfr sind Bei kurzfristigen Belastungen (z. B. anstren-
insbesondere erniedrigte Blutdruckwerte, erhhte gende Wanderungen, Zahnextraktion, lange Flug-
Serum-Kalium- oder auch erhhte Plasma-Renin- reisen, Prfungen) kann fr den jeweiligen Tag die
Aktivitt. Cortison-Dosis verdoppelt werden.

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1.4 Erkrankungen der Nebenniere

I Therapie der Addison-Krise anschlieend allmhliche Dosisreduktion auf


Die Addison-Krise stellt eine vital bedrohliche Si- die orale Erhaltungsdosis ber vier bis fnf
tuation dar, die bei einem bis dato unerkannten Tage,
Morbus Addison, nach einer schweren Belastung, mindestens 34 Liter 5 %ige Glucose/NaCl im
durch das abrupte Absetzen einer lang dauernden Wechsel in den ersten 24 Stunden,
Glucocorticoid-Therapie oder (seltener) im Rah- bei ausgeprgter Hypoglykmie zustzlich Aus-
men eines hmorrhagischen Nebennierenin- gleich durch 2040 %ige Glucose,
farktes oder einer Meningokokkensepsis (Water- Ulkusprophylaxe durch Protonenpumpenhem-
house-Friderichsen-Syndrom) auftreten kann. In mer.
dieser Situation erfolgt notfallmig
die Gabe von 200 mg Hydrocortison i.v. als Kurz- Eine engmaschige berwachung von ZVD, Blut-
infusion, druck, Urinausscheidung, Elektrolyten, Blutzucker
gefolgt von 6-stndlich 100 mg i.v. in den ersten und Blutgasen ist in dieser Situation obligat.
24 Stunden,

I Verlauf und Prognose Mit Abstand die hufigste Form ist der 21-Hydro-
xylase-Mangel, der etwa 90 % aller klassischen AGS-
Im Rahmen der Verlaufsuntersuchungen sind regel- Formen und etwa 36 % aller Hirsutisformen aus-
mige Kontrollen von Blutdruck, Elektrolyten, Re- macht.
tentionswerten notwendig, gelegentlich auch die Weitere, seltene Formen sind
Messung der Plasma-Renin-Aktivitt bei konstant 3E-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel mit
niedrigen Blutdruckwerten und erhhtem Kalium verminderter Bildung von Cortisol und Aldoste-
zur Festlegung der Minerolocorticoid-Substitution. ron,
Unter der Substitutionstherapie ist die Bestimmung 17D-Hydroxylase-Mangel mit verminderter Bil-
von Cortisol und ACTH meist nicht sinnvoll. dung von Cortisol, nicht aber von Aldosteron,
Auf die Verlaufsuntersuchungen zur Erfassung ei- 11E-Hydroxylase-Mangel mit verminderter Bil-
ner Strung der polyglandulren Autoimmunitt dung von Cortisol und Aldosteron.
wurde bereits hingewiesen; in diesem Zusammen- Sehr seltene Formen sind der 20,22-Desmolase-
hang sei vor allem auch an die Entwicklung eines in- Mangel, der 17,20-Desmolase-Mangel und der 18-
sulinpflichtigen Diabetes mellitus erinnert, der bei Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel, der zu
einer klinisch ausgeprgten Erstmanifestation (Ge- einem isolierten Hypoaldosteronismus fhrt.
wichtsverlust, Polyurie, Polydypsie) nicht mit einer
Addison-Krise verwechselt werden darf.
I tiologie/Pathogenese
Die Prognose der Patienten ist bei ausreichender
Substitutionstherapie, regelmiger berwachung, Beim 21-Hydroxylase-Mangel, wie auch bei den
Erstellung des Notfallausweises und guter Aufkl- anderen autosomalrezessiv vererbten Enzymde-
rung der Patienten hinsichtlich der Dosisanpassun- fekten, kommt es insbesondere zu einer Strung
gen in Stresssituationen sehr gut. der Cortisolbiosynthese. Aufgrund der konsekuti-
Die Prognose der Addison-Krise ist ohne ausrei- ven Stimulierung durch ACTH resultiert hieraus ei-
chende Therapie sehr schlecht, unter Einleitung der ne Hyperplasie der Nebennierenrinde und eine ge-
korrekten Manahmen erfolgt dagegen nahezu im- steigerte Produktion der Steroide und Metabolite,
mer eine komplette Restitution. deren Produktion durch den Enzymblock nicht be-
eintrchtigt ist.
Das Ergebnis sind abnorme Verteilungsmuster
1.4.5 Adrenogenitale Syndrome
von Glucocorticoiden, Mineralocorticoiden und An-
drogenen, die die verschiedenen klinischen Bilder
I Definition
charakterisieren. Der Prkursor 17-Hydroxyproges-
Bei den adrenogenitalen Syndromen handelt es sich teron (17-OHP) wird vermehrt gebildet und in die
um homozygot oder heterozygot angeborene St- Androgensynthese eingeschleust, woraus erhhte
rungen der Cortisol- und/oder Aldosteron-Syn- Serumspiegel von Androstendion und Testosteron
these der Nebenniere. Es werden klassische (homo- resultieren.
zygot) von nichtklassischen (late onset, heterozygot) Das 21-Hydroxylase-Gen ist eng an den HLA-
Formen unterschieden. Komplex auf dem kurzen Arm des Chromosom 6
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

gekoppelt. Das Gen ist dabei zwischen dem HLA-B- sierung beim Mdchen, beim Jungen mit Hypogo-
und dem HLA-DR-Locus lokalisiert. Zahlreiche de- nadismus und Pseudopubertas praecox dar. Bei der
fekte Allele des aktiven 21-Hydroxylase-Gens (CYP- unkomplizierten oder auch einfach virilisierenden
21-B-Gens) wurden identifiziert, die berwiegend Form ist vor allem die Cortisol-Synthese vermin-
Ausdruck einer Genkonversion oder eines unglei- dert, die Aldosteron-Synthese normal bis leicht er-
chen Crossing-over whrend der Meiose sind. Auf hht. Hier steht die Virilisierung im Vordergrund,
diese Weise wurden Mutationen des so genannten wogegen die Nebennieren-Unterfunktion nicht von
CYP-21-A-Pseudogens auf das CYP-21-B-Gen ber- wesentlicher Bedeutung ist.
tragen. Diese Mutationen ermglichen auch eine Bei den im spteren Lebensalter (2. bis 4. Dekade)
zielgerichtete molekulargenetische Diagnostik die- auftretenden nichtklassischen Formen besteht nur
ser Strung. ein leichter Defekt in der Cortisol-Synthese, die Al-
dosteron-Synthese ist normal und auch die Andro-
I Epidemiologie genprkursoren sind nur miggradig erhht. Diese
Patienten sind definitionsgem symptomfrei und
Beim 21-Hydroxylase-Mangel besteht fr die homo- fallen oft erst durch eine zufllig entdeckte Hyper-
zygoten Merkmalstrger eine Frequenz von etwa 1 : plasie der Nebennieren oder durch endokrine Labor-
5000 bis 1 : 15 000. Das Geschlechtsverhltnis liegt vernderungen auf. Bei Frauen steht in der Sympto-
hier bei 1 : 1. Die heterozygote Frequenz fr 21-Hyd- matik noch der Hirsutismus im Vordergrund sowie
roxylase-Mangel liegt bei ungefhr 2 % in der wei- andere Zeichen der Hyperandrogenmie, nmlich
en Bevlkerung. Akne oder Seborrh. Bei Jungen fhrt dies bei fr-
Der 11-Hydroxylase-Mangel tritt etwa mit ei- her Manifestation lediglich zu dem Bild einer Puber-
ner Hufigkeit von 1 : 100 000 Geburten auf; fr die tas praecox.
anderen Formen lsst sich aufgrund ihres seltenen Insgesamt lassen sich diese Klassifikationen aber
Auftretens keine eindeutige Hufigkeit angeben. nicht eindeutig abgrenzen, die bergnge sind in
der klinischen Realitt flieend.
Biochemisch beweist eine deutliche Erhhung
I Klinik und Diagnostik
der Serumkonzentration von 17-OHP die Verdachts-
Die klinische Ausprgung der Erkrankung ist abhn- diagnose im Fall der klassischen AGS-Form. Bei den
gig davon, ob der Enzymdefekt komplett ist oder so- nichtklassischen Formen kann die Diagnose nur auf-
gar ganz kompensiert werden kann. In Abhngigkeit grund von leicht erhhten basalen Konzentrationen
hiervon tritt eine der beiden klassischen Formen erst im ACTH-Stimulationstest anhand eines ex-
auf, nmlich das AGS mit Salzverlust-Syndrom oder zessiven Anstiegs von 17-OHP gestellt werden. Nach
das unkomplizierte AGS sowie eine nichtklassische der Gabe von 250 g Synacthen zeigt sich bei he-
Form, die im spteren Lebensalter auftritt (Late-on- terozygoten Anlagetrgern in 80 % der Flle ein An-
set-AGS). stieg des 17-OHP nach 60 Minuten auf ber 260 ng/
Beim AGS mit Salzverlust sind sowohl die Cor- dl. Die Treffsicherheit kann durch gemeinsame Be-
tisol- als auch die Aldosteron-Synthese stark ver- stimmung von 17-OHP und 11-Desoxycorticosteron
mindert und es kommt zu einer Mehrproduktion noch erhht werden.
von Androgenprkursoren, in erster Linie 17-Hyd- Die molekulargenetische Diagnostik beruht auf
roxyprogesteron (17-OHP). Klinisch stellt sich die- dem Nachweis der Mutationen im CYP-21-B-Gen,
se Erkrankung als Nebennieren-Unterfunktion mit z. B. mithilfe der direkten Sequenzanalyse durch
Salzverlustkrise meist in der zweiten bis dritten Le- PCR.
benswoche sowie mit pr- und postnataler Virili-

I Therapie
Therapie

berproduktion zu reduzieren und damit die ad-


Die Therapie des 21-Hydroxylase-Mangels be- renale Androgen-Produktion zu unterdrcken.
steht in der lebenslangen Substitution physio- Bei Kinderwunsch oder bei persistierendem
logischer Mengen eines Glucocorticoids, analog Hirsutismus sind lang wirksame synthetische Glu-
zur Therapie der Nebennierenrinden-Insuffizienz. cocorticoide in niedriger Dosierung (0,250,5 mg
Hier wird also entweder Hydrocortison 20010 Dexamethason oder 2,55 mg Prednisolon, zur
mg oder Cortisonacetat 25012,5 mg gegeben, Nacht eingenommen) zur Suppression des mor-
um den Cortisol-Mangel auszugleichen, die ACTH- gendlichen ACTH/17-OH-P-Anstiegs sinnvoll. Hyd-

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1.4 Erkrankungen der Nebenniere

rocortison bzw. Cortisonacetat haben eine kurze bei adquater Therapie eine Virilisierung verhin-
Halbwertszeit, sodass selbst bei Gabe zur Nacht dert, eine Pseudopubertas praecox aufgehalten,
die ACTH-suppressive Wirkung am nchsten Mor- das Lngenwachstum normalisiert und eine nor-
gen nicht mehr gewhrleistet ist und die Androge- male Geschlechtsfunktion und Fertilitt erreicht
ne dementsprechend erhht sind. werden.
Bei gleichzeitigem Vorliegen eines Salzverlust- Die Hyperandrogenmie der Frau als Aus-
Syndroms wird zustzlich ein Mineralocorticoid druck eines heterozygoten 21-Hydroxylase-Man-
(Fludrocortison 0,050,2 mg) gegeben. gels kann mit niedrigen Dosen Dexamethason zur
Zur Therapiekontrolle wird der Hauptmetabo- Nacht (0,250,5 mg) behandelt werden, eine Al-
lit von 17-OHP im Harn, Pregnantriol, bestimmt ternative stellt die zyklusgerechte Einnahme eines
und hinsichtlich der Mineralocorticoid-Substi- Kontrazeptivums mit antiandrogener Komponente
tution die Plasmareninaktivitt. Hierdurch kann (Cyproteronacetat) dar.

I Verlauf und Prognose I tiologie/Pathogenese

Die Prognose ist bei adquater Behandlung sehr gut. Von groer Bedeutung fr die unterschiedlichen pa-
Es kann auch von einer Fertilitt ausgegangen wer- thogenetischen Aspekte ist die Klassifikation des
den, wobei diese beim unkomplizierten AGS besser Phochromozytoms. Zum einen kann dieser Tumor
ist als beim Salzverlust-Syndrom. sporadisch oder familir auftreten, zum anderen
Eine wichtige Verlaufskontrolle ist die sonogra- aber auch in unterschiedlicher Lokalisation (intra-
phische Beurteilung der Nebennieren, da mgli- adrenal oder extraadrenal). Schlielich muss wei-
cherweise Nebennieren-Adenome bei einem AGS terhin differenziert werden in benigne und maligne
hufiger auftreten. Phochromozytome.
Ein Cortison-Ausweis muss fr smtliche Patien- Die Mehrzahl der Phochromozytome (ca. 90 %)
ten ausgestellt werden. sind sporadischer Natur; eine familire Hufung be-
Eine Kontaktaufnahme mit der AGS-Eltern- und steht vor allem im Rahmen folgender Erkrankun-
Patienten-Initiative ist unbedingt empfehlens- gen:
wert. multiple endokrine Neoplasie (MEN) Typ 2a/b,
von Hippel-Lindau-Erkrankung (VHL),
1.4.6 Phochromozytom Neurofibromatose (NF-1),
Mutationen des Succinatdehydrogenase- (SDH-)
Gens; insbesondere SDHB und SDHD.
I Definition
Das Phochromozytom ist ein Katecholaminpro- Weiterhin sind folgende Phakomatosen und Erkran-
duzierender Tumor, der von intra- aber auch extra- kungen neuroektodermalen Ursprungs (neben der
adrenalen chromaffinen Zellen ausgeht. Das Para- Neurofibromatose) mit dem Phochromozytom as-
gangliom bezeichnet die Untergruppe der von den soziiert:
extraadrenalen Zellen ausgehenden Tumoren. tuberse Sklerose (Bourneville-Pringle),
Die Zellen sind neuroektodermalen Ursprungs Sturge-Weber-Erkrankung.
und damit prinzipiell Teil des so genannten diffu-
sen neuroendokrinen Systems. So wird verstnd- Die Pathogenese der sporadischen Tumoren ist
lich, dass Phochromozytome auch mit anderen letztlich noch weitgehend unklar. Phochromozy-
Erkrankungen assoziiert sein knnen, die eben- tome besitzen Rezeptoren fr zahlreiche Wachs-
falls ihren Ursprung im neuroektodermalen Gewe- tumsfaktoren, unter anderem fr IGF-1 und IGF-2;
be haben. Dies betrifft beispielsweise das medullre darber hinaus werden Somatostatin-Rezeptoren
Schilddrsenkarzinom im Rahmen einer multiplen vom Phochromozytom exprimiert, wobei bei eini-
endokrinen Neoplasie Typ II, die Neurofibromatose gen dieser Tumoren mutierte Allele auf Chromosom
oder auch morphologische Vernderungen im Rah- 1p gefunden wurden. Denkbar ist, dass solche Allel-
men einer von Hippel-Lindau-Erkrankung. Verluste eine Rolle bei der malignen Entartung des
Tumors spielen.
Beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom liegt eine he-
reditre Erkrankung vor, die sich durch das Auftre-
ten einer Vielzahl benigner und maligner Tumoren
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

auszeichnet. Charakteristisch sind die zerebellren es sich um einen jungen Patienten handelt,
Tumoren (Lindau-Tumoren), daneben Hmangio- erstmalig krisenhafte Blutdruckanstiege aufgetre-
blastome, eine retinale Angiomatosis, Nierenzell- ten sind,
karzinome, Zysten in verschiedenen parenchyma- eine ungewhnlich schwere Retinopathie bei Hy-
tsen Organen und Phochromozytome in einer pertonie vorliegt,
Hufigkeit von etwa 1525 %. Das VHL-Tumorsup- ein Gewichtsverlust mit Hypertonie besteht,
pressor-Gen ist auf dem Chromosom 3p lokalisiert; der Hochdruck unter der Therapie therapierefrak-
damit ist eine genetische Diagnostik mglich. tr ist,
Bei der NF-1, dem klassischen Morbus Reckling- der Patient symptomatisch hypoton auf eine The-
hausen, entwickelt sich ein Phochromozytom in rapie mit Alpha-Blockern reagiert.
etwa 5 % der Flle. Umgekehrt findet man bei einem
Phochromozytom eine NF-1 in etwa 12 % der Fl- Die beste Screening-Methode mit einer Sensitivi-
le. Auch hier ist die Ursache der Erkrankung in ei- tt bis zu 100 % ist die Bestimmung der Metanephri-
ner Mutation des NF-1-Gens zu sehen, das auf dem ne im Serum (alternativ im Urin). Ist dies nicht ver-
Chromosom 17 lokalisiert und als ein Tumorsup- fgbar, wird die Bestimmung von Adrenalin und
pressor-Gen anzusehen ist. Noradrenalin im 24-Stunden-Urin unter Ruhebe-
Zur MEN 2 a/b siehe Kapitel Schilddrsenkarzi- dingungen eingesetzt. Diese Untersuchung sollte
nome. nach Mglichkeit zweimal durchgefhrt werden.
Insbesondere Paragangliome finden sich bei Da zwar die Sensitivitt dieser Methode zwischen
SDHB/SDHD-Mutationen. Bei SDHB-Mutationen be- 90 und 95 %, die Spezifitt aber niedriger liegt, kann
steht eine hohe Malignittsrate. zur Besttigung der Diagnose der Clonidin-Test als
Suppressionstest durchgefhrt werden. Hier wer-
den 300 g Clonidin oral appliziert und vor der Ga-
I Epidemiologie
be und nach 180 Minuten eine Blutentnahme durch-
Beim Phochromozytom geht man von einer jhr- gefhrt. Bei Patienten mit einem Phochromozytom
lichen Inzidenz von etwa 2 auf 100 000 aus. Die Pr- kommt es nicht zu einer Abnahme der Katechol-
valenz wird zwischen 0,1 und 0,3 % aller Patienten amin-Sekretion im Plasma, whrend dies bei Nor-
mit einer diastolischen Hypertonie geschtzt. malpersonen regelhaft der Fall ist. Die Bestimmung
Die Inzidenz des Von-Hippel-Lindau-Syndroms der Vanillinmandelsure ist obsolet.
liegt bei etwa 1 : 30 000, wobei erhebliche regionale
Unterschiede bestehen.

I Klinik und Diagnostik


Tabelle 1.37 Hufigkeit objektiver und subjektiver
Das Leitsymptom des Phochromozytoms ist der
Symptome beim Phochromozytom
hufig sehr schwere Hochdruck; dabei handelt es
sich in etwa jeweils 50 % der Flle um einen Dauer- Symptome Hufigkeit in %
hochdruck oder auch eine intermittierende Hyper-
tonie. Die weiteren relevanten Symptome sind vor Arterielle Hypertonie 90
allem Kopfschmerzen, Schwitzen, Tachykardien, davon Dauerhypertonie 5060
Temperaturerhhung und Tremor (Tab. 1.37). davon intermittierende 4050
Gerade bei den Verlufen mit nur intermittieren- Hypertonie
der Hypertonie kann es auch zu langen symptom-
Kopfschmerzen 7090
freien Intervallen kommen. Hier besitzt die 24-
Fieber 6070
Stunden-Blutdruckmessung eine auerordentlich
Schwitzen 6070
groe Bedeutung. Verlufe ohne Hypertonie werden
Tachykardien 5070
sehr selten beobachtet; dies ist dann meistens Aus-
Tremor 4050
druck einer katecholamininduzierten Kardiomyo-
Nervositt 3540
pathie.
Gewichtsverlust 3060
Bei der biochemischen Diagnostik des Phochro-
Blsse 3060
mozytoms steht die Messung der Katecholamine
pektanginse Beschwerden 2050
im Plasma und Urin im Vordergrund.
belkeit 1540
Eine Screening-Diagnostik sollte aus unserer
Schwche 520
Sicht prinzipiell bei jedem Hochdruckpatienten
Obstipation 515
durchgefhrt werden, insbesondere aber wenn
Cholezystolithiasis 510

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1.4 Erkrankungen der Nebenniere

! Cave: Keine Diagnostik unter D-Blockern; die anderen eines Von-Hippel-Lindau-Syndroms und einer Neu-
Antihypertensiva interferieren nicht. Auch trizyklische rofibromatose gedacht werden.
Antidepressiva fhren zu falsch positiven Werten. Das diagnostische Vorgehen ist in der Abb. 1.9 zu-
sammengefasst.
Nach den klinischen und biochemischen Verfahren
folgen die bildgebenden Untersuchungen; hier steht I Differenzialdiagnostik
sowohl ein Computertomogramm der Nebennie-
ren als auch eine fr das Phochromozytom weit- Eine Reihe von Differenzialdiagnosen mssen neben
gehend spezifische 131Jod-Methyliodobenzylgua- der Verdachtsdiagnose auf ein Phochromozytom
nidin-Szintigraphie (MIBG) im Vordergrund. Die abgegrenzt werden. Dies sind die Hyperthyreose,
Szintigraphie muss obligat durchgefhrt werden, Angsterkrankungen wie in erster Linie Panikatta-
da etwa 10 % aller Phochromozytome des Erwach- cken, eine Therapie mit MAO-Hemmern (Tyramin-
senen primr extraadrenal liegen. Bei Kindern sind Effekt), unterschiedliche Kopfschmerzformen, eine
es etwa 35 %. Etwa 10 % aller Tumoren sind bilateral Alkoholentzugssymptomatik sowie auch das ab-
lokalisiert. Darber hinaus kann mit der szintigra- rupte Absetzen einer Clonidin-Therapie.
phischen Untersuchung auch ein primr malignes Daneben mssen differenzialdiagnostisch alle
Phochromozytom mit Metastasen erfasst werden. Hochdruckkrisen im Rahmen einer essenziellen Hy-
Im Rahmen eines familir vorliegenden Phochro- pertonie oder einer anderen sekundren Hyperto-
mozytoms muss noch an die dargestellte moleku- nieform, z. B. Nierenarterienstenose, in Betracht ge-
largenetische Diagnostik im Rahmen einer MEN 2, zogen werden.

I Therapie

Therapie
der Anschwellung der Nasenschleimhaut gilt da-
Die Therapie der Wahl ist, soweit mglich, die chi- bei als Hinweis auf eine effektiv durchgefhrte Re-
rurgische Entfernung des Tumors. Hier muss al- zeptor-Blockade.
lerdings beachtet werden, dass diese Operation Neben Phenoxybenzamin kann auch Prazosin
erst dann erfolgen kann, wenn eine ausreichend eingesetzt werden, die Dosierung liegt bei einer
lange und adquat gesteuerte medikamentse anfnglichen Gabe von 0,5 mg abends und endet
Therapie durchgefhrt wurde (Tab. 1.38). Ebenfalls ebenfalls nach 12 bis 14 Tagen mit einer Dosis zwi-
muss properativ geklrt sein, ob es sich um ein schen 6 und 10 mg am Tag, verteilt auf drei bis vier
sporadisches oder hereditres Phochromozytom Dosen. Nebenwirkungen sind eine ausgeprgte or-
handelt. Ziel der OP sollte mglichst immer eine thostatische Hypotonie und synkopale Zustnde
partielle Adrenalektomie (adrenal-sparing) sein. etwa 3090 Minuten nach Einnahme der Initial-
Zur properativen Behandlung wird berwie- dosis.
gend Phenoxybenzamin eingesetzt. Diese Subs- Auch diese Therapie kann durchaus mit Calci-
tanz ist ein nicht spezifischer Alpharezeptor-Ant- umantagonisten kombiniert werden, die Blut-
agonist und fhrt ber die Blockade insbesondere druckspitzen gut kontrollieren knnen.
D1-adrenerger Rezeptoren zu einer Aufhebung der Ein therapeutisches Problem stellen hyper-
katecholamininduzierten Vasokonstriktion und tensive Krisen im Rahmen eines Phochromozy-
zur Vasodilatation auf der Ebene der Arteriolen toms dar; hier ist Phentolamin das Medikament
und Venen. Die Therapie muss wenigstens ber 12 der Wahl (Bezug allerdings nur noch ber Aus-
bis 14 Tage properativ durchgefhrt werden. Die landsapotheke). Diese Substanz wird i.v. appli-
Initialdosis liegt bei 2 u 10 mg am Tag und wird ziert, zunchst 5 mg als Bolus, anschlieend 1 mg
sukzessive auf eine Maximaldosis, die meistens pro Minute. Die Maximaldosis liegt bei 120 mg pro
zwischen 100 und 200 mg am Tag liegt, aufgeteilt Stunde. Alternativ kann in der hypertensiven Kri-
auf drei bis vier Dosen, erhht. Nebenwirkungen sensituation Nitroprussidnatrium, beginnend
sind eine Tachykardie, orthostatische Hypotonie, mit 0,51,5 mg/kg KG/min, alternativ Urapidil (10
Miosis und verstopfte Nase. Die Nebenwirkung 30 mg/h) eingesetzt werden.

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Basisdiagnostik
Metanephrine im Serum (Urin) bzw. 2 x Noradrenalin/Adrenalin im 24h-Urin
wichtig: Verzicht auf interferierende Medikamente, insbesondere: a-Blocker,
trizykl. Antidepressiva

normal erhht

kein Phochromozytom Clonidintest


bei weiterer typischer Klinik und/oder v. a. bei Grenzbefunden
familirem Phochromozytom

Clonidintest Eindeutig hohe Katecholamine i. U./ negativ


Metanephrine i. S. bei persistierendem klinischen
(> 2fache des Normwertes) oder Verdacht
pos. Clonidintest und Grenzbefunde Wiederholung der Diagnostik
der Katecholamine in 6 Monaten

Lokalisationsdiagnostik

111
Computertomographie 123 In-Octreotid- Fluorodeoxyglucose-/Fluoro-
Sonographie I-MIBG-
oder Magnetresonanz- Szintigraphie dopamin-PET (fakultativ nur bei
(Screening) Szintigraphie
tomographie (nur bei malignem okkultem und szintigraphisch
Phochromozytom) negativem Phochromozytom)

nach definitiver Sicherung: genetische Diagnostik (MEN2a/b, vHLS, SDHB-/SDHD-Gen

OPERATION
nach medikamentser Vorbehandlung

Abb. 1.9 Flussdiagramm der Phochromozytomdiagnostik.

Tabelle 1.38 Properative medikamentse Behandlung des Phochromozytoms

Behandlungsziel medikamentse Manahme

properative Blutzuckerkontrolle Phenoxybenzamin, Prazosin, Labetolol,


D-Methylparatyrosin, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer

Behandlung und Prvention hypertensiver Krisen Phentolamin, Natriumnitroprussid, Calciumantagonisten

Behandlung und Prvention von Arrhythmien Betarezeptoren-Blocker (nur nach effektiver Alpha-
Blockade), Lidocain, Amiodaron

I Komplikationen Die Therapie muss in Abstimmung mit einem er-


fahrenen Zentrum festgelegt werden; soweit mg-
Die wichtigste Komplikation ist das Auftreten eines lich, steht die Behandlung mit 131Jod-MIBG im Vor-
malignen Phochromozytoms. Man kann davon dergrund, bei fehlender Speicherung muss die
ausgehen, dass bis zu drei Jahren nach der Erstmani- Indikation fr den Einsatz einer zytostatischen Be-
festation etwa 10 % aller Phochromozytome maligne handlung gestellt werden.
entarten. Das wesentliche Kriterium hierfr ist das Die Therapie dieser Tumoren kann nur im Rah-
Auftreten von Metastasen in Organen, die sonst kei- men von Studien in spezialisierten Zentren erfol-
ne chromaffinen Zellen besitzen. Hufigster Metas- gen; eine Multicenter-Studie wird hier durch die
tasierungsort ist das Skelettsystem, in absteigender Klinik in Magdeburg koordiniert.
Reihenfolge dann Leber, Lymphknoten, ZNS, Pleura
und Nieren.
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1.5 Endokrin aktive Tumoren des Gastrointestinaltraktes

I Nachbehandlung und Prognose nahme der Langerhans-Inseln des Pankreas nicht


als parenchymatse endokrine Organe sondern als
Eine systematische Nachsorge ist postoperativ drin- diffuses endokrines System (DES) des GEP-Sys-
gend notwendig, da eine Rezidivgefahr des spora- tems zusammengefasst werden (frher u. a. als
dischen Phochromozytoms besteht, sich ein ma- APUD-System bezeichnet; amine precursor up-
lignes Phochromozytom entwickeln und auch take and decarboxylation). Die Zellen des DES stel-
der Blutdruck nicht normalisieren kann. Nachsor- len insgesamt das grte endokrin aktive System
geuntersuchungen mssen postoperativ zunchst des menschlichen Organismus dar. Die davon abge-
in einem Abstand von drei bis sechs Monaten und leiteten Tumoren des GEP-Systems zeigen Charak-
dann einmal jhrlich erfolgen; als Basisprogramm teristika endokriner Organe wie regulierte Exozyto-
werden dabei eine Blutdruckkontrolle, die Bestim- se von Peptidhormonen (z. B. Gastrin, Insulin) und
mung der Metanephrine im Serum/Urin bzw. der Neurotransmittern (z. B. Serotonin). Sie teilen diese
Katecholamine im Urin und die Abdomen-Sonogra- zellbiologischen Eigenschaften mit Neuronen, wo-
phie durchgefhrt. rauf der Begriff der neuroendokrinen Tumoren
Die 5-Jahres-berlebensrate betrgt bei einem (NET) beruht, ohne pathogenetische Assoziation zu
benignen Phochromozytom ungefhr 95 % und bei Tumoren neuronalen Ursprungs.
einem malignen etwa 45 %. Entscheidend sind vor Die jhrliche Inzidenz liegt bei 12/100 000 un-
allem die Klassifikation des Phochromozytoms und abhngig von der Primrlokalisation oder Funktio-
das postoperative Blutdruckverhalten. Hinsichtlich nalitt (Tab. 1.39) sowie dem Metastasierungsmus-
des Blutdrucks kann von einer Normalisierung bei ter (Tab. 1.40). Ein hormonell bedingtes, klinisch
etwa 70 % der Flle ausgegangen werden, wobei die manifestes Hypersekretionssyndrom (= Funktio-
Patienten mit einer properativen intermittieren- nalitt; Tab. 1.41) kommt in etwa 2550 % der Fl-
den Hypertonie eine bessere Prognose besitzen. le vor, d. h. ca. 50 % der NET sind klinisch nonfunk-
tionell. Zweitneoplasien treten mit einer Hufigkeit
von bis zu 10 % auf.
1.5 Endokrin aktive Tumoren des
Gastrointestinaltraktes 1111111111111111
I Pathophysiologie und histopathologische
U.-F. Pape, A. Sturm, B. Wiedenmann Klassifikation
(Frhere Bearbeitung: F. Jockenhvel)
Neuroendokrine Tumoren des GEP-Systems exprimie-
ren exozytoseassoziierte Molekle ihrer normalen
I Einleitung, Epidemiologie und Einteilung
endokrinen Vorluferzellen wie Chromogranin A, das
Endokrin aktive Tumoren des gastroenteropankre- auch als Tumormarker im Serum eine Rolle spielt, und
atischen Systems (GEP-System) stammen von en- Synpatophysin. Die bislang beschriebenen Pathome-
dokrinen Zellen des Endoderms ab, die mit Aus- chanismen (Wachstumsfaktoren, vernderte Signal-

Tabelle 1.39 Einteilungskriterien der GEP-NET

Merkmal Einteilungskriterium

1. Primrtumorlokalisation Vorderdarm: Thymus, Bronchialsystem, sophagus, Magen, Duodenum,


Pankreas
Mitteldarm: Jejunum, Ileum, Zkum, Appendix, Colon ascendens
Hinterdarm: Colon transversum, descendens, sigmoideum, Rektum

2. Primrtumorgre < 1 cm, 12 cm, > 2 cm

3. Metastasierungsmuster Lymphknotenmetastasen (regionr, Fernmetastasen)


Organmetastasen (v.a. Leber, Peritoneum usw. )

4. Differenzierungsgrad hoch differenziert


niedrig differenziert

5. Hormonproduktion nonfunktionell (klinisch nicht manifest)


funktionell: Karzinoidsyndrom, Gastrinom, Insulinom usw.

zustzlich: Genetik sporadisch


hereditr: MEN-1-Syndrom
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.40 Primrtumorlokalisation und Metasta-


Hereditre GEP-NET
sierungshufigkeit bei NET im Gastrointestinaltrakt
Bei der autosomalrezessiv vererbten multiplen
Lokalisation Hufigkeit
endokrinen Neoplasie Typ-1 (MEN-1) liegt eine in-
Primrtumoren aktivierende Mutation des MEN-1-Gens auf Chro-
mosom 11q13 vor. Das MEN-1-Gen ist ein Tumor-
Dnndarm (v.a. Ileum) 2035% suppressorgen, das fr das Zellkernprotein Menin
Appendix 530% kodiert, dessen genaue Funktion allerdings bislang
unbekannt ist. Heterozygote Merkmalstrger haben
Bronchialsystem 830% ein erhhtes Risiko bereits in der spten Adoleszenz
oder im jungen Erwachsenenalter bei spontanem
Pankreas 328%
Verlust des zweiten gesunden Allels an
Rektum 420% Nebenschilddrsenadenomen (a 90 %; siehe Kap.
1.7),
Magen 510% NET des Vorderdarms (V. a. Pankreas; a 80 %),
Hypophysenvorderlappenadenomen (a 40 %; sie-
unklarer Primrtumor | 10%
he Kap. 1.7) sowie
Metastasen an Angiofibromen und Lipomen der Haut (a 85 %)
zu erkranken.
Lymphknoten | 80%

Leber | 70% Weitere Manifestationen z. B. in der Nebennieren-


rinde (a 25 %) oder als Meningiome (a 5 %) knnen
Peritoneum | 20% auftreten.

Knochen | 10%
! Ein MEN-1-Syndrom muss in folgenden Konstellatio-
weitere intraabdominelle Organe bis 7% nen mittels molekulargenetischer Untersuchung ausge-
schlossen werden:
Lunge bis 10% Multizentrizitt eines Vorderdarm-NET,
ZNS bis 3% typische Zweitneoplasie (siehe oben),
Alter unter 40 Jahren bei Erstdiagnose,
positive Familienanamnese oder
rasch rekurrenter Tumor (< 3 Monate) nach kurativer
transduktion, Angiogenese), die zur neoplastischen Resektion.
Entartung neuroendokriner Zellen fhren, sind viel- Liegt eine MEN-1-Mutation vor, so mssen sich die be-
fltig und ihr Stellenwert insbesondere bei den hu- troffenen Angehrigen regelmigen Screeningunter-
figen sporadischen NET im Einzelfall nicht gesichert. suchungen unterziehen.
Bei entsprechender klinischer Symptomatik
(Tab. 1.41) sollten neben diesen allgemeinen und
unspezifischen neuroendokrinen Markermoleklen I Klinik
auch die spezifischen Hormonprodukte der NET
sowohl immunhistologisch (in gespeicherter Form, Die Symptomatik, mit der sich Patienten mit NET
z. B. als Prproinsulin) als auch als aktives Hormon vorstellen, umfasst asymptomatische Patienten,
im Serum (z. B. Gastrin, Insulin) oder als Abbaupro- deren Tumorerkrankung zufllig (hufig in Form
dukt im Urin (z. B. 5-HIES als Abbauprodukt von von Lebermetastasen z. B. bei sog. Routineuntersu-
Serotonin) nachgewiesen werden. Da die Zellen des chungen) aufgefallen ist, unspezifische Symptome
DES als terminal differenziert gelten und daher nor- und spezifische Symptome bei Funktionalitt. Im
malerweise nicht mehr proliferieren, fehlt bei ihnen Fall des Karzinoidsyndroms ist z. B. eine Leberme-
immunhistologisch z. B. der Proliferationsmarker tastasierung fast immer Voraussetzung fr die kli-
Ki67. In neuroendokrinen Tumoren hingegen kann nischen Manifestationen, da erst die von Leber-
Ki67 zur Charakterisierung der proliferativen Kapa- metastasen abgegebenen Sekretionsprodukte der
zitt des Tumors herangezogen werden. Seit 2000 hepatischen Clearance entgehen und ihre Wirkung
liegt eine aktualisierte, prognostisch relevante his- entfalten knnen. In Tab. 1.41 werden die bislang
topathologische Klassifikation von neuroendokri- bekannten endokrinen Hypersekretionssyndrome
nen Tumoren vor (Tab. 1.42); eine TNM-Klassifika- aufgefhrt. Allerdings verhalten sich mindestens
tion gibt es nicht. 50 % der NET klinisch nonfunktionell.

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Tabelle 1.41 Hormonelle Hypersekretionssyndrome bei GEP-NET einschlielich Diagnostik

Syndrom/Tumor sezernierte(s) Hormon(e) Primrtumor Klinik spezifische Labordiagnostik

klassisches Karzinoid- Serotonin (Substanz P, Dnndarm Flush (85%), 5-HIES im 24-h-Sammelurin


Syndrom Neuropeptid K, Kinine) Bronchialsystem sekretorische Diarrhen (75%)
Pankreas Karzinoidherz (25%)
Rektum Bronchospasmus (<10%)

atypisches Karzinoid- Histamin Magen Flush Methylimidazolessigsure im


Syndrom Bronchospasmus 24-h-Sammelurin

Zollinger-Ellison- Gastrin Duodenum (30%) rezidivierende Magen-Darm-Ulzera (v.a. Gastrin i.S.


Syndrom (ZES) Pankreas (70%) in atypischer Lokalisation und multipel) Sekretin-Test
sekretorische Diarrhen pH-Metrie des Magens
Steatorrh und Maldigestion

Insulinom Insulin Pankreas (99%) Whipple-Trias: Glucose i.S.


Nchternhypoglykmie Proinsulin, Insulin und C-Peptid i.S.
Neuroglykopenie mit Symptomen der 72-h-Fasten-Test
adrenergen Gegenregulation Keine Sulfonylharnstoffe!

1.5 Endokrin aktive Tumoren des Gastrointestinaltraktes


Reversibilitt nach Glucosegabe

Glukagonom Glukagon Pankreas (99%) Diabetes mellitus Glucose i.S.


nekrolytisches migratorisches Erythem Glukagon i.S.
Anmie

Verner-Morrison- VIP Pankreas (90%) wssrige Diarrhen VIP i.S.


Syndrom (WDHA) Hypokalimie
Achlorhydrie (WDHA)

Somatostatinom Somatostatin Pankreas Steatorrhen Somatostatin i.S.


Duodenum Diarrhen
Cholelithiasis
Diabetes mellitus

GRHom GRH Pankreas Akromegalie GRH i.S.


Dnndarm IGF-1 i.S.
oGTT mit GH-Bestimmung

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Tabelle 1.41 Fortsetzung

Endokrinologie und Stoffwechsel


Syndrom/Tumor sezernierte(s) Hormon(e) Primrtumor Klinik spezifische Labordiagnostik

ACTHom ACTH Bronchialsystem Cushing-Syndrom ACTH i.S.


Dexamethason-Hemmtest
Cortisol im 24-h-Sammelurin

PPom PP Pankreas keine spezifische Klinik CgA i.S. (PP i.S.)


Dnndarm

nonfunktionelle NET keine gesamtes GEP-System keine spezifische Klinik CgA i.S.

Tabelle 1.42 Histopathologische WHO-Klassifikation von GEP-NET

biologisches Metastasen Muscularis- Differenzie- Gre Angioinvasion Ki67 Funktionalitt Prognoseeinschtzung


Verhalten propria- rungsgrad
Infiltration

benigne gut differenziert 1 cm < 2% nicht eingeschrnkt

benigne oder gut differenziert d 2cm /+ < 2% vermutl. nicht


niedriggradig maligne eingeschrnkt

niedriggradig maligne + + gut differenziert > 2cm + > 2% + 5-JR: | 80%


(WDEC)1 10-JR: | 60%

hochgradig maligne + + schlecht jede + > 30% 5-JR: 0%


(PDEC)2 differenziert mittl. berleben: | 1218
Monate
1 WDEC = well differentiated endocrine carcinoma, 2 PDEC = poorly differentiated endocrine carcinoma

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1.5 Endokrin aktive Tumoren des Gastrointestinaltraktes

Tabelle 1.43 Apparative diagnostische Verfahren bei NET

Verfahren Indikation

transabdomineller Ultraschall Lebermetastasen, Primrtumorsuche

endoskopischer Ultraschall (EUS) Vorderdarm-NET

Endoskopie Vorderdarm-NET, terminales Ileum, Hinterdarm-NET

CT alle NET (auer Magen Typ 1)

MRT alle NET (auer Magen Typ 1)

PET Ausbreitungsdiagnostik (Stellenwert nicht gesichert)

Somatostatinrezeptorszintigraphie alle NET

Knochenszintigraphie Knochenmetastasen

Echokardiographie V.a. Karzinoidherz

Die hufigsten unspezifischen Symptome der Dignitt,


GEP-NET sind Metastasierungsmuster und
abdominelle Beschwerden (a 60 %), Resektabilitt.
Gewichtsverlust (a 25 %),
Subileus und Ileus (a 11 %), Whrend beim Staging zur Klrung der Primrtu-
Mdigkeit (a 10 %), morlokalisation und der Resektabilitt bildgebende
gastrointestinale Blutungen (a 6 %), Verfahren im Vordergrund stehen (Tab. 1.43), wird
Nachtschwei (a 4 %) sowie die Funktionalitt mittels klinischer Beobachtung
palpable Resistenzen, Ikterus und Fieber (je a 1 %). und Labordiagnostik (Tab. 1.41) eingeordnet. Neben
der in Tab. 1.41 aufgefhrten und in Tab. 1.43 spe-
Das Auftreten der jeweiligen Symptome steht u. a. in zifizierten Hormondiagnostik hat das CgA (Chro-
engem Zusammenhang mit der genauen Lokalisati- mogranin A) im Serum einen hohen Stellenwert
on innerhalb des GEP-Systems und folgt den anato- als Tumormarker, insbesondere im Rahmen der
misch-pathologischen Strukturen. Erstdiagnostik. Die Gewinnung einer Gewebepro-
be stellt die Voraussetzung fr eine morpho-funk-
I Diagnostik tionelle, prognostisch relevante pathologisch-ana-
tomische Einschtzung der Dignitt dar (Tab. 1.42).
Die Diagnostik eines GEP-NET muss folgende Fragen Die Zusammenfhrung der Daten sollte in jedem
beantworten: Fall eine Klrung der Operationsindikation (kurativ,
Primrtumorlokalisation, palliativ) nach sich ziehen.
Funktionalitt,

I Therapie drome (sofern sie klinisch relevant, d. h. funk-


Therapie

tionell, sind) oder anderer Beschwerden unab-


Obwohl NET eine heterogene Tumorgruppe dar- hngig von Wachstumsverhalten und Prognose
stellen wiederholen sich die therapeutischen Prin- des NET.
zipien und werden hier deshalb in erster Linie an- 3. Eine antiproliferative Therapie oder lokal abla-
hand des therapeutischen Prinzips und nicht des tive Verfahren sollten immer in Anpassung an
individuellen Tumors dargestellt. Generell gelten die individuelle Situation der Patienten in Er-
jedoch fr alle NET folgende Grundstze: wgung gezogen werden.
1. Eine Heilung im onkologischen Sinn wird nur
durch eine kurative Resektion erzielt. Einen berblick ber die Therapiestrategie gibt
2. Properativ oder bei fehlender kurativer Resek- Abb. 1.10.
tabilitt erfolgt immer eine symptomatische
Therapie hormoneller Hypersekretionssyn-

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

NET

benigne oder niedrig-


hochgradig maligne
gradig maligne
(PDEC)
(WDEC)

kurativ resektabel nicht kurativ resektabel nicht kurativ resektabel kurativ resektabel

OP funktionell nonfunktionell CTx: OP


Cisplatin/VP16

Nachsorge antisekretorische Progress Nachsorge


Behandlung,
ggf. lokal-ablative
Verfahren oder
Debulking-OP
Rezidiv PRRT Rezidiv
oder andere experimentelle
Verfahren
Nachsorge Nachsorge

stabil Progress stabil

Vorderdarm-NET Mittel- oder Hinterdarm-NET

CTx:
STZ/5-FU evtl. Biotherapie (?)
evtl. Biotherapie (?) ggf. lokal-ablative
ggf. lokal-ablative Verfahren oder
Verfahren oder Debulking-OP (?)
Debulking-OP (?)

Nachsorge Nachsorge

stabil Progress stabil

PRRT
oder anderes experimentelles
Verfahren
PRRT Peptid-Rezeptor-vermittelte Radionuklid-Therapie
(?) Stellenwert nicht gesichert
ggf. Behandlung in Abhngigkeit von der individuellen
Patientensituation, wenn mglich an Zentren

Abb. 1.10 Therapiestrategie bei GEP-NET

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1.5 Endokrin aktive Tumoren des Gastrointestinaltraktes

Chirurgische Therapie bei Tumoren, die grer 2 cm sind,


Da die chirurgische Resektion den einzigen wirk- bei Infiltration der Mesoappendix oder
lich kurativen Therapieansatz darstellt, sollte bei Lokalisation an der Appendixbasis.
bei allen NET die vollstndige Resektion der Tu- In diesen Fllen sollte ebenso wie bei Vorlie-
mormanifestationen Ziel sein. Hinsichtlich der gen des sog. Becherzellkarzinoids eine Hemi-
genauen operativen Strategien sei auf die chi- kolektomie rechts mit Lymphknotenexplorati-
rurgische Literatur verwiesen, aber generell gilt so- on durchgefhrt werden.
wohl fr niedriggradig (WDEC) als auch hochgra- 5. MEN-1: Die Pankreaschirurgie ist hingegen ge-
dig maligne NET (PDEC) ein Vorgehen nach den rade wegen der regelhaften Multizentrizitt,
Kriterien der onkologischen Chirurgie mit aus- die bei konsequenter operativer Radikalitt
gedehnter Resektion des betroffenen Organ(teil)s, und dennoch unzureichender Kuration die oft
der zugehrigen Lymphknotenstationen und ggf. jungen Patienten frhzeitig invalidisieren wr-
von Fernmetatasen. Auch in Situationen mit Metas- de, eher zurckhaltend und sollte nur an erfah-
tasierung sollte, wenn die properative Diagnos- renen Zentren durchgefhrt werden.
tik ein solches Vorgehen operationstechnisch Er-
folg versprechend erscheinen lsst, eine kurative Symptomatische Therapie
onkologische Resektion angestrebt werden. Palli-
ative Operationen, z. B. zur Ileusvermeidung, zum Die symptomatische Therapie unterscheidet zwi-
Erhalt der Magendarmpassage oder zum Tumor- schen der spezifischen medikamentsen Thera-
debulking bei unzureichender medikamentser pie der funktionellen Hormonhypersekretionssyn-
oder lokal ablativer Kontrolle eines funktionellen drome und den allgemeinen Prinzipien der best
Syndroms, knnen anhand individueller Indika- supportive care wie suffiziente Analgesie, ausrei-
tionsstellung und ggf. auch wiederholt durchge- chende Ernhrung usw., auf die hier nicht im Ein-
fhrt werden. Auf die dringliche OP-Indikation bei zelnen eingegangen werden soll.
einem paraneoplastischen Cushing-Syndrom bei Antisekretorische Therapie: Die medikamen-
ACTHom sei hier explizit hingewiesen. tse antisekretorische Therapie ist ein fester Be-
Es gibt bei NET eine Reihe von besonderen Si- standteil der Therapie bei NET und trgt erheblich
tuationen, die im Einzelfall bercksichtigt werden zur Verbesserung der Lebensqualitt der Patienten
sollten. bei. Die indizierten Medikamente sind in Tab. 1.44
1. Benigne NET oder NET mit unsicherem Ver- in Verbindung mit dem jeweiligen funktionellen
halten von Magen, Duodenum und Rektum: Syndrom dargestellt.
Die endoskopische Resektion kann als kurativ
betrachtet werden, wenn sie den Kriterien der Antiproliferative Therapie
Polypenabtragung folgt.
2. NET des Pankreas (V. a. Gastrinome) und Die antiproliferative Therapie besteht aus zwei un-
Dnndarms: Hier muss eine ausfhrliche int- terschiedlichen Therapieanstzen, der Biothera-
raoperative Diagnostik durch den Operateur pie und der Chemotherapie.
mittels Palpation und ggf. intraoperativen Ul-
traschall oder Transillumination der betroffe- Biotherapie
nen Darmabschnitte erfolgen, da bei NET dieser
Primrlokalisationen Multizentrizitt in bis zu Unter Biotherapie versteht man die Behandlung
10 % der Flle auftreten kann. mit biologisch vorkommenden Substanzen wie In-
3. Insulinome: Trotz erheblicher Gre des Pri- terferon- oder Somatostatinanaloga. Fr bei-
mrtumors gengt hufig eine Enukleation de sind antiproliferative Effektormechanismen in
oder ausschlieliche Pankreassegmentresekti- Zellkultur und Tiermodellen beschrieben worden.
on aufgrund geringer Metastasierungstendenz. Auch der Einsatz an Patienten legt antiprolifera-
4. NET der Appendix: Die berwiegende Mehr- tive Potenz nahe, allerdings sind die objektiven Er-
zahl fllt als postoperativer Zufallsbefund im folgsraten im Hinblick auf partielle Remissionen
Rahmen einer Appendektomie auf. Meist sind mit max. 1020 % sehr gering, komplette Remis-
diese NET sehr klein und befinden sich an der sionen sind Einzellflle. Allerdings scheinen beide
Spitze der Appendix; sie sind dann bereits ku- Substanzen alleine oder in Kombination eine Sta-
rativ reseziert. Eine Nachresektion nach bereits bilisierung vorher progredienter Erkrankungsver-
erfolgter Appendektomie kommt nur in Be- lufe in ca. 3060 % erreichen zu knnen. Als Ziel-
tracht

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.44 Antisekretorische Therapie bei funktionellen GEP-NET

Syndrom/Tumor spezifische Therapie Dosierungen

Karzinoid-Syndrom Somatostatinanaloga Octreotid: 50500 g 3u/d s.c.


Octreotid Monatsdepot: 2030 mg 1u/Monat i.m.

IFN-D Interferon-D2b: 35 Mio. IE 3u/Woche s.c.

Loperamid mehrfach tgl. 2 mg, bis max. 16 mg p.o.

5-HT-Antagonisten z.B. Tropisetron: 1u tgl. 5 mg p.o. (off-label-use!)

atyp. Karzinoid- Somatostatinanaloga Octreotid: 50500 g 3u/d s.c.


Syndrom Octreotid Monatsdepot: 2030 mg 1u/Monat i.m.

Zollinger-Ellison- PPI (individuell hoch z.B. Omeprazol: initial 1u 40 mg/d, bis 2u 60 mg/d p.o.
Syndrom (ZES) dosiert) Pantoprazol: initial 2u tgl. 40 mg/d, bis max. 160 mg/d

Insulinom KATP-ffner (Diazoxid) 23x tgl. beginnend mit 5 mg/kg KG

ggf. Somatostatinanaloga Octreotid: 50500 g 3u/d s.c.


Octreotid Monatsdepot: 2030 mg 1u/Monat i.m.

Glukagonom Somatostatinanaloga Octreotid: 50500 g 3u/d s.c.


Octreotid Monatsdepot: 2030 mg 1u/Monat i.m.

Diabeteseinstellung orale Antidiabetika und/oder Insulintherapie

Verner-Morrison- Somatostatinanaloga Octreotid: 50500 g 3u/d s.c.


Syndrom (WDHA) Octreotid Monatsdepot: 2030 mg 1u/Monat i.m.

Loperamid mehrfach tgl. 2 mg, bis max. 16 mg p.o.

Somatostatinom Diabeteseinstellung orale Antidiabetika und/oder Insulintherapie

ektopes GHom Somatostatinanaloga Octreotid: 50500 g 3u/d s.c.


Octreotid Monatsdepot: 2030 mg 1u/Monat i.m.

ektopes ACTHom 11E-Hydroxylase- Ketoconazol: 1u tgl. 4001200 mg (nur kurzfristig bis


Inhibitoren OP; off-label-use!)

Tabelle 1.45 Kombinationschemotherapie mit STZ/5-FU bei Vorderdarm-NET (WDEC)

Dosierungsschema Vorbereitung UAW

Streptozotocin (STZ): Antiemese belkeit, Erbrechen


500 mg/m2/d i.v. ber 1h, Tag 15 Vor- und Begleitbewsserung Phlebitis
Wiederholung Tag 4347 (2000 ml 0,9%-ige NaCl-Lsung) Nephrotoxizitt
5-Fluorouracil (5-FU): Ausschluss einer Proteinurie oder (Kreatininanstieg)
400 mg/m2/d i.v. Bolus, Tag 15 Albuminurie vor Therapiebeginn Diarrhen, Stomatitis
Wiederholung Tag 4347 Anmie, Leukopenie,
Thrombozytopenie

Dauer: Bis CR oder bis PD oder bei SD bis zu 9 Zyklen (12 Monate)

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1.5 Endokrin aktive Tumoren des Gastrointestinaltraktes

gruppe kommen aber nur funktionelle und mit Lokal ablative Therapie
Einschrnkung (keine Zulassung!) auch nonfunk- Bei hepatisch metastasierten, inoperablen NET
tionelle niedriggradig maligne NET v. a. des Vor- mit nicht beherrschbaren funktionellen Syndro-
derdarms in Betracht. Die Dosierungen und die men oder groer Tumormasse (bulky disease)
unerwnschten Arzneimittelwirkungen unter- kommen sowohl zur Symptom- als auch zur
scheiden sich nicht von der antisekretorischen An- Wachstumskontrolle lokal ablative Verfahren zur
wendung. Nekroseinduktion von Lebermanifestationen in
Betracht. Hier kann zwischen modernen vasku-
Chemotherapie lr okkludierenden Strategien wie der transarte-
riellen Embolisation (TAE) oder Chemoembolisa-
Bei den chemotherapeutischen Therapieproto- tion (TACE) und in situ ablativen Techniken wie
kollen werden bei niedriggradig malignen NET der Radiofrequenzthermoablation (RFTA) und der
(WDEC) derzeit zwei unterschiedliche Protokolle Kryotherapie in Zusammenhang mit einem ope-
angewandt. rativen Eingriff unterschieden werden. Allen Ver-
So findet die Kombination von Streptozoto- fahren gemeinsam ist die lokale Wachstums- und
cin (500 mg/m2) mit 5-Fluorouracil (400 mg/m2; ggf. Sekretionskontrolle durch Zerstrung von Le-
Tab. 1.45) oder Doxorubicin (50 mg/m2; Tab. 1.46) bermetastasen.
Anwendung bei metastasierten niedriggradig In mehreren unabhngigen Studien belegte Er-
malignen NET (WDEC) mit Primrtumorlokali- folge lassen sich aber nur mit TAE und TACE er-
sation im Bronchialsystem, Magen, Duodenum zielen, die eine Symptomenkontrolle in 70100 %
und Pankreas. Dabei liegen die objektiven An- erreichen knnen, whrend die objektiven An-
sprechraten zwischen 30 und 40 %, die Dauer des sprechraten lediglich bei 3060 % liegen. Die an-
Ansprechens bei ca. 1518 Monaten. Bei Kombi- deren Verfahren sind bei NET nur wenig evaluiert
nation mit Doxorubicin ist eine Ansprechrate von und im Einzelfall hngt die Wahl der Methode von
bis zu 5060 % unter Inkaufnahme deutlich gestei- der Erfahrung am jeweiligen Behandlungszentrum
gerter Toxizitt beschrieben. Deshalb wird derzeit ab.
die Kombination aus STZ und 5-FU empfohlen. Bei
niedriggradig malignen NET mit Primrlokalisatio-
I Prognose und Nachsorge
nen in anderen Abschnitten des Gastrointestinal-
traktes ist eine Wirksamkeit dieser Chemothera- Die Prognose von NET hngt von der Zuordnung
pie nicht belegt. Die wesentlichen unerwnschten zur histopathologischen Klassifikation ab (siehe
Arzneimittelwirkungen bestehen in belkeit, Er- oben). Whrend benigne NET und NET mit unsi-
brechen, Phlebitis, Diarrhen, Nephro- und Kno- cherem Verhalten ein 5- und 10-Jahresberleben
chenmarkstoxizitt. Sie sind jedoch selten und in von nahezu 100 % haben, liegt das 5- und 10-Jah-
der Regel wird dieses Protokoll sehr gut von den resberleben niedriggradig maligner NEC bei ca.
Patienten vertragen. Im Falle von Doxorubicin ist 80 und 50 %; das 5-Jahresberleben von hochgra-
die dosislimitierende kumulative Kardiotoxizitt dig malignen NEC bei 0 %. Neben der histopatho-
ab insgesamt 550 mg/m2 zu bercksichtigen. logischen Klassifikation haben sich auch kurative
Hochgradig maligne NEC werden mit einer Operation und ein Ki67-Index < 2 % als prognos-
Kombination aus Cisplatin (130 mg/m2) und Eto- tisch gnstige Faktoren etabliert. Der Einfluss pal-
posid (45 mg/m2; Tab. 1.47) behandelt. liativer Therapiestrategien auf das Gesamtber-
Unter diesem Protokoll konnten bei diesen leben der Patienten ist bislang nicht differenziert
schnell wachsenden NET mit sehr ungnstiger untersucht worden.
Prognose objektive Ansprechraten bis ca. 65 % be- Eine langfristige regelmige Nachsorge bei
obachtet werden. Allerdings ist dabei mit einer stabilem Erkrankungsstadium in 6-monatigen Ab-
nicht unerheblichen Toxizitt zu rechnen. Neben stnden bei hoch differenzierten NEC und in 3-mo-
belkeit, Erbrechen, Diarrhen, Stomatitis, Fieber natigen Abstnden bei niedrig differenzierten NEC
und Alopezie stehen Nephrotoxizitt, Knochen- haben sich als praktikabel erwiesen. Lediglich die
markstoxizitt und periphere Polyneuropathie als durch Appendektomie kurativ resezierten Patien-
unerwnschte Arzneimittelwirkungen (UAW) im ten mit benignen NET der Appendix knnen im
Vordergrund. Allgemeinen als geheilt betrachtet werden und be-
drfen keiner regelmigen Nachsorge.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.46 Kombinationschemotherapie mit STZ/Doxorubicin bei Vorderdarm-NET (WDEC)

Dosierungsschema Vorbereitung UAW

Streptozotocin (STZ): Antiemese belkeit, Erbrechen


500 mg/m2/d i.v. ber 1h, Tag 15 Vor- und Begleitbewsserung Phlebitis
Wiederholung Tag 4347 (2000 ml 0,9%ige NaCl-Lsung) Alopezie
Doxorubicin: Ausschluss einer Proteinurie oder Nephrotoxizitt
50 mg/m2/d i.v. ber 1h, Tag 1 & 22 Albuminurie vor Therapiebeginn (Kreatininanstieg)
Wiederholung Tag 43 EKG und Echokardiographie vor Diarrhen, Stomatitis
Therapiebeginn Anmie, Leukopenie,
ggf. Dosisanpassung bei Thrombozytopenie
Niereninsuffizienz oder Toxizitt Kardiotoxizitt
kumulative Gesamtdosis Doxorubicin: (Kardiomyopathie)
550 mg/m2

Dauer: Maximal 5 Zyklen (cave: kumulative Doxorubicindosis)

Tabelle 1.47 Kombinationschemotherapie mit Etoposid/Cisplatin bei hochgradig malignen NET (PDEC)

Dosierungsschema Vorbereitung UAW

Etoposid (VP16): Antiemese Alopezie


130 mg/m2/d i.v., Tag 13 Vor-, Begleit- und Nachbewsserung belkeit, Erbrechen
Wiederholung Tag 2931 (mind. 3000 ml 0,9%ige NaCl-Lsung) Fieber, Schttelfrost
Cisplatin: ggf. 20 mg Furosemid i.v. vor Phlebitis
45 mg/m2/d i.v., Tag 23 Cisplatingabe Nephrotoxizitt
Wiederholung Tag 3031 Bestimmung der Kreatininclearance (Kreatininanstieg)
sowie Ausschluss einer Proteinurie oder Stomatitis, Diarrhen
Albuminurie vor Therapiebeginn Neuropathie
Anmie, Leukopenie,
Thrombozytopenie

1.6 Hypogonadismus des Mannes kutiert. Dagegen besteht bei allen Patienten mit
und Gynkomastie 11111111111111111111111111 klassischem Hypogonadismus regelhaft die Indika-
tion zur Therapie.
F. Jockenhvel, M. Freisthler
I tiologie/Pathogenese
1.6.1 Hypogonadismus des Mannes
Primrer (hypergonadotroper) Hypogonadismus
Jede Beeintrchtigung der Hodenfunktion wird
als Hypogonadismus bezeichnet. Dies betrifft St- Die Ursache der Strung liegt in den Hoden selbst.
rungen der Hormon- als auch der Samenproduk- Klinefelter-Syndrom: hufige (1 auf 1000 Mn-
tion, deren klinischer Ausdruck Androgenmangel ner) numerische Chromosomen-Aberration
und Infertilitt sind. (meist 47,XXY; selten 48,XXXY oder mehr X) mit
Etwa 58 % aller Mnner weisen Fertilittsstrun- sehr kleinen Hoden (< 6 ml), Gynkomastie und
gen auf. Ein Androgenmangel infolge eines prim- Azoospermie; bei klinischem Verdacht immer
ren oder sekundren Hypogonadismus (klassische Chromosomenanalyse; deutlich erhhtes Risiko
Formen des Hypogonadismus) ist wesentlich sel- eines Mammakarzinoms, daher bei einseitig ver-
tener (< 0,5 %). Da im Alter bei vielen Mnnern die strkter Gynkomastie immer radiologische und
Testosteron-Produktion nachlsst, wird vom klassi- sonographische Diagnostik.
schen Hypogonadismus der altersassoziierte (late- Hodenhochstand: intrauteriner Maldescensus ei-
onset) Hypogonadismus abgegrenzt. Hiervon sind nes oder beider Hoden mit konsekutiver ber-
etwa 2030 % aller Mnner betroffen. Der Krank- wrmung des Hodens und dadurch bedingter
heitswert und die Behandlungsbedrftigkeit des Schdigung der Spermatogenese und Infertilitt,
Late-onset-Hypogonadismus wird kontrovers dis- selten auch Androgenmangel. Patienten mit Ho-
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1.6 Hypogonadismus des Mannes und Gynkomastie

denhochstand weisen ein deutlich erhhtes Ho- tretens des Androgenmangels und dem Ausma des
dentumorrisiko auf. Androgendefizits.
Varikozele: varikse Erweiterung des Plexus pam- Androgenmangel (endokrine Hodeninsuffizi-
piniformis, meist des linken Samenstranges; fhrt enz):
zur berwrmung des Hodens mit Fertilittsst- Androgenmangel vor oder in der Pubertt (= Pu-
rung. bertas tarda): ausbleibende Virilisierung (keine
Seltene Ursachen: virale Orchitis (z. B. Mumps), Sekundrbehaarung, fehlender Stimmbruch, kein
angeborene Strungen des LH-Rezeptors (Ley- Wachstum von Penis und Hoden, sprliche Mus-
dig-Zell-Aplasie), der Testosteron-Biosynthe- kulatur, reduzierte Knochenmineralisation, Infer-
se (Pseudohermaphroditismus masculinus), der tilitt, keine Libido, kaum Potenz, oft Androgen-
Spermatogenese (Sertoli-cell-only-Syndrom, Glo- mangelanmie); eunuchoidaler Hochwuchs durch
bozoospermie, Syndrom der immotilen Zilien). vermehrtes Lngenwachstum infolge fehlendem
Typischerweise resultieren Androgenmangel und/ Epiphysenschluss (Unterlnge > Oberlnge).
oder Infertilitt unterschiedlicher Ausprgung. Androgenmangel beim Erwachsenen und altern-
Idiopathisch: bei etwa 35 % aller Mnner mit Fer- den Mann (postpubertr erworben): Osteoporo-
tilittsstrungen ist keine Ursache erkennbar. se, Leistungsschwche durch Muskelatrophie und
Allgemeinerkrankungen und exogene Noxen: Androgenmangelanmie, Infertilitt, Schwund
zahlreiche schwere Allgemeinerkrankungen (u. a. der Sekundrbehaarung, Verlust von Libido und
Leberzirrhose, terminale Niereninsuffizienz, HIV, Potenz, trockene, fein gefltelte Haut, oft redu-
Hmochromatose) verursachen ebenso wie exo- ziertes Hodenvolumen.
gene Noxen (u. a. Zytostatika, Radiatio, Umwelt- Fertilittsstrung (exokrine Hodeninsuffizienz):
gifte) Hodenfunktionsstrungen. Verminderte Spermienzahl, -motilitt oder redu-
zierte Zahl morphologisch normaler Spermien.
Sekundrer (hypogonadotroper) Hypogonadismus Leitsymptom: unerfllter Kinderwunsch; Infer-
tilitt ist definiert als ungewollte Kinderlosigkeit
Mangelnde Stimulation der eigentlich intakten Ho- eines Paares trotz ungeschtzten, regelmigen
denfunktion infolge einer Funktionsstrung von Hy- Geschlechtsverkehrs ber ein Jahr.
pophyse oder Hypothalamus mit unzureichender Pathologischer Ejakulatbefund.
Produktion der Gonadotropine LH und FSH.
Hypophysre Strung: u. a. Hypophysenadenome,
I Diagnostik
Kraniopharyngiom, Empty-Sella-Syndrom, sellre
Meningiome, Hypophysitis. Sehr selten Sekretion Wichtig ist die Differenzierung zwischen primrem
biologisch inaktiver Gonadotropine infolge Gen- und sekundrem Hypogonadismus, da sich direkt
mutationen. weitere diagnostische und therapeutische Konse-
Hypothalamische Strung: idiopathischer hypo- quenzen ergeben:
gonadotroper Hypogonadismus (Sekretionsst- Primrer Hypogonadismus: Testosteron p, FSH n,
rung des Releasing-Hormons GnRH), gelegent- LH n; weitere Diagnostik in Abhngigkeit vom Leit-
lich kombiniert mit An- oder Hyposmie (dann als symptom und Untersuchungsbefund: u. a. Chromo-
Kallmann-Syndrom bezeichnet, Mutation im Kal- somenanalyse, Ejakulatanalyse.
Gen); Hirntumoren, seltene Syndrome (Prader- Sekundrer Hypogonadismus: Testosteron p,
Labhart-Willi-Syndrom, Laurence-Moon-Bardet- FSH p, LH p; weitere Diagnostik zur Abklrung der
Biedl-Syndrom), Raumforderungen. Hypophysen- und Hypothalamusfunktion (u. a.
NMR, Funktionstests, siehe Kap. 1.2).
Altersassoziierter Hypogonadismus: Testoste-
Altersassoziierter Hypogonadismus (late-onset)
ron p, FSH normal, LH normal; Prolaktin zum Aus-
Funktionelle Strung mit verminderter Produktion schluss eines Prolaktinoms; PSA zum Ausschluss ei-
der Gonadotropine infolge reduzierter hypothala- nes Prostatakarzinoms.
mischer Stimulation. Hufiger bei lteren Mnnern Ejakulat-Analyse (WHO-Kriterien der Analyse
mit Allgemeinerkrankungen. anwenden!):
zu wenig Spermien = Oligozoospermie,
keine Spermien = Azoospermie,
I Klinik
zu geringe Motilitt = Asthenozoospermie,
Whrend Androgenmangel regelhaft Infertilitt be- zu wenig morphologisch normale Spermien = Te-
dingt, verursachen primre Strungen der Fertilitt ratozoospermie,
keinen Androgenmangel. Das klinische Bild des An- Kombination aller Strungen = Oligoasthenotera-
drogenmangels ist abhngig vom Zeitpunkt des Auf- tozoospermie.
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

I Therapie mangel ist die Indikation umstritten. Bei diesen


Therapie

! Grundstzlich gilt: keine Therapie ohne adquate Patienten sollte nur bei gesichertem Testosteron-
Diagnosesicherung. Patienten mit seltenen Syndro- defizit und potenziell durch Testosteron zu korri-
men sollten ebenso wie Jungen mit Pubertas tarda, Pa- gierenden Symptomen ein Therapieversuch un-
tienten mit sekundrem Hypogonadismus und Ferti- ternommen werden. Nebenwirkungen (selten):
littsstrungen dem internistischen Endokrinologen Akne, Polyglobulie. Kontraindikationen: Prostata-
vorgestellt werden! karzinom, Polyglobulie.

Die Mehrzahl primr testikulrer Funktionsst- ! Cave: Ausschluss eines Prostatakarzinoms durch
rungen ist nicht kausal angehbar. Hier verbleiben PSA und rektale Untersuchung.
nur symptomatische Manahmen wie die Substi-
tution des Androgendefizits und bei Fertilittsst- Prparate:
rungen der Einsatz reproduktionsmedizinischer Testosteron-Enanthat 250 mg alle 3 Wochen in-
Manahmen zur assistierten Fertilisation. Pati- tramuskulr
enten mit sekundrem Hypogonadismus sollten Testosteron-Undecanoat 1000 mg alle 3 Monate
dem Spezialisten (Endokrinologen) zur Beurtei- intramuskulr (gut geeignet fr klassische For-
lung kausaler Therapiemanahmen zugefhrt men des Hypogonadismus)
werden. Testosteron-Gel 50100 mg/d (gut geeignet fr
Kausale Therapieoptionen: Late-onset-Hypogonadismus).
Hodenhochstand: Beim Neugeborenen sollte in-
nerhalb des 1. Lebensjahres die skrotale Positi- Bei sekundrem Hypogonadismus und nur bei
on des Hodens erreicht werden. Initial Versuch gleichzeitigem Kinderwunsch zur Stimulation der
der Stimulation des Descensus mit hCG, bei Ver- Spermatogenese symptomatischer Ersatz der Hy-
sagen Orchidopexie. Beim Erwachsenen kommt pophysenhormone LH und FSH mit gentechnolo-
die Orchidopexie in Hinblick auf den Erhalt der gisch hergestellten rekombinanten Analoga. Bei
Fertilitt zu spt; zur besseren palpatorischen hypothalamischer Ursache alternativ GnRH pulsa-
und sonographischen Beurteilung des Hodens til ber eine Pumpe.
bei erhhtem Tumorrisiko kann dennoch die Or- Bei Fertilittsstrungen ohne endokrine St-
chidopexie sinnvoll sein. rung: Eine medikamentse Therapie zur Verbes-
Varikozele: Bei pathologischen Ejakulatbefun- serung der Ejakulatparameter ist nicht bekannt.
den und unerflltem Kinderwunsch ist eine Li- Daher verbleiben nur reproduktionsmedizini-
gatur oder Embolisation des Plexus pampinifor- sche Methoden: intrauterine Insemination, In-vi-
mis sinnvoll. tro-Fertilisation (ivF), intrazytoplasmatische Sper-
mieninjektion (ICSI).
Symptomatische Therapieoptionen:
Testosteron-Substitution: Jeder unphysiolo-
gisch erniedrigte Testosteronmangel sollte substi-
tuiert werden. Bei altersassoziiertem Testosteron-

1.6.2 Gynkomastie I tiologie/Pathogenese

I Definition und Epidemiologie Eine Gynkomastie kann immer dann entstehen,


wenn ein relatives Missverhltnis von Androgenen
Ein- oder beidseitige Vergrerung der Brustdrse (inhibierende Wirkung auf Brustdrsenwachstum)
beim Mann. Man unterscheidet eine physiologische zu strogenen (stimulierende Wirkung auf Brust-
Gynkomastie (Neugeborene, Adoleszenten, fortge- drsenwachstum) besteht.
schrittenes Lebensalter) von einer pathologischen Physiologische Gynkomastie:
Gynkomastie. Bei Neugeborenen durch die Wirkung der pla-
Eine physiologische Gynkomastie tritt bei 30 % zentaren strogene.
aller Mnner im Verlauf des Lebens auf, eine patho- In der Pubertt durch, in Relation zu den noch
logische Gynkomastie betrifft etwa 1 % aller Mn- niedrigen Androgenen, hohe strogene. Etwa
ner. 50 % aller Jungen in der Pubertt weisen eine
Gynkomastie auf.
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1.6 Hypogonadismus des Mannes und Gynkomastie

Im hheren Lebensalter; aufgrund der nachlas- Drogen: Alkohol, Marihuana, Heroin, Metha-
senden Androgenproduktion. don, Amphetamin.
Verminderte Androgenwirkung:
Jede Form des Hypogonadismus: Androgen- I Klinik
mangel.
Hyperthyreose: vermehrte SHBG-Produktion Meist schmerzlose bilaterale Schwellung der Brust-
fhrt zu reduzierten Konzentrationen an frei- drse.
em Testosteron.
Androgen-Rezeptordefekt (testikulre Femini- ! Schmerzen, Sekretion, schnelles Wachstum und Ein-
sierung): Androgene wirken nicht ausreichend, seitigkeit lassen an ein Malignom denken.
da der Androgen-Rezeptor aufgrund einer Mu-
tation defekt ist. I Differenzialdiagnose
Vermehrte strogenwirkung
Verstrkte Konversion von Androgenen zu Lipomastie: Fettansammlung bei allgemeiner
strogenen: bei Leberzirrhose oder ausgeprg- Adipositas.
ter Adipositas (Fettgewebe verfgt ber viel Mammakarzinom: Etwa jedes 1000. Mammakar-
Aromatase-Aktivitt, welche fr die Konversion zinom findet sich bei einem Mann!
verantwortlich ist).
hCG produzierende Tumoren (Hodentumoren, I Diagnostik
Bronchialkarzinom): berstimulation der Ley-
dig-Zellen mit gesteigerter strogenprodukti- Auftreten, Dauer und Symptome der Gynkomas-
on (selten). tie, Medikamentenanamnese.
strogen produzierende Tumoren des Hodens Untersuchung (Zeichen eines Hypogonadismus?
oder der Nebennieren (sehr selten) Hodengre?), genaue Dokumentation der Gyn-
Medikamente: sehr viele Medikamente knnen komastie (Durchmesser in cm); Hinweise fr all-
als Nebenwirkung eine Gynkomastie verursa- gemein-internistische Erkrankung?
chen (unvollstndige Auswahl): Laborparameter: Leberfunktion, Schilddrsen-
Kardiaka: Digitalis, Amiodaron. funktion (TSH basal), Testosteron, stradiol, E-
Hormone: strogene, Anabolika, hCG, Anti-An- HCG, LH, FSH, Prolaktin.
drogene. Sonographie: Hoden (Tumor?), Gynkomastie
Antihypertensiva: Reserpin, Methyldopa, ACE- (Gre, Malignittskriterien).
Hemmer, Calcium-Antagonisten. Xeroradiographie: bei Malignittsverdacht und
Diuretika: Spironolacton (sehr hufig). idiopathischer Gynkomastie.
Zytostatika: Busulfan, Procarbazin, Methotrexat,
Vincristin, u. a. ! Bei Hyperstrogenmie ohne erklrbare Ursache Su-
H2-Rezeptorblocker: Cimetidin (hufig), Raniti- che nach einem strogen produzierenden Tumor (Ho-
din (sehr selten). den, Nebenniere).
Tuberkulostatika: Isoniazid, Ethionamid.

I Therapie
Therapie

Hormonaktive Tumoren entfernen.


1. Physiologische Gynkomastie: In der Regel Bei Hypogonadismus und Testosteronmangel
ist keine Therapie erforderlich; in der Pubertt Testosteron substituieren (s. o.).
kommt es meist zu einer spontanen Rckbildung; Bei schmerzhafter Spannung lindert meist eine
bei Persistenz einer kosmetisch strenden Puber- 3-monatige Therapie mit einem Anti-strogen
ttsgynkomastie mit psychischem Leidensdruck (z. B. 20 mg Tamoxifen/d).
kann eine Mastektomie erfolgen. Operationsindikationen: Malignomverdacht,
2. Pathologische Gynkomastie: mglichst kosmetisch strende Gynkomastie mit psychi-
kausale Therapie schem Leidensdruck.
Auslsende Medikamente absetzen.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

1.7 Calcium- und Phosphatstoff- Resorption im oberen Dnndarm Gallensuren be-


ntigt. 85 % des Cholecalciferols entstammen der
wechsel 111111111111111111111111111111111111111111111111
Photolyse, 15 % werden mit der Nahrung zugefhrt.
F. Jockenhvel, M. Freisthler Vitamin D3 wird mit einem spezifischem Trans-
portprotein (Vit.-D-bindendes Protein) zur Leber
1.7.1 Regulation des Calcium- und transportiert und dort zu 25-Hydroxy-Vitamin D3
(25-OH-D3) umgewandelt. 25-OH-D3 ist der wich-
Phosphathaushaltes
tigste zirkulierende Bestandteil der Vitamin-D-
Die Calcium- und Phosphathomostase wird von Vi- Gruppe, verfgt ber die lngste HWZ (15 Tage) und
tamin D3, Parathormon (PTH) und Calcitonin durch reflektiert die alimentre Versorgung mit Vitamin
die Steuerung der intestinalen Resorption, renalen D2 und D3.
Rckresorption aus dem Primrharn und Speiche- Aus 25-OH-D3 entsteht in der Niere durch das En-
rung von Calcium und Phosphat im Knochen regu- zym 1D-Hydroxylase 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3
liert. (Calcitriol, HWZ 15 Stunden), das biologisch aktive
Der Normwert des Serum-Gesamtcalciums be- Vitamin D3. Die 1D-Hydroxylierung wird durch Pa-
trgt 2,202,65 mmol/l. Davon sind im Serum 50 % rathormon sowie niedrige Spiegel des Serum-Calci-
frei (ionisiert) verfgbar und 45 % an Eiwei ge- ums und anorganischen Phosphats stimuliert. Cal-
bunden (40 % an Albumin, 5 % an Globuline). Der citriol bt seine Wirkungen an Darmepithel, Niere
Rest liegt komplexgebunden an Anionen (Phosphat, und Knochen ber spezifische Rezeptoren im Zell-
Citrat, Bikarbonat) vor. Nur das freie Calcium ist bio- kern aus.
logisch aktiv. Der Anteil des freien Calciums hngt Parathormon (PTH, Polypeptid mit 84 Aminosu-
vom Eiweigehalt des Serums und dem pH-Wert ren) wird in den 4 Epithelkrperchen (Nebenschild-
des Blutes ab: drsen) produziert. Die n-terminalen Aminosuren
hoher Eiweigehalt o freies Calcium sinkt, 134 tragen die biologische Aktivitt. Zwischen der
niedriger Eiweigehalt o freies Calcium steigt, PTH-Produktion und dem Serum-Calcium wie auch
Azidose o freies Calcium steigt, Calcitriol besteht ein negatives Feedback (Abb. 1.11).
Alkalose o freies Calcium sinkt (z. B. bei Hyper- Hypokalzmie und Calcitriol-Mangel frdern, Hy-
ventilation). perkalzmie und erhhte Calcitriol-Spiegel hem-
men die Sekretion von Parathormon.
Bei Hyper- oder Hypoproteinmie gilt als Faust- Calcitonin entstammt den C-Zellen der Schild-
regel, pro Gramm Albumin ber oder unter 4 g/dl drse, die wie Inseln zwischen den Schilddrsen-
das Serum-Gesamtcalcium um 0,2 mmol/l entspre- follikeln liegen. Calcitonin hemmt die Aktivitt der
chend zu korrigieren. Osteoklasten und senkt so die Freisetzung von Cal-
Das anorganische Phosphat liegt im Serum zwi- cium und Phosphat aus dem Knochen.
schen 0,84 und 1,45 mmol/l, wovon 20 % eiweige- Spezifische Calcium-Rezeptoren (Calcium-Sen-
bunden sind. sor) auf den Zelloberflchen der Nebenschilddrse,
Vitamin D3 (Cholecalciferol) entsteht in der Haut der C-Zellen und in den Nieren signalisieren die ak-
durch eine UV-Licht vermittelte Photolyse aus Vi- tuelle Calcium-Serumkonzentration und beeinflus-
tamin D2, einem fettlslichen Steran, das zu seiner sen ber intrazellulre Second messenger die Sek-

21 22 24 26 21 22 24 26
Abb. 1.11 Synthese von Calcitriol
aus alimentr zugefhrtem 7-
18 20 23 25 18 20 23 25
12 17 27
UV-Licht 12 17 27 Dehydrocholesterin
11 13 16 16
19 15 CH2 11 13 15
8 14 8 14
1
2 10 9 Haut 1
2 10 9
3 5 67 3 5 6 7
HO 4 4
HO
7-Dehydrocholesterin Cholecalciferol
(Provitamin D) (Vit. D3)
25-Hydroxylierung
in der Leber
OH OH
25 25
HO HO
1a-Hydroxylierung
1 in der Niere 1
HO 1,25-Hydroxy- 25-Hydroxy-
CH3
Cholecalciferol CH3
Cholecalciferol
(1,25OH-Vit. D3) (25OH-Vit. D3)

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1.7 Calcium- und Phosphatstoffwechsel

retion von Parathormon, Calcitonin und die renale wertigen Calcium-Spiegeln der Calcium-Einbau in
tubulre Reabsorption von Calcium aus dem Primr- den Knochen gefrdert wird.
harn. Hohe Calcium-Serumkonzentrationen senken
die Parathormon-Sekretion, stimulieren die Calcito- 1.7.2 Hyperkalzmie
nin-Sekretion und mindern die tubulre Reabsorp-
tion von Calcium.
I Definitionen
Nur etwa 50 % des alimentr zugefhrten Calci-
ums (meist 5001000 mg/d) werden im Duodenum Hyperkalzmie: berschreiten des Normbereiches
und Jejunum resorbiert. Fr eine ausreichende en- fr Calcium, meist ber 2,65 mmol/l bzw. 10,5 mg/
terale Resorption von Calcium und anorganischem dl (Hufigkeit: etwa 0,61 % aller Krankenhauspati-
Phosphat ist Calcitriol erforderlich. Der stimulieren- enten).
de Einfluss von PTH auf die enterale Resorption tritt Hyperparathyreoidismus (HPT) bezeichnet ei-
nur in Verbindung mit Calcitriol auf. In den Nieren- ne vermehrte Produktion von Parathormon. Man
tubuli frdern Calcitriol und PTH gleichermaen die unterscheidet 3 Formen des Hyperparathyreoidis-
Rckresorption von Calcium aus dem Primrharn. mus:
Pro Tag werden etwa 10 g Calcium glomerulr filt- Primrer HPT: autonome Mehrsekretion von Pa-
riert, wovon 98 % rckresorbiert werden. rathormon (PTH).
Auf die renale Phosphatresorption haben PTH Sekundrer HPT: funktionelle PTH-berproduk-
und Calcitriol gegenstzliche Wirkungen. PTH senkt tion zur Gegenregulation einer Hypokalzmie in-
die Rckresorption, Calcitriol steigert sie. PTH stei- folge anderer Erkrankungen (z. B. Niereninsuffizi-
gert die Osteoklastenaktivitt im Knochen, stimu- enz, Malabsorption, Maldigestion).
liert so den Knochenabbau und die Freisetzung von Tertirer HPT: Die infolge eines seit Jahren beste-
Calcium und Phosphat aus dem Knochen. henden sekundren HPT hyperplasierten Epithel-
Die Wirkung von Calcitriol auf den Knochen ist krperchen entwickeln eine Autonomie, die zu ei-
weniger gesichert. Bei niedrigen Calcium-Spiegeln ner inadquaten, autonomen berproduktion von
scheint Calcitriol die Freisetzung von Calcium aus PTH fhrt.
dem Knochen zu frdern, wohingegen bei norm-
I tiologie der Hyperkalzmie

Calcitonin Malignome (50 %)


+ Bei Knochenmetastasen erfolgt lokal eine Ak-
tivierung von Osteoklasten mit konsekutiv ge-
steigertem Knochenabbau und Mobilisation
+ Calcium im + von Calcium.
Serum Paraneoplastische Produktion von PTH-related
(hnlichem) Peptid (PTHrP) fhrt zur generali-
sierten Aktivierung von Osteoklasten und einer
+ gesteigerten Calciumreabsorption in der Niere

Calcitriol Parathormon mit konsekutiver Hyperkalzmie.
+ Endokrine Ursachen
Primrer Hyperparathyreoidismus (40 %).
Abb. 1.12 Regulation des Calciumhaushaltes durch Seltene Ursachen: Hyperthyreose, Phochro-
Calcitonin, Calcitriol und Parathormon. mozytom, NNR-Insuffizienz, VIPom.

Tabelle 1.48 Wirkungen von PTH, Calcitonin und Calcitriol auf die Calcium- und Phosphathomostase

Blutspiegel Renale Resorption Freisetzung aus Enterale Absorption


Knochen

Ca Phos Ca Phos Ca Phos Ca Phos

PTH n p n p n n n n

Calcitonin o o p p p p
m m

Calcitriol n n n n np n n

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.49 Differenzierung des Hyperparathyreoidismus anhand charakteristischer Laborbefunde (n. = normal)

PTH Ca i. S. Phos. i. S.

Primrer HPT n n n. p

Sekundrer HPT n n. p n. n

Tertirer HPT n n meist n

Familire benigne (hypokalzurische) Hyper-


! Eine Hyperkalzmie muss immer differenzialdiagnos-
tisch abgeklrt werden! Zu 90 % liegt entweder ein Ma-
kalzmie: Aktivittsmindernde Mutation des
lignom oder ein primrer Hyperparathyreoidismus vor;
Calcium-Rezeptors mit Verstellung des Set-
je lter der Patient, desto wahrscheinlicher ist ein Malig-
Points. Erst erhhte Calcium-Serumkonzent-
nom.
rationen bewirken ein ausreichendes Feedback
auf die Nebenschilddrse; mitunter schwierige
Differenzialdiagnose zum milden primren Hy- Medikamentenanamnese (s. o.).
perparathyreoidismus. Bestimmung des intakten PTH: falls PTH n besteht
Medikamente: Thiazid-Diuretika, Vitamin-D- und ein primrer oder tertirer Hyperparathyreoidis-
-A-Intoxikation, Calciumcarbonat, Lithium. mus (Unterscheidung anhand der Nierenwerte);
Sonstige wenn PTH p liegt eine andere Genese vor, wahr-
Immobilisation (vermehrter Knochenabbau). scheinlich ein Malignom.
Granulomatse Erkrankungen: Sarkoidose, Bestimmung von Calcitriol: wenn Calcitriol n ist,
Lymphome, Tuberkulose (Produktion von Cal- handelt es sich um eine granulomatse Systemer-
citriol in den aktivierten Lymphozyten). krankung (s. o.) oder um eine Vitamin-D3-Intoxi-
Infektionen: generalisierter CMV-Infekt, HIV- kation.
Infektion. Ausschluss von Hyperthyreose, Phochromozy-
tom, NN-Insuffizienz, VIPom.
I Klinik und Diagnostik Malignom-Suche: insbesondere nach Lympho-
men (z. B. Plasmozytom) und soliden Karzinomen
Die Symptome entsprechen einem primren Hyper- fahnden.
parathyreoidismus (s. unten).

I Therapie
Therapie

Kausal: entsprechend der Grundkrankheit.


Symptomatisch: siehe primrer Hyperparathy-
reoidismus.

Primrer Hyperparathyreoidismus (pHPT) I tiologie/Pathogenese

I Definition und Epidemiologie Solitre (85 %) oder multiple (4 %) Adenome der


Epithelkrperchen.
Autonome Mehrsekretion von Parathormon Hyperplasie aller 4 Epithelkrperchen (10 %), ent-
(PTH). weder spontan oder im Rahmen einer Multiplen
Inzidenz 27 auf 100 000 Einwohner, Prvalenz endokrinen Neoplasie (MEN); histologisch Hyper-
1:100 000. plasie der Hauptzellen oder wasserhellen Zellen.
Altersgipfel 5.6. Lebensdekade, Frauen : Mnner MEN Typ I: Adenome der Nebenschilddrse
= 2 : 1. und Hypophyse, Inselzelltumoren.
MEN Typ II: Nebenschilddrsenadenom, Pho-
chromozytom, medullres Schilddrsenkarzi-
nom.
Karzinome der Epithelkrperchen (< 1 %).
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1.7 Calcium- und Phosphatstoffwechsel

I Klinik
! Die hyperkalzmische Krise ist ein intensivmedizi-
nischer Notfall, der zu tdlichen Herzrhythmusstrun-
Heute sind 3040 % der Patienten klinisch asympto- gen fhren kann. Symptome sind: Polyurie mit Exsikko-
matisch (Hyperkalzmie als einziges Symptom). se oder bereits Oligurie, belkeit, Erbrechen, Lethargie,
Neuromuskulr: Hyperkalzmie senkt die neu- Adynamie, Verwirrtheit, Somnolenz, Koma, Arrhyth-
romuskulre Erregbarkeit: Muskelschwche bis mien.
zur Pseudoparalyse, Muskelatrophie, Verwirrt-
heit, Psychosen (depressive Verstimmung).
Gastrointestinal (20 %): Appetitlosigkeit, Ge- I Diagnostik
wichtsabnahme, belkeit, Erbrechen, peptische
Ulzera (< 5 %), Obstipation, Meteorismus, paraly- Labor: intaktes PTH n, Ca. i. S. n, Ca. i. U. n, anorg.
tischer Ileus, Cholelithiasis, Pankreatitis (selten). Phos. i. S. p (60 %), Phosphat i. U. n; bei wiederholter
Kardiovaskulr: QT-Verkrzung im EKG, arteriel- Besttigung der Befunde ist die Diagnose gesichert.
le Hypertonie. Die Bestimmung von cAMP i. U. ist obsolet.
Renal (30 %; hufigste Organmanifestation) Bei V. a. Tumor-Hyperkalzmie differenziert
Polyurie mit Dehydratation: Hyperkalzmie meist der Hydrocortison-Test: 100 mg Hydrocorti-
fhrt zur Steigerung der glomerulren Filtra- son ber 10 Tage fhren bei granulomats oder ma-
tionsrate (GFR) (Polyurie), um die Kalzurie zu lignombedingter Hyperkalzmie zum Abfall des Se-
erhhen; dies verursacht einen Volumen- und rum-Calciums, nicht jedoch beim pHPT.
Elektrolytverlust (besonders NaCl). Ist der Vo- Die Hyperkalzurie differenziert den pHPT von der
lumenverlust zu gro, nimmt die Diurese ab normo- bis hypokalzurischen familiren benignen
(prrenales Nierenversagen) und die Hyper- Hyperkalzmie.
kalzmie kann nicht mehr gegenreguliert wer- Ergnzende Labordiagnostik (zur Diagnosestel-
den. Dies fhrt zu einer raschen Zunahme der lung entbehrlich):
Hyperkalzmie. Nierenfunktion: Kreatinin, Kreatinin-Clearance,
Nephrolithiasis: Calciumoxalat oder -phos- Kalium i. S.
phatsteine. Aktivierung des Knochenstoffwechsels: AP n,
Nephrokalzinose: schlechte Prognose fr die Osteocalcin n, Ausscheidung von Markern des
Nierenfunktion. Knochenabbaus n (Hydroxyprolin i. U., Pyridino-
Niereninsuffizienz: durch Volumendefizit und lin i. U., Deoxypyridinolin i. U.).
in Folge der Nephrolithiasis/Nephrokalzinose. Diagnostik zur Beurteilung von Sekundrfolgen:
Ossr Sonographie: Nephrolithiasis, Nephrokalzinose,
Osteopenie: Vermehrung der Osteoklasten und Cholelithiasis?
Steigerung der Osteoklastenaktivitt, reaktiv Rntgen der Hnde und Wirbelsule: Ausma der
auch der Osteoblasten o Knochenstoffwech- Skelettbeteiligung, periostale Usuren?
sel gesteigert mit negativer Bilanz; daher Mar- Osteodensitometrie: Ausma der Osteopenie.
ker des Knochenaufbaus (AP, Osteocalcin) und Beckenkammknochenhistologie: nur bei V. a.
-abbaus (Hydroxyprolin i. U., Pyridinolin i. U.) Zweiterkrankung (Tumor).
erhht.
Radiologische Befunde: diffuse Osteopenie Lokalisation des Nebenschilddrsenadenoms:
(WS, Hnde), subperiostale Resorptionslaku- Beim Ersteingriff wird nur eine Halssonographie
nen (Usuren), Akroosteolysen (V. a. Hnde), durchgefhrt. Ein erfahrener Chirurg ist jedem bild-
sehr selten braune Tumoren (eingeblutete Re- gebendem Verfahren in der Lokalisation berlegen.
sorptionszysten, Osteodystrophica cystica ge- Bei persistierendem oder rezidivierendem pHPT er-
neralisata). folgt properativ eine Lokalisation des Adenoms
Bei ausgeprgter Osteopenie erhhte Fraktur- mittels Halssonographie, Computertomographie
rate. und Kernspintomographie, ggf. selektive Halsve-
nenkatheterisierung mit multiplen PTH-Entnahmen
Hyperkalzmische Krise: Entweder langsame Ent- (nur in einem erfahrenem Zentrum).
wicklung bei pHPT oder pltzlich, wenn die Hyper- Properativ muss immer eine komplette Schild-
kalzmie durch weitere Faktoren verstrkt wird drsendiagnostik erfolgen, damit operationswr-
(z. B. Immobilisation, Thiazid-Diuretika, Exsikkose, dige Befunde (z. B. Knoten, Adenom, groe Struma)
Vitamin D oder A, Calcium-Prparate). im Rahmen der Nebenschilddrsenentfernung an-
gegangen werden knnen (Vermeidung eines spte-
ren Zweiteingriffes).

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

I Therapie tution, cave: Herzinsuffizienz mit berwsse-


Therapie

1. Kausale Therapie rung).


Operation des Adenoms bzw. der hyperplastischen Bisphosphonate (z. B. Clodronat, Pamidronat,
Epithelkrperchen. Ibandronat): Hemmung der Osteoklastenakti-
Bei Mehrdrsenerkrankung subtotale Parathy- vitt; besonders indiziert bei Tumorosteolysen
reoidektomie (3 1w Drsen) mit Autotransplan- (schmerzsenkend) und zur properativen The-
tation einer halben Drse in den Unterarm und rapie bei pHPT; 300 mg Clodronat oder 30 mg
zervikale Thymektomie. Pamidronat in 500 ml NaCl 0,9 % ber 4 h i. v. fr
Zu ber 95 % erfolgreiche Operation, ca. 3 % mehrere Tage, dann oral fortfhren (cave: Ver-
persistierender pHPT, permanente Stimm- strkung einer Niereninsuffizienz!).
bandlhmung < 1 %, postoperativer Hypopara- Calcitonin (46 u 100 IE s. c./d): durch eine
thyreoidismus ca. 2 %, Letalitt < 0,2 % (in der hy- Hemmung der Osteoklastenaktivitt wird die
perkalzmischen Krise 20 %). Calcium-Freisetzung aus dem Knochen gesenkt
und die renale Exkretion gefrdert. NW: bel-
Indikationen zur Operation: Calcium i. S. ber 3 keit, Flush.
mmol/l, Nephrolithiasis, Nephrokalzinose, Kreati- Glucocorticoide (z. B. Prednison 50100 mg/d):
ninclearance unter 70 % des altersentsprechenden wirkt bei Vit.-D3-vermittelter Hyperkalzmie
Normwertes, Knochendichte mehr als zwei Stan- (Sarkoidose, Lymphomen, Vit.-D-Intox.) und
dardabweichungen unter dem altersentspre- Malignomen, nicht aber bei pHPT (antagonisiert
chenden Normwert, durchgemachte hyperkalz- die Vit.-D-Wirkung am Darm).
mische Krise, Lebensalter unter 60 Jahre. Mithramycin (25 g/kg KG ber 6 h i. v.): als
2. Symptomatische Therapie Zytostatikum nur bei Malignomen indiziert.
Rehydratation (Ausgleich der Dehydratation Hemmt Osteoklasten, Wirkbeginn nach 12 Stun-
mit 0,9 % NaCl-Infusionen, viel calciumarme den, Maximum nach 23 Tagen, bei Bedarf nach
Flssigkeit trinken lassen, 310 l/d). NW: Volu- 36 Tagen wiederholen; maximale Therapie-
menberlastung, Hypokalimie. dauer 23 Wochen. NW: Thrombozytopenie,
Forcierte Diurese mit 26 l NaCl 0,9 % + 40100 Leukozytopenie, Leber-, Nierentoxizitt.
mg Furosemid pro Tag mit Kontrolle des Was- Hmodialyse gegen calciumfreies Dialysat.
ser- und Elektrolythaushaltes (Kaliumsubsti-

Sekundrer Hyperparathyreoidismus (sHPT) chen, sodass bei Calcitriol-Mangel die Nebenschild-


drsen hyperplasieren.
I Definition und Epidemiologie Nichtrenaler sHPT: Gemeinsamer Mechanismus
aller Ursachen des nichtrenalen sHPT ist ein Mangel
Gegenregulatorische (sekundre) PTH-berpro- an Calcium und/oder Calcitriol.
duktion zur Korrektur einer Hypokalzmie bei St- Maldigestion (Gallensureverlust, exokrine Pank-
rungen des Calcium-Phosphatstoffwechsels infolge reasinsuffizienz): Mangel an Gallensuren oder
anderer Erkrankungen. Lipase vermindert die Resorption des fettlsli-
Fast alle Patienten mit langjhriger Niereninsuffi- chen Vitamin D.
zienz, seltener bei gastrointestinalen Erkrankungen. Malabsorption (Sprue, Morbus Crohn, Kurzdarm-
syndrom, Morbus Whipple): verminderte Resorp-
tion von Calcium und/oder Vitamin D.
I tiologie
Leberzirrhose: reduzierte Synthese von 25-OH-
Renaler sHPT: Bei Niereninsuffizienz sinkt die Phos- D3.
phat-Clearance mit konsekutiver Entwicklung einer Cholestase verursacht eine verminderte Resorpti-
Hyperphosphatmie. Zur Konstanthaltung des Cal- on von Vitamin D2 und D3.
cium-Phosphat-Produktes i. S. entsteht eine Hypo- Medikamente (Phenobarbital, Hydantoin): Stei-
kalzmie. Gegenregulatorisch steigt die PTH-Pro- gerung des hepatischen Abbaues von Vitamin D3.
duktion. Weiterhin sinkt frhzeitig (oft schon im Mangelhafte alimentre Zufuhr von Vit.D (selten).
kreatininblinden Bereich) die renale Produktion Tglicher Bedarf etwa 400 IE.
von Calcitriol und verstrkt die Hypokalzmie. Cal- Mangelhafte UV-Bestrahlung: unzureichende
citriol wirkt antiproliferativ auf die Epithelkrper- Konversion von Vit. D2 (inaktives Prohormon) zu
Vit. D3. Besonders bei dunkelhutigen Einwande-
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1.7 Calcium- und Phosphatstoffwechsel

rern und lteren Menschen mit fehlender Son- I Diagnostik


nenlichtexposition (Altersheimbewohner).
Labordiagnostik: die Konstellation PTH n und Calci-
um p oder normal definiert die Diagnose sHPT.
I Klinik
Zur differenzialdiagnostischen Klrung: Kreati-
Meist dominiert die Grunderkrankung (Nierenin- nin, ggf. Kreatininclearance, Harnstoff, anorg. Phos-
suffizienz, Leberzirrhose, Malabsorption) die Symp- phat i. S., 25-Hydroxy-Vitamin D3 und Calcitriol.
tomatik. Nach Ausschluss einer renalen Genese des sHPT
Diffuse Knochenschmerzen, Frakturen und proxi- erfolgt die gastroenterologische Diagnostik: Leber-
male Muskelschwche sind Ausdruck der Osteoma- funktion? Maldigestion? Malabsorption?
lazie. Beckenkammknochenhistologie (zur Diagnose-
Extraossre Weichteilverkalkungen bei renalem stellung regelmig entbehrlich): Mischbild aus
sHPT treten ab einem Calcium-Phosphat-Produkt Osteomalazie (gestrte Mineralisation mit Osteoid-
(Ca u Phos.) > 6 mmol/l (oder 70 mg/dl) auf. vermehrung) und Hyperparathyreoidismus (gestei-
gerte Osteoklastenaktivitt, Fibroosteoklasie).

I Therapie

Therapie
Produktes i. S. mit Ausfllung und Bildung von
1. Renaler sHPT Weichteilverkalkungen.
Sobald das anorg. Phosphat i. S. infolge der Nie- Normalisierung des Serum-Calciums (erst nach
reninsuffizienz ansteigt, ist eine symptomatische Normalisierung des Phosphat-Spiegels): zustz-
Therapie zur Prophylaxe des sHPT und der renalen liche Gabe von 1 g Calcium/d.
Osteopathie indiziert. Sie besteht in einer Vermin- Gabe von Vit. D3: bei renalem sHPT ist nur die
derung der intestinalen Phosphatzufuhr und -re- Gabe von 1,25-Dihydroxy-Vit. D3 (Calcitriol, z. B.
sorption, Ziel ist die Normalisierung des Phosphat Rocaltrol) sinnvoll. Zur Prophylaxe der renalen
i. S. Osteopathie reichen 0,250,5g/d, zur Therapie
Phosphatrestriktion: Eiweirestriktion, Meiden werden 0,52,0g/d eingesetzt. Bei Dialysepati-
von phosphatreichen Nahrungsmitteln (Fleisch- enten Bestandteil der Standardtherapie. NW: bei
und Milchprodukte). berdosierung Gefahr der Hyperkalzmie.
Hemmung der Phosphatresorption: Phosphat-
binder, z. B. Calciumkarbonat (610 g/d) oder 2. Nichtrenaler sHPT
Calciumacetat (Einnahme mit und whrend der Therapie der Grundkrankheit.
Mahlzeit!). NW: initial bei hohem Phosphat Ge- Symptomatisch: siehe Therapie der Osteomala-
fahr der berschreitung des Calcium-Phosphat- zie.

Tertirer Hyperparathyreoidismus (tHPT) Produktion unterliegt nicht mehr dem negativen


Feedback durch Calcium und Calcitriol.
Verselbststndigung eines sHPT durch Hyperplasie Fast nur bei Dialysepatienten. Oft asymptoma-
der Nebenschilddrsen mit konsekutiver Entwick- tisch; sonst klinisch wie die Hyperkalzmie bei pH-
lung einer Autonomie, sodass wie beim pHPT das PT.
Calcium und PTH erhht sind (Tab. 1.48). Die PTH-
Therapie

Therapie: Bei symptomatischem tHPT oder histo- ten Epithelkrperchen mit Autotransplantation ei-
logisch nachgewiesener schwerer Fibroosteoklasie ner halben Drse in den shuntfreien Unterarm er-
kann eine 3 1w-Drsen-Resektion der hyperplasier- folgen.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

1.7.3 Hypokalzmie Intestinale Symptome: Durchflle, Schmerzen


durch Darmspasmen, Obstipation.
Dermatologische Symptome: trockene Haut, Alo-
I Definition
pezie, brchige Ngel.
Unterschreiten des Normbereiches fr Calcium, Gesteigerte Reflexe.
meist unter 2,20 mmol/l bzw. 8,5 mg/dl. Zeichen nach Chvostek: Beklopfen des N. facia-
Die hufigsten Ursachen sind ein Mangel an Cal- lis auf der Wange verursacht Zucken des Mund-
citriol oder Parathormon (PTH). winkels.
Zeichen nach Trousseau: Induktion der Pftchen-
I Pathogenese stellung durch Blutdruckmessung am Oberarm.

Verminderte intestinale Calcium-Absorption: Vi-


I Komplikationen (Sptfolgen)
tamin-D-Mangel, Malabsorption, Maldigestion,
Hypoparathyreoidismus. Katarakt.
Verminderte Calcium-Mobilisation aus dem Kno- Morbus Fahr: Stammganglienverkalkungen mit
chen: Hypoparathyreoidismus, Pseudohypopara- extrapyramidalen Symptomen (im CT nachweis-
thyreoidismus. bar).
Vermehrter renaler Calcium-Verlust: renale tu- Demineralisation des Skeletts.
bulre Azidose, Schleifendiuretika, Hypoparathy-
reoidismus.
I Diagnostik
Vermehrter Calcium-Verbrauch (Calcium-Ab-
lagerungen): Pankreatitis, Rhabdomyolyse, Phos- Calcium i. S. zum Nachweis der Hypokalzmie,
phatinfusionen, Tumorlyse-Syndrom, Calcium- anorganisches Phosphat, intaktes PTH, Nierenre-
Bindung an EDTA oder Citrat (Transfusionen). tentionsparameter (Kreatinin, Kreatininclearan-
ce), ggf. 25-OH-D3 und Calcitriol,
I Klinik Blutgasanalyse und Mg i. S. zum Ausschluss einer
Hyperventilationstetanie, der renalen tubulren
Neuromuskulre Symptome: Hypokalzmie er- Azidose und Hypomagnesimie.
hht die neuromuskulre Erregbarkeit: Tetani-
en, periorale Parsthesien, Karpopedalspasmen
I Differenzialdiagnosen
(Pftchenstellung), Stimmritzenkrampf mit
Dyspnoe, Krampfanflle, Verwirrtheit, Psychosen Normokalzmische Tetanie: Hyperventilationsteta-
mit Depressionen. nie (hufigste Ursache einer Tetanie!), Hypomagne-
Kardiovaskulre Symptome: QT-Verlngerung, simie.
arterielle Hypotonie, Arrhythmien.

I Therapie
Therapie

Calcium oral: 0,52,5 g/d (z. B. Calcium-Brause-


1. Akute Therapie bei symptomatischer Hypo- tabl.); Dosen ber 3 g/d steigern nicht die Wir-
kalzmie (z. B. Laryngospasmus, schmerzhafte kung sondern die Nebenwirkungen (z. B. Durch-
Muskelkrmpfe, Krampfanfall): fall).
1040 ml Calciumglukonat 10 % i. v. ber 1015 Vitamin D3 oder Analoga: Die gebruchliche
Minuten (cave: nicht bei digitalisierten Patien- Dosis betrgt etwa 20 00080 000 IE Vit.-D3-
ten!). Aktivitt pro Tag (z. B. Vigantol); in Abhngig-
Bei digitalisierten Patienten Calcium oral. Vor- keit der zugrunde liegenden Strung und der in-
her Blutabnahme zur spteren differenzialdiag- dividuellen Empfindlichkeit gegenber Vitamin
nostischen Abklrung. D3 ist anhand des Serum-Calciums und der Kalz-
urie die Dosis individuell anzupassen. Hyper-
2. Dauertherapie: Therapieziel ist die Norma- kalzmie und Hyperkalzurie bedeuten berdo-
lisierung des Serum-Calciums und der Kalzurie sierung und Hypokalzmie bzw. Hypokalzurie
(100150 mg/24 h). Zu Beginn der Therapie eng- Unterdosierung. Zur schnelleren Wirkung und
maschige Kontrollen zur Vermeidung einer ber- bei therapieresistenten Verlufen knnen auch
dosierung mit Hyperkalzmie. die biologisch aktiveren hydroxylierten Meta-


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1.7 Calcium- und Phosphatstoffwechsel

bolite des Vit. D3 eingesetzt werden. Die thera- oft erst nach Tagen aus. Vor einer geplanten
peutische Breite aller Vit.-D-Prparate ist sehr Schwangerschaft und whrend der Gestations-
gering, sodass schnell auch Hyperkalzmien phase muss die Vitamin-D-Dosis so niedrig wie
entstehen, die durch die Kumulation von Vit. D mglich sein, um Fehlbildungen und Hyperkalz-
oft lang anhalten. Dosisnderungen wirken sich mie beim Kind zu vermeiden.

Tabelle 1.50 Die charakteristischen Laborkonstellationen differenzieren zwischen den mglichen Ursachen der
Hypokalzmie

Calcium anorg. Phos. PTH Kreatinin

renaler sHPT p n n n

intestinaler sHPT p p n normal

Hypoparathyreoidismus p n p normal

Pseudohypoparathyreoidismus p n n normal

1.7.4 Unterfunktion der I Pathogenese


Nebenschilddrsen
Der PTH-Mangel fhrt ber 3 Mechanismen zur Hy-
Man unterscheidet eine verminderte Bildung von pokalzmie:
Parathormon (Hypoparathyreoidismus), die Bildung verminderte renale Rckresorption von Calci-
eines defekten, wirkungslosen Parathormons (Pseu- um, dadurch gesteigerter renaler Calciumver-
doidiopathischer Hypoparathyreoidismus) und De- lust,
fekte des PTH-Rezeptors in den Zielorganen (Pseu- bei PTH-Mangel wird vermindert Calcitriol ge-
dohypoparathyreoidismus). bildet, dadurch reduzierte intestinale Calcium-
absorption,
verminderte Mobilisation von Calcium aus dem
Hypoparathyreoidismus
Knochen; PTH-Mangel fhrt zu einer reduzier-
ten Osteoklastenaktivitt.
I tiologie
Postoperativ (> 90 %), z. B. nach Schilddrsen-
I Klinik, Diagnostik und Therapie
oder Nebenschilddrsenoperation (falls transient
Erholung innerhalb von 6 Monaten). Siehe Kap. 1.7.3 Hypokalzmie.
Idiopathisch: meist autoimmun; isoliert oder im
Rahmen eines polyglandulren Autoimmunsyn-
Pseudohypoparathyreoidismus und
droms (z. B. mit Hypothyreose, Hypothyreose Typ
Pseudoidiopathischer Hypoparathyreoidismus
Hashimoto, Morbus Addison, Vitiligo, Autoim-
mun-Hypophysitis, Autoimmun-Hepatitis, Typ-
I Definition
A-Gastritis, Diabetes mellitus Typ 1).
Angeborene Aplasie von Nebenschilddrse und Sehr seltene Erkrankungen mit fehlender PTH-Wir-
Thymus (DiGeorge-Syndrom). kung trotz erhhter PTH-Serumkonzentrationen.
Familirer Hypoparathyreoidismus (autosomal
dominant): Mutation des Calcium-Rezeptors, die
I tiologie
zur Aktivierung auch ohne Bindung von Calcium
fhrt, so den Nebenschilddrsen hohe Calcium- Pseudoidiopathischer Hypoparathyreoidismus:
Serumkonzentrationen vortuscht und dadurch Produktion eines biologisch unwirksamen PTH. Exo-
die PTH-Produktion supprimiert. genes PTH wirkt vllig normal.
Selten nach zervikaler Radiatio oder durch Infilt- Pseudohypoparathyreoidismus: Zielorgande-
ration bei Malignomen. fekt mit einer Resistenz gegen die PTH-Wirkung
Hmochromatose (pathol. Eisenspeicherung in aufgrund eines defekten PTH-Rezeptors oder Post-
parenchymatsen Organen). Rezeptor-Defektes. Beim Typ I fhrt exogenes PTH
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

nicht zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration im Pseudopseudohypoparathyreoidismus: G-Pro-


Urin, beim Typ II kann exogenes PTH die cAMP-Ex- tein-Mangel mit Albright-Osteodystrophie, aber
kretion steigern. Die genaue Unterscheidung der ohne Hypokalzmie.
Subtypen ist fr die Therapie ohne Bedeutung.
Typ Ia (hufigste Form): Defekt im Adenylatzykla- I Klinik und Diagnostik
se-Komplex mit Mangel des Guanin-Nukleotid-
Bindungsprotein (G-Protein); oft familir als he- Siehe Kap. 1.7.3 Hypokalzmie
reditres Syndrom (Albright-Osteodystrophie) Laborbefunde: Bei allen Formen des Pseudohy-
mit Minderwuchs, Adipositas, mentaler Retardie- poparathyreoidismus sind im Serum Ca p, Phos n,
rung, Knochenanomalien (Brachydaktylie, Rund- Mg p und intaktes PTH n. Die gleiche Konstellation
schdel), primrer Hypothyreose und primrem der Laborparameter besteht bei der Niereninsuffizi-
Hypogonadismus. enz mit sHPT. Die Differenzierung erfolgt mittels der
Typ Ib: Defekt im Adenylatzyklase-Komplex ohne Retentionswerte, die beim Pseudohypoparathyreo-
Mangel des G-Proteins. idismus im Gegensatz zur Niereninsuffizienz normal
Typ Ic: Defekt im PTH-Rezeptor mit Mangel des sind (Tab. 1.50). In spezialisierten Zentren ist auch
G-Proteins; Klinik wie bei Typ Ia. eine Gendiagnostik des entsprechenden Defektes
Typ II: Defekt der cAMP-abhngigen Proteinkina- mglich.
se A.

I Therapie
Therapie

Siehe Kap. 1.7.3 Hypokalzmie.

1.7.5 Osteomalazie, Rachitis, Malabsorption (Dnndarmerkrankungen, z. B.


Phosphatdiabetes Sprue, M. Crohn).
Vitamin-D-Stoffwechselstrungen
I Definition und Epidemiologie mangelhafte UV-Bestrahlung: unzureichende
Konversion von Vit. D2 (inaktives Prohormon)
Osteomalazie bezeichnet eine mangelhafte Mine- zu Vit. D3. Besonders bei dunkelhutigen Ein-
ralisation der unverkalkten, organischen Grundsubs- wanderern und lteren Menschen mit fehlen-
tanz des Knochens (Osteoid). der Sonnenlichtexposition (Altersheimbewoh-
Beim Kind kommt zustzlich die unzureichende ner),
Mineralisation der Wachstumsfuge hinzu (Rachi- reduzierte Synthese von 25-OH-Vit. D3: z. B. Le-
tis). Osteomalazie und Rachitis sind keine Diagno- berzirrhose,
sen, sondern Symptome, die differenzialdiagnos- reduzierte Synthese von Calcitriol: bei Nieren-
tisch abgeklrt werden mssen. insuffizienz oder angeborenem Mangel des En-
Mit der generellen Vitamin-D-Mangel-Prophyla- zyms 1D-Hydroxylase (= hereditre Pseudo-
xe bei Kleinkindern ist die Rachitis in Deutschland Vitamin-D-Mangel-Rachitis Typ I),
selten geworden. vermehrter Abbau von Vit. D3: Induktion von
Unter dem Begriff Phosphatdiabetes werden Enzymen in der Leber durch Medikamente
Erkrankungen mit Phosphatmangel infolge eines (Phenobarbital, Hydantoin).
erhhten Phosphatverlustes im Urin oder einer Mangelhafte Vit.-D3-Wirkung
reduzierten Phosphataufnahme im Darm zusam- Defekt des Vit.-D3-Rezeptors (Pseudo-Vitamin-
mengefasst. D-Mangel-Rachitis Typ II).

2. Phosphatdiabetes (phosphopenische Osteoma-


I tiologie
lazie/Rachitis)
1. Mangel an oder ineffektive Wirkung von Calci- Angeborene Stoffwechselstrungen
triol (calcipenische Osteomalazie/Rachitis) Fanconi-Syndrom (Phosphaturie, Aminoazid-
Mangelnde Vitamin-D-Zufuhr urie, Glukosurie),
alimentrer Mangel (selten), X-chromosomale hypophosphatmische Ra-
Maldigestion (Gallensurenverlust, exokrine chitis,
Pankreasinsuffizienz), renale tubulre Azidose (distaler Typ).
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1.7 Calcium- und Phosphatstoffwechsel

Erworbene Strungen I Diagnostik


langfristige parenterale Ernhrung,
Antazida-Abusus: Magnesium- und Alumini- Rntgen: Demineralisierung (verwaschene Struk-
umhydroxid binden Phosphat im Darm und tur), Looser-Umbauzonen (Pseudofraktur), Kno-
verhindern dessen Resorption. chenverformungen (z. B. Fischwirbel), rachitischer
Rosenkranz (= Anschwellungen der Knochen-
I Pathogenese Knorpel-Grenze der Rippen); beim Kind Auffase-
rung der Epiphysenfugen.
Zur Mineralisation der organischen Grundsubstanz Labor: AP n (90 %), Hypokalzurie (90 %), Ca i. S.
des Knochens (Osteoid), ist die Wirkung von 1,25- normal oder p, anorg. Phosphat normal oder p,
Dihydroxy-Vitamin D3 in Kombination mit einem Ca.-Phosphat-Produkt i. S. p (< 24, Berechnung in
ausgewogenem Verhltnis von Calcium und anor- mg/dl), PTH oft n (= sHPT), Calcitriol oft p.
ganischem Phosphat erforderlich. Ein Mangel an Cal- Knochen-Szintigramm: multilokulre Mehranrei-
citriol und/oder Phosphat verhindern den Einbau cherungen.
von Hydroxylapatit in das Osteoid (Mineralisation), Osteodensitometrie: p oder normal, hilft differen-
sodass der Knochen weich und verformbar wird. zialdiagnostisch nicht weiter.
Histologie: Eine Beckenkammknochenhistologie
I Klinik kann die Diagnose der Mineralisationsstrung si-
chern, hilft aber oft nicht, die Differenzialdiagno-
Erwachsene: se zu klren.
Diffuse Knochenschmerzen, besonders tragender
Abschnitte (Beine, Hfte, Wirbelsule), die bei Be- Die Diagnose entsteht aus der Summe der anam-
lastung zunehmen. Belastete Knochen verformen nestischen, klinischen, rntgenologischen und kli-
sich allmhlich (O-Beine, Kartenherzbecken mit nisch-chemischen Befunde.
Watschelgang).
Selten Frakturen (Knochen ist weich und verformt
I Differenzialdiagnostik
sich, anstatt zu brechen).
Hypokalzmische Tetanien in fortgeschrittenen Die Differenzierung zwischen kalzipenischer und
Stadien. phosphopenischer Osteomalazie ist nicht immer
Ausgeprgte Muskelschwche und -schmerzen einfach. Bei der phosphopenischen Form sind die
(Pathomechanismus unklar). Calcium- und Vit.-D3-Stoffwechselparameter meist
normal und ein sHPT fehlt. Beim Phosphatdiabe-
Kinder: tes besteht trotz Phosphopenie eine Hyperphosphat-
Verdickung von Hand- und Fugelenken, Schdel- urie.
verformungen (Quadratschdel, Kraniotabes (Er- Oft hilft die Anamnese weiter: familire Belas-
weichungsareale am Hinterkopf)), Zahnschmelz- tung, Antazida-Abusus?
defekte, Wachstumsverzgerung.
Bewegungsarmut, psychomotorische Entwick-
lungsverzgerung, Muskelhypotonie.

I Therapie
Therapie

Bei Niereninsuffizienz: siehe sHPT, Calcitriol


Therapie der kalzipenischen Osteomalazie (z. B. Rocaltrol).
(Vitamin-D3-vermittelt) Bei 1D-Hydroxylase-Mangel: Calcitriol (Ro-
caltrol) 0,251,0g/die.
Bei mangelhafter Zufuhr: oraler Ersatz, z. B. Regelmig ist die zustzliche Gabe von 0,52,0
Cholecalciferol. g/d Calcium-Brause indiziert.
Bei chronischer Maldigestion oder Malabsorpti-
on: parenterale Gabe von Vit. D3; z. B. Cholecalci- Die therapeutische Breite aller Vit.-D-Prparate ist
ferol 25 000100 000 I. E. alle 3 Monate i. m. oder gering, daher anfnglich engmaschige Kontrolle
hohe Dosen oral (teilweise bis 200 000 IE/d). des Serum-Calcium und der Calcium-Exkretion im
Bei Leberfunktionsstrung: Gabe von Cholecal- Urin; Ziel ist die Normokalzurie.
ciferol oder Calcifediol.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

! Cave: Vitamin D und Analoga wirken teratogen!

Therapie der phosphopenischen Osteomalazie


Bei Phosphatdiabetes: Ersatz des renalen Verlustes
durch orale Phosphatsubstitution 1,53,0 g/d auf
45 Dosen verteilt.

1.7.6 Osteoporose Idiopathische juvenile Osteoporose.

I Definition und Epidemiologie Sekundre Osteoporose (5 %): Folge auslsender


Faktoren
Osteoporose ist eine durch verminderte Knochen- Endokrine Ursachen: Hypercortisolismus, Hyper-
festigkeit charakterisierte Skeletterkrankung, die thyreose, Hyperparathyreoidismus, Hypogonadis-
Personen fr ein erhhtes Frakturrisiko prdispo- mus, Akromegalie, Hypophosphatmie, Osteoma-
niert (neue WHO-Definition). Der Nachweis einer lazie, Hypokalzmie, Hyperprolaktinmie.
verminderten Knochenmasse wird als Osteopenie Malignome mit diffuser Infiltration des Knochens:
bezeichnet. Eine manifeste Osteoporose ist durch Plasmozytom, NHL, Mastozytose.
das Vorhandensein von Frakturen ohne adquates Malignome mit paraneoplastischer Sekretion von
Trauma gekennzeichnet. Parathormon related peptide (PTHrP).
Es handelt sich um die hufigste Knochener- Immobilisation: lang dauernde Bettlgerigkeit,
krankung, berwiegend sind Patienten jenseits des Paraplegie.
50. Lebensjahres betroffen. Etwa 3040 % aller post- Medikamente: Heparin, Glucocorticoide, Me-
menopausalen Frauen weisen eine Osteopenie auf. thotrexat.
Etwa 8090 % aller Oberschenkelhals- und Wirbel- Hereditre Bindegewebserkrankungen: Osteoge-
krperfrakturen und 70 % aller distalen Radiusfrak- nesis imperfecta, Homozystinurie, Ehlers-Danlos-
turen bei Patienten ber 65 Jahren sind auf eine Syndrom, Marfan-Syndrom, Menke-Syndrom.
Osteoporose zurckzufhren. Mit zunehmenden Al- Rheumatoide Arthritis.
ter sind auch Mnner von einer Osteoporose betrof- bermiger Alkoholkonsum.
fen. 2530 % aller Oberschenkelhalsfrakturen be-
treffen Mnner.
I Pathogenese
Geographische Unterschiede: Menschen kauka-
sischer und asiatischer Abstammung sind hufiger Bis zur Mitte/Ende der 3. Lebensdekade erfolgt ein
betroffen als Menschen afrikanischer Herkunft. kontinuierlicher Zuwachs an Knochenmasse und
- struktur (so genanntes bone modelling). Die ma-
ximal erreichte Knochenmasse wird als peak bone
I tiologie
mass bezeichnet.
Primre Osteoporose (95 %): keine Ursache erkenn- Nach dem Erreichen der peak bone mass beginnt
bar (Ausschlussdiagnose) das bone remodelling, ein lebenslang andauernder
Typ I (High-turnover-Osteoporose): Postmeno- Knochenumbau mit einem zyklischen Ablauf von
pausale Osteoporose; im Mittel verliert eine Frau Knochenresorption durch Osteoklasten und nach-
jhrlich 35 % Knochenmasse in den ersten Jahren folgendem Wiederauffllen der Resorptionslakune
nach der Menopause. Dies fhrt zu einer struktu- durch Osteoblasten (Abb. 1.13).
rellen Vernderung des Knochens mit vermehr- Da mit zunehmendem Lebensalter die Aktivitt
ter Frakturneigung, erkennbar am exponentiellen der Osteoblasten nachlsst, resultiert ein allmh-
Anstieg osteoporotischer Frakturen bei Frauen ei- licher altersassoziierter physiologischer Verlust an
nige Jahre nach der Menopause. Da hiervon be- Knochenmasse (ca. 11,5 %/Jahr).
sonders der spongise Knochenanteil betroffen Wird eine kritische untere Grenze der Knochen-
ist, manifestiert sich dies bevorzugt in Frakturen masse unterschritten, resultiert eine Osteopenie
der Wirbelkrper. mit Frakturgefahr. Je niedriger die in jungen Jahren
Typ II (Low-turnover-Osteoporose): Senile Osteo- aufgebaute peak bone mass ist, desto frher wird im
porose, betrifft auch Mnner; bevorzugt Ober- fortgeschrittenen Lebensalter die Frakturschwelle
schenkelhalsfrakturen. erreicht.
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1.7 Calcium- und Phosphatstoffwechsel

altersassoziierter re BWS, LWS), Oberschenkelhals und distaler Radius


peak bone mass (meist Colles-Fraktur).
Knochenmasse-
verlust Knochenschmerzen, besonders im Rcken; oft
Knochenmasse

Ausdruck von Wirbelkrpersinterungen oder Deck-


Fraktur- platteneinbrchen.
schwelle Vernderungen der Krperstatur: Abnahme der
Mnner rascher postmenopausaler Krpergre, damit verbunden tannenbaumartige
Frauen Knochenmasseverlust Hautfalten am Rcken, Rundrcken (Kyphose).
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Lebensalter (Jahre) I Diagnostik

Abb. 1.13 Knochenmassevernderungen im Lauf des Radiologische Befunde (Rntgen)


Lebens bei Mnnern und Frauen
Bei Patienten mit akuten Beschwerden entspre-
chende Region rntgen.
I Risikofaktoren fr die Entstehung einer Bei nichtvertebralen Frakturen ist auch eine
Osteopenie/Osteoporose Rntgenuntersuchung der Wirbelsule zu emp-
fehlen, da die Wirbelsulenosteoporose zeitlich
Familire (genetische) Belastung. am frhesten in Erscheinung tritt.
Calciumarme Ernhrung: Calcium-Mangel frdert Transparenzminderung beim Rntgen erst ab ei-
den Knochenabbau. nem Verlust von etwa 30 % der Knochenmasse er-
Unzureichende Belastung des Knochens: mecha- kennbar, dann ist die Diagnose Osteoporose gesi-
nische Belastung ist ein uerst wichtiger Reiz fr chert.
die Knochenbildung: Weitere Kriterien: Betonung der Rahmenstruktur
Bewegungsmangel, Immobilisation, und der vertikalen Trabekel der Wirbelkrper.
starkes Untergewicht, zarter Krperbau. Typische Befunde: Keilwirbel, Fischwirbel, Sinte-
Alle Zustnde mit verminderter Produktion oder rungen, Deckplatteneinbrche.
Wirkung von Sexualsteroiden (strogene und An- Die Diagnose osteoporotischer Wirbelfrakturen
drogene hemmen den Knochenabbau): und der Demineralisation bedarf groer Erfah-
verzgerter Puberttseintritt, rung des Beurteilers.
lngere Phasen mit Hypogonadismus (z. B.
Amenorrh, Zyklusstrungen, bei Mnnern Tes- Osteodensitometrie (Knochendichtemessung)
tosteronmangel),
berlange Stillphase, Aus dem Grad der Abschwchung ionisierender
frhe Menopause < 45. Lj. (Tab. 1.51), Strahlen beim Durchtritt durch Knochen wird an-
starkes Untergewicht. hand einer Eichung an einem Phantom aus Hydro-
Rauchen, Alkoholkonsum: Alkohol hemmt die xylapatit der Knochenmineralgehalt quantitativ
Osteoblastenaktivitt. abgeleitet. Gebruchliche Verfahren sind die quanti-
tative Computertomographie (qCT) der LWS und die
Doppelenergie-Rntgen-Absorptiometrie (DEXA).
I Klinik
Die deutschen Leitlinien empfehlen nur den Einsatz
Frakturen bei leichtem oder inadquatem Trau- des DEXA-Verfahrens, bei Frauen unter 75 Jahren an
ma: Prdilektionsstellen sind Wirbelkrper (unte- der Wirbelsule, bei lteren Frauen am Oberschen-

Tabelle 1.51 Risikofaktoren als begnstigende Faktoren fr die Entstehung einer postmenopausalen Osteoporose

niedriges Krpergewicht (Body-Mass-Index [BMI] < 20 kg/m2)


Abnahme der Krpergre > 4 cm
ungewollter Gewichtsverlust (> 10% )
extreme krperliche Inaktivitt (so gut wie keine regelmige krperliche Bettigung innerhalb oder
auerhalb der Wohnung)
positive Frakturanamnese (Fraktur ohne adquates Trauma seit Eintritt der Menopause)
akut auftretende starke Rckenschmerzen
ein hohes Sturzrisiko (mindestens 2 Strze in den letzten 6 Monaten)

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

kelhals. Der strkste Zusammenhang zum Fraktur- Beckenkammknochenhistologie


risiko wird fr die Knochendichte des betroffenen
Skelettabschnittes beobachtet (z. B. Knochendichte Zur Differenzialdiagnose bei unklaren Befunden,
der LWS und Wirbelfrakturen; Knochendichte am nicht zu klrendem Verdacht auf eine sekundre
Oberschenkelhals und Schenkelhalsfraktur). Osteoporose.
Die Beurteilung des Messergebnisses beruht ne- Bei der Mehrzahl aller Osteoporose-Patienten
ben dem Absolutwert entscheidend auf dem Ver- entbehrlich.
gleich mit der altersunabhngigen, geschlechts-
spezifischen maximalen Knochenmasse (peak bone Basislabor
mass; T-score):
T-Score grer 1 Normalbefund Bei jedem Patienten zum Ausschluss einer sekun-
T-Score zwischen 1 und 2,5 Osteopenie dren Osteoporose (Tab. 1.52).
T-Score kleiner 2,5 Osteoporose
! Die primre Osteoporose geht nicht mit charakteris-
Die Knochendichtemessung ist ein diagnostisches tischen pathologischen Laborbefunden einher.
Hilfsmittel im Zusammenspiel mit anderen Unter-
suchungen (Anamnese, Untersuchung, Labor) und Ergeben sich anamnestisch, klinisch oder nach dem
kann niemals allein Grundlage fr therapeutische Basislabor Verdachtsmomente sekundrer Osteopo-
Entscheidungen sein. Anwendung auch zur Ver- rosen, erweitert sich die Laboratoriumsdiagnostik
laufskontrolle einer Therapie. gezielt in der entsprechenden Richtung.

Skelettszintigraphie Speziallabor

Differenzierung zwischen frischer und alter Frak- Selten erforderlich, Einsatz nur durch Spezialisten.
tur. Die Bestimmung der Knochenumbauparame-
Differenzialdiagnose zu anderen Osteopathien ter ist nicht relevant zur Diagnosesicherung oder
(Morbus Paget, Osteomalazie). Therapieentscheidung.
Bei der Mehrzahl aller Osteoporose-Patienten Eventuell sind Knochenumbauparameter geeig-
entbehrlich. net, im individuellen Verlauf, die Beeinflussung
des Knochenstoffwechsels durch eine therapeuti-
sche Intervention frher anzuzeigen als dies die
Knochendichtemessung knnte.
Zur Abschtzung der Knochenstoffwechselsitua-
tion (High-turnover vs. Low-turnover)

Tabelle 1.52 Basislabor nach der deutschen Leitlinie (DVO) zur postmenopausalen Osteoporose

Blut zum Ausschluss von

Calcium, Phosphat Hyperkalzmien (Knochenerkrankungen, Knochenmetastasen,


primrer Hyperparathyreoidismus), Hypokalzmie bei sekundrem
Hyperparathyreoidismus (z. B. durch Niereninsuffizienz)

alkal. Phosphatase, Gamma-GT Osteomalazie/Hepato- oder Cholezystopathie

Kreatinin Niereninsuffizienz

BSG, Blutbild hmatologischen Systemerkrankungen, multiplem Myelom,


Skelettmetastasen

Eiwei-Elektrophorese multiplem Myelom

TSH latenter oder manifester Hyperthyreose

Bei Mnnern ergnzend Testosteron im Serum

Urin zum Ausschluss von

Eiwei (Bence-Jones-Proteine) multiplem Myelom

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1.7 Calcium- und Phosphatstoffwechsel

Knochenaufbauparameter: knochenspezifische Eine osteodensitometrische festgestellte Kno-


alkalische Phosphatase (wenn AP nicht ausrei- chendichteminderung ohne weitere Symptome
chend ist). berechtigt nicht allein zur Diagnose Osteoporose
Knochenabbauparameter: Pyridinium-Cross- (bei Vorliegen von weiteren Risikofaktoren wohl
links im Urin (zur Orientierung: Kalzurie im aber zu einer Therapie).
24-h-Urin).
Differenzialdiagnose: Osteomalazie; das gemein-
same Vorkommen von Osteomalazie und Osteopo-
I Diagnosestellung
rose wird als Poromalazie bezeichnet.
Diagnose Osteoporose:
Bei eindeutigen Rntgenbefunden oder Vorhan-
densein von Frakturen ohne adquates Trauma.

I Therapie

Therapie
Allgemeine Empfehlung: regelmige Aktivitt,
kein Nicotin, kein Alkohol.
Primrprvention
Zur Primrprvention der postmenopausalen Os- Spezielle antiosteoporotische Pharmakotherapie
teoporose werden empfohlen:
calciumreiche Ernhrung (10001500 mg/d), Deutsche Leitlinien DVO
bei unzureichender Calciumzufuhr ggf. Supple- Therapie 1. Wahl bei postmenopausaler Osteo-
mentierung (bis zu 1000 mg/d) porose: Alendronat, Risedronat, Raloxifen, je-
bei institutionalisierten Frauen oder in der Mo- weils in Kombination mit 5001000 mg Calci-
bilitt eingeschrnkten Frauen ber 65 Jahren um und 400800 IE Cholecalciferol
Supplementierung von 1200 mg Calcium und Alendronat 10 mg/d oder 1 u 70 mg/Woche,
800 IE Cholecalciferol, verfgt auch ber die Zulassung zur Osteopo-
regelmige krperliche Aktivitt und tglicher rose-Therapie beim Mann,
Aufenthalt im Freien ( 30 Min.), Risedronat 5 mg/d oder 1 u 35 mg/Woche;
Nikotinkarenz, Alkoholkonsum unter 30 g/d. verfgt auch ber die spezielle Zulassung
zur Therapie der glucocorticoidinduzierten
Schmerztherapie bei akuter Fraktur Osteoporose,
Raloxifen 60 mg/d; Wirksamkeit nur fr die
Schmerztherapie nach WHO-Stufenschema Verhinderung von Wirbelkrperfrakturen
Stufe I: Nicht-Opioide (z. B. Paracetamol oder nachgewiesen, nicht fr Oberschenkelhals-
Diclofenac). frakturen.
Stufe II: Schwache Opioide (z. B. Tilidon-Nalo- Reservemedikamente bei Unvertrglichkeit
xon, Tramadol, Codein). oder Kontraindikationen der Therapien 1. Wahl:
Stufe III: Opiate oral oder transdermal, ggf. zu- Calcitonin-Spray 200 IE/d; Etidronat zyklisch;
stzlich Stufe I und Ko-Analgetika (Amitriptylin, strogene, Na-Monofluorphosphat 2 u 76 mg/d;
Tetrazepam). Natriumfluorid (slow release) 2 u 25 mg zyklisch;
Alfacalcidiol 2 u 0,25g/d.
Bei multiplen Frakturen Entlastung durch elas-
tisches Sttzmieder Neue Medikamente, noch nicht in Leitlinien be-
rcksichtigt: Teriparatide (Parathormon-Analo-
Schmerztherapie in der subakuten Phase gon) 1 u 20g s. c. tgl, bei schwersten Formen und
Versagen anderer Therapien; Strontium.
Ziel: Mobilisierung, Krankheitsverarbeitung und Spezielle Pharmakotherapie zunchst 23 Jahre,
Therapieeinstellung. dann Reevaluation. Klinische Therapiekontrollen
Rehabilitation: Physiotherapie, Bewegungstrai- alle 36 Monate (Vertrglichkeit, Nebenwirkun-
ning, Fortfhrung einer suffizienten Schmerz- gen, Schmerzen, neue Frakturen). Verlaufskontrol-
therapie. le der Osteodensitometrie nach 2 Jahren.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Abb. 1.14 Algorithmus zur


Verdacht auf PMO Vorgehensweise bei Verdacht auf eine
postmenopausale Osteoporose (PMO).

Fraktur keine Fraktur

Risikofaktoren
(Tab. 1)

ja nein

Osteodensitometrie
(T-Score)

Beratung zur
< 2,5 > 2,5 knochengesunden
Lebensweise

Ausschluss Ausschluss
sekundrer stummer
Osteoporose Frakturen
(Basislabor, ggf. Frakturen (R BWS/LWS keine
Speziallabor) in 2 Ebenen) Frakturen

primre sekundre
Osteoporose Osteoporose

antiosteoporotische Therapie der


Pharmakotherapie ggf. Grundkrankheit

I Prognose 1.7.7 Morbus Paget (Osteodystrophia


deformans)
Bei adquater Therapie werden meist ein weiterer
Verlust an Knochenmasse und Frakturen verhindert. I Definition und Epidemiologie
Bei Therapieversagern Spezialisten hinzuziehen,
ggf. Therapieumstellung. Lokalisierte Skeletterkrankung mit pathologisch ge-
Bei sekundren Osteoporosen ist eine Zunahme steigertem, unkontrolliertem Knochenumbau.
der Knochenmasse meist nur durch die Beseitigung Prvalenz 12 %, progrediente Hufigkeitszunah-
der auslsenden Ursache zu erreichen. me mit dem Lebensalter, Mnner sind hufiger be-
Bei der primren Osteoporose ist die Prophyla- troffen.
xe durch calciumreiche Ernhrung, Vermeidung ei-
nes Vit.-D-Mangels und anderer Risikofaktoren von
I tiologie/Pathogenese
grter Wichtigkeit.
Slow-Virus-Disease? (Hunde-Staupe?, Paramyxovi-
rus).
Pathologisch vernderte (viral infizierte?) Osteo-
klasten lsen einen gesteigerten Knochenabbau aus,
der sekundr zu einem unkontrollierten Knochen-
aufbau mit strukturell insuffizienten, fragilen und
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1.7 Calcium- und Phosphatstoffwechsel

leicht verformbaren Knochen fhrt. In den Umbau- Immobilisation (z. B. durch Fraktur) kann zur ra-
zonen ist die Durchblutung extrem gesteigert. schen Entwicklung einer Hyperkalzmie fhren.
Bei starkem Befall kann durch die extreme Durch-
blutung der Umbauzonen das Herzzeitvolumen
I Klinik
bis zum High-output failure gesteigert sein und
Die Mehrzahl der Patienten ist klinisch asymptoma- eine Herzinsuffizienz (Vorwrtsversagen) verur-
tisch. sachen.
Insbesondere wenn Verformungen und Fraktu-
ren eingetreten sind kommt es zu Knochenschmer- I Diagnostik
zen. Am hufigsten ist das Becken betroffen, gefolgt
von Femur, Schdel, Tibia, LWS, Schlsselbeinen und Laborbefunde: AP nn (Knochen-Isoenzym); teu-
Rippen. Die Haut ber betroffenen Arealen ist infol- rer und ohne Zusatzinformation sind Marker des
ge der gesteigerten Durchblutung der Umbauzonen Knochenaufbaus (Osteocalcin i. S. n) und -abbaus
gertet und berwrmt (unangenehmes Wrmege- (Pyridinolin und Deoxypyridinolin i. U. n).
fhl). Am Schdel fhrt die Volumenzunahme des Rntgen: Das Rntgenbild ist oft pathognomo-
Knochens zur Umfangszunahme des Schdels (Hut nisch! Verdickung der Kortikalis und verwasche-
passt nicht mehr). Arthrosen bei gelenksnahem Be- ne, grobe Trabekelstruktur; sklerotische und lyti-
fall (z. B. Coxarthrose). sche Herde nebeneinander.
Kompression von Nerven, z. B. Taubheit bei Be- Skelettszintigraphie: Nach der Diagnosestellung
fall des Mastoids, radikulre Ausflle bei Wirbelsu- sollte mindestens einmal ein Ganzkrper-Ske-
lenbefall mit Paresen oder Parsthesien. Sehr selten lettszintigramm angefertigt werden, um klinisch
Querschnittssymptomatik. inapparente Herde zu identifizieren. Alle Mehran-
reicherungen dann rntgenologisch abklren.
Knochenbiopsie nur bei unklarem rntgenologi-
I Komplikationen
schem Befund oder Malignittsverdacht.
Bei < 1 % der Patienten maligne Transformation
zum Osteosarkom. Differenzialdiagnosen: Osteosarkom, Osteomyelitis.
Der vermehrte Knochenabbau fhrt zur Hyper-
kalziurie und selten zur Nephrolithiasis.

I Therapie

Therapie
orthopdische Hilfen bei Fehlstellungen und
Verformungen.
! Die meisten Patienten bedrfen keiner Therapie!
Kausale Therapie
Indikationen zur Therapie sind: Hemmung des Knochenabbaus: Der Therapie-
schwere Knochenschmerzen in betroffenen Are- erfolg kann mit der Bestimmung der Knochenab-
alen, baumarker kontrolliert werden. Die AP spricht erst
Osteolysen in tragenden Skelettabschnitten mit spter an.
Frakturgefahr, Bisphosphonate (z. B. Etidronat 120 mg/kg KG/
drohende Kompression oder neurologische d oder Pamidronat in quivalenten Dosen): wer-
Komplikationen, den in das Hydroxylapatit des Knochens einge-
Nephrolithiasis (calciumhaltige Steine) bei baut und verzgern den Abbau des Knochens.
nachgewiesener Hyperkalzurie, NW: Niereninsuffizienz.
Herzinsuffizienz bei pagetinduziertem Vor- Calcitonin (50100 IE/d): wirkt durch eine di-
wrtsversagen. rekte Hemmung der Osteoklasten. NW: Flush,
Durchflle.
Symptomatische Therapie Mithramycin 1025g/kg KG/d ber 12 Wo-
Bei leichten Knochen- oder Gelenkschmerzen: chen jeweils als Infusion ber 6 h i. v.: als Zy-
Acetylsalicylsure oder nichtsteroidale Anti- tostatikum letzte Therapiemglichkeit. NW:
phlogistika. Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Leber-,
Nierentoxizitt.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

I Prognose des Diabetes; eine konservative Schtzung der WHO


geht im Jahr 2030 von etwa 300 Millionen Diabeti-
Regelmig gutes Ansprechen auf die medikamen- kern weltweit aus.
tse Therapie, sodass ein Progress der Erkrankung
verhindert werden kann. 1.8.3 Einteilung
Die Einteilung der verschiedenen Diabetesformen
1.8 Diabetes mellitus 11111111111111111111111111111
erfolgt nach streng pathogenetischen Prinzipien.
D. Kopf, S. Klose, R. Lobmann, H. Lehnert Durch die Klassifikation der American Diabetes Asso-
ciation und der WHO von 1997 und 2003 (Tab. 1.53)
wurden ltere Klassifikationen abgelst. Der Typ-
1.8.1 Definition
1-Diabetes (autoimmunbedingte Betazelldestruk-
Die einfachste Definition erfolgt unabhngig von tion mit absolutem Insulinmangel) und der Typ-2-
mglichen klinischen Symptomen und bezieht sich Diabetes (Insulinresistenz mit variabel ausgeprgter
auf chronisch erhhte Blutglucosewerte im un- Insulinsekretionsstrung) werden von sekundren
behandelten Krankheitszustand. Die Hyperglyk- oder monogenetischen Diabetesformen sowie vom
mie ist dabei Ausdruck eines Insulinmangels oder Gestationsdiabetes abgegrenzt.
der Existenz von Bedingungen, die zu einer einge- Obsolet ist damit die Einteilung nach dem un-
schrnkten Wirkung von Insulin fhren. scharfen klinischen Merkmal der Insulinabhngig-
Mit dem Diabetes mellitus sind zahlreiche ande- keit in IDDM und NIDDM (insulin dependent und
re Stoffwechselvernderungen assoziiert; so insbe- non-insulin dependent diabetes mellitus). Schon
sondere die Entwicklung einer Ketonmie unter den wegen der zunehmenden Verlagerung der Manifes-
Bedingungen eines schweren Insulinmangels, Ver- tation in das mittlere Lebensalter ist auch die Be-
nderungen im Lipoproteinstoffwechsel und Prote- zeichnung Altersdiabetes fr den Typ-2-Diabetes
inhaushalt. irrefhrend.
Der Diabetes ist grundstzlich eine dauerhafte,
nicht reversible Erkrankung, abgesehen von sehr 1.8.4 Pathogenese
wenigen Situationen, in denen die Hyperglykmie
passager sein kann.
Typ-1-Diabetes
Pathogenetisch reprsentiert der Typ-1-Diabetes
1.8.2 Epidemiologie
eine autoimmunologisch bedingte Strung der pank-
Die Hufigkeit des Diabetes mellitus weist groe reatischen B-Zelle bei Patienten mit einem mehr
Unterschiede zwischen verschiedenen Populationen oder weniger definierten (immun)genetischen Hin-
auf. In Deutschland ist bei etwa 7 % der Gesamtbe- tergrund. Dabei spielt eine Interaktion zwischen
vlkerung ein Diabetes mellitus bekannt, Stichpro- exogenen Trigger-Ereignissen (z. B. Infektion) und
ben zufolge liegt die Dunkelziffer in der gleichen genetischen Bedingungen (z. B. HLA-System) eine
Grenordnung. Etwa 90 % der Diabetiker leiden an herausragende Rolle.
einem Typ-2-Diabetes. Die Prvalenz des Typ-2-Di- Das Risiko fr die Entwicklung eines Typ-1-Dia-
abetes zeigte in den letzten Jahren einen kontinu- betes-mellitus bei Kindern mit einem diabetischen
ierlichen Anstieg und wurde in Einzelfllen bereits Elternteil betrgt etwa 5 %; sind beide Eltern betrof-
im Kindesalter diagnostiziert. Von den ca. 5 Millio- fen, liegt das Risiko bei annhernd 40 %.
nen Typ-2-Diabetikern sind etwa 800 000 insulin- Bei Patienten mit einem Typ-1-Diabetes werden
pflichtig. berzufllig hufig bestimmte HLA-DR-Haplotypen
Auch die Inzidenz des Typ-1-Diabetes steigt der- gefunden. ber 90 % der Patienten weisen entweder
zeit kontinuierlich ber die letzten 20 bis 30 Jahre. den Lokus DR3, DR4 oder beide zusammen auf. Das
Die Jahresinzidenz ist dabei in hohem Mae popu- relative Risiko, einen Typ-1-Diabetes zu entwickeln,
lations- und lnderabhngig; in Japan erkrankt bei- liegt beim Vorhandensein von DR3 bei 5, von DR4
spielsweise nur eine Person auf 100 000 an einem bei 7, von DR3 und DR4 bei 14. Umgekehrt scheint
Typ-1-Diabetes, whrend dies in skandinavischen der HLA-Haplotyp DR2 eine protektive Wirkung zu
Lndern, insbesondere Finnland, bereits nahezu 40 besitzen, hier liegt das relative Risiko bei 0,1. Aller-
sind. In Deutschland liegt die jhrliche Inzidenz bei dings sind diese Haplotypen auch in der Allgemein-
etwa 15 bis 20 auf 100 000 und die Prvalenz bei et- bevlkerung hufig, 60 % aller Personen weisen ent-
wa 200 000 Fllen. weder DR3 oder DR4 auf; daher kann hieraus keine
Diese Zahlen verdeutlichen die auerordentlich spezifische Prdiktion des Typ-1-Diabetes abgelei-
groe, weltweite gesundheitspolitische Bedeutung tet werden. Dennoch kann heute davon ausgegan-
90

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1.8 Diabetes mellitus

Tabelle 1.53 Einteilung der Diabetesformen

I. Typ-1-Diabetes (E-Zelldestruktion, die gewhnlich zu absolutem Insulinmangel fhrt)

A. Autoimmunprozess

B. Idiopathisch (in Deutschland sehr selten)

II. Typ-2-Diabetes (Bandbreite von vorherrschender Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zum
vorherrschenden Sekretionsdefekt mit Insulinresistenz)

III. Andere nher klassifizierte Typen

A. Genetische Defekte der E-Zellfunktion


1. Chromosom 12, HNF-1D (MODY 3)
2. Chromosom 7, Glucokinase (MODY 2)
3. Chromosom 20, HNF 4D (MODY 1)
4. Mitochondriale DNA
5. Andere

B. Genetische Defekte der Insulinwirkung (unter anderem Leprochaunismus, Rabson-


Mendenhall-Syndrom, Lipodystrophiesyndrome, z.B. Typ Kbberling-Dunnigan)

C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas (unter anderem Pankreatitis, Trauma, Z.n.


Pankreatektomie, Neoplasie, zystische Fibrose, Hmochromatose)

D. Endokrinopathien
1. Akromegalie
2. Cushing-Syndrom
3. Glukagonom
4. Phochromozytom
5. Hyperthyreose
6. Somatostatinom
7. Aldosteronom
8. Andere

E. Medikaments oder toxisch bedingt (unter anderem Glucocorticoide, D-Interferon,


antiretrovirale Medikamente, Antipsychotika)

F. Infektionen (unter anderem kongenitale Rteln, CMV)

G. Seltene Formen des Autoimmundiabetes (z.B. Stiff-Man-Syndrom)

H. Andere genetische Syndrome, die mit Diabetes assoziiert sein knnen (unter anderem
Down-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Turner-Syndrom, myotone Dystrophie vom Typ
Curschmann-Steinert, Prader-Willi-Syndrom, Laurence-Moon-Biedl-Bardet-Syndrom,
Porphyrie)

IV. Gestationsdiabetes

gen werden, dass der HLA-Status eines Individuums Als pathogenetisch relevante Umweltfaktoren
etwa 50 % des genetischen Risikos fr die Entwick- sind insbesondere virale Infektionen beschrieben
lung eines Typ-1-Diabetes ausmacht. worden (z. B. Coxsackie, Mumps, Zytomegalie). Da-
Darber hinaus spielt der HLA-DQ-Lokus eine er- fr spricht auch die typische saisonale Hufung von
hebliche Rolle (DQ-E asp 57). Zahlreiche weitere, so Neuerkrankungen in den Herbst- und Wintermona-
genannte IDDM-Loci sind bislang beschrieben wor- ten. Interessant ist, dass eine Sequenz-Homologie
den, so beispielsweise ein Polymorphismus der In- zwischen dem Inselzellprotein Glutaminsure-De-
sulingenregion auf dem kurzen Arm des Chromo- carboxylase (GAD) und dem Coxsackie-B-Virus be-
soms 11. Dies untersttzt das Konzept der klinischen steht. Dies weist auf die Mglichkeit hin, dass eine
Heterogenitt beim Typ-1-Diabetes. Coxsackie-Virusinfektion eine autoimmune Reak-
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

tion initiieren kann, die gegen die Inselzellen des rationen. Damit ist diese Diabetesform in erster
Pankreas gerichtet ist. Der eindeutige experimen- Linie Ausdruck einer Insulinresistenz, die als sub-
telle Beweis fr eine virale Pathogenese steht aller- normale biologische Antwort auf eine bestimmte
dings noch aus. Konzentration von Insulin definiert wird. Die ent-
Daneben werden Faktoren der frhkindlichen stehende Hyperinsulinmie ist dann Ausdruck einer
Ernhrung und Antigenexposition diskutiert. vermehrten Insulinsekretion der B-Zelle als Folge
Neuere Studien deuten auf die Exposition mit Glu- dieser Resistenz. Hinzu kommt eine unterschied-
ten und Getreideprodukten im Suglingsalter als Ri- lich ausgeprgte Strung der B-Zell-Funktion, vor
sikofaktor. Diskutiert, aber nicht letztlich gesichert allem mit einer Verzgerung der frhen Phase der
wurden auch die Exposition gegenber Kuhmilch, Insulinsekretion.
Impfungen oder ein Mangel an Antigenexposition Die genauen Ursachen dieser Insulinresistenz
durch Hygiene. sind bislang nur unzureichend bekannt; hier spie-
Deutliche Hinweise auf autoimmunologische len Postrezeptordefekte, seltener Defekte der Gluco-
Reaktionen zeigen die morphologischen Befunde kinase und sehr selten Insulinrezeptordefekte eine
der lymphozytren Infiltration des endokrinen Pank- Rolle. Diese Insulinresistenz ist dabei Ausdruck ge-
reas und vor allem der Nachweis von Antikrpern netischer Strungen und anderer Faktoren wie z. B.
gegen Inselzellen und Inselzellproteine. In erster Li- Bewegungsmangel, Fehlernhrung oder Adipositas,
nie sind dies Inselzellantikrper, Antikrper gegen die unabhngig von genetischen Bedingungen eine
GAD, gegen Inselzell-Tyrosinphosphatase (IA-2) und Insulinresistenz verursachen knnen.
Insulinantikrper. Die grte diagnostische Bedeu- Trotz des greren Einflusses hereditrer Fakto-
tung, auch in der Prdiktion des Typ-1-Diabetes, ren ist die Analyse der genetischen Bedingungen
kommt dabei der Kombination von GAD und Tyro- hierbei ungleich schwieriger als beim Typ-1-Diabe-
sinphosphatase-Antikrpern zu. In der Barts-Wind- tes, da auch eine erheblich grere klinische Hete-
sor-Studie wurde gezeigt, dass die Anwesenheit von rogenitt besteht, mit jeweils unterschiedlichen pa-
drei oder mehr Antikrpern ein Risiko von nahezu thogenetischen Beitrgen des bergewichtes, einer
90 % bedeutet, einen Typ-1-Diabetes zu entwickeln. gestrten Insulinsekretion und Insulinresistenz.
Neben der Entwicklung von humoralen Antikr- Wesentlich ist weiterhin, dass der Typ-2-Diabetes
pern mssen Mechanismen der zellulren Immuni- mit anderen Strungen und Erkrankungen des me-
tt (zytotoxische T-Zelle, Makrophagen, natrliche tabolischen Syndroms assoziiert auftritt; hier sind
Killerzellen) bercksichtigt werden. Diese Zellen die Adipositas, die Hypertonie und die Dyslipopro-
produzieren Lymphokine wie Interleukin-1, TNF- teinmie (erhhte Triglyceride, niedriges HDL-Cho-
D, Interleukin-2 oder Interferon-J. Damit sind sie in lesterin) zu nennen. Jede der genannten Strungen
der Lage, auf der einen Seite Makrophagen zu ak- des metabolischen Syndroms ist fr die Entwick-
tivieren und die Expression von HLA-Antigenen auf lung eines Typ-2-Diabetes prdiktiv.
der Zelloberflche zu bewirken, auf der anderen Sei-
te zytotoxisch zu wirken. Weitere Diabetesformen
Whrend durch genetische Untersuchungen und
Bestimmung von Autoantikrpern in der Frher- Wissenschaftlich sind die monogenetischen Diabe-
kennung von gefhrdeten Personen Fortschritte tesformen interessant. Typisch fr die als MODY-Di-
erzielt wurden, haben bisher alle Strategien zur Ver- abetes (maturity onset diabetes of the young) zu-
hinderung des Autoimmunprozesses versagt. Zu- sammengefassten monogenetischen Strungen der
knftige Anstze knnten in der selektiven Modu- Betazellfunktion sind:
lation von Zytokinen in frhen Erkrankungsstadien das Erkrankungsalter von unter 25 Jahren bei
liegen. mindestens einem Familienmitglied,
Zusammenfassend ist der Typ-1-Diabetes das die Kontrolle der Nchternhyperglykmie mindes-
Ergebnis einer sehr komplexen Interaktion von exo- tens 2 Jahre ohne Insulin,
genen und genetischen Bedingungen, die mit Pro- keine Entwicklung einer Ketoazidose.
zessen der humoralen und zellulren Autoimmuni-
tt vergesellschaftet sind. Allerdings besteht hier auch eine erhebliche kli-
nische Variabilitt dieser Erkrankung, die letztlich
Typ-2-Diabetes auch Ausdruck unterschiedlicher betroffener Gene
ist. Mutationen folgender Gene sind bekannt:
Im Gegensatz zum Typ-1-Diabetes besteht bei der MODY Typ 1: Hepatischer nuklerer Faktor 4D
hufigsten Diabetesform, dem Typ-2-Diabetes, kein (HNF 4D),
absoluter Insulinmangel, sondern ein relativer Man- MODY Typ 2: Glucokinase,
gel hinsichtlich der vom Krper bentigten Konzent- MODY Typ 3: HNF 1D
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1.8 Diabetes mellitus

MODY Typ 4: Insulin Promoter Faktor 1 betischen Katarakt oder einer Retinopathie kann zur
MODY Typ 5: HNF 1E. Diagnose des Typ-2-Diabetes fhren.
Insbesondere in der Altersgruppe der 25- bis
Daneben gibt es seltene, monogenetische Insulinre- 45jhrigen Patienten knnen differenzialdiagnos-
sistenz-Syndrome (Tab. 1.53, III B). tische Probleme zwischen einem Typ-1- und Typ-
Wesentlich hufiger sind Diabetesformen, die 2-Diabetes bestehen. Zur Differenzierung sind die in
infolge anderer Erkrankungen auftreten (z. B. bei Tab. 1.54 genannten Kriterien hilfreich.
chronischer Pankreatitis) oder durch Medikamen-
te bedingt sind. Hierbei sind besonders der steroid- 1.8.6 Diagnostik
induzierte Diabetes oder der durch antiretrovirale
Medikamente induzierte Diabetes hervorzuheben. Die Diagnose eines Diabetes mellitus kann am ein-
Auch unter der Therapie mit Antipsychotika ist fachsten durch eine einmalige Messung der Nch-
neueren Studien zufolge das Diabetesrisiko um den ternblutglucose oder, bei Vorhandensein deut-
Faktor 3 gegenber der Allgemeinbevlkerung er- licher klinischer Symptome, durch eine einmalige
hht. Messung der Blutglucose zu einem beliebigen Zeit-
Der Gestationsdiabetes wird gesondert bespro- punkt (Gelegenheitsblutzucker) gestellt werden
chen (Kap. 1.8.9). (Grenzwerte siehe Tab. 1.55). Die Messung des Ge-
legenheitsblutzuckers hat jedoch eine sehr geringe
diagnostische Sensitivitt und erfasst nicht die prog-
1.8.5 Klinik
nostisch und therapeutisch besonders wichtigen
Die typischen Symptome des Diabetes bestehen in frhen Stadien. Dies gilt in geringerem Ausma auch
erster Linie im Auftreten von Durst, Polyurie, Ge- fr die alleinige Messung der Nchternglucose.
wichtsverlust, Pruritus und den Zeichen der ver- Ein oraler Glucosetoleranztest (oGTT) muss da-
minderten Infektabwehr (Balanitis, Vulvitis, Wund- her in allen Zweifelsfllen sowie bei Patienten mit
heilungsstrungen). Die Symptome sind dabei beim erhhtem Risiko (z. B. Familienanamnese, Vorliegen
Typ-1-Diabetes hufig strker ausgeprgt als bei Pa- von Erkrankungen des metabolischen Syndroms,
tienten mit einem Typ-2-Diabetes. nach Entbindung eines makrosomen Kindes) durch-
Zum Zeitpunkt der Erstmanifestation eines Typ- gefhrt werden.
1-Diabetes haben diese Symptome typischerwei- Bei grenzwertigen Befunden der Nchterngluco-
se zwei bis drei Monate bestanden, wobei auch we- se spricht man von gestrter Nchternglucose; bei
sentlich krzere oder lngere Zeitrume mglich grenzwertigen Befunden im oGTT spricht man von
sind. Einige Patienten weisen zum Zeitpunkt der gestrter Glucosetoleranz. Patienten mit solchen
Erstmanifestation eine Ketoazidose auf. Befunden haben ein erhhtes Risiko, spter einen
Patienten mit einem Typ-2-Diabetes sind da- manifesten Diabetes mellitus zu entwickeln. Da-
gegen hufig sehr symptomarm; Mdigkeit, Leis- rber hinaus haben sie ein deutlich erhhtes Risi-
tungsverlust und verminderte Infektabwehr ste- ko, Komplikationen wie kardiovaskulre Ereignisse
hen hier im Vordergrund. Bei lteren Patienten mit oder eine Neuropathie zu entwickeln. Sie bedrfen
einem Typ-2-Diabetes findet man zum Zeitpunkt engmaschiger Kontrolle und einer intensiven Bera-
der Diagnosestellung bereits in einem signifikanten tung mit dem Ziel einer vernderten Ernhrung und
Anteil diabetesassoziierte Komplikationen, insbe- Lebensweise.
sondere eine Neuropathie und beginnende Nephro- Der oGTT wird dabei wie folgt durchgefhrt:
pathie. Auch ein Visusverlust als Ausdruck einer dia-

Tabelle 1.54 Kriterien, die fr das Vorliegen eines Typ-1-Diabetes (versus Typ-2-Diabetes) sprechen

Auftreten der Erkrankung in frhem Lebensalter


Vorhandensein einer Ketoseneigung
nur kurzes insulinfreies Intervall
Vorliegen typischer HLA-Antigene (s. Text)
Nachweis von Autoantikrpern (s. Text)
Vorliegen einer weiteren Autoimmunerkrankung (Typ 1b: Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow, Morbus
Addison, Typ-A-Gastritis, Vitiligo)
Fehlen von Begleiterkrankungen im Rahmen eines metabolischen Syndroms (s. Text)
niedrige basale oder stimulierte C-Peptid-Sekretion
entsprechende Familienanamnese

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.55 Diagnostische Kriterien des Diabetes mellitus

Messung im Plasma Messung im Vollblut


vens kapillar vens kapillar
mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl

Nchtern:

gestrte Nchternglucose > 6,0 110 > 6,0 110 > 5,5 100 > 5,5 100

Diabetes mellitus 7,0 > 125 7,0 > 125 > 6,0 110 > 6,0 110

2-Stunden-Wert im oGTT

gestrte Glucosetoleranz 7,8 140 8,9 160 6,7 120 7,8 140

Diabetes mellitus > 11,0 200 12,2 220 10,0 180 > 11,0 200

Gelegenheitsblutzucker > 11,0 200 12,2 220 10,0 180 > 11,0 200
(mit Symptomen)

Gabe von 75 g Glucose in 300 ml Wasser ber 35 Nierenfunktionsparameter,


min (Kinder 1,75 g/kg KG, max. 75 g), Lipidwerte (jhrlich),
vormittags nach 3 Tagen ohne ditetische Restrik- Augenhintergrundsdiagnostik (jhrlich),
tion und mit blicher krperlicher Aktivitt, regelmige Kontrollen auf Fulsionen und kli-
vorausgegangene Fastenperiode von 10 bis 16 nische Untersuchung auf das Vorliegen einer Neu-
Stunden (nur Wasserzufuhr erlaubt), ropathie.
Nicotinkarenz,
keine Testdurchfhrung whrend Infekten oder
1.8.7 Differenzialdiagnostik
im Postaggressionsstoffwechsel,
Messung aller Blutzuckerwerte zur Erstdiagnostik Bei der Differenzialdiagnostik des Diabetes melli-
mit qualittsgesicherten Laborgerten, nicht mit tus (prziser: der Hyperglykmie) mssen vor allem
den zur Selbstkontrolle bestimmten Testgerten. die seltenen renalen Glukosurien beachtet wer-
den. Dies ist in erster Linie die familire Glukosurie,
Bei bereits diagnostiziertem Diabetes mellitus ist die die bei etwa 0,1 bis 0,2 % der Gesamtbevlkerung
Bestimmung des HbA1c notwendig, um die Quali- auftritt und auf einer reduzierten Anzahl von Trans-
tt der Stoffwechselkontrolle zu beurteilen (glyko- portmoleklen der Nierentubuluszellen fr Gluco-
syliertes Hmoglobin, Marker fr die Langzeitein- se beruht. Weiterhin kommt hier das Fanconi-Syn-
stellung des Diabetes; Normbereich laborabhngig drom mit Aminoazidurie, Glukosurie und renaler
ca. bei 3,5 bis 6,0 %). Zur Erstdiagnostik des Diabe- tubulrer Azidose sowie Osteomalazie in Betracht.
tes ist der HbA1c dagegen weder ausreichend sen- Daneben knnen nichtglukosurische Mellit-
sitiv noch spezifisch. Das Gleiche gilt fr die Durch- urien in Reaktionsproben wie beim Diabetes posi-
fhrung von Blutzuckertagesprofilen, die ihren Platz tiv reagieren, allerdings fallen sie dann beim enzy-
in der Therapieanpassung haben. matischen Glucosenachweis negativ aus. Hier sind
Zur Erstdiagnostik des Diabetes gehrt ebenso beispielsweise die Fructosurie und Galaktosurie zu
wie zur Kontrolle des Verlaufes die Bestimmung nennen.
der folgenden Parameter:
Blutdruckwerte (alle zwei bis drei Monate),
Albumin im Urin (ein- bis zweimal im Jahr),

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1.8 Diabetes mellitus

1.8.8 Therapie den gegenwrtig zur Verfgung stehenden Metho-

Therapie
den nur sehr bedingt mglich. Jedoch lsst sich das
Therapieziele und -prinzipien Risiko deutlich senken durch die strikte Normali-
sierung begleitender Risikofaktoren wie der Hy-
Die Therapie des Diabetes verfolgt drei Ziele, die pertonie und der Hyperlipidmie.
fr den Patienten individuell gewichtet werden: Die Qualitt der Behandlung hngt auch von der
Freiheit von Symptomen der Hyperglykmie Initiative und Mitarbeit der Patienten ab. Struk-
(z. B. Polyurie und Gewichtsverlust, aber auch turierte Schulungsprogramme, abgestimmt auf
z. B. Dysurie bei rezidivierenden Harnwegsin- Typ-1- und Typ-2-Diabetes, mssen den Patienten
fekten, neuropathische Schmerzen), in die Lage versetzen, kompetent Entscheidungen
Verhinderung oder Behandlung bedrohlicher ber individuelle Therapieziele zu treffen und um-
akuter Stoffwechselentgleisungen, zusetzen. Schulung dient dazu, Patienten zu einer
Verhinderung, Progressionshemmung oder Be- positiven Einstellung zu helfen, den Austausch un-
handlung von chronischen Komplikationen (z. B. ter Betroffenen zu ermglichen, ber Ursachen und
Retinopathie, Neuropathie, Myokardinfarkt). Zusammenhnge der Erkrankung und der Kompli-
kationen zu informieren, ditetische Grundprinzi-
Verschiedene Manahmen mssen zusammen- pien praxisnah zu vermitteln und schlielich neue
wirken, um diese Ziele zu erreichen: Lebensweisen und Techniken der Selbstkontrolle
angemessene Ernhrung und Lebensweise, und Therapie einzuben.
pharmakologische Manahmen, Strenge Therapieziele knnen einen betrcht-
Schulung des Patienten, auf akute Symptome zu lichen Aufwand erfordern und dadurch als Ein-
reagieren (z. B. Hypoglykmiesymptome oder schrnkungen der Lebensqualitt empfunden
Mikrotraumata an den Fen) und Selbstkont- werden. Die Therapieziele mssen daher die indi-
rolle (z. B. Blutzucker, Harnzucker, Blutdruck viduellen Bedrfnisse bercksichtigen und gegen
etc.) den Aufwand abgewogen werden. Je jnger die Pa-
tienten sind oder je mehr begleitende Risikofakto-
Bei den Komplikationen unterscheidet man mak- ren vorliegen, desto wichtiger ist die Verhinderung
ro- und mikrovaskulre Komplikationen. Makro- oder Progressionshemmung langfristiger Kompli-
vaskulre Komplikationen spielen sich an den kationen fr die Erhaltung der Lebensqualitt. Bei
greren Arterien ab, wie zum Beispiel die koro- geriatrischen Patienten oder bei anderweitig ein-
nare Herzkrankheit oder die arterielle Verschluss- geschrnkter Lebenserwartung kann dieses Ziel in
krankheit. Zum mikrovaskulren Risiko gehren den Hintergrund treten.
vor allem Nephropathie, Retinopathie und im wei- Der Kommunikation mit anderen betreuenden
teren Sinne die Neuropathie. rzten und mit dem Patienten und damit auch
Zwei groe Studien haben berzeugend gezeigt, der Compliance dient die Dokumentation aller
dass fr mikrovaskulre Ziele die mglichst norm- Kenngren (HbA1c, Lipide, Blutdruck, Komplika-
nahe Glucoseeinstellung, gemessen am HbA1c, in tionen, aktuelle Therapieziele) im Gesundheits-
erster Linie entscheidend ist. Fr Typ-1-Diabeti- pass Diabetes, der von der Deutschen Diabetes-
ker ist dies die DCCT (Diabetes Control and Com- Gesellschaft herausgegeben wird und bezogen
plications Trial, N Engl J Med 1993), fr Typ-2-Dia- werden kann.
betiker die UKPDS (United Kingdom Prospective Die Therapiemglichkeiten werden im Folgen-
Diabetes Study, Lancet und BMJ 1998). Hierauf ba- den gemeinsam besprochen. Auf Besonderheiten
siert die Risikostratifikation der European Diabe- des speziellen Diabetestyps wird bei der Bespre-
tes Policy Group fr Typ-2-Diabetiker (Tab. 1.56). chung der einzelnen Therapiemanahmen einge-
Diese Grenzwerte gelten hnlich auch fr den Typ gangen.
1. Hieraus lassen sich individuelle Ziele der Kont-
rolle des Glucosestoffwechsels ableiten.
Nichtmedikamentse Manahmen
Fr die makrovaskulren Komplikationen deu-
tet sich an, dass sie nur bei frhest mglicher Die ditetischen Manahmen bei Patienten mit
Diagnostik vor allem des Typ-2-Diabetes noch im nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus ent-
Stadium der gestrten Glucosetoleranz und bei sprechen den generellen Prinzipien der Reduk-
strengster Normalisierung auch der postprandia- tionskost, wie sie im Kapitel Adipositas genannt
len Blutzuckerspitzen verhindert werden knnen. werden.
Diese Qualitt der Blutzuckereinstellung ist mit

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.56 Risikostratifizierung

Glucose: niedriges Risiko arterielles Risiko mikrovaskulres Risiko

HbA1c [%] d 6,5 > 6,5 > 7,5

vense Plasmaglucose (nchtern)


mmol/l d 6,0 > 6,0 7,0
mg/dl < 110 110 > 125

Blutzuckerselbstkontrolle
nchtern/prprandial
mmol/l d 5,5 > 5,5 > 6,0
mg/dl < 100 100 110
postprandial
mmol/l < 7,5 7,5 > 9,0
mg/dl < 135 135 > 160

Blutdruck: niedriges Risiko < 140/85 mmHg

Blutfette: niedriges Risiko mittleres Risiko hohes Risiko

Gesamtcholesterol
mmol/l < 4,8 4,86,0 > 6,0
mg/dl < 185 185230 > 230

LDL-Cholesterol
mmol/l < 3,0 3,04,0 > 4,0
mg/dl < 115 115155 > 155

HDL-Cholesterol
mmol/l > 1,2 1,01,2 < 1,0
mg/dl > 46 3946 < 39

Triglyceride
mmol/l < 1,7 1,72,2 > 2,2
mg/dl < 150 150200 > 200

Grundstzlich ist eine fettarme Kost anzustre- Schtzeinheit spielt sie in der praktischen Ditetik
ben mit etwa 5055 % des berechneten Energiebe- eine groe Rolle und dient dem Austausch kohlen-
darfes an Kohlenhydraten, 30 % an Fetten und 15 % hydrathaltiger Nahrungsmittel. Durch diesen Aus-
an Eiwei. tausch ergibt sich zumindest theoretisch die glei-
Polysaccharide werden bevorzugt. Glucose und che Menge an Glucose.
Saccharose werden rasch resorbiert, verursachen Zu den Besonderheiten der ditetischen Thera-
hohe postprandiale Blutzuckerspitzen und soll- pie im Rahmen einer Insulintherapie siehe die Ab-
ten daher sehr sparsam verwendet werden. Zu- schnitte Konventionelle Insulintherapie und In-
ckeraustauschstoffe (z. B. Fructose, Sorbit) wer- tensivierte Insulintherapie.
den langsamer resorbiert und verursachen weniger Regelmiger Ausdauersport, aber auch ver-
starke, aber lnger anhaltende Blutzuckeranstiege. mehrte Alltagsaktivitt steigern die insulinunab-
In greren Mengen verursachen sie eine Diarrh. hngige Glucoseutilisation, verbessern die Insulin-
Als Sungsmittel knnen alternativ kalorienfreie resistenz und tragen zur Gewichtsreduktion bei.
Sstoffe verwendet werden (Saccharin, Cycla- Patienten unter Insulin oder insulinotropen oralen
mat, Aspartam, Azesulfam). Antidiabetika mssen dabei Strategien zur Ver-
Von Bedeutung ist die Brot- oder Kohlenhy- meidung von Hypoglykmien erlernen.
drateinheit (BE oder KE). Sie entspricht einer Le-
bensmittelmenge von 1012 g Kohlenhydraten. Als

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1.8 Diabetes mellitus

Medikamentse Therapie Dosierung: einschleichend, Beginn mit 1 u 25


(orale Antidiabetika) 50 mg/d, Steigerung um 50 mg jeden zweiten Tag
Orale Antidiabetika kommen in erster Linie beim bis zur Maximaldosis von 3 u 100 mg.
Diabetes mellitus Typ 2 zum Einsatz, wenn nach
guter Schulung und Ausschpfung der nichtmedi- ! Cave: Bei gleichzeitiger Therapie mit Sulfonylharn-
kamentsen Manahmen die individuellen Thera- stoffen oder Insulin knnen Hypoglykmien nur noch
pieziele nicht erreicht werden. Auch fr die in der mit Glucose (Traubenzucker) behandelt werden (keine
WHO-Klassifikation unter III aufgefhrten Diabe- Saccharose!)
tesformen knnen sie anwendbar sein.
Ziel der medikamentsen Therapie ist es, die
Folgen der gestrten Insulinwirkung und -sekreti- Biguanide
on beim Typ-2-Diabetes zu behandeln. Dies sind
insbesondere Der Wirkungsmechanismus von Metformin, dem
die verminderte Utilisierung zugefhrter Koh- einzigen verfgbaren Biguanid, ist die verzgerte
lenhydrate, Resorption von Glucose aus dem Darm, die Ver-
die erhhte hepatische Glucoseproduktion im minderung der hepatischen Glukoneogenese, die
Nchternzustand, verstrkte Translokation von intrazellulren Glu-
die unzureichende Insulinproduktion nach einer cose-l- und -4-Transportern an die Plasmamemb-
Mahlzeitenzufuhr, ran und damit die gesteigerte insulinstimulierte
die verminderte Utilisierung von Glucose in in- Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen.
sulinsensitiven Geweben. Eine gering vermehrte Lactatbildung erfolgt ob-
ligat aufgrund der verminderten intestinalen Glu-
Hierzu stehen mehrere Therapieprinzipien zur coseabsorption ber die anaerobe Glykolyse. Al-
Verfgung, die auf einer verminderten Resorpti- lerdings bewirkt dieser Laktatanstieg in der Leber
on von Di- und Polysacchariden aus dem GI-Trakt ber die Glukoneogenese, dass unter dieser Thera-
beruhen (D-Glucosidasehemmer), die Insulinsek- pie praktisch keine Hypoglykmien auftreten.
retion erhhen (Sulfonylharnstoffe und Megliti- Ein initialer Abfall der Nchtern- und postpran-
nid-Derivate), die hepatische Glucoseproduktion dialen Blutzuckerwerte um 3050 mg/dl und eine
supprimieren (Metformin) und die Insulinwirkung HbA1c-Senkung von etwa 1 % sind zu erwarten.
und damit die Utilisierung von Glucose verbessern Unter strikter Beachtung der Kontraindikatio-
(Metformin, Thiazolidindione). nen (Tab. 1.57) werden bei Metformin Laktatazi-
dosen nur noch selten beobachtet (ca. 1 : 100 000
D-Glucosidasehemmer Patientenjahre).
Dosierung: Beginn mit 12 u 500 mg, Maximal-
Diese Medikamente (Acarbose, Miglitol) bewirken dosis 2(3) u 850 mg.
eine kompetitive Hemmung der intestinalen D-
Glucosidase und dadurch eine verzgerte Resorp-
Insulinotrope orale Antidiabetika
tion von Di- und Polysacchariden. Es besteht keine
hemmende Wirkung auf die Resorption von Glu- Die Insulinsekretion wird stimuliert durch Sul-
cose und Laktose. fonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid, Glimepirid)
Vorteile bestehen im Fehlen von Hyperinsulin- und die Meglitinid-Derivate Repaglinid und Na-
mie und Hypoglykmiegefahr. Eine Reduktion teglinid.
der postprandialen Glucosewerte um 5060 mg/ Der Wirkungsmechanismus beruht auf der
dl, der Nchternwerte um 2025 mg/dl und des Bindung an den so genannten Sulfonylharnstoffre-
HbA1c um 0,51 % kann erwartet werden. Die Ef- zeptor der B-Zelle. Resultat ist eine Steigerung der
fektivitt ist dann deutlich erhht, wenn die Dit glucoseinduzierten Insulinsekretion. Bei Glime-
mindestens 50 % Kohlenhydrate enthlt. pirid wird die Blutzuckersenkung auch ber extra-
Nachteile sind Complianceprobleme aufgrund pankreatische Wirkungen vermittelt, woraus ein
hufiger Flatulenz und Meteorismus. etwas geringeres Hypoglykmierisiko und mg-
Einzige Kontraindikation ist die Graviditt; die licherweise auch gleichzeitig eine Beeinflussung
Gabe ist nicht sinnvoll bei exokriner Pankreasin- der Insulinresistenz resultiert. Meglitinid-Derivate
suffizienz und strengster Reduktionskost. wirken wesentlich schneller und nur ber wenige

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Tabelle 1.57 Wichtige Kontraindikationen oraler Antidiabetika im berblick

Sulfonyl- Meglitinid- Biguanide Thiazolidindione -Glukosidase-


harnstoffe Derivate (Insulin- hemmer
(Glinide) Sensitizer)

Niere: leichte bis KI KI


mittelschwere Insuffizienz

Herzinsuffizienz KI bei KI bei NYHA IIV


Hypoxie

Operationen, KI vor KI vor KI


Kontrastmittelapplikation groen OPs groen OPs

Alkoholismus KI

Leber: leichte Einschrnkung KI KI


der Leberfunktion

Leber: schwere Erkrankung KI KI KI KI

Kombination mit Insulin KI

Darmerkrankungen KI

Stunden. Sie eignen sich daher vor allem zur pran- Eine Dosissteigerung auf 6 mg wirkt nur noch in
dialen Glucosesenkung. Ausnahmefllen blutzuckerverbessernd.
Grundstzlich kann bei Sulfonylharnstoffen ein Repaglinid und Nateglinid mssen aufgrund
anfnglicher Blutzuckerabfall von 40 bis 50 mg/dl ihrer krzeren Halbwertszeit zu jeder Haupt-
erreicht werden, hnlich wie bei den Biguaniden mahlzeit eingenommen werden, knnen aber
liegen die Therapieversager bei jhrlich 10 %. daher bei flexiblerem Tagesablauf variabler ein-
Wesentliche Kontraindikationen sind neben gesetzt werden. Bis zu 4-mal tglich werden 0,5
dem Typ-1-Diabetes auch hier die Niereninsuffi- bis 4 mg Repaglinid oder 3-mal tglich 60 bis
zienz, die Schwangerschaft, der pankreoprive Dia- 180 mg Nateglinid eingenommen. Nateglinid ist
betes und ditetisch fhrbare Diabetes mellitus. nur in Kombinationstherapie, z. B. mit Metfor-
Meglitinid-Derivate sind aufgrund der krzeren min zugelassen.
Halbwertszeit bei leichter Niereninsuffizienz noch
bedingt einsetzbar.
Thiazolidindione
Als Nebenwirkungen mssen insbesondere Hy-
poglykmien beachtet werden, wichtig ist in die- Vertreter dieser auch Insulin-Sensitizer genann-
sem Zusammenhang, dass die Wirkung von Sul- ten Gruppe sind Rosiglitazon und Pioglitazon. Sie
fonylharnstoffen durch Cumarine, Salizylate und ben ihre Wirkung ber die Bindung an den nuk-
Phenylbutazon verstrkt werden kann. Beein- leren Peroxisom-Proliferator-aktivierenden Re-
trchtigend ist vor allem die unter den Sulfonyl- zeptor (PPAR-J) aus. Hierdurch wird eine erhhte
harnstoffen fast regelhaft beobachtete Gewichts- Expression von Glucosetransportern bewirkt.
zunahme. Unter dieser Medikation ist eine Abnahme der
Hyperinsulinmie und eine Verbesserung der In-
Dosierung: sulinresistenz sowie zustzlich eine Abnahme der
Glibenclamid zu Beginn 1,75 bis 3,5 mg einmal Konzentration von freien Fettsuren und Triglyce-
morgens, maximale Tagesdosierung 10,5 mg in riden sowie des Blutdruckes beobachtet worden.
einer Verteilung von morgens 7 mg und abends Die Zulassung erfolgte fr die orale Kombina-
3,5 mg. tionstherapie bei Sekundrversagen und als Mo-
Glimepirid: Eine Tagesdosis von 1 bis maximal notherapie, wenn Metformin nicht gegeben wer-
3 mg, morgens eingenommen, ist ausreichend. den kann.

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1.8 Diabetes mellitus

hnlich wie bei den insulinotropen oralen An- rapie von oralen Antidiabetika mit Insulin oder
tidiabetika ist ein Abfall des HbA1c um 1 bis 2 % zu Insulin in einer Monotherapie (bevorzugt) einge-
erwarten. setzt werden.
Als Nebenwirkung mssen vor allem eine an- Unter der Therapie mit oralen Antidiabeti-
fngliche Gewichtszunahme und dembildung ka sind begleitende Therapiekontrollen obligat
beachtet werden. Die Leberfunktion muss streng (Tab. 1.58).
berwacht werden.
Bei Leberfunktionsstrungen oder Herzinsuf- Insulintherapie
fizienz sind Thiazolidindione streng kontraindi-
ziert. Thiazolidindione drfen aber, im Gegensatz Prinzipiell stehen mehrere Strategien der Insulin-
zu Sulfonylharnstoffen und Biguaniden, bei leich- therapie zur Verfgung:
ter Niereninsuffizienz noch eingesetzt werden. Kombination von Insulin mit oralen Antidiabe-
Dosierung: Rosiglitazon 12 u tglich 4 mg; Pio- tika (nur bei Sekundrversagen bei Typ-2-Dia-
glitazon morgens 1545 mg. betikern),
konventionelle Insulintherapie,
GLP-1-Analoga intensivierte Insulintherapie,
Insulinpumpentherapie
In Krze wird die Zulassung von synthetischen
Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like Voraussetzung fr eine rationale Insulintherapie
peptide 1 erwartet (Vertreter: Liraglutide). Diese ist eine przise Kenntnis der Pharmakokinetik der
Substanzen mssen als Peptide subkutan appli- unterschiedlichen Insuline. Man unterscheidet:
ziert werden. Sie stimulieren, hnlich den Sulfo- 1. unverzgerte Insuline,
nylharnstoffen, blutzuckerabhngig die Insulin- 2. Verzgerungsinsuline,
sekretion. 3. fixe Mischungen.
Aufgrund prklinischer und klinischer Studien
erhofft man sich von der adjuvanten Therapie eine Fr die Neueinstellung auf eine rationale Insulin-
Verbesserung der Stoffwechsellage, insbesonde- therapie werden heute praktisch ausschlielich
re der postprandialen Blutzuckerspitzen, ohne Ge- die synthetisch oder gentechnisch hergestellten
wichtszunahme, sowie eine Verzgerung des Se- humanen Insuline und die Insulinanaloga ver-
kundrversagen oraler Therapie. wendet. Insulinanaloga sind in ihrer Aminosuren-
sequenz gezielt abgewandelte Insuline, die sich in
ihrer Pharmakokinetik vom humanen Insulin un-
Sequenztherapie und Therapiekontrollen
terscheiden.
Eine in der Regel ditetische Intervention ist be- Die subkutane Resorption von Normal-Insulin
reits im Stadium der gestrten Glucosetoleranz kann durch Zusatz von verschiedenen Substanzen
sinnvoll. In einzelnen Fllen kann eine medika- verzgert und verlngert werden. Am gebruch-
mentse Therapie bereits in diesem Stadium er- lichsten sind die intermedir wirksamen NPH-
wogen werden. Acarbose hat sich hier als wirksam Insuline (Zusatz von neutralem Protamin nach
in der Prvention des Typ-2-Diabetes und der mak- Hagedorn).
rovaskulren Komplikationen erwiesen. Der Einsatz verschiedener fester Mischungen
bergewichtigen Typ-2-Diabetikern werden von schnell wirksamen Insulinen mit NPH-Insulin
nach erfolglosen nichtmedikamentsen Manah- ist im Rahmen der konventionellen Insulinthera-
men bei fehlender Kontraindikation primr Bi- pie sinnvoll. Im Prparatenamen erscheint je nach
guanide, normgewichtigen Diabetikern primr Hersteller entweder nur der Normal-Anteil oder
Sulfonylharnstoffe (z. B. Glimepirid) bevorzugt Alt-/NPH-Anteil in Prozent oder eine rmische
verordnet. Zahl (z. B. III fr 30 % Alt-Insulin).
Acarbose kann zustzlich zu den genannten ora- Die Kenntnis der Pharmakokinetik ist eine Vo-
len Antidiabetika gegeben werden. raussetzung fr eine rationale Insulintherapie. Ei-
Grundstzlich knnen Biguanide und insuli- nen berblick gibt Tab. 1.60.
notrope Antidiabetika bei Ineffektivitt der Mo- Die pharmakokinetischen Angaben sind als gro-
notherapie miteinander kombiniert werden. Je- be Orientierungshilfe fr den klinischen Gebrauch
de der beiden Substanzgruppen kann auch durch gedacht. Die Kinetik unterscheidet sich zum Teil
ein Thiazolidindion ergnzt werden; tritt ein Se- erheblich in Abhngigkeit von der injizierten Dosis
kundrversagen auf, kann eine Kombinationsthe-

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.58 Fragen zur Kontrolle einer Therapie mit Tabelle 1.59 Indikationen der Insulintherapie
oralen Antidiabetika
Typ-1-Diabetes
1. Wird Insulin bentigt? Diabetes und Niereninsuffizienz
unerklrlicher Gewichtsverlust Diabetes in der Schwangerschaft (s. Kap. 1.8.9)
spontane Ketose Typ-2-Diabetes bei
Einschrnkung der Nierenfunktion schlanken Patienten mit Ketoseneigung
Sekundrversagen der oralen Therapie
2. Zustzliche Medikation?
BZ-Entgleisung bei Infektionen, Operationen
Therapieziel nicht erreicht
etc.
therapierefraktres bergewicht
(Sibutramin oder Orlistat erwgen)

3. Fr den Therapieerfolg negative Interaktionen?


diabetogene Medikamente (Steroide, Diuretika)
trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika
(Gewichtsanstieg)
Arzneimittelinteraktionen mit Sulfonylharnstoffen
Alkoholabusus

Tabelle 1.60 Pharmakokinetik von Insulin und Handelsnamen verschiedener Fertigprparate

Rasch Normal-Insulin NPH-Insulin Lang wirksame Fixe


wirksame Analoga Mischungen
Analoga

Pharmakokinetik

Wirkungseintritt sofort 1530 min 3060 min 60 min 90 min abhngig vom
Mischungs-
Wirkmaximum 1h 24 h 48 h flache Kurve
verhltnis
Wirkdauer 3h 48 h 816 h 24 h 1420 h

Hersteller und Handelsnamen gngiger Prparate eingetr. Warenzeichen (chem. Name) :

Aventis Apidra Insuman Rapid Insuman Basal Lantus Insuman comb


(Glulisin) (Glargin) 15; 25; 50

Berlin-Chemie Berlinsulin Berlinsulin Berlinsulin H


H Normal H Basal 20/80; 30/70

Braun Melsungen & B.Braun B.Braun B.Braun


ratiopharm ratiopharm ratiopharm ratiopharm
Rapid Basal Comb 30/70

Lilly Humalog Huminsulin Huminsulin Huminsulin Profil


(Lispro) Normal Basal II; III
Humalog Mix
25; 50

Novo Nordisk NovoRapid Actrapid HM Protaphan HM Levemir Actraphane


(Aspart) (Detemir) HM10/90; 20/80;
30/70;40/60;
50/50;
NovoMix 30

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1.8 Diabetes mellitus

und der Injektionsstelle. Normal-Insulin sollte we- nau festgelegter Dit vor. Auch die Insulindosis ist
gen der schnelleren Resorption bevorzugt in den damit meist exakt festgelegt.
Bauch injiziert werden, die Wirkdauer von NPH- Das einfachste Beispiel einer solchen konventio-
Insulin kann durch Injektion in den Oberschenkel nellen Therapie ist die Gabe einer fixen Mischung
verlngert werden. Wegen unvorhersagbarer, va- (Normal-/NPH-Insulin) in einer 30/70 %-Vertei-
riabler Resorption ist die Injektion in den Oberarm lung, morgens (ca. 2e der Tagesinsulinmenge) und
obsolet. abends (1e) injiziert.
Durch Zinkzusatz verzgerte, lang wirksame Von grter Bedeutung fr die konventionel-
Insuline kommen wegen ihrer schwankenden Ki- le Insulintherapie ist die Einhaltung einer strikten
netik kaum noch zum Einsatz. Als einziges tieri- Dit. Hier mssen die Kohlenhydrate, und damit
sches Insulin findet noch das verzgerte Insulin die Broteinheiten, nach Menge und zeitlicher Ver-
Semilente bei Patienten mit ausgeprgtem Dawn- teilung passend zur Insulinwirkungskurve festge-
Phnomen (siehe Abschnitt Intensivierte Insulin- legt werden. Der Abstand der Mahlzeiten sollte da-
therapie) gelegentlich Anwendung. bei 2 bis 3 Stunden ber den Tag verteilt liegen.
Fr Injektionshilfen (Pens etc.) wird Insulin Der Spritz-Ess-Abstand muss genau beachtet
in einer Konzentration von 100 IE/ml angebo- werden: Wird ein Normal-Insulinanteil eingesetzt,
ten (U100). Dagegen wird in Einmalspritzen in liegt er bei 1530 Minuten, bei der Verwendung
Deutschland im Gegensatz zu manchen anderen eines kurz wirksamen Analogons kann er entfal-
Lndern meist Insulin in einer Konzentration von len. Innerhalb dieses ditetischen Konzeptes sind
40 U/ml (U40) verwendet. vor allem die strikte Einhaltung des zweiten Frh-
stcks und die einer Sptmahlzeit (etwa von 21.00
! Cave: Die irrtmliche Verwendung von Insulin aus bis 22.00 Uhr) von groer Bedeutung.
Patronen fr Injektionshilfen in U40-Spritzen fhrt zur
bedrohlichen berdosierung. Intensivierte lnsulintherapie

Dagegen hat die intensivierte Insulintherapie die


Kombinierte Insulin-Sulfonylharnstoff-Therapie Kinetik der Insulinsekretion des Nichtdiabeti-
kers zum Vorbild. Die berlegenheit dieser The-
Eine kombinierte Insulin-Sulfonylharnstoff-The- rapieform hinsichtlich der Verhinderung bzw.
rapie kann bei Sekundrversagen bei Typ-2-Di- Progressionsverzgerung mikrovaskulrer Folge-
abetikern durchgefhrt werden, wenn aus orga- komplikationen konnte gezeigt werden.
nisatorischen oder psychologischen Grnden der Grundstzlich bedeutet die intensivierte In-
bergang zur Insulintherapie einfacher gestaltet sulintherapie eine Auftrennung der Insulingabe
werden soll. in ein Verzgerungsinsulin als basale Komponen-
bliche Strategien sehen hier z. B. die Gabe ei- te, die den Nchternbedarf substituiert, und ei-
nes Sulfonylharnstoff-Prparates morgens (z. B. ne mahlzeitenbezogene prandiale Komponente,
Glimepirid 3 mg) und die Gabe eines Basalinsulins die den Insulinbedarf zur Nahrungszufuhr ersetzt.
(z. B. 820 IE NPH-Insulin oder Lantus) abends Beide Komponenten werden getrennt voneinan-
vor. der berechnet und nach Mglichkeit getrennt ap-
pliziert.
! Es muss an dieser Stelle darauf hingewiesen wer- Das zweite Grundelement der intensivierten
den, dass die Sorgen vieler Patienten vor dem Beginn Therapie ist die mehrmals tgliche Blutzucker-
der Insulintherapie in keinem Verhltnis zu dem Nut- selbstkontrolle, mindestens vor jeder Mahlzeit,
zen und auch dem Zugewinn an Lebensqualitt durch und die stndige Anpassung der prandialen Insu-
diese Therapie stehen. Dies wird rasch nach dem Be- lingabe an den aktuellen Bedarf durch den speziell
ginn der Insulintherapie von den meisten Patienten geschulten Patienten.
auch in dieser Form wahrgenommen. Grundstzlich bestehen die Vorteile der inten-
sivierten Insulintherapie darin, dass eine bessere
Blutzuckereinstellung mglich ist und die Essens-
Konventionelle Insulintherapie zeitpunkte und auch die BE in Grenzen frei whl-
bar sind. Die Anpassung der Insulindosen bei un-
Die konventionelle Insulintherapie sieht in der terschiedlicher krperlicher Belastung (Sport)
Regel zwei Injektionen am Tag mit nach Menge lsst sich wesentlich flexibler gestalten.
(Broteinheiten) und Zeit (6 bis 7 Mahlzeiten) ge-

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Der Nchternbedarf muss so gewhlt werden, scher Hyperglykmie als andere Ursache erhh-
dass an einem Tag mit blicher krperlicher Ak- ter Morgen-Blutzuckerwerte ist eine Blutzucker-
tivitt bei Auslassen einer Mahlzeit und des zu- kontrolle gegen 23 Uhr erforderlich. Der Ersatz
gehrigen prandialen Insulins der Blutzucker des spt abendlichen NPH-Insulins durch Lantus,
auch whrend dieser Phase im Zielbereich bleibt. Levemir oder Semilente kann zur Vermeidung
Der Nchternbedarf liegt bei 4050 % des gesam- nchtlicher Hypoglykmien und Senkung erhh-
ten Tagesinsulinbedarfs. Klassischerweise wird er ter Nchtern-Blutzucker beitragen.
durch ein NPH-Insulin abgedeckt, und zwar zu et- Eine Sptmahlzeit ist oft erforderlich zur Ver-
wa gleichen Teilen gesplittet in eine morgendliche meidung nchtlicher Hypoglykmien, insbesonde-
und eine spt abendliche Gabe (etwa 22 Uhr). Al- re beim Einsatz von Normal-Insulin zum Abend-
ternativ kann er durch die einmal tgliche, eben- brot und NPH-Insulin zur Nacht. Die Sptmahlzeit
falls spt abends verabreichte Injektion des lang wird daher nicht durch prandiales Insulin abge-
wirksamen Insulinanalogons Lantus oder 12u deckt. Die brigen Mahlzeiten am Tag sind rela-
tgliche Injektionen des Analogons Levemir ge- tiv frei whlbar. Im brigen gilt fr die Ernhrung,
deckt werden. dass eine bedarfsgerechte Energiezufuhr erfolgen
Der prandiale Insulinbedarf wird entweder muss und die Kost kohlenhydratreich unter Bevor-
durch Normal-Insulin oder durch ein schnell zugung schwer resorbierbarer Kohlenhydratan-
wirksames Insulinanalogon abgedeckt. Normal- teile sein sollte. Ein erhhter Fettanteil ist wegen
Insulin wird zu jeder Hauptmahlzeit, meist drei- der hohen Kalorienzufuhr zu vermeiden. Eiwei
mal tglich, gespritzt. Der noch relativ zgerliche erhht wahrscheinlich den Insulinverbrauch.
Wirkungseintritt macht einen Spritz-Ess-Abstand Schlielich sollte der Ditplan die Besonderheiten
erforderlich, meist 1530 Minuten. Die lange Wir- des verabreichten prandialen Insulins bercksich-
kungsdauer kann Zwischenmahlzeiten erforder- tigen.
lich machen, um spte postprandiale Hypoglyk-
mien zu vermeiden. Bei der Gabe von schnell Komplikationen der Insulintherapie
wirksamen Insulinanaloga ist ein Spritz-Ess-Ab-
stand nicht erforderlich. Die Mahlzeiten knnen Im Vordergrund steht natrlich die Hypoglykmie,
noch freier gewhlt werden; dafr muss oft ei- die durch Fehler bei der Nahrungszufuhr, eine zu
ne Zwischenmahlzeit, wenn sie gewnscht wird, rasche Insulinabsorption, eine verlngerte Insu-
durch eine zustzliche Insulinapplikation abge- linwirkung z. B. bei Niereninsuffizienz, erhhter
deckt werden. krperlicher Aktivitt, fehlender Gegenregulation
Die Dosis des prandialen Insulins wird in Ab- (z. B. bei Vorliegen eines Morbus Addison oder ei-
hngigkeit von der Anzahl der zugefhrten BE ner Hypophyseninsuffizienz), und durch eine St-
festgelegt; tageszeitliche Schwankungen der In- rung der Glukoneogenese (Alkoholzufuhr) bedingt
sulinempfindlichkeit sind zu beachten; z. B. mor- sein kann.
gens 13 IE/BE, mittags 0,51,5 IE/BE und abends Eine akute Insulinresistenz mit posthypoglyk-
1,02,0 IE/BE. mischer Hyperglykmie sowie lokale Probleme
Zustzlich wird fr jeden Patienten ein indivi- am Ort der Injektion (deme, Lipoatrophie) sind
dueller Korrekturfaktor festgelegt, mit dem je weitere mgliche Komplikationen.
nach der Hhe des aktuellen Blutzuckerspiegels
die Menge des prandialen Insulins korrigiert wird. Insulinpumpentherapie
1 IE Normal-Insulin senkt den Blutzucker um ca.
13 mmol/l bzw. 2050 mg/dl. Bei der Insulinpumpentherapie erfolgt eine subku-
Die intensivierte Insulintherapie mit der Auf- tane Insulinapplikation mit tragbaren Insulinpum-
splittung des Alt- und Verzgerungsanteiles in pen, die das Insulin einerseits als Basalrate und
den Abendstunden stellt eine sinnvolle Mglich- andererseits als Bolusgaben (beides als Normalin-
keit dar, um einem Dawn-Phnomen entgegen- sulin oder einem rasch wirksamen Analogon) ap-
zuwirken. Das Dawn-Phnomen ist definiert als plizieren.
erhhter Insulinbedarf in den frhen Morgenstun- Die Basalrate wird mit nach der Uhrzeit pro-
den (bedingt durch erhhte Wachstumshormon- grammierten Infusionsraten angepasst. Die Gabe
und Cortisolsekretion), der beim diabetischen der Boli erfolgt mahlzeiten- und damit auch BE-
Patienten zu einem Anstieg der Blutzuckerwer- abhngig bzw. zur Korrektur.
te fhrt. Zur Diagnose und Unterscheidung von
nchtlichen Hypoglykmien mit gegenregulatori-

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1.8 Diabetes mellitus

Grundstzliche Indikationen fr eine Pumpen- hender Einsatz zur Wiederherstellung einer Hypo-
therapie sind bei einer hohen Motivation des Pa- glykmiewahrnehmung.
tienten Die wesentlichen Voraussetzungen vonseiten
der Wunsch nach mehr Flexibilitt, des Patienten umfassen vor allem die Bereitschaft
trotz aller Anstrengung kein Erreichen einer gu- zur regelmigen, mindestens 46-mal tglichen
ten Blutzuckereinstellung (z. B. im Rahmen ei- Blutzuckerselbstkontrolle, Verstndnis fr Technik
nes Dawn-Phnomens). und Funktion einer Insulinpumpe und ihre fehler-
freie Handhabung, regelmige Vorstellungen in
Weitere, mgliche spezifische Indikationen sind einer Pumpenambulanz und zuvor gemachte aus-
die Schwangerschaft (auch prkonzeptionell), ei- fhrliche Erfahrungen mit einer intensivierten In-
ne schmerzhafte Neuropathie und ein vorberge- sulintherapie ohne Pumpe.

1.8.9 Diabetes in der Schwangerschaft Nach Empfehlung der Deutschen Diabetes-Gesell-


schaft gelten folgende Grenzwerte fr den oGTT in
In der Schwangerschaft sind es drei voneinander der Schwangerschaft! (Kapillar. Vollblut):
unterschiedliche Situationen, in denen ein Diabe- 5,0 mmol/l (90 mg/dl) fr den Basalwert,
tes auftritt: 10,0 mmol/l (180 mg/dl) nach 1 Stunde,
Schwangerschaft bei bereits bestehendem und 8,6 mmol/l (155 mg/dl) nach 2 Stunden.
bekanntem Typ-1-Diabetes,
Schwangerschaft bei bereits bestehendem und Ein Gestationsdiabetes liegt dann vor, wenn min-
bekanntem Diabetes anderer tiologie, destens zwei dieser Grenzwerte berschritten wer-
Auftreten des Diabetes in der Schwangerschaft den.
(Gestationsdiabetes).
I Auswirkungen auf den Fetus
Diese Differenzierung hat therapeutische Konse-
quenzen (s. u.). Insgesamt liegt die Hufigkeit von kongenitalen
Fehlbildungen bei Kindern diabetischer Mtter bei
I Diagnostik etwa 46 %. In erster Linie sind dies Skelettmalfor-
mationen (z. B. Spina bifida) oder Herzfehler.
Die Diagnosekriterien und Screening-Empfehlungen Da die kritische Phase der Organogenese zwi-
fr den Gestationsdiabetes sind leider uneinheitlich. schen der zweiten und sechsten Woche liegt, ist be-
Als Screening-Test empfiehlt sich bei allen Schwan- reits eine optimale prkonzeptionelle Einstellung
geren in der 24. bis 28. Woche ein oraler Belas- dringend anzustreben. Bei HbA1c-Werten oberhalb
tungstest mit 50 g Glucose, der zu einer beliebigen von etwa 8 % steigt das Risiko fr Fehlbildungen um
Tageszeit, auch nach einer Mahlzeit durchgefhrt das 2- bis 4fache.
werden kann. Nur ein einziger Glucosewert eine Zum Geburtszeitpunkt ist das typische Kind ei-
Stunde nach der Glucosegabe wird bentigt. Liegt ner unzureichend eingestellten diabetischen Mut-
dieser ber 7,8 mmol/l (140 mg/dl), muss eine wei- ter makrosom (oberhalb der 95. Perzentile fr die
tere Diagnostik eingeleitet werden. entsprechende Schwangerschaftswoche). Diese
Ein oGTT mit 75 g Glucose sollte in jedem Fall Makrosomie ist Ausdruck der wachstumsfrdern-
durchgefhrt werden, den Aktivitt von Insulin oder insulinhnlichen
wenn ein Blutzuckerwert ber 5,5 mmol/l bzw. Wachstumsfaktoren, die auch bei guter Blutzucker-
100 mg/dl mehr als 2 Stunden nach einer Mahl- einstellung bei diesen Kindern erhht sein knnen.
zeit erhoben wird, Die Makrosomie bereitet erhebliche Schwierigkei-
Glucose im Urin nachgewiesen wurde, ten fr den Geburtsvorgang. Das Neugeborene neigt
bei einer in einer vorausgegangenen Schwanger- wegen der kompensatorischen Hyperinsulinmie zu
schaft dokumentierten Glucoseintoleranz, Hypoglykmien.
bei einer fetalen Makrosomie in der Anamnese,
bei einem pathologischen Screening-Test,
bei Risikofaktoren fr einen Typ-2-Diabetes.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

I Therapie Therapie des Syndroms der polyzystischen Ovari-


Therapie

Die Therapieziele fr die Blutzuckereinstellung en eingesetzt wird.


in der Schwangerschaft sollten wie folgt definiert Der Kalorienbedarf ist sehr variabel; ein Richt-
werden: wert ist 3540 kcal/kg KG/d. Ein Ketonnachweis
Nchternblutzuckerwerte zwischen 60 und 100 im Urinteststreifen kann neben einer Ketoazido-
mg/dl bzw. 3,35,5 mmol/l, se auch eine zu geringe Energiezufuhr anzeigen.
postprandiale Werte unterhalb von 140 mg/dl Die Selbstkontrolle von Keton im Urin ist daher
bzw. 7,5 mmol/l nach 1 Stunde, unter 120 mg/dl obligat. Die Ernhrung wird auch anhand der Ge-
bzw. 6,7 mmol/l nach 2 Stunden, wichtszunahme beurteilt. Sie ist eiweireicher als
HbA1c deutlich unterhalb der oberen Norm- die bliche Diabetesdit und legt Wert auf vie-
grenze. le kleine, mglichst glucose- und saccharosefreie
Mahlzeiten zur Vermeidung postprandialer Hy-
Die wesentlichen Therapieprinzipien whrend perglykmien.
der Schwangerschaft umfassen die ditetische Be- Die Insulintherapie folgt den Prinzipien der in-
handlung und Insulingabe. Beim Gestationsdiabe- tensivierten Insulintherapie oder, falls erforder-
tes ist die Primrmanahme eine strikte ditetische lich, als Insulinpumpentherapie. Bei der Selbst-
Therapie; erst beim Versagen dieser Manahme kontrolle kommt den postprandialen Werten
erfolgt eine Insulintherapie. Bei einem bereits vor besondere Bedeutung zu. Mit Insulinanaloga be-
der Schwangerschaft bestehendem und mit Insulin stehen keine ausreichende Erfahrungen.
gefhrten Diabetes wird die Insulintherapie mit Die Behandlung am Tag der Entbindung ent-
entsprechend strengeren Zielwerten fortgesetzt. spricht etwa der perioperativen Therapie (Kap.
Smtliche oralen Antidiabetika sind kontraindi- 1.8.10).
ziert. Eine eventuell vorbestehende Therapie mit Die Betreuung der diabetischen Schwangeren
oralen Antidiabetika muss bereits bei geplanter sollte whrend der gesamten Schwangerschaft in
Schwangerschaft durch Insulin ersetzt werden; ei- einem entsprechend ausgewiesenen Zentrum er-
ne Ausnahme stellt Metformin dar, wenn es zur folgen.

1.8.10 Perioperatives Vorgehen


bei Diabetikern
Therapie

In der properativen Situation steht die Optimie- Stunden nicht ausreichen, sodass hier grundstz-
rung der Diabetesbehandlung im Vordergrund, um lich eine Aspirationsgefahr besteht. Daher sollte
perioperative Blutzuckerwerte etwa zwischen 6,7 am Vorabend der Operation prophylaktisch Meto-
bis 10 mmol/l (120 und 180 mg/dl) zur Vermei- clopramid eingenommen werden.
dung sowohl von Hyper- oder Hypoglykmien zu Unmittelbar properativ sollte dann bei der In-
erzielen. Bei ditetisch gut eingestellten Typ-2-Di- sulintherapie wie folgt vorgegangen werden:
abetikern ist hierbei meist keine nderung der Be- Der Normalanteil wird am Vorabend regulr
handlung erforderlich. Erst bei Ausgangswerten subkutan injiziert, ebenso der NPH-Anteil, Lan-
von etwa 10 mmol/l bzw. 180 mg/dl sollte eine zu- tuswird ggf. um 20 % reduziert.
stzliche Insulintherapie erfolgen. Bei kleineren Bei guter Stoffwechseleinstellung wird die In-
Eingriffen knnen Patienten, deren Diabetes mit sulintherapie erst am Morgen des Operations-
oralen Antidiabetika gut kontrolliert ist, diese The- tages auf eine i. v. Gabe umgestellt, alterna-
rapie beibehalten. tiv kann auch am Morgen des Operationstages
das Verzgerungsinsulin noch gespritzt werden
! Metformin muss 48 h vor einem Eingriff in Allge- (ggf. Dosisreduktion um 20 %) und erst die intra-
meinnarkose wegen der Gefahr der Lactatazidose operative Blutzuckersteuerung ber i. v. Gabe
durch eine hypoxische Situation abgesetzt werden. von Insulin und Glucose vorgenommen werden.
Bei noch nicht ausreichender Stoffwechselein-
Bei Patienten mit diabetischer Gastroparese stellung, aber notwendiger Operation, wird be-
kann als Folge der verzgerten Magenentleerung
die bliche properative Nahrungskarenz von 12

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1.8 Diabetes mellitus

reits am Vorabend eine kontinuierliche Insulin- auch einer bestehenden Glucocorticoidtherapie


infusion eingeleitet. notwendig.
Am Morgen des Operationstages wird dann als Die Glucosezufuhr erfolgt in Form von 500 ml
i. v. Therapie Insulin mit Glucose und Kalium 510 %iger Glucoselsung mit einer Infusionsge-
kombiniert (GIK-Schema). Dieses Regime dient schwindigkeit von 50100 ml/h.
insbesondere der Vermeidung von intraopera- Die Kaliumzufuhr erfolgt als Gabe von 1020
tiven Hypoglykmien. Insulin sollte dabei in je- mmol KCI in 500 ml Glucoselsung (Steuerung
dem Fall zur besseren Steuerung getrennt von nach Serumkalium 4-stndlich).
Glucose und Kalium infundiert werden. Blut-
zuckermessungen erfolgen hierbei alle 30 bis 60 Postoperativ wird je nach Situation entweder
Minuten. mahlzeiten-(infusions-)abhngig Normal- und
Die Gabe von Insulin erfolgt ber den Perfusor Verzgerungsinsulin s. c. appliziert bzw. bei einer
wie folgt: 40 IE Alt-Insulin (U40) + 39 ml 0,9 %ige protrahierten Aufwachphase und parenteraler Er-
NaCI-Lsung = 1 IE Insulin/ml. Die Infusionsra- nhrung weiter i. v. ber eine Pumpe substituiert.
te betrgt dabei etwa 0,5 bis 2 IE/h je nach Blut- Die Therapie mit oralen Antidiabetika bzw. der
zuckerwert. Eine weitere Dosiserhhung ist bei blichen Insulintherapie kann mit Beginn der re-
sehr schweren Infektionen, einer Sepsis oder gulren Ernhrung wieder aufgenommen werden.

1.8.11 Komplikationen I Pathogenese

Hypoglykmie Als Ursache fr eine Hypoglykmie ist prinzipiell


ein absoluter oder relativ zu hoher Insulinspiegel
Der hypoglykmische Schock stellt eine der wich- im Serum anzusehen; die hierfr relevanten Bedin-
tigsten Akutkomplikationen beim diabetischen Pa- gungen sind unter den Nebenwirkungen der In-
tienten dar. Insbesondere bei der Einstellung der sulintherapie genannt. Allerdings muss auch bei di-
intensivierten Insulintherapie muss mit dieser abetischen Patienten im Einzelfall nach mglichen
Komplikation gerechnet werden; alle mit einer ICT- endogenen Ursachen gefahndet werden, wenn
behandelten Diabetiker erleiden etwa einmal al- hier ein begrndeter klinischer Verdacht besteht
le 1,53 Jahre eine schwere Hypoglykmie. Bei dem (Tab. 1.62). Neben den Hypoglykmien, die in erster
mit oralen Antidiabetika behandelten Patienten ist Linie mit der Injektion von Insulin, der Einnahme
mit einer Hypoglykmie etwa einmal in drei Jahren von Sulfonylharnstoffen oder Ditfehlern verknpft
zu rechnen. sind, kann auch eine autonome Neuropathie zu ei-
Rasche Manahmen sind lebensnotwendig, da ner ausgeprgten Beeintrchtigung der Wahrneh-
immer noch etwa 34 % aller Typ-1-Diabetiker in ei- mung und einer hypoglykmischen Symptomatik
ner akuten Hypoglykmie versterben. fhren (hypoglycemia unawareness). Beim Vorlie-
gen einer diabetischen Nephropathie kann es wegen
der verminderten renalen Elimination nicht nur zu
I Definitionen

Definitionsgem wird von einer Hypoglykmie


gesprochen, wenn die Nchternblutzuckerwerte Tabelle 1.61 Neuroglukopenische Symptome im
unter 50 mg/dl (2,8 mmol/l) liegen. Die Symptome Rahmen einer Hypoglykmie
einer Hypoglykmie entwickeln sich dabei stufen-
Allgemeinsymptome: Gesichtsblsse, Mimik,
weise, so beginnt die neuroendokrine Gegenregu-
Benommenheit, Taubheit
lation bereits unterhalb von Blutzuckerwerten von
Psychische Symptome: Mdigkeit, Apathie,
60 mg/dl (3,3 mmol/l). Die klassischen adrenergen
Angst, Aggressivitt
Symptome einer Hypoglykmie treten unterhalb
Motorische Symptome: Unruhe, gestrte
von 50 mg/dl (2,8 mmol/l) auf, die typischen neu-
Koordination, Unbeholfenheit
roglukopenischen Symptome sind unterhalb von
Wahrnehmungsstrungen:
40 mg/dl (2,2 mmol/l) festzustellen (Tab. 1.61).
Konzentrationsschwche, Halluzinationen,
Verwirrtheit, Doppelbilder
Fortgeschrittene neurologische Symptome:
pathologische Reflexe, Bewusstlosigkeit, Koma

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.62 Ursachen der Hypoglykmie

Endogene Ursachen

1. Endokrin bedingt
Inselzelltumor
Inselzellhyperplasie (Kindesalter)
extrapankreatische Tumoren
mesenchymale Tumoren
Sarkom
hepatozellulres Karzinom
Karzinoid
Hypophyseninsuffizienz
Nebenniereninsuffizienz
2. Metabolisch bedingt
Glykogenspeicherkrankheiten (Kindesalter)
Strungen der Glukoneogenese (Kindesalter)
Carnitinmangel (Kindesalter)
Galaktosmie
Fructoseintoleranz
3. Hepatisch bedingt
Hepatitis
Leberversagen
Reye-Syndrom
4. Autoimmun bedingt
Antiinsulinantikrper-Syndrom (antiidiotypische AK mit Stimulation von Insulinrezeptoren)

Exogene Ursachen

Mangelernhrung
alkoholinduzierte Hypoglykmie
extreme Muskelarbeit
Medikamente
Insulin
Sulfonylharnstoffe
Acetaminophen
Bisopyramid
Pentamidin
Arzneimittelinteraktionen (s. Text)

einer Kumulation von Sulfonylharnstoffen, sondern vor allem nachts auftretend


auch von Insulin kommen und dadurch eine Hypo- mittlere Dauer 25 Stunden
glykmie ausgelst werden. auerordentlich hufig.
Milde Hypoglykmie:
symptomatisch
I Klinik und Diagnostik
fremde Hilfe nicht ntig
Neben den in Tab. 1.61 genannten neuroglukope- ca. 1,5 bis 2 Episoden/Woche.
nischen Symptomen bestehen adrenerge Symptome Schwere Hypoglykmie:
wie Tachykardie, Zittern, Schweiausbruch, wech- ausgeprgte Klinik
selnde Gesichtsfarbe, evtl. auch weite Pupillen und Fremdhilfe notwendig
Hyperreflexie. ca. 60 Episoden auf 100 Patientenjahre.
Die klinische Einteilung kann in eine asymptoma-
tische, milde oder schwere Hypoglykmie erfolgen. Das Vollbild des hypoglykmischen Schocks zeigt
Asymptomatische Hypoglykmie: einen bewusstlosen Patienten mit einer Tachykardie
klinisch inapparent bei gut fhlbaren Pulsen und normotonen bis hy-
nur biochemische Sicherung pertonen Blutdruckwerten. Es bestehen meist eine
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1.8 Diabetes mellitus

motorische Unruhe, unter Umstnden generalisierte die Insulinanpassung ist wichtig, dass bereits eine
tonisch-klonische oder lateralisierte Streckkrmpfe, Hypoglykmie die Wahrnehmungsschwelle fr eine
wie sie beim epileptischen Anfall vorkommen. erneute hypoglykmische Episode erhht.
Ein groes klinisches Problem ist es, dass etwa die Die Diagnose wird ber die Blutzuckermessung
Hlfte der hypoglykmischen Episoden im Schlaf gestellt. Beim Verdacht auf zustzlichen Alkohol-
auftritt, und sie daher meist unerkannt bleiben. genuss ist die Ketonkrperbestimmung differen-
Hinweise auf eine nchtliche Hypoglykmie sind zialdiagnostisch wichtig, da bei der alkoholischen
Symptome wie verstrkter Nachtschwei, Alptru- Ketoazidose neben der Hypoglykmie auch eine ex-
me, Einnssen, morgendliche Kopfschmerzen. Fr zessive Ketonurie auftritt.

I Therapie

Therapie
mien, muss dringend eine weitere stationre
Bei einer leichten Unterzuckerung sollte rechtzei- berwachung erfolgen.
tig mit der Therapie in Form einer Kohlenhydrat- Unter stationren Bedingungen sollte eine in-
zufuhr (Traubenzuckerwrfel oder auch kohlen- travense kontinuierliche Glucoseinfusion ber
hydrathaltige Getrnke wie Obstsfte oder Cola) 24 Stunden (1,52,5 Liter 10 %ige Glucose) erfolgen
begonnen werden. Eine besondere Problematik und gleichzeitig Elektrolyte substituiert werden.
besteht allerdings bei den zustzlich mit Acarbo- Der Blutzucker ist dabei vierstndlich zu messen
se behandelten Patienten, bei denen es zu einer und sollte bei Werten zwischen 180 und 230 mg/dl
Hemmung der D-Glucosidase kommt. Hierdurch (9,9 bis 12,6 mmol/l) gehalten werden.
ist die Resorption von Oligosacchariden gehemmt, In den folgenden Tagen mssen insbesondere
sodass nur noch Traubenzucker direkt aufgenom- bei durch Sulfonylharnstoffe induzierte Hypoglyk-
men werden kann, andere Kohlenhydrate eignen mien alle zwei bis drei Stunden Kohlenhydrate in
sich wegen der medikaments bedingten Resorp- einer Grenordnung von 2 BE verabreicht wer-
tionsbarriere nicht. den.
Beim bewusstlosen Patienten mssen unver- Bei lang anhaltenden Hypoglykmien, die als
zglich 4060 ml einer 40 %igen Glucoselsung Folge exzessiver Insulinzufuhr in suizidaler Ab-
i. v. injiziert werden. Ist dies nicht mglich (kein sicht auftreten, sind bei persistierender Bewusst-
Arzt anwesend, unruhiger Patient) muss eine i. m. losigkeit neben der kontinuierlichen Glucosega-
Gabe von Glukagon (1 u 1 Ampulle 1 mg) vorge- be eine Hirndemtherapie mit Dexamethason (3
nommen werden, was nach 10 Minuten wieder- u 8 mg i. v.) und entwssernde Manahmen (3 u
holt werden kann. In jedem Fall muss anschlie- 20 mg Furosemid, 250 ml Sorbit) einzuleiten. In
end Glucose (i. v. oder oral) zugefhrt werden, da schwerwiegenden Fllen erweist sich eine Exzi-
die Glykogenspeicher in der Leber durch Glukagon sion des Insulinreservoirs als einzige Mglichkeit
entleert werden und es dadurch zu protrahierten zum Schutz vor lang anhaltenden hypoglykmi-
Hypoglykmien kommen kann. schen Zustnden.
Bei unklaren Ursachen fr die Hypoglykmie,
insbesondere auch nach protrahierten Hypoglyk-

Diabetische Ketoazidose oder gastrointestinale Infekte; >30 %), gefolgt von


Behandlungsfehlern (unzureichende Steigerung der
Die Diabeteskomplikation mit der hchsten Leta- Insulintherapie bei erhhtem Bedarf, irrtmliches
litt ist die diabetische Ketoazidose, die etwa 0,5 bis Absetzen der Insulintherapie, Unterbrechung der
1,6 % aller Krankenhausaufnahmen ausmacht. Bei Insulinzufuhr bei der Pumpentherapie; 25 %). Ne-
diabetischen Patienten besteht eine Inzidenz von ben endokrin/metabolischen Ursachen (5 %) und im
etwa 500 Episoden auf 100 000 Patienten. Die Mor- Rahmen einer Pankreatitis (5 %) spielen insbesonde-
talitt betrgt 5 bis 10 % aller diabetesassoziierten re Medikamente und Alkohol eine besondere Rolle
Todesflle. (10 %). Bedeutsam ist, dass sich die diabetische Ke-
toazidose als Manifestationskoma eines bis dato un-
bekannten Typ-1-Diabetes uern kann.
I Pathogenese
Die in der Regel vorliegenden schweren Begleiter-
Auslser sind berwiegend schwere Begleiterkran- krankungen fhren zu einem relativen berwiegen
kungen (Hyperthyreose, Operationen, fieberhafte insulinantagonistischer Hormone (Wachstums-
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.63 Klinik der diabetischen Ketoazidose

Klinische Zeichen Ursache

Polyurie, Polydipsie osmotische Diurese

Gewichtsverlust, Schwche Diurese, Katabolie

belkeit Ketose

Abdominalbeschwerden* K+-Depletion (?)


Flssigkeitsverlust

Muskelkrmpfe K+- und Na+-Depletion

Dehydratation osmotische Diurese

Gastroparese K+-Depletion, Azidose

warme, gertete Haut Vasodilatation

Hypotonie, Tachykardie Dehydratation, Azidose

Somnolenz, Koma Hyperosmolaritt

acetonischer Foetor ex ore Anstieg von Acetoacetat

* Hufig schwierige DD zwischen Pseudoperitonitis diabetica und akutem Abdomen. Erstere korreliert mit dem Schweregrad der
Azidose

hormon, Steroide, Katecholamine, Glukagon), die I Klinik und Diagnostik


ber einen relativen Insulinmangel die typischen
Folgen Hyperglykmie, Ketose und Dehydrierung Die beweisenden diagnostischen Kriterien fr
bewirken. Die Hyperglykmie entsteht dabei pri- das Vorliegen einer diabetischen Ketoazidose sind
mr durch die hepatische Glucoseproduktion. Der (Tab. 1.63):
absolute Insulinmangel und die dadurch vermin- Blutzucker > 350 mg/dl (19,4 mmol/l),
derte Antilipolyse fhrt zu einer vermehrten Pro- pH < 7,35,
duktion von freien Fettsuren und nachfolgend von erniedrigtes HCO3-,
Ketonkrpern. Die Dehydrierung ist eine Folge der hohe Anionenlcke,
osmotischen Diurese (Hyperglykmie) und des zu- positiver Nachweise von Plasma-Ketonen.
stzlichen Verlustes von Natrium im Rahmen des
Insulinmangels. Durch die Azidose werden die Hy- Neben diesen Parametern mssen bei der Initialdi-
perventilation, Hyperkalimie und Hypotension be- agnostik die Elektrolyte im Serum, Blutbild (nahezu
wirkt. immer Leukozytose!), Urin, EKG und Rntgen-Tho-
rax kontrolliert werden.

I Therapie
Therapie

Eigen- und Fremdanamnese (Vorerkrankung,


Die Therapie muss rasch und zielgerichtet erfol- Therapie, Auslser),
gen. Die wesentliche Bedrohung des Patienten be- orientierende Untersuchung,
steht in der Hyperosmolaritt, der metabolischen BZ-Schnelltest,
Azidose und der Dehydratation. Daher steht an Ketostix,
erster Stelle aller Manahmen der Ausgleich des grovolumiger venser Zugang und Infusion
Flssigkeitsdefizits, gefolgt von der Blutzucker- von physiologischer NaCI-Lsung (13 Liter; Ca-
senkung, Ausgleich des Elektrolytdefizits, Behand- ve: Herzinsuffizienz!; Tab. 1.65),
lung der metabolischen Azidose und Stabilisierung rascher Transport in die Klinik,
der Kreislauffunktion.
1. Obligate Erstmanahmen

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1.8 Diabetes mellitus

bei sicherer Diagnose ggf. 1020 IE Normal-In- tung, die Prinzipien sind in Tab. 1.66 enthalten.
sulin i. v. Wesentlich ist hier, dass Kaliumverluste unter
2. Unmittelbar nach der Klinikeinlieferung muss der Therapie antizipiert werden, zum einen als
dann die Volumensubstitution gezielt erfolgen: renaler Verlust, zum anderen ber den intrazel-
zu Beginn ca. 1000 ml physiologische NaCl ber lulren Shift.
ca. 1 h, Eine Indikation zur Phosphatsubstitution be-
dann Rehydrierung nach ZVD (Tab. 1.64) steht bei Serumwerten von < 1,5 mg/dl, initi-
3. Insulinsubstitution al kann dies mit 510 mmol/l mit Kalium-Phos-
Die Insulinsubstitution erfolgt ausschlie- phatfertiglsung erfolgen.
lich mit Alt-Insulin und hier bevorzugt i. v. Ei- 5. Bikarbonatgabe
ne subkutane Gabe ist obsolet (zunchst wegen Die Bikarbonatgabe in der Therapie des Coma dia-
der schlechten Resorption bei der Dehydrierung, beticum ist sehr umstritten; sie sollte erst bei pH-
nach der Rehydrierung erfolgt die Resorption Werten von < 7,0 bis 7,1 durchgefhrt werden Die
dann unkontrolliert rapide). Gefahren sind vor allem eine Linksverschiebung
Die kontinuierliche i. v. Insulinapplikation be- der Hmoglobin-O2-Dissoziationskurve, eine Hy-
ginnt mit einer Bolusgabe von 810 IE (ca. 0,1 IE/ pokalimie und ein Abfall des Liquor-pH. Die Subs-
kg KG) gefolgt von 410 IE ber Perfusor. titution erfolgt bei den genannten pH-Werten
Die Anpassung erfolgt je nach Wert, der Ziel- nach folgender Formel: Bikarbonat in ml = BE u
blutzucker liegt bei 250 mg/dl (14 mmol/l) in 0,3 kg Krpergewicht; davon 1e ber 23 h i. v., bis
den ersten 24 h. Hierzu kann eine Glucosezu- pH > 7,2.
fuhr mit 10 %iger Glucose (500 ml + 10 ml KCl 6. Begleitende Manahmen
ber 4 h) erfolgen. Eine rasche Senkung un- Die Suche nach und die Behandlung von ausl-
ter einen Wert von etwa 250 mg/dl (14 mmol/l) senden Ursachen.
ist mit der groen Gefahr des Hirndems (Dys- Antibiose beim geringsten Verdacht auf eine In-
quilibrationssyndrom, Tab 1.65) verbunden; fektion als Ursache.
die optimale Abnahmerate liegt bei etwa 50 mg/ Heparinisierung vor allem bei lteren Patien-
dl (ca. 3 mmol/l). ten.
4. Elektrolytsubstitution Eine ZVD-Kontrolle muss stndlich erfolgen.
Hinsichtlich der Elektrolytsubstitution ist die
kontrollierte Kaliumgabe von grter Bedeu-

Tabelle 1.64 Volumensubstitution zur Therapie der diabetischen Ketoazidose

ZVD Infusionsmenge NaCI (I/h)

<3 1
36 0,51
68 0,5
812 0,25
>12 0

Cave:
Volumengabe in den ersten 12 Stunden maximal 10% des KG
bei persistierender Hypotonie Plasmaexpander
bei Na+ >150 mmol/l oder ausgeprgter Hyperosmolalitt (>320 mosmol/kg) Wechsel auf halbisotone 0,45%
Kochsalzlsung

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.65 Komplikationen bei der Therapie des hyperglykmischen diabetischen Komas

Symptom bedingt durch

Hirndem zu rasches Absenken der Osmolalitt


Bikarbonatberdosierung

Hypernatrimie exzessive Zufuhr von NaCl (insb. bei gestrter Nierenfunktion)

Hypoglykmie Insulinberschuss

Azidose Bikarbonatberdosierung

Hypokalimie zu schnelle Insulinzufuhr


zu geringer Kaliumersatz

Phosphatdepletion gestrte Nierenfunktion


fehlender Phosphatausgleich

Hypokalzmie zu hohe Phosphatzufuhr

mechanische Ventilation Azidose bei fehlender Hyperventilation

Thrombose fehlende Gabe von Heparin

Tabelle 1.66 Kaliumsubstitution bei der Therapie der diabetischen Ketoazidose

Serum-Kalium bei pH > 7,2 bei pH < 7,2


mmol/l mmol/h mmol/h

>6,0 0 0

5,05,9 10 20

4,04,9 1020 2030

3,03,9 2030 3040

2,02,9 3040 4060

Tabelle 1.67 Laborkonstellation bei diabetischer Ketoazidose und hyperosmolarem Coma diabeticum

Laborkriterien Ketoazidose hyperosmolares Koma

Serumglucose (mg/dl) > 250 > 600


(mmol/l) > 14 > 33

pH arteriell < 7,3 > 7,3

HCO3 < 15 > 20

Harnstoff N (mmol/l) > 14 > 17

Osmolalitt (mosmol/kg) < 320 > 330

Ketonkrper um Urin positiv (>+3) negativ oder gering

Anionenlcke > 12 < 12

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1.8 Diabetes mellitus

Hyperosmolares diabetisches Koma Medikation zu denken, die ber eine Verschlechte-


rung der Insulinresistenz den relativen Insulinman-
Das hyperosmolare Koma entspricht der diabe- gel verstrkt und hierdurch zur Komasituation fhrt;
tischen Ketoazidose beim lteren Patienten mit Typ- dies sind in erster Linie Glucocorticoide, Thiazid-Di-
2-Diabetes, bei dem noch eine Insulinsekretion vor- uretika, selten Diphenylhydantoine.
liegt. Aufgrund des relativen Insulinmangels und
der damit noch supprimierten Lipolyse entsteht kei- I Klinik und Diagnostik
ne Ketoazidose
Die Blutzuckerwerte sind im Rahmen eines hy-
I Pathogenese perosmolaren diabetischen Komas typischerwei-
se hher als bei der diabetischen Ketoazidose und
Wesentliche Ursachen dieser Notfallproblematik liegen meist deutlich oberhalb von 500 mg/dl (28
sind schwere Begleiterkrankungen (in erster Linie mmol/l).
Infektionen, Gastroenteritiden), welche mit einem Plasmaketone sind negativ, die Dehydratation ist
gestrten Durstempfinden des lteren Patienten dagegen bei diesen Patienten hufig strker ausge-
einhergehen. Auch Operationen sind typische Aus- prgt.
lser dieser Problematik. Darber hinaus ist an eine

I Therapie

Therapie
Simultan mit der Insulingabe muss ebenfalls
Die Therapierichtlinien entsprechen denen der Kalium substituiert werden! Richtwerte siehe
diabetischen Ketoazidose, eine Bikarbonatgabe Tab. 1.66.
kommt hier aufgrund des kaum vernderten Blut-
pH nicht infrage.

Diabetische Nephropathie Glykosylierung. Mikroaneurysmen und Mikroblu-


tungen fhren zu Netzhautdem und intraretinalen
Siehe Kap. 5.6 Diabetische Nephropathie. Blutungen (harte Exsudate) sowie fokalen Kapillar-
verschlssen (weiche Exsudate). Hieraus resultiert
eine retinale Hypoxie, die Stimulus fr die Bildung
Diabetische Retinopathie
und Freisetzung angiogenetischer Faktoren ist. Dies
Die Retinopathie ist eine langsam progrediente wiederum bedingt eine epiretinale Gefprolife-
Komplikation, die bei den meisten Patienten mit Di- ration, schlielich Glaskrperblutungen und wei-
abetes mellitus auftritt. Nach etwa 20 Jahren Dia- tere Gefproliferationen. Letztendlich kommt es
betesdauer haben mehr als 80 % der Patienten mit zu einer Netzhauttraktion und Traktionsablatio mit
einem Typ-1-Diabetes Zeichen einer Augenbeteili- dem groen Risiko des Sekundrglaukoms und der
gung; dies gilt auch fr etwa die Hlfte der Patienten Erblindung. Wichtigster Ko-Faktor ist die arterielle
mit einem Typ-2-Diabetes nach ca. 15 Jahren. Hypertonie, insbesondere bei Patienten mit einem
Bei vielen Patienten bleibt die Erkrankung im Sta- Typ-2-Diabetes. Dabei scheint der systolische Blut-
dium der Hintergrundretinopathie stehen, aber et- druck ein Risikofaktor fr die Entstehung, der dias-
wa die Hlfte der Patienten mit einem Typ-1-Dia- tolische Druck fr die Progression der Retinopathie
betes weist nach 30 Jahren Krankheitsverlauf eine zu sein.
proliferative Retinopathie auf, dies ist auch bei bis Die Stadieneinteilung kann dabei wie folgt vor-
zu 30 % der Patienten mit einem Typ-2-Diabetes der genommen werden:
Fall. Nichtproliferativ
mild (Mikroaneurysmen),
I Pathogenese und Stadieneinteilung mig (Mikroaneurysmen, einzelne intrareti-
nale Blutungen, perlschnurartige Venen).
Ausgangspunkt der Entwicklung einer diabetischen schwer (zahlreiche Mikroaneurysmen und in-
Retinopathie sind Kapillarvernderungen mit all- traretinale Blutungen in 4 Quadranten oder
mhlich zunehmender Endothelzellproliferation perlschnurartige Venen in 2 Quadranten oder
und Degeneration. Diese Kapillarvernderungen intraretinale mikrovaskulre Anomalien in
sind mglicherweise Ausdruck einer vermehrten 1 Quadrant).
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Proliferativ
Papillenproliferation.
papillenferne Proliferation,
prretinale Blutung,
traktionsbedingte Netzhautablsung.

I Prophylaxe und Therapie


Therapie

Krperliche Anstrengungen sind zu vermeiden,


Entscheidend fr den Verlauf sind regelmige ebenso Kopf-Tieflagen.
und standardisierte Kontrolluntersuchungen. Von entscheidender Bedeutung ist eine Blut-
Eine optimale Stoffwechsellage ist unbedingt druckreduktion unter Werte von 135/80.
anzustreben. Beim Vorliegen einer prprolifera- Therapeutisch kommen die Laserkoagulation
tiven und/oder proliferativen Retinopathie muss und ggf. die Vitrektomie infrage.
der Zielblutzucker auf 150 mg/dl erhht wer- Die medikamentsen Manahmen sind in ihrer
den; dies dient der Vermeidung von Hypoglyk- Wirkung zweifelhaft, dies betrifft insbesondere
mien und damit der in diesem Rahmen auftre- die Gabe von Calcium-Dobesilat. Ggf. kann bei
tenden Hmorrhagien. Eine Herabsetzung des Fehlen von schweren Kontraindikationen Ace-
Zielblutzuckers ist spter eventuell mglich, tylsalicylsure in einer Dosis von 100 mg gege-
wenn die retinalen Blutungen rcklufig sind. ben werden.

Diabetische Neuropathie Die autonome Neuropathie liegt bei ca. 20 % der


diabetischen Patienten vor, auch dies korreliert mit
Die diabetische Neuropathie war lange Zeit ein kli- Lebensalter und Diabetesdauer sowie hier auch mit
nisch unterschtztes Problem des Diabetes; mit zu- der Mikroangiopathie. Bei einer manifesten peri-
nehmender Anzahl der Patienten, insbesondere mit pheren Neuropathie liegt in 30 bis 50 % der Flle ei-
einer schmerzhaften peripheren Neuropathie, einer ne autonome Neuropathie vor. Klinisch wichtig ist
autonomen Neuropathie und nachfolgender kardio- hier, dass eine Diskordanz zwischen Retinopathie/
vaskulrer Gefhrdung, tritt dieses Problem nun zu- Nephropathie und Neuropathie bestehen kann.
nehmend in den Vordergrund (Tab. 1.68). Unterschiedliche pathogenetische Konzepte
Bei etwa 50 % der Diabetiker besteht nach 25 Jah- werden diskutiert; dies sind in erster Linie Strun-
ren Diabetesdauer eine symptomatische periphe- gen des Polyol- und Myoinosit-Stoffwechsels, Re-
re Neuropathie; die Diabetesgenese besitzt keinen duktion der Na/K-ATPase, endoneurale mikrovas-
Einfluss, wohl aber besteht eine enge Abhngigkeit kulre Defizite mit konsekutiver Ischmie, Bildung
von Alter, Diabetesdauer und Qualitt der Einstel- freier Sauerstoffradikale, neurotrophe Strungen
lung. (IGF-I, NGF), Defekte des axonalen Transportes und

Tabelle 1.68 Klassifikation der Neuropathie bei Diabetes mellitus

1. Symmetrische Polyneuropathie
sensible oder sensomotorische Polyneuropathie
akute oder subakute motorische Neuropathie
autonome Neuropathie
kardiovaskulr
respiratorisch
gastrointestinal
urogenital
trophisch
2. Fokale und multifokale Neuropathien
kraniale Neuropathie
Mononeuropathie des Stammes und der Extremitten (Synonyme: trunkale Mononeuropathie,
Radikulopathie)
proximale motorische Neuropathie (Synonym: diabetische Amyotrophie)

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1.8 Diabetes mellitus

schlielich die nichtenzymatische Glykosylierung Klinisch ist es von groer Bedeutung, dass hier
von neuronalen Struktur- und Transportproteinen. eine sehr sorgfltige neurologische Anamnese und
Untersuchung durchgefhrt wird; erhoben wer-
den Vibrationsempfinden (graduierte Stimmga-
Periphere sensomotorische Neuropathie
bel), Warm- und Kalt-Empfinden, Druckempfinden
Bei der peripheren sensomotorischen Neuropathie (Monofilament) und ggf. differenzialdiagnostisch
sind zunchst berwiegend lange Nervenfasern be- die Nervenleitgeschwindigkeit, EMG und evozierte
troffen, sodass die Beschwerden typischerweise pe- Potenziale.
ripher beginnen. Differenzialdiagnostisch muss unbedingt an an-
Die Patienten klagen ber brennende und schmer- dere Ursachen einer Neuropathie, in erster Linie Al-
zende Sensationen (Kribbeln, Ameisenlaufen), die koholabusus, medikaments bedingte Neuropa-
symmetrisch (sockenfrmig) von distal aufsteigend thien und auch Paraneoplasien sowie Vaskulitiden
beginnen. gedacht werden.

I Therapie

Therapie
kmpfung der nchtlichen Schmerzen ist Carb-
Bei der Therapie der peripheren Neuropathie steht amazepin in einer Dosis von 13 u 200 mg. Auch
zunchst die optimale Diabetestherapie (intensi- Antikonvulsiva, wie beispielsweise Gabapentin
vierte Insulintherapie) im Vordergrund. (6001800 mg/d) oder Pregabalin (150600 mg/d)
Eine kausale Therapie steht nicht zur Verf- knnen mit Erfolg bei sensorischen Strungen ein-
gung. Die Gabe von -Liponsure; wird kontro- gesetzt werden.
vers diskutiert und nicht von den aktuellen Leit- Ergnzend knnen neben klassischen periphe-
linien empfohlen. ren Analgetika zur Lokaltherapie capsaicin- oder
Insbesondere bei abendlichen oder nchtlichen lidocainhaltige Salben angewandt werden
Schmerzen empfiehlt sich die Gabe von trizykli- Als nichtpharmakologischer Ansatz kann die
schen Antidepressiva mit antinozeptiver Wirkung TENS-Methode (transcutaneous electrical nerve
(z. B. Amitriptylin in einer Dosis von 25 bis maxi- stimulation) oder Akupunktur erwogen werden.
mal 75 mg abends). Ebenfalls gut geeignet zur Be-

Kardiale autonome Neuropathie Neben einer sorgfltigen internistisch-kardiologi-


schen Diagnostik sind insbesondere kardiovaskul-
Fr die Mortalitt diabetischer Patienten ist die Pr- re Reflextests wichtig (Ewing-Batterie). Hier werden
valenz der autonomen und hier insbesondere der Herzfrequenz, Variation, Blutdruck unter Valsal-
kardialen Neuropathie von grter Bedeutung. Die va-Versuch und Orthostasetests sowie die Herzfre-
berlebensrate nimmt bei Vorliegen einer auto- quenzvernderung beim Aufstehen als Minimalpro-
nomen Neuropathie drastisch ab. gramm berprft. Therapie

Die therapeutischen Mglichkeiten sind hier besondere auch bei operativen Eingriffen, besteht
eher begrenzt; neben der Optimierung der Diabe- nur die Mglichkeit der Behandlung einer Ortho-
testherapie, der engmaschigen berwachung, ins- stasesymptomatik.

Tabelle 1.69 Symptome der diabetischen kardialen Gastrointestinale Neuropathie


Neuropathie
Subjektiv beeintrchtigend und fr die Blutzucker-
Ruhetachykardie
einstellung extrem problematisch ist das Vorliegen
Abnahme der Herzfrequenzvariabilitt
einer gastrointestinalen Neuropathie.
schmerzlose(r) Koronarischmie / Herzinfarkt
Diagnostisch steht hier in erster Linie die Erfas-
Orthostatische Dysregulation
sung der gestrten Magenentleerung im Vorder-
QT-Verlngerung
grund; dies kann durch Ultraschallverfahren, Szin-
(maligne) Arrhythmien
tigraphie einer nuklidmarkierten Mahlzeit oder den
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.70 Symptome der diabetischen gastrointestinalen Neuropathie

belkeit und Erbrechen (besonders nach Mahlzeiten und als morgendliches Erbrechen)
anhaltendes Vllegefhl
Obstipation
Diarrh (berwiegend nchtlich)

o BZ-Abfall nach Mahlzeit bei verzgerter Magenentleerung

fr ein Screening bestens geeigneten Oktansure-


Atemtest geschehen.
Grundstzlich muss differenzialdiagnostisch na-
trlich beim Vorliegen einer Obstipation und/oder
Diarrh auch an andere, insbesondere neoplastische
Prozesse des Kolons gedacht werden.

I Therapie
Therapie

Bei Vorliegen einer Diarrh kann symptoma-


Therapeutisch steht neben der Optimierung der tisch mit Loperamid behandelt werden, daneben
Diabetestherapie beim Vorliegen einer Gastropa- wird ein Therapieversuch mit Doxycyclin ber 14
rese die Gabe Metoclopramid (34 u 10 mg) oder Tage empfohlen. Bei therapierefraktrem Verhal-
Domperidon (34 u 30 mg) im Vordergrund. Zu- ten Versuch mit Clonidin.
stzlich: Erythromycin. Bei Obstipation gibt man Lactulose und die o. g.
Prokinetika.

Urogenitale Neuropathie Harnwegsinfekte, zum anderen kommt es zu einer


subjektiv sehr beeintrchtigenden erektilen Dys-
Die Symptome der urogenitalen Neuropathie funktion (bei etwa 50 % der Diabetiker ber 50 Jah-
(Tab. 1.71) sind fr den Patienten sehr beeintrch- ren).
tigend; zum einen resultieren hieraus vermehrte

I Therapie
Therapie

(Schwellkrperautoinjektionstherapie) sehr er-


Optimierung der Diabetestherapie. folgreich. Sie besteht in einer Injektion von Al-
Vermeidung der Gabe von Medikamenten mit pharezeptorblockern oder Prostaglandinen in
spezifischen Nebenwirkungen (Beta-Blocker, die Corpora cavernosa. Der Einsatz von PDE5-
Antidepressiva, Sedativa). Hemmer (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil)
Begleitende Therapie durch den Urologen (Dif- kann, unter strenger Beachtung der Kontraindi-
ferenzierung zwischen neurogener und angio- kationen, hilfreich sein.
gener Ursache). Hier ist z. B. die SKAT-Methode

Diabetisches Fusyndrom I Pathogenese

Das diabetische Fusyndrom ist bei ber 30 000 Pathogenetisch steht in zwei Drittel der Flle die di-
Amputationen pro Jahr und rund 40 % der Diabetes- abetische Neuropathie im Vordergrund. In ca. 15 % ist
bedingten Liegezeiten eine soziokonomisch be- ausschlielich eine pAVK, in 25 % eine Kombination
deutsame Komplikation. von Neuro- und Angiopathie nachweisbar. Die Ent-
stehung eines Ulkus, ausgelst durch eine Neuropa-
thie, ist als Resultat des Verlustes der Schmerzwahr-
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1.8 Diabetes mellitus

Tabelle 1.71 Symptome der diabetischen urogenitalen Neuropathie

Blase: verzgerter Miktionsbeginn, Restharnbildung

Harnwege: vermehrte Infektionen, erektile Dysfunktion, retrograde Ejakulation

Niere: hufige Pyelonephritiden, Harnstau

Differenzialdiagnose der erektilen Dysfunktion

neurogen psychogen

Beginn der Erektionsschwche langsam zunehmend akut

morgendliche Spontanerektion nicht vorhanden vorhanden

Libido vorhanden reduziert

nehmung mit nachfolgender, unbemerkter (Mikro-) perkeratosen auf. Im Gegensatz zur peripheren ar-
Traumatisierung, einer Sudomotorenparese (mit Bil- teriellen Verschlusskrankheit, der wichtigsten Dif-
dung von Rhagaden und Hyperkeratosen) und funk- ferenzialdiagnose, ist der Fu warm, hat ein rosiges
tioneller Mikrozirkulationsstrung (Erffnung ar- Hautkolorit, die Fupulse sind tastbar und die Ve-
teriovenser Shunts) anzusehen. Zustzlich fhren nen gut gefllt.
die Strungen der motorischen Nerven und der da- Die Klassifikation zur Festlegung des diagnosti-
raus sich entwickelnden Fudeformierungen (Kral- schen und therapeutischen Procedere, sowie der
lenzehen) zu einer plantaren Druckumverteilung Prognose erfolgt gem der Einteilung nach Wag-
mit Aufbau unphysiologisch hoher Drcke unter ner/Armstrong (Tab. 1.72).
dem Metatarsale I und dem Fersenbereich, die ty- Diagnostisch sind eine grndliche neurologische
pische Prdilektionsstellen fr das diabetische Fu- Abklrung, nach Mglichkeit eine Fudruckpunkt-
syndrom darstellen. messung (Pedobarographie) und weitere bildge-
bende Verfahren notwendig: z. B. Rntgenaufnah-
I Klinik und Diagnostik men des Fues in zwei Ebenen, die Durchfhrung
einer Knochenszintigraphie und fakultativ ein MRT
Das typische diabetische Ulkus ist bereits nur durch (sowohl zur Erfassung des Ausmaes einer Weich-
seinen ueren Aspekt von Lsionen anderer Gene- teilbeteiligung wie auch einer Osteomyelitis). Beim
se abgrenzbar. Es ist hufig durch einen kleinen u- Verdacht auf eine Angiopathie muss eine arterielle
eren Defekt mit erheblich grerer Wundhhle DSA mit Darstellung der Fugefe erfolgen. Beim
unter intakter Haut gekennzeichnet; dabei ist es fast Sonderfall des Charcot-Fues (der diabetischen
kreisrund, scharf demarkiert und hufig von einem Osteoarthopathie neuropathischer Genese) sollte
hyperkeratotischen Wall begrenzt. Die Haut des generell ein MRT des Fues durchgefhrt werden.
Fues ist aufgrund der autonomen Neuropathie sehr
trocken, weist hufig Rhagaden und erhebliche Hy-

Tabelle 1.72 Klassifikation des diabetischen Fues nach Wagner/Armstrong

Wagner 0 1 2 3 4 5
Armstrong

A pr- oder ober- Wunde bis zu Wunde bis Nekrose von Nekrose
postulzerative flchliche Muskel, Sehne zur Ebene von Futeilen oder
Lsion Wunde oder Kapsel Knochen oder Gangrn des
Gelenk gesamten
Fues

B mit Infektion

C mit Ischmie

D mit Infektion und Ischmie

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

I Therapie se Verbnde sollten allerdings nicht okklusiv ange-


Therapie

Generell ist hier die Behandlung in spezialisierten wendet werden; daher wird das Verbandsmaterial
ambulanten oder stationren Einrichtungen (ab auf Wundgre zurechtgeschnitten und der Ver-
Stadium 2b) zu fordern. bandswechsel muss tglich mit Kontrolle der
1. Die Basis der therapeutischen Bemhungen Wunde und des Infektionsstatus erfolgen.
ist die konsequente Druckentlastung der Lsion, Beim Verdacht auf stenosierende Gefvern-
entweder durch eine Immobilisierung des Patien- derungen mssen frhzeitig gefrekonstruktive
ten oder konsequentes Tragen eines Entlastungs- Manahmen (PTA, Bypass) eingeleitet werden. Die
schuhes. Therapie erfolgt hier analog den im Kapitel Angio-
2. Nahezu immer ist eine systemische (mg- logie geschilderten Verfahren.
lichst orale) antibiotische Therapie indiziert, die Falls eine Amputation unumgnglich ist, sollte
vor allem die folgenden Kriterien erfllen muss: sie durch einen spezialisierten Chirurgen in Form
Knochen- und Weichteilgngigkeit. einer selektiven Minor-Amputation (z. B. Strahl-
prventiv bei Mischbesiedlung, hufig Staphylo- resektion) durchgefhrt werden. Nach Abschluss
coccus aureus, der Heilungsphase, die zum Teil ber mehrere Mo-
effektiv auch bei anaeroben Keimen. nate dauern kann, muss eine konsequente Ver-
sorgung mit orthopdischem, druckentlastendem
Bewhrt hat sich hier vor allem die Kombination Schuhwerk durchgefhrt werden.
eines Gyrasehemmers mit Clindamycin.
Beim Vorliegen eines septischen Krankheitsbil- I Prophylaxe
des kommen in erster Linie Cephalosporine der 2.
Generation, Clindamycin plus Metronidazol zum Von entscheidender Bedeutung aber, und dies ha-
Einsatz. ben die Daten der DCCT sehr eindrcklich gezeigt,
3. Die lokale Therapie erfolgt in zwei Phasen: ist die frhzeitige Implementierung einer inten-
In der Akutphase entscheidend ist ein grnd- sivierten Insulintherapie bei diesen Patienten zur
liches Dbridement. Dabei sollten Nekrosen tan- Vermeidung aller dieser sehr beeintrchtigenden
gential abgetragen und der Wundrand angefrischt und die Lebenserwartung reduzierenden Kompli-
werden. Zur weiteren Reinigung wird mit Rin- kationen.
ger-Lsung oder milden Antiseptika ausreichend Bei langem Diabetesverlauf muss regelmig
gesplt, abschlieend wird die Wunde mit einer (mindestens einmal jhrlich) eine Untersuchung
Gaze abgedeckt. Auf Salben, okklusive Verbnde der Patienten hinsichtlich aller genannten Organ-
oder Desinfektion sollte verzichtet werden. komplikationen gezielt klinisch und apparativ er-
In einem zweiten Schritt erfolgt die Granulati- folgen.
onsfrderung, neben einer ausreichenden Su- In der Sekundrprvention ist neben der regel-
berung und Splung mssen insbesondere hy- migen Inspektion (mind. alle 3 Monate), geeig-
perkeratotische Wundrnder abgetragen werden. netes orthopdisches Schuhwerk, regelmige
Gegebenenfalls knnen in dieser Phase Hydrokol- und fachgerechte podologische Manahmen so-
loide oder Hyaluronsure eingesetzt werden. Die- wie die Schulung aller Beteiligten notwendig.

1.9 Porphyrie 11111111111111111111111111111111111111111111 I Pathogenese

H. Lehnert Die Hm-Biosynthese findet grundstzlich in jeder


menschlichen Zelle statt; etwa 8090 % des Hms
wird in erythroiden Zellen produziert, berwiegend
I Definition
fr die Bildung von Hmoglobin. Das restliche Hm
Porphyrien sind Stoffwechselerkrankungen, bei de- wird in der Leber hergestellt, berwiegend hier-
nen die Aktivitt der Enzyme der Hm-Biosynthe- bei fr die Synthese unterschiedlicher Cytochro-
se gestrt ist, was zu einer vermehrten Produktion me. Grundstzlich findet die Hm-Biosynthese im
von Porphyrinen oder Porphyrinvorstufen fhrt, die ersten Schritt im Mitochondrium, im nchsten im
dann im Gewebe akkumulieren und vermehrt im Zytosol und in den letzten Schritten wieder im Mi-
Urin bzw. Stuhl ausgeschieden werden. tochondrium statt. Das erste Enzym der Hm-Bil-
dung (Abb. 1.15), die G-Aminolvulinsure-Synthase
(ALAS), katalysiert die Bildung von G-Aminolvulin-
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1.9 Porphyrie

Abb. 1.15 Hm-Biosynthese und


Glycin + Succinyl-CoA Enzymdefekte bei den verschiedenen
Aminolvulinsure-
Synthase Porphyrien.

Aminolvulinsure

Aminolvulinsure- Aminolvulinsure-
Dehydratase-Defizienz Dehydratase

Porphobilinogen
Porphobilinogen-
Akute intermittierende Deaminase
Porphyrie

Hydroxymethylbilan
Uroporphyrinogen-
Kongenitale erythro- III-Synthetase
poetische Porphyrie
Uroporphyrinogen III

Uroporphyrinogen-
Prophyria cutanea
Decarboxylase
tarda
Koproporphyrinogen III
Koproporphyrinogen-
Hereditre
Oxidase
Koproporphyrie

Protoporphyrinogen IX
Protoporphyrinogen-
Porphyria
Oxidase
variegata

Protoporphyrin IX
Erythropoetische Fe Ferrochelatase
Protoporphyrie
Hm

Porphyrie Hm-Biosynthese Enzym

sure (ALA) aus Glycin und Succinyl-Coenzym-A. Es bestehen Genotyp-Phnotyp-Korrelationen so-


Anschlieend wird ber weitere sechs Enzyme Pro- wohl bei akuten wie auch bei chronischen Porphyri-
toporphyrin 9 gebildet, und schlielich katalysiert en, die Penetranz variiert erheblich, was auf die Be-
in einem letzten Schritt die Ferrochelatase die Che- deutung von weiteren modifizierenden Genen und
latbildung von Eisen. Umweltfaktoren hinweist. Die Tatsache, dass ein
Die Biosynthese wird ber zwei gewebsspezifi- normales Allel fr die Enzymfunktion ausreicht, be-
sche Isoenzyme der ALAS reguliert; in der Leber un- deutet daher auch, dass weitere Bedingungen (er-
terdrckt im Sinne eines Feedback-Mechanismus worbene) eine Rolle spielen mssen.
Hm die Bildung von ALAS dies kann damit auch
in der Behandlung der akuten Attacke eingesetzt
I Einteilung
werden. Zahlreiche Substanzen (Medikamente, Al-
kohol) knnen eine akute Attacke provozieren. Es bestehen zahlreiche Einteilungen fr die Klassi-
Porphyrien werden berwiegend autosomaldo- fikation von Porphyrien; eine gebruchliche ist die
minant und mit inkompletter Penetranz vererbt. Einteilung in hepatische und erythropoetische Por-
Zahlreiche Gene, die fr die jeweiligen Enzyme ko- phyrien (Tab. 1.73).
dieren, sind beschrieben und weit ber hundert Aus klinischer Sicht knnen die Prophyrien da-
Mutationen identifiziert worden. Die meisten Muta- rber hinaus in akute und chronische Erkrankungen
tionen fhren zu einem Funktionsverlust eines spe- eingeteilt werden. Weiterhin bestehen sekund-
zifischen Proteins, wobei allerdings die Enzymakti- re (erworbene, asymptomatische) Porphyrinstoff-
vitt, die von einem normalen Allel kodiert wird, fr wechselstrungen:
die unter physiologischen Bedingungen notwendige sekundre Koproporphyrinurien (bei Intoxikatio-
Hmsynthese ausreicht. nen, Lebererkrankungen, Erkrankungen des Blut-
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.73 Einteilung in hepatische und erythropoetische Porphyrien

hepatische Porphyrien erythropoetische Porphyrien

akute intermittierende Porphyrie erythropoetische Porphyrie (Morbus Gnther)


Porphyria cutanea tarda erythropoetische Protoporphyrie
Porphyria variegata
hereditre Koproporphyrie
Aminolvulinsure-Dehydratase-Defizienz

bildes, Infektionen, Diabetes, Stoffwechselstrun- Bedeutsamstes Krankheitsbild ist die akute inter-
gen oder auch Malignomen sowie medikaments mittierende Porphyrie (AIP), die im Folgenden de-
bedingt, z. B. durch Analgetika, Hypnotika, Sulfo- taillierter besprochen wird. Hier resultiert als Aus-
nylharnstoffe, Antibiotika, Sexualhormone, ferner druck des genannten Enzymdefektes insbesondere
Schwangerschaft und Hungerzustand), eine erhhte Aktivitt der ALAS in der Leber.
sekundre Protoporphyrinmien (z. B. Bleiintoxi- Zahlreiche Auslser der AIP sind beschrieben; die
kationen, Alkohol, Anmien, Isoniazidtherapie). bekannten sind hier Hungerzustnde und Alkoho-
lismus sowie zahlreiche Medikamente (siehe Rote
Liste). Besonders zu nennen sind Barbiturate, Chlo-
I Epidemiologie
roquin, Clonidin, Diazepam, Ergotamin-Prparate,
Abgesehen von der Porphyria cutanea tarda mit ei- Halothan, Hydralazin, Methyldopa, Metoclopramid,
ner Prvalenz von 1020/100 000 Einwohner sind Phenytoin, Sexualhomone, Spironolacton, Sulfon-
die Porphyrien relativ seltene Krankheitsbilder, sie amide, Valproinsure. Eine ausfhrliche Liste der
haben jedoch eine groe differenzialdiagnostische auslsenden Medikamente ist auch ber folgende
Bedeutung. Allerdings muss von einer recht hohen Internetadressen zu erfahren:
Dunkelziffer ausgegangen werden. http://www.porphyria-europe.com
Die Prvalenz der akuten intermittierenden Por- http://www.uct.ac.za/depts/porphyria
phyrie liegt bei etwa 510/100 000, whrend bei der
kongenitalen erythropoetischen Porphyrie bislang
I Klinik
etwas weniger als 200 Flle beschrieben wurden.
Die Prvalenz der erythropoetischen Protopor- Das klinische Bild ist variabel, die Erkrankung ma-
phyrie wird auf etwa 1/100 000 geschtzt. nifestiert sich typischerweise im dritten Lebens-
jahrzehnt,
1.9.1 Akute hepatische Porphyrie Heterozygote hufig asymptomatisch, Sympto-
me nach exogenen Stimuli (Medikamente, Fasten,
Operation, Infektionen),
I Pathogenese
dauerhafter Abdominalschmerz, belkeit, Erbre-
Vier unterschiedliche Formen der akuten hepa- chen,
tischen Porphyrie sind bekannt und werden charak- Tachykardie, hypertensive Krise
terisiert durch einen unterschiedlichen Enzymde- Muskelschwche,
fekt der Hmbiosynthese (Abb. 1.15). Hierbei weist periphere Neuropathie (motorisch):
die Aminolvulinsure-Dehydratasedefizienz-Por- asymmetrisch,
phyrie einen autosomalrezessiven Enzymdefekt fokal,
der Aminolvulinsure-Dehydratase auf; bislang Hirnnervenbeteiligung,
sind sieben Mutationen im ALAD-Gen beschrieben. psychische Symptome:
Die akute intermittierende Porphyrie wird charak- Insomnie,
terisiert durch den Defekt der Porphobilinogen-D- Depression,
Aminase, der Vererbungsmodus ist autosomaldo- Halluzinationen.
minant; ber 200 Mutationen im PBGD-Gen sind Insgesamt sind Frauen drei- bis viermal hufiger
beschrieben. Die hereditre Koproporphyrie wird betroffen als Mnner.
ebenfalls autosomaldominant vererbt; zahlreiche
Mutationen im CPOX-Gen sind identifiziert. Schlie- I Diagnostik
lich ist noch die Porphyria variegata zu nennen, die
ebenfalls autosomaldominant vererbt wird; weit Nahezu immer kommt es zu Beginn der akuten At-
ber 100 Mutationen im PPOX-Gen sind beschrie- tacke zu einer deutlich erhhten Ausscheidung von
ben. ALA und Porphobilinogen im Urin. Auch die Serum-
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1.9 Porphyrie

konzentrationen von ALA, Porphobilinogen und mer dann durchgefhrt werden, wenn ein Gende-
Porphyrin knnen erhht sein. In schweren Fllen fekt in einer Familie gefunden wurde.
nimmt der Urin eine rtliche Farbe (Portwein) auf-
grund des hohen Gehaltes an Porphobilinogen an. I Differenzialdiagnostik
Im Urin knnen sich ebenfalls erhhte Spiegel der
Porphyrine finden. Whrend einer Remission kn- An alle Differenzialdiagnosen des akuten Abdomens
nen ber die Bestimmung von Porphobilinogen im (Ileus anderer Genese, Pankreatitis, Cholezystitis,
Urin nahezu 90 % der Patienten mit einer AIP ent- Tubargraviditt u. a.) ist zu denken.
deckt werden. Die Differenzialdiagnose der kardiovaskulren
Als Screening-Test wird der Watson-Schwartz- Symptome schliet die Hypertonie, Hyperthyreose
Test fr den Nachweis von Porphobilinogen im Urin und auch den Myokardinfarkt mit ein.
eingesetzt; dieser ist allerdings weder ausreichend Eine Panarteriitis nodosa ist ebenfalls differen-
sensitiv noch spezifisch. zialdiagnostisch auszuschlieen.
Enzymdefekt bei AIP-Heterozygotie in Erythrozy- Hinsichtlich der anderen akuten hepatischen Por-
ten nachweisbar (Porphobilinogen-Deaminase). phyrien finden sich bei der Porphyria variegata und
Obwohl die Genotypen der akuten Porphyrie sehr bei der hereditren Koproporphyrie hufig photo-
heterogen sind, sollte ein Mutationsscreening im- kutane Vernderungen.

I Therapie

Therapie
Im Vordergrund stehen in dieser Reihenfolge die Krzlich wurde mitgeteilt, dass die gemeinsame
folgenden Manahmen: Gabe von Zink-Protoporphyrin, ein Inhibitor der
1. Absetzen auslsender Noxen (Medikamente!). Hm-Oxygenase, mit Hm-Arginin zu einer ver-
2. Hoch dosierte i. v. Glucose-Infusionen von 400 lngerten Remission fhrt.
500 g/d ber 46 Tage (Glucose hemmt die ge- 5. Symptomatische Manahmen:
steigerte Aktivitt der ALAS). Schmerzbekmpfung mit Acetylsalicylsure,
3. Infusionen von Hm (Hm-Arginin) in einer Do- Paracetamol, Pethidin, ggf. Morphinderivate.
sis von etwa 4 mg pro kg KG i. v. ber 15 Minu- Zur Sedierung Promethazin.
ten an 34 aufeinander folgenden Tagen. Zur Hochdruckbehandlung Propranolol.
4. Bei schweren neurologischen Symptomen (ins- Bei ausgeprgter abdomineller Symptomatik
besondere aufsteigende Lhmungen) hoch do- mit Ileuszeichen ist die Gabe von Neostigmin
sierte Therapie mit Glucocorticoiden (begin- (0,251,0 mg i. v.) mglich.
nend mit etwa 1,5 mg/kg KG Prednisolon in Zur antibiotischen Therapie knnen Tetrazykli-
absteigender Dosierung ber 68 Tage). ne eingesetzt werden.

I Verlauf und Prognose 1.9.2 Chronisch hepatische Porphyrie

Eine Dauerprophylaxe der Patienten mit dem Ziel Die chronisch hepatische Porphyrie bzw. Porphyria
der Vermeidung smtlicher auslsender Noxen cutanea tarda (PCT) ist die weltweit hufigste Por-
erlaubt eine gute Prognose der Patienten. phyrieform und berwiegend eine Erkrankung des
Nur bei unerkannter akuter Porphyrie ist die Mor- Erwachsenenalters mit einem Manifestationsalter
talitt hoch und kann zwischen 10 und 40 % lie- nach dem 40. Lebensjahr.
gen.
Prophylaktisch ist darber hinaus vor allem das I Pathogenese
Familienscreening nach Trgern einer latenten
Porphyrie von Bedeutung. Ursache der Erkrankung ist ein Enzymdefekt der
Insbesondere die schweren neurologischen Kom- Uroporphyrinogen-Decarboxylase in der Leber, die-
plikationen lassen sich durch diese prophylakti- ser kann sowohl genetisch wie toxisch bedingt sein.
schen Manahmen und eine sofort eingeleitete Der genetische Defekt wird autosomaldominant
Therapie bei der akuten Attacke vermeiden. vererbt. Bei dieser Erkrankung sind ber 60 Muta-
tionen im UROD-Gen (Chromosom 1p34) beschrie-
ben. Die wesentlichen auslsenden Faktoren sind
auch hier Alkohol (in nahezu 3r der Flle), strogene
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

und darber hinaus chronische Lebererkrankungen Wegweisend ist der Nachweis einer erhhten Por-
und hier insbesondere eine Hepatitis-C-Infektion. phyrin-Ausscheidung im 24-h-Urin (Normwert
Mnner sind etwa zwei- bis dreimal hufiger als < 0,2 mol in 24 h), wobei typischerweise Uro-
Frauen betroffen. und Heptacarboxyporphyrin erhht sind.
ALA im Urin ist nur leicht erhht, Porphobilino-
I Klinik und Diagnostik gen normal. Isokoproporphyrine sind erhht. Bei
der Typ-II-PCT findet sich eine niedrige Uro-De-
Die wesentlichen Leitsymptome sind die Zeichen carboxylase-Aktivitt in den Erythrozyten.
der Photodermatose mit Blasenbildung am Hand- Weiterhin muss im Rahmen der Diagnostik an die
rcken, erhhter Hautvulnerabilitt, Hyperpig- Alkohol- und Medikamentenanamnese gedacht
mentierung, Hypertrichose und hufig auch ver- sowie bei pathologischen Leberenzymen eine Le-
grberten Gesichtsfalten. berbiopsie erwogen werden.
Ein dunkler Urin wird aufgrund der vermehrten Es besteht eine Assoziation der Porphyrie mit der
Ausscheidung von Uroporphyrin N3 im Harn be- HCV-Infektion. Wichtig ist auch das viermal hu-
obachtet. figere Auftreten einer PCT bei genetisch bedingter
Durch die Leberbiopsie kann auch hier die Por- Hmochromatose.
phyrin-Einlagerung nachgewiesen werden.

I Therapie
Therapie

lsse mit Normalisierung der Porphyrin-Aus-


1. Auch hier gilt therapeutisch, dass auslsende scheidung.
Noxen vermieden werden mssen (Alkohol, hor- Gabe von Chloroquin 2 u 125 mg/Woche zur Bil-
monelle Kontrazeptiva) sowie eine evtl. Grund- dung von Chloroquin-Porphyrin-Komplexen, die
erkrankung behandelt werden muss (HCV-In- renal eliminiert werden. Dieses Verfahren sollte
fektion). sich an eine Aderlassbehandlung anschlieen.
2. Zur Steigerung der Porphyrin-Ausscheidung ste- 3. Symptomatisch sollte Sonnenlicht insbesonde-
hen die folgenden Verfahren im Vordergrund: re wegen der Blasenbildung an lichtexponierten
Aderlasstherapie mit wchentlich etwa 0,5 Liter Stellen weitgehend gemieden werden.
ber ca. 2 Monate, danach Reduktion der Ader-

I Verlauf und Prognose I Klinik und Diagnostik

Bei Beseitigung der Ursache ist die Prognose der PCT Fhrendes Symptom ist die erhhte Photosensibili-
sehr gnstig. tt der Haut, es treten Erytheme, Blasen, Erosionen
bis hin zu Ulkuslsionen auf. Weiterhin werden
sklerodermiforme Vernderungen, Hyperpigmen-
1.9.3 Kongenitale erythropoetische
tierungen und auch eine Hypertrichose beobachtet.
Porphyrie
Im Gegensatz zur PCT kommen hier, da es sich um
eine erythropoetische Porphyrie handelt, eine teil-
I Epidemiologie und Pathogenese weise ineffektive Erythropoese und gesteigerte H-
molyse hinzu. Hufig besteht eine Hepatomegalie.
Diese seltene Erkrankung (Synonym: Morbus Gn- Zur Diagnose fhrt die deutlich erhhte Ausschei-
ther) geht mit einer schweren Photodermatose ein- dung von Porphyrinen der Isomerenreihe I im Stuhl
her. Der zugrunde liegende enzymatische Defekt und im Urin.
betrifft die Uroporphyrinogen-III-Synthase. Diese
Erkrankung wird autosomalrezessiv vererbt, zahl-
reiche Mutationen im UROS-Gen sind beschrieben.
Die Erkrankung tritt vorwiegend im Kleinkindes-
alter auf, aber auch bei lteren Menschen wurde ei-
ne Erstmanifestation beobachtet.

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

I Therapie Eine Gabe von E-Carotin in einer Dosierung von

Therapie
Als symptomatische Manahmen werden Licht- 50150 mg am Tag ist mglich.
schutz und bei einer schweren hmolytischen Ultima ratio ist eine Splenektomie bei Patienten
Anmie Transfusionen durchgefhrt. mit schwerstem Verlauf einer chronischen h-
molytischen Anmie.

1.10 Metabolisches Syndrom, in Tab. 1.74 dargestellten Form vorliegt. Im Zentrum


Adipositas, Hyperurikmie der WHO-Definition steht der Diabetes mellitus bzw.
und Fettstoffwechsel- die gestrte Glucosetoleranz oder auch die Hyper-
insulinmie, zu der sich zwei weitere metabolische
strungen 1111111111111111111111111111111111111111
Abnormitten gesellen mssen. Ein weiterer Unter-
A. Steinmetz schied zur Definition des National-Cholesterol-Edu-
cation-Programms besteht in der Bercksichtigung
der Mikroalbuminurie als weitere Facette.
1.10.1 Metabolisches Syndrom
2001 entstand parallel dazu eine etwas modi-
fizierte Definition des metabolischen Syndroms,
I Definition
formuliert durch das Expert Panel, welches den 3.
Unter dem Begriff Metabolisches Syndrom wird Report des National-Cholesterol-Education-Pro-
ein Cluster von Stoffwechselstrungen und assozi- gramms (NCEP-ATP-III) vorlegte. Die 5 formulierten
ierten klinischen Erscheinungen verstanden, dessen Facetten sind in Tab. 1.75 zusammengestellt.
Bestandteile zum Teil oder gemeinsam bei einem Interessant bleibt zu betonen, dass LDL-Choleste-
Patienten auftreten knnen und die als Risikofak- rin nicht Facette des metabolischen Syndroms dar-
toren fr die Entwicklung der Arteriosklerose etab- stellt und dennoch zwischenzeitlich eine Reihe von
liert sind. Je nach Autor unterschiedlich gewichtet, Publikationen klar das metabolische Syndrom als
stehen folgende Eckpfeiler fest: Adipositas, vermin- Risikokonstellation fr die Entwicklung von Arte-
derte Glucosetoleranz Diabetes mellitus Typ 2, riosklerose, speziell der koronaren Herzerkrankung
Hyperurikmie, Hyperlipoproteinmie, arterielle findet.
Hypertonie, zudem Fettleber, obstruktive Schlafap- Abb. 1.16 zeigt die Abhngigkeit der Koronarmor-
noe und polyzystisches Ovarsyndrom. talitt (Hazard-Ratio) von verschieden ausgeprg-
Der Begriff des metabolischen Syndroms stammt ten Parametern des metabolischen Syndroms nach
von dem franzsischen Arzt J.P. Camus 1967, der bei NCEP-Definition. Bereits ein oder zwei zum metabo-
seinen Gichtpatienten eine Hufung von Diabetes lischen Syndrom gehrende Einzelparameter stei-
mellitus und Fettstoffwechselstrungen sah und das gern das Risiko.
Syndrome Mtabolique formulierte. Vergleichende Untersuchungen in der Vorhersa-
Zwischenzeitlich existieren zwei akzeptierte De- gekraft der WHO- gegenber der NECP-Definitionen
finitionen des metabolischen Syndroms, wobei die wurden in der St.-Antonio-Heart-Study untersucht.
eine von der WHO Ende der 1990er Jahre formuliert, Grundstzlich erfasst die NECP-Definition mehr Hy-
dann noch einmal nachgebessert wurde, speziell in pertoniker, mehr Patienten mit Hypertriglycerid-
Bezug auf die arterielle Hypertonie und jetzt in der mie und niedrigem HDL-Cholesterin sowie solche

Tabelle 1.74 Definition des metabolischen Syndroms der WHO (Report of a WHO-Consultation: in Alwan A, King H,
Eds. Part I Geneva 1999:159)

A) Grundvoraussetzung
Diabetes mellitus/gestrte Glucosetoleranz oder Normoglykmie mit Hyperinsulinmie.
B) Zustzlich zwei weitere Merkmale aus folgenden Facetten:
1. Hypertonie (>140/90 mmHg) oder antihypertensive Therapie
2. HDL < 35 mg/dl fr Mnner; < 39 mg/dl fr Frauen
3. Triglyceride >150 mg/dl
4. BMI ber 30 kg/m2
5. Taillen-/Hftumfang > 0,9 fr Mnner; > 0,85 fr Frauen
6. Mikroalbuminurie

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

I Therapie Eine Gabe von E-Carotin in einer Dosierung von

Therapie
Als symptomatische Manahmen werden Licht- 50150 mg am Tag ist mglich.
schutz und bei einer schweren hmolytischen Ultima ratio ist eine Splenektomie bei Patienten
Anmie Transfusionen durchgefhrt. mit schwerstem Verlauf einer chronischen h-
molytischen Anmie.

1.10 Metabolisches Syndrom, in Tab. 1.74 dargestellten Form vorliegt. Im Zentrum


Adipositas, Hyperurikmie der WHO-Definition steht der Diabetes mellitus bzw.
und Fettstoffwechsel- die gestrte Glucosetoleranz oder auch die Hyper-
insulinmie, zu der sich zwei weitere metabolische
strungen 1111111111111111111111111111111111111111
Abnormitten gesellen mssen. Ein weiterer Unter-
A. Steinmetz schied zur Definition des National-Cholesterol-Edu-
cation-Programms besteht in der Bercksichtigung
der Mikroalbuminurie als weitere Facette.
1.10.1 Metabolisches Syndrom
2001 entstand parallel dazu eine etwas modi-
fizierte Definition des metabolischen Syndroms,
I Definition
formuliert durch das Expert Panel, welches den 3.
Unter dem Begriff Metabolisches Syndrom wird Report des National-Cholesterol-Education-Pro-
ein Cluster von Stoffwechselstrungen und assozi- gramms (NCEP-ATP-III) vorlegte. Die 5 formulierten
ierten klinischen Erscheinungen verstanden, dessen Facetten sind in Tab. 1.75 zusammengestellt.
Bestandteile zum Teil oder gemeinsam bei einem Interessant bleibt zu betonen, dass LDL-Choleste-
Patienten auftreten knnen und die als Risikofak- rin nicht Facette des metabolischen Syndroms dar-
toren fr die Entwicklung der Arteriosklerose etab- stellt und dennoch zwischenzeitlich eine Reihe von
liert sind. Je nach Autor unterschiedlich gewichtet, Publikationen klar das metabolische Syndrom als
stehen folgende Eckpfeiler fest: Adipositas, vermin- Risikokonstellation fr die Entwicklung von Arte-
derte Glucosetoleranz Diabetes mellitus Typ 2, riosklerose, speziell der koronaren Herzerkrankung
Hyperurikmie, Hyperlipoproteinmie, arterielle findet.
Hypertonie, zudem Fettleber, obstruktive Schlafap- Abb. 1.16 zeigt die Abhngigkeit der Koronarmor-
noe und polyzystisches Ovarsyndrom. talitt (Hazard-Ratio) von verschieden ausgeprg-
Der Begriff des metabolischen Syndroms stammt ten Parametern des metabolischen Syndroms nach
von dem franzsischen Arzt J.P. Camus 1967, der bei NCEP-Definition. Bereits ein oder zwei zum metabo-
seinen Gichtpatienten eine Hufung von Diabetes lischen Syndrom gehrende Einzelparameter stei-
mellitus und Fettstoffwechselstrungen sah und das gern das Risiko.
Syndrome Mtabolique formulierte. Vergleichende Untersuchungen in der Vorhersa-
Zwischenzeitlich existieren zwei akzeptierte De- gekraft der WHO- gegenber der NECP-Definitionen
finitionen des metabolischen Syndroms, wobei die wurden in der St.-Antonio-Heart-Study untersucht.
eine von der WHO Ende der 1990er Jahre formuliert, Grundstzlich erfasst die NECP-Definition mehr Hy-
dann noch einmal nachgebessert wurde, speziell in pertoniker, mehr Patienten mit Hypertriglycerid-
Bezug auf die arterielle Hypertonie und jetzt in der mie und niedrigem HDL-Cholesterin sowie solche

Tabelle 1.74 Definition des metabolischen Syndroms der WHO (Report of a WHO-Consultation: in Alwan A, King H,
Eds. Part I Geneva 1999:159)

A) Grundvoraussetzung
Diabetes mellitus/gestrte Glucosetoleranz oder Normoglykmie mit Hyperinsulinmie.
B) Zustzlich zwei weitere Merkmale aus folgenden Facetten:
1. Hypertonie (>140/90 mmHg) oder antihypertensive Therapie
2. HDL < 35 mg/dl fr Mnner; < 39 mg/dl fr Frauen
3. Triglyceride >150 mg/dl
4. BMI ber 30 kg/m2
5. Taillen-/Hftumfang > 0,9 fr Mnner; > 0,85 fr Frauen
6. Mikroalbuminurie

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.75 Facetten des metabolischen Syndroms nach NCEP-ATP-III (JAMA 285:2486, 2001)

Ein metabolisches Syndrom liegt vor, wenn ein Patient mindestens 3 der unten aufgefhrten 5 Facetten
ausprgt:
1. Abdominelle Adipositas (Taillenumfang)
Mnner > 102 cm
Frauen > 88 cm
2. Triglyceride t 150 mg/dl
3. HDL-Cholesterin
Mnner < 40 mg/dl
Frauen < 50 mg/dl
4. Blutdruck t 130/85 mmHg
5. Nchternglucose t 110 mg/dl

Energie bertreffende Nahrungszufuhr. Der einstige


kein MS-RF Triumph der Evolution und die berlebenssichern-
12 MS-RF de Mglichkeit des Individuums, in Zeiten reichli-
alle MS-Patienten chen Nahrungsangebots berschssige Energie als
bekannte CVD Fettgewebe zu speichern und fr Hungerperioden
alle CVD-Patienten vorzuhalten, wird in der heutigen Zeit mit konstant
bekannte CVD + DM berreichlichem Nahrungsangebot zum Problem:
Allein in der Bundesrepublik Deutschland sind et-
1 5 10 15
Hazard-Ratio (95 % Cl) wa die Hlfte der Bevlkerung vom medizinischen
Betrachtungspunkt aus bergewichtig. 18 % erfllen
die Kriterien fr adips, 1 % sind extrem adips und
Abb. 1.16 Koronarmortalitt (Hazard-Ratio) als Funktion
bedrfen einer Therapie.
der Facetten des metabolischen Syndroms. (Circulation
110: 1245, 2004) hnlich wie in den USA werden auch in der Bun-
desrepublik 5,5 % (USA: 39 Mrd. Dollar/Jahr) aller
Kosten im Gesundheitswesen durch Adipositas und
mit grerem Taillenumfang. Die WHO-Definition deren Folgeerkrankungen verursacht, fr Deutsch-
zeigt hufiger Risikokonstellation bei jngeren defi- land belaufen sich die Schtzungen auf jhrlich et-
nitionsgem diabetischen Probanden auf. Schlie- wa 25 Mrd. Euro.
lich zeigte sich in dieser Untersuchung die NECP-
Definition prdiktiv sowohl fr die Gesamt- als auch
I tiologie/Pathogenese
fr die kardiovaskulre Mortalitt, wobei die WHO-
Definition lediglich auf die kardiovaskulre Morta- Die Adipositas stellt tiologisch kein einheitliches
litt abhob. Schlielich zeigten europische Unter- Krankheitsbild dar. Sie ist als multifaktorielles po-
suchungen, dass beim metabolischen Syndrom im lytiologisches Phnomen zu begreifen, fr dessen
Vergleich zu den Vereinigten Staaten von Nordame- Entstehen kein gemeinsames pathophysiologisches
rika in Europa der Bluthochdruck dominiert, in den Konzept existiert.
USA mehr die Adipositas. Der Energieverbrauch des Menschen setzt sich
aus drei hauptschlichen Komponenten zusammen:
dem Grundumsatz (basal metabolic rate), der Ther-
1.10.2 Adipositas
mogenese (Wrmebildung) und der krperlichen
Aktivitt.
I Definition und Epidemiologie
Der Grundumsatz (2e bis 3r des Ruheenergie-
bergewicht wird lediglich ber Gewichts-Lngen- verbrauchs) ist mit dem Krpergewicht eng und
indizes definiert, nicht ber die Krperzusammen- positiv korreliert, ein bei Adipsen oft verminder-
setzung. ter (meist genetisch fixierter) Grundumsatz fhrt
Adipositas definiert die Krperfettmasse als ein langfristig zur Gewichtszunahme. NEAT (Non-
ber das Normalma hinausgehender Anteil des exercise associated thermogenesis) scheint eine
Krperfetts an der Krpermasse. kritische Rolle langfristig bei Gewichtszunahme
bergewicht und besonders Adipositas lassen zu spielen. Spontanbewegungen (fidgering) sind
sich rein physikalisch als Folge einer positiven Ener- bei Schlanken mehr ausgeprgt, auch bewegen
giebilanz begreifen, also durch eine den Bedarf an sich bereits Suglinge spontan weniger, die lang-
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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

fristig bei gleicher Energiezufuhr mehr Gewicht und Verhalten angesehen, wobei der Genotyp ber
zulegen. die Ausgestaltung der umweltbedingten Einflsse
Adipse haben auerdem oft eine verminderte entscheidet. So konnte an getrennt lebenden Zwil-
nahrungsinduzierte Thermogenese, wahrschein- lingen ein Umweltbeitrag von etwa 30 % zur Varianz
lich durch Insulinresistenz mitbedingt. des Krpergewichts errechnet werden. Umgekehrt
Sie verbrauchen weniger Energie durch Bewe- zeigte sich kein Zusammenhang zwischen BMI von
gung; dies fhrt langfristig ebenfalls zur Ge- Adoptivkindern und Adoptiveltern, aber eine gute
wichtszunahme. Korrelation zum BMI der leiblichen Eltern.
Pathogenetisch handelt es sich bei der Adiposi-
Eine verminderte Fettoxidation wird ebenfalls als tas letztendlich um ein inadquates Essverhalten
Determinante fr eine Gewichtszunahme angese- im Verhltnis zur Energiebilanz. Hunger, Appetit
hen. Adipse konsumieren bevorzugt Nahrungsmit- und Sttigung werden berwiegend im Hypothala-
tel mit hoher Energiedichte; so wird u. a. diskutiert, mus gesteuert (Hungerzentrum lateral, Sttigungs-
dass Normalgewichtige mehr Kohlenhydrate, Adi- zentrum ventromedial). Serotonin wirkt anorek-
pse mehr die Fette bei der Nahrungswahl bevor- tisch, eine Reihe weiterer Transmittersubstanzen
zugen. Fett sttigt weniger als Kohlenhydrate und sind identifiziert. Das Essverhalten wird frh ge-
Eiwei! Bei Erhebungen geben Adipse mengenm- prgt und bleibt dann relativ konstant. Adipse be-
ig oft zu wenig Nahrungsmittel an, daher erwiesen vorzugen Fettreichtum, oft gepaart mit Sem. Dies
sich Ernhrungsprotokolle wegen dieses underre- fhrt durch hohe Energiedichte und geringe Stti-
porting als wenig zuverlssig. Fest steht anderer- gung zur Gewichtszunahme. Zudem finden sich (ge-
seits, dass nach dem Erreichen des Normgewichtes schtzt bis 30 %) abnorme Essmuster wie binge-
zu dessen Erhalt der Ex-bergewichtige weniger eating disorders oder Bulimie. Zudem besitzt Essen
Kalorien bentigt als fr seine andropometrischen psychosoziale Funktionen. Adipse sehen sich mit
Parameter zur Isokalorie errechnet wird. Vorurteilen konfrontiert und werden diskriminiert.
In Tiermodellen sind mindestens 5 monogene-
tische Defekte beschrieben. Speziell an der ob/ob-
I Risikofaktor Adipositas/assoziierte
Maus mit autosomalrezessivem Erbgang der Adi- Erkrankungen
positas, wurde das ob-Protein (Leptin) kloniert und
auch beim Menschen charakterisiert. Laut WHO gilt Adipositas als chronische Erkran-
Auch beim Menschen sind seltene Leptindefekte kung, die mit erheblichen Komplikationen ein-
und Mutationen des Leptinrezeptors beschrieben, hergeht, welche die Lebenserwartung verkrzen
die jedoch nicht fr das Massenphnomen Adipo- (Tab. 1.76) und langfristiger Prventions- und Be-
sitas verantwortlich sind. Leptin wird im Fettgewe- handlungsstrategien bedarf. Sie gehrt in Deutsch-
be gebildet und entfaltet eine gewichtsreduzieren- land zu den sicher am strksten unterschtzten und
de Funktion, u. a. zentral vermittelt (Neuropeptid Y) vernachlssigten Gesundheitsstrungen. Die me-
durch eine Verminderung der Nahrungsaufnahme tabolischen und kardiovaskulren Komplikationen
und eine Erhhung der Temperatur sowie des Ak- sind die hauptschlichen Folgen, die die American
tivittsgrades (Energieverbrauch). Offenbar besteht Heart Association letztlich dazu bewogen hat, die
bei Adipsen eine Leptinresistenz auf Rezeptor- Adipositas als einen major cardiovascular risk
oder Postrezeptorebene. Weitere monogenetische factor fr die Entwicklung der koronaren Herz-
seltene Mutanten sind beschrieben, z. B. in den un- erkrankung zu deklarieren. Zudem wirkt sich die
coupling-Proteinen, dem Melanocortin-4-Rezeptor Adipositas auf die Entwicklung einer Reihe weiterer
(MC 4-R), den E-3-Rezeptoren u. a. relevanter Erkrankungen aus, wie in Tab. 1.77 dar-
Hauptursachen der Adipositasentstehung beim gestellt.
Menschen sind berernhrung, Fehlernhrung
und Bewegungsmangel, allerdings gepaart mit ge-
I Anthropometrische Erfassung der Adipositas
netischen Faktoren. Familienstudien, insbesonde-
re Zwillings- und Adoptionsstudien, sprechen fr Die Formel von Broca wird nicht mehr verwandt.
die Bedeutung genetischer Faktoren an der Regu- Andere Messmethoden zielen auf eine bessere
lation des Krpergewichts und der Krperfettver- Bercksichtigung des Fettanteils am Krpergewicht
teilung, wobei die Anlage des subkutanen Fettes zu ab. Die Densitometrie gilt noch immer als der golde-
ca. 40 %, die des viszeralen Fettes zu ca. 50 % durch ne Standard zur Bestimmung der Krperfettmasse.
Vererbung determiniert scheint. Dieser komplexe Sie ist aufwndig und verliert daher an Bedeutung.
Phnotyp wird als das Produkt der miteinander in Auch andere Methoden wie Magnetresonanztomo-
Wechselwirkung stehenden Komponenten Energie- graphie und Computertomographie, z. B. zur Be-
aufnahme, Energieverbrauch, Stoffwechselfaktoren stimmung der viszeralen Fettmasse, unter Wasser
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.76 Krpergewicht und Lebenserwartung. Reduktion der Lebenserwartung in Jahren in Abhngigkeit vom
Krpergewicht, Framingham Follow-Up 19481990, n = 3457, 3049 Jahre. (Peeters et al Ann. Intern. Med. 138:24,
2003)

Gewicht-Risikokategorie Mnner Frauen

bergewicht, 40-jhrig, Nichtraucher 3,1 Jahre 3,3 Jahre

Adipositas, 40-jhrig Nichtraucher 5,8 Jahre 7,1 Jahre

Adipositas, 40-jhrig, Raucher 6,7 Jahre 7,2 Jahre

Adipositas und Raucher vs. 13,7 Jahre 13,3 Jahre


Normalgewicht und Nichtraucher

Tabelle 1.77 Krankheiten, die durch bergewicht begnstigt werden (modifiziert nach Wirth, Adipositas, Springer
Verlag BerlinHeidelberg 2. Auflage 2000)

1. Kardiovaskulre Auswirkungen 7. Tumoren


Hypertonie Endometriumkarzinom
linksventrikulre Hypertrophie Zervixkarzinom
koronare Herzerkrankung wahrscheinlich auch Prostatakarzinom,
Herzinsuffizienz Gallenblasenkarzinom
vense Insuffizienz, Thromben
8. Gynkologische Erkrankungen
2. Metabolische und hormonelle Auswirkungen verminderte Fertilitt
Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes-mellitus vermehrt Schwangerschafts- und
Dyslipidmie (Hypertriglyceridmie, Geburtskomplikationen
niedriges HDL-Cholesterin, polyzystisches Ovarsyndrom
erhhtes, verndertes LDLl-Cholesterin,
small-dense-LDL) 9. Weitere Erkrankungen
Hyperurikmie Hirsutismus, Striae, Intertrigo
Hyperandrogenmie erhhtes Operationsrisiko
vorzeitige Berentung
3. Gerinnungsstrungen
Hyperfibrinogenmie
erhhter PAI-1-Spiegel

4. Pulmonale Erkrankungen
schlafbezogene Atmungsstrungen
restriktive Atemwegserkrankungen,
Pickwick-Syndrom

5. Gastrointestinale Erkrankungen
Gallensteine
Fettleber, Pankreatitis
Refluxsophagitis

6. Orthopdische Erkrankungen
Arthrosen (Koxarthrosen, Gonarthrosen)
Dorsopathien (Osteoporose, Knochenfrakturen)

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

wiegen, Isotopen-Vermessungsmethoden etc. kn- hht sich dabei nur um 10 bis 15 %, das Fettgewe-
nen nicht im groen Stil eingesetzt werden. be macht dann jedoch 30 bis 40 % des adulten Kr-
Deshalb haben sich die Bestimmung des Quete- pergewichts aus.
letsindex (Krpergewicht geteilt durch das Qua- Insgesamt sollte man bei der Beschreibung des
drat der Krperhhe; kg/m2, als Krpermasseindex Adipsen die verschiedenen Formen der Adiposi-
oder Body-Mass-Index, BMI, bezeichnet), das Mes- tas differenzieren. Wegen ethnischer Unterschiede
sen von Hautfaltendicken und von Krperumfn- im Hftumfang wird international nur noch der
gen sowie die Impedanzanalyse durchgesetzt. Taillenumfang (Mitte zwischen Rippenbogen und
Die Hautfaltendickemessung wird mit einer Mess- Beckenkamm) benutzt. Dieser zeigt ein mig er-
zange (Caliper) ber Trizeps, Bizeps, subskapulr hhtes Risiko an, wenn bei Frauen ber 80 cm und
oder suprailiakal gemessen. Sie erfasst die subkuta- Mnnern ber 94 cm gemessen werden, ein deut-
ne Fettmasse, die ca. 75 % der Gesamtkrperfettmas- lich erhhtes Risiko, wenn bei Frauen 88 cm und bei
se ausmacht. Letztere lsst sich schlielich mit den Mnnern 102 cm berschritten werden.
erhobenen Parametern ber Tabellen herleiten.
Die Impedanzmessung (Tetrapolare-bioelektri-
I Formen der Adipositas
sche Impedanz-Analyse BIA) ist fr klinische Zwe-
cke gut geeignet, weil relativ genau reproduzierbar, Gewicht-Lngenmessungen korrelieren nicht gut
angenehm und preisgnstig (10005000 Euro). Die mit dem Risiko des bergewichtigen. Die von Va-
Fehler bei Wiederholungsmessungen an verschie- gue schon in den 1940er Jahren formulierten Un-
denen Tagen liegen zwischen 0,5 und 1 %, der Varia- terschiede in der Fettverteilung eines Individuums
tionskoeffizient liegt niedrig bei ca. 2 %. wurden erst in den letzten Jahren vermehrt beach-
Der BMI korreliert gering mit der Krperhhe, je- tet. Sie haben zur Verbesserung der Einschtzung
doch gut mit dem Krpergewicht. Er schtzt gut den von Krpergewicht, Krperfettverteilung und
Fettgehalt ab und wird zunehmend fr die Definiti- metabolischen Problemen gefhrt und den Begriff
on von bergewicht und Adipositas herangezogen. der metabolic fitness geprgt, wobei man 4 Ver-
In allen westlichen Industrienationen sind die BMI- teilungstypen unterscheidet:
Verteilungen hnlich. Vorsicht ist bei betonten Mus- als Typ I bezeichnet man eine gleichmige Fett-
kelmassen oder bei demen geboten, bei denen der verteilung,
BMI abweichend eine zu hohe Fettmasse angibt. Das als Typ II einen stammbetonten Fettansatz (an-
Normalgewicht liegt zwischen 18,5 und 24,9 kg/m2, droider Typ),
bei Mnnern wird gelegentlich 2124,9 kg/m2 ange- der Typ III charakterisiert den viszeral-abdomi-
nommen (Tab. 1.78). nellen Fettansatz (ebenfalls android),
Der durchschnittliche prozentuale Anteil der Fett- der Typ IV einen gluteo-femoralen Verteilungstyp
masse am Krpergewicht ndert sich whrend des (gynoider Typ).
Lebens: bei der Geburt betrgt er 12 %, im 6. Lebens-
monat steigt er auf 25 %, in der Pubertt geht er zu- Auch bei der Fettverteilung wirken genetische und
rck auf 15 bis 18 %. Dabei zeigen sich deutliche entwicklungsphysiologische Faktoren mit. Prpu-
Geschlechtsunterschiede, die der Zunahme des bertr zeigt sie sich berwiegend stammbetont, da-
Fettgewebes bei Frauen Rechnung trgt: Mit 18 Jah- nach geht sie in eine eher gleichmige Verteilung
ren weisen Mnner 15 bis 18 %, Frauen 20 bis 25 % auf Stamm und Extremitten ber. Der weibliche
Fettmasse auf, diese steigt whrend des weiteren (gluteo-femorale) Fettverteilungstyp wird mit der
Lebens bei Mnnern und Frauen kontinuierlich bis strogenproduktion korreliert, das androide Profil
ins 6. Lebensjahrzehnt an. Das Gesamtgewicht er- der Fettverteilung bei Knaben mit der Androgenpro-
duktion.

Tabelle 1.78 Gewichts-Lngen-Klassifikationen nach I Diagnostik und Differenzialdiagnostik


dem Body-Mass-Index
Die Diagnostik der Adipositas geht von der Ermitt-
BMI (kg/m2) lung des Krpermassen-Index (BMI) aus, schtzt
die Krperfettverteilung ab (Taillenumfang), schliet
Untergewicht: < 18,5
Blutdruckmessung, Lipidbestimmung (Gesamt-
Normalgewicht: 18,524,9
cholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und
bergewicht: 2529,9
Triglyceride), Nchternblutzucker oder oralen Glu-
Adipositas I: 3034,9
cosetoleranztest, Harnsuremessung und basalen
Adipositas II: 3539,9
TSH-Wert ein. Fakultativ knnen Fibrinogen, PAI-1
Adipositas III: > 40
bestimmt werden.
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Tabelle 1.79 Klassifikation der Adipositas unter Bercksichtigung metabolischer Konsequenzen und des
kardiovaskulren Risikos (nach Desprs et al. Arteriosclerosis, 1990;10:497)

Form der metabolische Konsequenz kardiovaskulres


Fettverteilung Risiko

gluteo-femoral moderate Insulinresistenz; moderate Erhhung der Plasmatriglyceride niedrig


durch erhhte VLDL-Synthese und verminderten VLDL-Katabolismus

stammbetont Insulinresistenz mit weiterer Insulin- und Plasmatriglyceriderhhung, erhht


abdominal vermehrt Triglyceride in LDL und HDL mit Vermehrung der dichten
LDL-Partikel und Verminderung des HDL-Cholesterins

viszeral verstrkte Insulinresistenz mit Glucoseintoleranz; zustzlich erhhte am hchsten


Aktivitt der hepatischen Triglyceridlipase und weitere Reduktion des
HDL-Cholesterins

Tabelle 1.80 Sekundre Formen der Adipositas siva, E-Blockern, Insulin, Sulfonylharnstoffen, Insu-
linsensitizern etc.
Morbus Cushing
Die obligate Ernhrungs-, Gewichts- und Fa-
Hypothyreose
milienanamnese wird, je nach dem Schweregrad,
endogener Hyperinsulinismus
fakultativ durch Psycho- und Sozialanamnesen er-
polyzystisches Ovarsyndrom
gnzt.
Laurence-Moon-Biedl-Syndrom
Differenzialdiagnostisch sind sekundre Adi-
Laurence-Moon-Syndrom
positasformen durch zerebrale Tumoren, Schdel-
Bardet-Biedl-Syndrom
Hirn-Traumata, endokrine Erkrankungen sowie die
Prader-Labhart-Willi-Fanconi-Syndrom
syndromale Adipositas auszuschlieen.
hypothalamischer Symptomenkomplex
Tab. 1.80 fasst sekundre Adipositasformen zu-
(Frhlich-Syndrom)
sammen. Zu bedenken ist dabei, dass Adipositas per
multiple symmetrische Lipomatose
se mit erhhten Serum-Cortisolspiegeln einhergeht
und daher im Zweifelsfall zum Ausschluss eines
Morbus Cushing z. B. ein Dexamethason-Hemmtest
Apparativ sind weiterfhrend: Ruhe-EKG, Ergo- vorgenommen werden muss.
metrie, 24-h-Blutdruckmessung, Echokardiogra- Die syndromalen Adipositasformen sind meist
phie, Schlafapnoescreening und Oberbauchsonogra- anamnestisch zu eruieren und spielen vor allem in
phie, die je nach Situation erforderlich werden. der Kinder- und Jugendpsychiatrie eine Rolle.
Die Medikamentenanamnese fragt insbesonde-
re nach strogenen, Glucocorticoiden, Antidepres-

I Therapiegrundstze
Therapie

Eine Therapie der Adipositas wird absolut erfor-


Die mit der Adipositas assoziierten Begleit- und derlich bei Patienten mit einem BMI > 30 kg/m2, da
Folgeerkrankungen gehen in Abhngigkeit von ab hier die Mortalitt zunimmt.
der Dauer und dem Ausma der Adipositas mit Die bergewichtigkeit (BMI zwischen 2530 kg/
einer Reduktion der Lebenserwartung einher m2) bedarf einer Behandlung, wenn weitere Risi-
(Tab. 1.76). Umgekehrt knnen nahezu alle adipo- kofaktoren ausgeprgt sind, z. B. Diabetes mellitus,
sitasbedingten Gesundheitsstrungen durch eine Hyperlipidmie und Hypertonie, fr deren Auftre-
Gewichtsreduktion gebessert oder beseitigt wer- ten die Adipositas Schrittmacherfunktion hat oder
den. wenn ein erheblicher psychosozialer Leidensdruck
Grundstzlich sollte Adipositas als chronische besteht. In diesen Fllen bestimmt also nicht die
Erkrankung aufgefasst werden, die einer chroni- anthropometrische Gre, sondern der Krank-
schen Therapie bedarf. heitswert das Handeln.

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

Entsprechend den pathophysiologischen Vor- gesetzt werden. Der Verlust an Funktions- und
stellungen sind die Therapieformen der Adipositas Strukturproteinen ist darunter erheblich.
vielschichtig: Von Ernhrungsempfehlungen ber Extrem hypokalorische Diten (450700 kcal/
Bewegungs-, Verhaltens- und Psychotherapie bis d) bezeichnet man als Very-low-calorie-diets
hin zu Medikamenten und interventionellen, chi- (VLCD). Sie mssen mindestens 50 g Protein, 45 g
rurgisch-invasiven Verfahren (Tab. 1.811.84). Inva- Kohlenhydrate und 7 g Fett bei Mineralstoff-, Vita-
sive Verfahren bleiben Extremformen der Adiposi- min- und Spurenelement-Substitution, berechnet
tas vorbehalten (BMI > 40) und kommen nur nach fr den isokalorischen Bedarf, enthalten. Sie soll-
Scheitern nichtinvasiver Manahmen zum Zuge. ten Hochrisikopatienten vorbehalten bleiben und
nicht lnger als 6 Wochen anberaumt werden,
I Therapie wenn eine schnelle Gewichtsreduktion gewnscht
ist.
Grundstzlich favorisieren die meisten Thera- Reduktionsditen mit niedrigerem Energiege-
peuten heute eine Basistherapie der Adipositas, die halt mssen gem EU-Richtlinie 96/8 vom Ok-
zunchst eine Lebensstilnderung beinhaltet. Die tober 1997 mindestens 800 kcal enthalten (800
Intervention erfolgt auf der Basis der Ernhrung, 1200 kcal/d). 2550 % des Brennwertes sollen auf
des Ernhrungs-/Ess-Verhaltens, der krperlichen Proteine entfallen, der Fettanteil darf 30 % nicht
Aktivitt begleitet von einer Verhaltensmodifika- berschreiten mit mindestens 4,5 g Linolsure. Als
tion. Im Vordergrund stehen weniger kurzfristige Ballaststoffgehalt wird mindestens 10 g gefordert,
Grnde der Gewichtsreduktion wie properativ, maximal 30 g. Der Kohlenhydratanteil ist nicht
vor technischen Eingriffen, bei nicht abheilendem reglementiert. Abweichend zum frheren 14 der
Ulcus venosum oder auch zur Konzeption, als viel- Ditverordnung wird nach EU-Richtlinie mit Vita-
mehr langfristig in der Beseitigung von Begleit- minen, Mineralien und Spurenelementen supple-
krankheiten zur Verminderung des Sterblichkeits- mentiert.
risikos, zur Steigerung der Lebensqualitt durch (Auf die unberschaubare Flle von Auensei-
Reduktion von Beschwerden, hin zur schlielichen terditen mit zweifelhaften Therapieerfolgen wird
Verbesserung der sozialen Akzeptanz. hier nicht eingegangen.)
Wenn die Basistherapie, konsequent durchge- Energiereduzierte Mischkostformen (1200
halten, nicht zum gewnschten Erfolg fhrt, kann 2000 kcal, 4,28,4 MJ) in einer Zusammensetzung
eine weitere Behandlung zum Einsatz kommen, von 5055 % Kohlenhydraten, 3035 % Fett und 15
die sowohl heute verfgbare Pharmaka appliziert, 20 % Eiwei (mindestens 50 g hochwertiges Prote-
aber auch insbesondere bei Adipositas Grad III in tglich) und 2,5 Liter Flssigkeitszufuhr tglich
operative Manahmen erwgt. sind hauptschlich zu empfehlen und erreichen
Die Definition realistischer Therapieziele und das Ziel der Adipositastherapie, vorwiegend Fett-
die konkrete Besprechung ihrer Umsetzung stellen gewebe zu verbrennen.
eine Hauptvoraussetzung dar. Diese liegen bei ei- Kalorienreduzierte Diten fhren nach Wechs-
nem BMI bis zu 35 kg/m2, im Schnitt etwa 100 kg ler dann zu einer erfolgreichen Gewichtsabnahme,
Krpergewicht, in der Reduktion von minimal 5, wenn sie in ihrer medizinischen Notwendigkeit
im Schnitt ber 10 % des Ausgangsgewichtes. Die- rztlich begrndet und nach ausreichender dite-
ses fhrt zu einer wesentlichen Verbesserung der tischer Schulung des Patienten durch Fachperso-
Stoffwechselsituation, des Blutdruckes mit Einspa- nal im Sinne von Fremdkontrolle eingesetzt wer-
rung von Antihypertensiva, Antidiabetika und Li- den. Verhaltenstherapie ist begleitend sinnvoll.
pidsenkern. Kurzzeiterfolge sind in der Adipositastherapie
mit vielen Verfahren mglich. Gewarnt werden
Ditetische und begleitende Manahmen zur muss ausdrcklich vor dem weight cycling, Jo-
Erzielung einer negativen Energiebilanz Jo-Phnomen (stndiges Zu- und Abnehmen),
da es mit einer erhhten Mortalitt einhergehen
Obwohl seit ber 4000 Jahren bekannt, konnte kann.
sich das totale Fasten u. a. wegen des unvermeid- Langzeiterfolge werden bei enttuschenden
lichen Proteinverlustes nicht durchsetzen und 5 % angesiedelt. Sie lassen sich jedoch durch Ver-
fhrte zur Entwicklung des proteinsubstituierten haltenstherapie, flexible Kontrolle des Essverhal-
modifizierten Fastens. tens, welche weniger Stranflligkeit zeigt, deut-
Totales Fasten oder Nulldit sollte nur durch er- lich steigern. Langzeiterfolge von 30 % scheinen
fahrene rzte und zeitlich sehr eingeschrnkt ein-

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dadurch mglich, wobei als Kriterium der Erhalt tung fhrt, diese Nebenwirkungen nicht. Fluoxitin
von mindestens 50 % der erzielten Reduktion gilt. wirkt mehr als Antidepressivum.
Krperliche Aktivitt ist dabei nicht nur ein Die Substanz Sibutramin (Reductil) als Sero-
geeignetes Mittel zur Steigerung des Energie- tonin- und Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor wirkt
verbrauchs und zur Negativierung der Bilanz, sie dual durch Verstrkung der zentralen Sttigung
dient auch der Gewichtsstabilitt und der Verhin- und Erhhung des peripheren Energieverbrauchs.
derung von Abnahme fettfreier Masse whrend Es zeigt kein Sucht- und Missbrauchspotenzial
der Gewichtsreduktion. Auerdem beeinflusst und fhrt in einer Dosierung von 10 bzw. 15 mg/
krperliche Aktivitt die adipositasassoziierten d zur Gewichtsreduktion von 610 kg in 12 Mona-
Erkrankungen positiv. Geeignete Sportarten sind ten. Dies geht mit einer deutlichen Reduktion adi-
Schwimmen, Rad fahren, Wandern, Rudern, Tan- positasassoziierter Morbiditten einher. Seit der
zen, Ski-Langlauf, weniger geeignet sind Ballsport- Zulassung in den USA 3/98 bzw. in der Bundesre-
arten, Kraftsportarten, Jogging, ungeeignet sind publik Deutschland 2/99 wurden weder pulmo-
z. B. Gewichtheben, Boxen, Squash. nale Hypertonien noch Herzklappenvernderun-
gen beobachtet, bei seltenen Nebenwirkungen wie
Medikamentse Therapie Mundtrockenheit, Obstipation, Schlaflosigkeit und
Schwindel. Aufgrund der sympathomimetisch be-
Eine medikamentse Therapie der Adipositas er- wirkten Herzfrequenzsteigerung um etwa 4/min
folgt adjuvant und nur bei erfolglosen Ernhrungs- im Mittel sind koronare Herzerkrankungen, Herz-
bemhungen (weniger als 510 % des Krperge- insuffizienz und Tachykardie, zerebrovaskul-
wichts, BMI ber 30 kg/m2) zeitlich befristet und re Erkrankungen sowie Blutdruckwerte hher als
in Begleitung durch eine Verhaltenstherapie. Zu- 145/90 mmHg als Kontraindikation anzusehen.
dem ist der Medikamenteneinsatz mglich ab BMI Der Lipasehemmer Orlistat (Xenical) hemmt
27 beim Vorliegen von Komorbiditten (Tab. 1.82). wirksam und selektiv gastrointestinale Lipasen in
Antiadipse Substanzen sollten Gewichtsre- der Dosierung von 3 u 120 mg/d, verhindert so die
duktion durch Verminderung der Fettdepots her- Hydrolyse von Triglyceriden und Phospholipiden,
beifhren, langfristig ohne Toleranzentwicklung die Resorption von freien Fettsuren und fhrt zur
wirken in Kombination mit Reduktionskost und Ausscheidung von ca. 30 % des mit der Nahrung
krperlicher Aktivitt. Eine Senkung von Morbi- aufgenommenen Fettes. Mit Orlistat behandelte
ditt und Mortalitt ohne wesentliche langfristi- Patienten verlieren gegenber Plazebo, z. B. bei ei-
ge Nebenwirkungen sind zu fordern. Gerade diese nem angesetzten Energiedefizit von 600 kcal 4,2
langfristigen Beweise stehen meist noch aus. kg mehr und somit 10,3 kg insgesamt in 1 Jahr. Die
Grundstzlich kommen als Wirkmechanismen Fortfhrung der Plazebogruppe nach 1 Jahr mit
eine Reduktion der Energieaufnahme entweder Orlistat fhrte in dieser Gruppe dann zu einer wei-
durch Appetithemmung und/oder Verminderung teren Gewichtsreduktion von 3,6 kg. Die Beeinflus-
der Nahrungsingestion zustande. Zudem sind Er- sung der adipositasassoziierten Morbiditt zeigt
hhungen des Energieverbrauches weitere An- sich in einem verbesserten Lipoproteinprofil und
satzpunkte. verbesserten glykmischen Parametern bei Diabe-
Sympathomimetika (z. B. Mefenorex, Ephedrin, tikern sowie in der Einsparung von Antidiabetika.
Norpseudoephedrin, Amfepramon) fhren zwar Vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen
zur Gewichtsreduktion, knnen aber weder von wie fettig-lige Sthle, hohe Stuhlfrequenzen und
Seiten ihres erheblichen Nebenwirkungsprofils in Flatulenz sind durch die orlistatinduzierte Stea-
Bezug auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen noch von torrh zu erklren, allerdings kommt es zu nicht
Seiten der Gefahr einer Abhngigkeitsentwicklung signifikanten Abfllen der fettlslichen Vitami-
empfohlen werden. ne A, D, E und Beta-Karotin. Jedoch werden unter
Die Zulassung der Serotoninagonisten Fenflu- Orlistat hufig niedrigere Vitaminspiegel als unter
ramin und Dexfenfluramin ruht zum einen wegen Plazebo beobachtet, welche in einigen Fllen die
Hufung von Fllen primrer pulmonaler Hyper- Substitution notwendig werden lsst. Daraus ab-
tonie, zum anderen bei letzterer Substanz vor al- geleitet sind Kontraindikationen wie Pankreasin-
lem wegen Herzklappenvernderungen, die an das suffizienz, Maldigestion sowie Malabsorption und
Karzinoid-Herz erinnern. Offenbar besitzt Sibutra- chronisch-entzndliche Darmerkrankungen.
min, indem es lediglich die Wiederaufnahme von In der XENDOS-Studie fhrte Orlistat ber 4 Jah-
Serotonin hemmt und nicht zu dessen Ausscht- re zu signifkanter Gewichtsreduktion (5,8 vs. 3 kg)

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

Tabelle 1.81 Ernhrungstherapie der Adipositas

Nulldit
eiweisubstituierte Reduktionskost
Very low calorie-diets (450700 kcal/d)
Reduktionsditen (8001200 kcal/d)
energiereduzierte Mischkostformen
(12002000 kcal/d)
Auenseiterditen

Tabelle 1.82 Indikation zur medikamentsen Therapie der Adipositas

nur nach adquatem Versuch einer Ernhrungstherapie


als adjuvante Therapie bei
BMI > 30 kg/m2 (wenn Ernhrungs-, Bewegungs- und Verhaltensmodifikation keine ausreichende
Gewichtsreduktion bewirken)
BMI > 27 kg/m2 (wenn zustzlich Komorbiditten vorhanden und Ernhrungs-, Bewegungs- und
Verhaltensmodifikation inadquat wirksam sind)
zeitlich begrenzter Einsatz
krzere Intervalltherapien

Tabelle 1.83 Medikamentse Therapie der Adipositas (relevante Produkte)

1. Sympathomimetika
problematisch wegen Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen und Gefahr der Abhngigkeitsentwicklung
2. Serotoninagonisten
Fenfluramin, Dexfenfluramin
wegen Hufung primr pulmonaler Hypertonie bzw. mglicher Herzklappenvernderung ruhen derzeit die
Zulassungen
Fluoxitin
geringe Gewichtsreduktionen besonders bei Diabetikern gezeigt
eigentlich Antidepressivum
3. Sympathomimetikum/Serotoninagonist
Sibutramin
durch reine Serotonin/Noradrenalin-Reuptake-Hemmung vernachlssigbare Nebenwirkungen aus 1. und 2.
Appetithemmung und Steigerung des peripheren Verbrauchs
4. Digestionshemmer
Orlistat
Hemmer von Lipasen im Gastointestinaltrakt, Hemmung der Lipolyse von Triglyceriden und Phospholipiden
5. Weitere Anorektika
Metformin
in Frankreich als Anorektikum zugelassen
Rimonabant
in klinischer Erforschung. Selektiver CB1-Rezeptor-Inhibitor des Endocannabinoidsystems (EC)

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

und zu weniger Diabetes-Erkrankungen bei einer Der Erfolg chirurgischer Manahmen hngt zum
bergewichtigen, glucoseintoleranten Ausgangs- groen Teil von der Auswahl geeigneter Patienten
population (Diabetes Care 27:155, 2004). und von der Erfahrung des Operateurs ab. Die et-
wa 20 % Therapieversager sind entweder einer un-
Konservativ- und chirurgisch-interventionelle zureichenden Operationstechnik zuzuordnen oder
Manahmen hngen mit der Umgehung des Wirkungsprin-
zips durch den Patienten zusammen. Ein Einpen-
Magenballon: Der Magenballon als Mittel zur deln des BMI bei etwa 30 kg/m2 erfolgt aus noch
Magenvolumenreduktion hat sich fr den gene- unklaren Grnden, verbunden mit durchschnitt-
rellen Gebrauch nicht empfohlen. Seine Appli- lichen Gewichtsreduktionen von 3060 kg inner-
kation sollte lediglich im Rahmen von Studien halb der ersten beiden Jahre, wobei die Effekte
erfolgen. auch noch Jahre spter nachzuweisen sind. Der bi-
Operative Manahmen: Diese Manahmen zie- liopankreatische Bypass erfordert die orale Sup-
len zum einen auf die Zunahme der Sttigung plementierung mit Calcium, Vitamin A sowie Ei-
ber Magendehnungsreize oder auf das Aus- sen. Auf ausreichende Eiweizufuhr ist zu achten.
schalten von resorptionsfhigen Darmabschnit- Vitamin D und Vitamin B12 mssen regelmig pa-
ten ab (Tab. 1.84). Chirurgische Therapien sind renteral appliziert werden.
erst ab einem BMI ber 40 kg/m2 zu rechtferti- Die 10-Jahresauswertung der Swedish-Obese-
gen, wenn die Adipositas seit Jahren besteht und Study (SOS, N Engl J Med 351:2683, 2004) zeig-
konservative Therapiemanahmen erfolglos ge- te fr Magenoperierte (fixed or variable banding,
blieben sind. vertical banded gastroplasty, gastric bypass) eine
Liposuktion und Dermolipektomien stellen kei- 16,1 %ige dauerhafte Gewichtsreduktion mit signi-
ne Primrtherapieverfahren dar und sind abzu- fikanter Verbesserung der adipositasassoziierten
lehnen. Sie verndern nachweislich nicht die metabolischen Probleme, wobei die Magenbypass-
metabolischen Parameter. Operation die deutlichste Gewichtsabnahme nach
sich zog.

I Prognose telt, wichtiger scheint jedoch ihre Schrittmacher-


funktion fr die Arterioskleroseentwicklung durch
Die Gesundheitsgefhrdung durch Adipositas ist Ausprgung weiterer kardiovaskulrer Risikofakto-
umso grer, je ausgeprgter das bergewicht ist ren wie Dyslipoproteinmie, Diabetes mellitus Typ
und je lnger es besteht. 2, arterielle Hypertonie, Blutgerinnungs- und Fibri-
Die vom Adipsen empfundene Belastungsdys- nolysestrungen (metabolisches Syndrom).
pnoe bis hin zur Entwicklung einer obstruktiven Die Entwicklung weiterer Begleit- und Folgeer-
Schlafapnoe, die Gelenkbeschwerden, das vermehr- krankungen bestimmt zudem die Prognose: Adi-
te Schwitzen gehen einher mit Depressionen und pse Kardiomyopathie mit den Endpunkten links-
Minderwertigkeitsgefhlen. ventrikulre Hypertrophie mit Herzinsuffizienz,
Daneben wurde die Adipositas als eigenstndiger erhhter Pulmonalarteriendruck, Schlafapnoesyn-
Risikofaktor fr die koronare Herzerkrankung ermit- drom, alveolre Hypoventilation, Strung der gast-
rointestinalen Motilitt, Fettleberentwicklung, Gal-
lensteinleiden, Varikosis und Gelenkbeschwerden
Tabelle 1.84 Gngige chirurgische Manahmen bei und schlielich die Prdisposition fr bestimmte
Adipositas Karzinomarten (Prostata, Dickdarm, Mamma und
Endometrium).
Magenrestriktion
Praktisch alle metabolischen Strungen sind
vertikale Gastroplastik
durch eine Gewichtsreduktion reversibel.
horizontale Gastroplastik
Programme zur Gewichtsreduktion zielen dar-
Magenband (Gastric banding)
auf ab, eine Langfristigkeit der Gewichtsabnahme
Malabsorptionstechniken
zu stabilisieren und damit die Langzeitprognose der
jejunoilealer Bypass und Ileogastrostomie
Adipositas zu verbessern.
Kombination Magenrestriktion/Malabsorption
Erste Langzeitergebnisse liegen fr Orlistat (4 Jah-
biliopankreatischer Bypass nach Scopinara
re) und operative Eingriffe (10 Jahre) vor (s. o.).
ROUX-EN-Y-Bypass

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

Tabelle 1.85 Programme zur Gewichtsreduktion (nach grammen in Deutschland etabliert, betrieben von
Wirth, Adipositas, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg, verschiedensten Institutionen, Firmen, Kliniken etc.
2. Auflage 2000) Einige Programme sind in Tab. 1.85 zusammenge-
stellt.
AOK-Programme
Vier Jahreszeiten-Kur
Pfund um Pfund 1.10.3 Hyperurikmie, Gicht
Bundeszentrale fr gesundheitliche Aufklrung
Deutsche Gesellschaft fr Ernhrung I tiologie/Pathogenese
Deutsche Gesellschaft fr gesundes Leben
Hyperurikmie ist die Ursache der Gicht. Natrium-
OPTIFAST-Programm
urat lst sich in physiologischem Milieu bis 6,4 mg/ dl
Treffpunkt-Dit
und fllt darber, allerdings variabel, aus. Deshalb
tri-fit-Dit
ist es auch wenig sinnvoll, unterschiedliche Grenz-
ReducTeam (Knoll)
werte fr Mnner und Frauen zu definieren. Die
Weight watchers
Harnsure wird zu 75 % renal und 25 % enteral aus-
Xeni-calkuliertes Abnehmen
geschieden. Die renale Ausscheidung mit Filtration,
Programme in Rehabilitations- und Kurkliniken
Rckresorption und Sekretion steigt mit dem Plas-
sowie Sanatorien
ma-Harnsurespiegel.
Hufigste Ursache der Hyperurikmie ist eine erb-
liche nderung der renalen Elimination in Verbin-
I Programme zur Gewichtsreduktion dung mit reichlicher Purinzufuhr.
Gicht als Folge dieser Ausscheidungsschwche
Aus leidlicher Erfahrung mit Enttuschungen in der bzw. durch weitere seltene Enzymdefekte bedingt
Adipositastherapie und der daraus resultierenden wird als primr aufgefasst.
Einsicht, dass Gewichtsreduktion einer Basisthera- Sekundre Gicht bezeichnet die Flle, bei de-
pie mit nderung der Ernhrung und des Essverhal- nen die Hyperurikmie durch Krankheiten zustan-
tens, mit Bewegungs- und Verhaltensmodifikation de kommt, die primr nicht den Purinstoffwechsel
bedarf, erweitert durch Pharmaka und schlielich betreffen (Tab. 1.86).
chirurgische Verfahren, wurden eine Reihe von Pro-

Tabelle 1.86 Formen der Hyperurikmie/Gicht (modifiziert nach Zllner und Kamilli, Dtsch. rzteblatt 1992,
89:B2260)

Primre Gicht (tiologisch uneinheitlich)


Hyperurikmie durch Strung der tubulren Harnsuresekretion (a99%)
Hyperurikmie durch vermehrte Harnsurebildung aufgrund seltener Enzymdefekte (z.B. Hypoxanthin-
Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel: Lesch-Nyhan-Syndrom)

Sekundre Gicht
Hyperurikmie aus exogenen Purinen
berernhrung
vermehrte Zufuhr purinreicher Lebensmittel
Hyperurikmie aus endogenen Purinen
Polyzythmie
akute und chronische Leukmien
zytostatische Therapien und Bestrahlungen
Remission z.B. der Perniziosa und hmolytischer Anmien
Verringerte Ausscheidung bei Nierenfunktionsstrungen
chronische Niereninsuffizienz
verminderter renaler Plasmafluss
Strungen der Tubulusfunktion (Alkohol, Fasten, diabetische Ketoazidose)
arzneimittelbedingt (Salicylate, Saluretika)
Pathophysiologisch unklare Hyperurikmien
Down-Syndrom
Psoriasis

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Das Stoffwechselendprodukt Harnsure wird Radiologische Zeichen: Knochentophi, Zysten, Ge-


beim Menschen nicht weiter abgebaut, es muss aus- lenkmutilationen.
geschieden werden. Daraus ergeben sich folgende In etwa der Hlfte der Flle betrifft der erste Gicht-
Mglichkeiten, die Hhe des Harnsurespiegels zu anfall das Grozehengrundgelenk (Podagra). Au-
beeinflussen: erdem knnen betroffen sein (mit abnehmender
ditetische Reduktion der Purinzufuhr, Hufigkeit): Sprunggelenk, Daumengrundgelenk,
Verminderung der endogenen Bildung durch Finger-, Knie- und Handwurzelgelenke.
Hemmung der Xanthinoxidase (Urikostatika),
Frderung der (renalen) Ausscheidung (Urikos- 2. Chronische (tophse) Gicht
urika). Uratablagerungen (Tophi) fhren nicht nur ber
schmerzhafte Arthritiden zur Gelenkdestruktion,
Die molekularen Mechanismen des Gichtanfalls sondern knnen auch schmerzlos zu Schdigun-
sind noch nicht bekannt. Die lokale Absenkung des gen fhren. Diese heute zunehmende Form wird
pH-Wertes im betroffenen Gelenk und die damit als chronische Gicht bezeichnet.
einhergehende Verminderung der Lslichkeit der Die Harnsureablagerungen sind nicht nur auf
Harnsure wird auf der einen Seite angenommen. Gelenke und gelenknahe Strukturen (Sehnen,
Auf der anderen Seite handelt es sich nur selten um Schleimbeutel, Ohrmuschel) beschrnkt, sondern
eine Harnsureberproduktion bei metabolischen betreffen auch andere Organe, besonders die Nie-
Defekten (110 % der Flle), sondern vielmehr um ren.
eine Abhngigkeit von renalen Defekten (9099 % Urat-Nierensteine sind bei Gicht-Patienten mehr
der Flle). als 100fach hufiger im Vergleich zur Normalbe-
vlkerung. Die Uratnephropathie kann mit einer
interstitiellen Nephritis, glomerulren Vernde-
I Epidemiologie
rungen und einer Nephrosklerose einhergehen.
Die Prvalenz der Gicht wird in der westlichen Welt Die frhen interstitiellen Reaktionen sind beson-
mit 0,10,4 % angegeben. Sie tritt seltener bei Kin- ders ausgeprgt in Schleifennhe.
dern, Jugendlichen und bei Frauen vor der Meno-
pause auf. Zllner schtzt die Prvalenz bei Mn-
I Diagnostik
nern ber 65 Jahre in der Bundesrepublik auf 13 %.
Es besteht eine klare Abhngigkeit zur Ernhrungs- Die Diagnostik wird primr vom klinischen Bild ge-
lage (frher Krankheit der Wohlhabenden, die sich leitet (Podagra).
eine berflussernhrung leisten konnten). Die Hyperurikmie ist in allen Phasen der Gicht
bei unbehandelten Patienten nachweisbar. Der
I Klinik Nachweis von Harnsurekristallen aus Tophi ist un-
blich, auch neigen erffnete Tophi zur Fistelung.
1. Akute Gicht, Gichtanfall Die Diagnose der chronischen Gicht orientiert
Die akute Gicht uert sich meist als sehr sich an Tophi und Nierensonographie und beachtet
schmerzhafte Arthritis (Monarthritis) mit symp- eher unspezifische Zeichen der Gichtniere wie Pro-
tomfreien Intervallen. Sie tritt meist aus voller teinurie, Mikrohmaturie, Hypertonie, zunehmende
Gesundheit auf, oft nach einem auslsenden Er- Niereninsuffizienz.
eignis (berreichliches fettes Essen, Alkoholex-
zess, krperliche Anstrengung, lokales Trauma,
I Differenzialdiagnostik der akuten Gicht
nasskaltes Wetter, selten parenterale Penicillin-
Applikation) mit lokalen Zeichen der akuten Ent- Differenzialdiagnostisch ist zu denken an
zndung. Hufig sind allgemeine Entzndungs- gichtige Bursitis, Tendovaginitis,
parameter und Temperatur erhht. Phlegmone,
Gichtanflle weisen einen ausgesprochenen akutes rheumatisches Fieber,
Herbstgipfel auf. bakterielle Arthritis,
Erneute schmerzhafte Arthritiden knnen in kr- Reiter-Syndrom,
zer werdenden Abstnden folgen. Arthritis psoriatica,
Unbehandelt kann die Gichtarthritis zu Deformie- akuter Schub einer chronischen Polyarthritis.
rungen fhren, die dem Endzustand der chroni-
schen Polyarthritis hneln.

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

I Therapie ausreichender Flssigkeitszufuhr. Es ist auf ei-

Therapie
ne Normalisierung des Krpergewichts zu drn-
1. Akuter Gichtanfall gen, ebenso auf eine Einschrnkung der tglichen
Hoch dosierte nichtsteroidale Antirheumatika Fleisch- und Fischzufuhr auf etwa 100 g maximal,
sind die Mittel der Wahl (Tab. 1.87), z. B. 200300 insbesondere auf den Verzicht kernhaltiger Inne-
mg Indometacin. reien wie Bries, Niere, Leber, Herz, Zunge, Fleisch-
extrakte. Gesttigte Fettsuren sollten durch ein-
! Cave: Bei eingeschrnkter Nierenfunktion kann die fach und mehrfach ungesttigte ersetzt werden.
NSAR-Gabe diese weiter vermindern. Dosisanpassun- Auch purinreiche pflanzliche Nahrungsmittel, wie
gen sind hier absolut notwendig. Eine mglicherwei- z. B. Blumenkohl oder schnell wachsender junger
se dann noch zustzliche Applikation von Allopurinol Spargel, sind zu meiden. Eiweiquellen knnen
kann zum akuten Nierenversagen fhren. Daher soll- alternativ u. a. aus Milchprodukten stammen. Al-
ten bei Niereninsuffizienz primr Steroide zum Zuge koholreduktion, insbesondere die Einschrnkung
kommen. von Bierkonsum, wirkt sich gnstig aus, da Alko-
hol per se die Harnsureausscheidung mindert
Obwohl weitgehend spezifisch, steht die Colchi- und Bier zudem betrchtliche Mengen an Guano-
cingabe heute im Hintergrund. sin enthlt, das sich ebenfalls harnsureerhhend
Als Anfallsprophylaxe, z. B. zu Beginn einer auswirkt.
Dauerbehandlung, eignet sich Colchicin in der Do- Als Harnsure-Zielwert gilt 5,5 mg/dl, dessen
sierung von 0,51 mg/d. Erreichen oft noch zustzliche medikamentse
Bei bereits lnger dauernden Beschwerden oder Manahmen erfordert: Das Urikostatikum z. B.
bei Therapieversagern mit Colchicin sollte hoch do- Allopurinol (Hemmer der Xanthinoxidase) wird
siert mit Steroiden behandelt werden (Tab. 1.87). dem Urikosurikum z. B. Benzbromaron vorgezo-
gen (Tab. 1.88). Kombinierte Therapie ist mglich
2. Chronische Gicht mit z. B. 100 mg Allopurinol und 20 mg Benzbro-
maron.
Patienten mit Gicht, Gichtniere, familirer Hyper- Die Therapie der Uratnephropathie erfolgt mit
urikmie sind behandlungsbedrftig. Eine zufl- Allopurinol und reichlich Flssigkeitszufuhr, die
lig festgestellte Hyperurikmie ber 8 mg/dl sollte der Harnsure-Nephrolithiasis ebenso, mit zustz-
therapiert werden. licher Harnneutralisierung (pH 6,46,8).
Bis 8,5 mg/dl Harnsure besteht die Thera-
pie in erster Linie in einer purinarmen Kost und

Tabelle 1.87 Therapie des akuten Gichtanfalls I Prognose

Nichtsteroidale Antirheumatika Unbehandelt kann die Hyperurikmie ber das Sta-


(hoch dosieren) (Caveats s. Text) dium der akuten Gicht zur interkritischen Gicht hin
z.B. Indometacin zum chronisch tophsen Stadium mit Ausprgung
200300 mg/d einer Gichtniere und deren klinischen Folgen fh-
ebenso wirksam: ren. Dabei werden Latenzzeiten zwischen dem Auf-
Acemetacin, Diclofenac, Ibuprofen, Piroxicam treten der Hyperurikmie und deren klinischen Ma-
Etoricoxib nifestationen von 1030 Jahren angegeben.
bis 120 mg, max. 1 Woche Die (chronische) Behandlung der Hyperurikmie
Colchicin (weitgehend spezifisch und vermeidet weitgehend die klinischen Manifesta-
diagnostisch) tionen, wobei tckischerweise die Entwicklung der
4 mg initial (max. 6 mg/d) Gichtnephropathie lange klinisch stumm verlaufen
0,51 mg alle 2 h kann.
wenn nach 2 Tagen nicht wirksam: Steroide

Steroide (immer wirksam)


40 mg Prednisolon-quivalent beginnend, tglich
um 10 mg reduzieren

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.88 Medikamentse Therapie der chronischen Die Leber ihrerseits synthetisiert als Trger der
Gicht endogenen Lipide VLDL (Weg 2 in Abb. 1.17), die
ebenfalls durch Einwirken der Lipoproteinlipase zu
Therapieziel: Harnsure 5,5 mg/dl
VLDL-Remnants (Lipoproteine intermedirer Dich-
Urikostatika: te, IDL) metabolisiert und dann auf noch nicht voll-
Allopurinol (und Oxipurinol) stndig geklrte Weise zu LDL umgewandelt wer-
100300 mg/d den. LDL steht so zum einen der Peripherie als
cave Niereninsuffizienz (Dosisreduktion) Lieferant von Cholesterin und anderen transportier-
Hypersensitivitt, Vaskulitis ten Bestandteilen zur Verfgung, wird jedoch zu ei-
nem groen Prozentsatz (etwa 75 %) selbst wieder
Urikosurika: ber die Leber metabolisiert (Weg 4 in Abb. 1.17).
Benzbromaron Die meisten menschlichen Krperzellen knnen
25100 mg/d zwar Cholesterin synthetisieren, jedoch nicht ab-
Alkalisierung des Urins bauen. Sie mssen daher anfallendes Cholesterin zur
Kopfschmerz, Durchfall, belkeit Ausscheidung als Gallensuren in die Leber zurck-
Probenecid transportieren (Modell des Cholesterinrcktrans-
13 g/d ports). In diesem Modell (Weg 3 in Abb. 1.17) spielt
gastrointestinale Strungen HDL eine zentrale Rolle, indem es Cholesterin von
allergische Reaktionen peripheren Zellen aufnimmt und zur Ausscheidung
Unbekannter Mechanismus: in die Leber transportiert. Ein Teil des Cholesterins
Fibrate (Fenofibrat, Bezafibrat, Etofibrat) wird dabei durch das Cholesterinester-Transferpro-
bei gleichzeitig bestehender Hyperlipidmie tein (CETP) auf VLDL und LDL bertragen und ge-
sinnvoll langt so ebenfalls zur Leber. Andererseits kann HDL
auch als Lieferant von Cholesterin und Fettsuren
fr bestimmte Gewebe dienen, sodass seine Funkti-
on nicht nur im Cholesterinrcktransport zu sehen
1.10.4 Fettstoffwechselstrungen ist, sondern u. a. auch im Membranschutz.
Die Hhe der einzelnen Lipoproteinfraktionen be-
Grundlagen stimmt den Gesamtlipidspiegel im Plasma. Der Li-
poproteinstoffwechsel wird mageblich durch die
Lipide (Phospholipide, Triglyceride, Cholesterinester Synthese, sowie die Aktivitt der im Metabolismus
und freies Cholesterin) werden im Plasma als Lipo- beteiligten Enzyme und der Zelloberflchenrezep-
proteine transportiert, deren Proteinanteile Apoli- toren bestimmt.
poproteine oder kurz Apoproteine (Apo) genannt
und alphabetisch mit Apoprotein A, B, C etc. be-
zeichnet werden.
Apolipoproteine nehmen sehr spezifische Funk-
tionen im Lipoproteinstoffwechsel wahr (Kofak-
tor- oder Aktivatorfunktion fr Enzyme im Li-
poproteinmetabolismus, spezifische Bindung an
Lipoproteinrezeptoren).
(4)
LDL Peripherie
L
I Physiologie des Lipoproteinstoffwechsels VLD (2)

Zum Verstndnis der Pathologie ist die normale Phy- HDL


siologie mit den Hauptstoffwechselwegen der Lipo- Leber (3)
proteine (Abb. 1.17) schematisch aufgezeigt. In die- Chy
ser Abbildung werden Details wie Interaktionen der lom
ikro
nen
Stoffwechselwege untereinander und Nebenwege (1) Darm
ho
C

auer Acht gelassen. les


teri
Die mit der Nahrung aufgenommenen exogenen n- Auss
cheidung
Lipide (Weg 1 in Abb. 1.17) gelangen als Chylomikro-
nen ins Plasma. Dort werden die Triglyceride durch
die Lipoproteinlipase hydrolysiert und die so ent- Abb. 1.17 Hauptschliche Stoffwechselwege im
standenen Chylomikronen-Remnants irreversibel in Lipoprotein-Metabolismus. Erklrungen erfolgen
die Leber aufgenommen. ausfhrlich im Text.
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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

I Bedeutung der Fredrickson-Typen und der Diagnostik


Lipoprotein-Unterfraktionen
I Bestimmung der Gesamt- und
Die Unterteilung der Lipoproteine nach physiko- Lipoproteinlipide
chemischen (und grtenteils auch funktionellen)
Eigenschaften in Chylomikronen, Very-low-densi- Die Messung von Cholesterin und Triglyceriden im
ty-Lipoproteine (VLDL), Low-density-Lipoproteine Plasma stellt noch immer die Ausgangsdiagnostik
(LDL) und High-density-Lipoproteine (HDL) wird der Wahl fr smtliche Strungen im Fettstoffwech-
natrlich nicht allen Lipoprotein-Stoffwechselpro- sel dar, zustzlich sollten immer der HDL-Choleste-
dukten gerecht: Dazu zhlen noch das genetisch ringehalt (und daraus LDL-Cholesterin berechnet)
bedingte Lipoprotein Lp (a) und Lipoproteine in- sowie einmalig Lipoprotein (a) bestimmt werden:
termedirer Dichte (IDL) sowie Very-high-density- Gesamtcholesterin und Triglyceride (enzyma-
Lipoproteine (VHDL). Whrend LDL und Lp (a) sowie tisch)
vermutlich auch den IDL eine atherogene Potenz zu- HDL-Cholesterin (enzymatisch) nach Przipitati-
kommt, beugt die HDL dem Auftreten der Athero- on der Apo-B-haltigen Lipoproteine, neuerdings
sklerose-Erkrankungen vor. auch direkt, oder durch quantitative Lipoprotein-
Die ursprngliche Klassifikation der Hyperlipo- elektrophorese
proteinmien von Fredrickson und Kollegen in die LDL-Cholesterin (berechnet nach der Friedewald-
Typen IV ist eine rein phnomenologische Eintei- Formel), neuerdings auch direkt bestimmt, oder
lung und trgt der zugrunde liegenden Pathophy- durch quantitative Lipoproteinelektrophorese
siologie nicht Rechnung, differenziert auch nicht Lipoprotein (a) durch Nephelo- oder Turbidimet-
zwischen primren und sekundren Hyperlipo- rie.
proteinmien. Auerdem lsst sie keinen Platz fr
wichtige Vernderungen in den HDL und berck- ! Friedewald-Formel (anwendbar bis zu Triglycerid-
sichtigt auch das Lp (a) nicht. werten von 400 mg/dl oder 4,6 mmol/l):
So besagt z. B. der Typ II a lediglich, dass LDL-Cho- LDL-Cholesterin (mg/dl) = Gesamtcholesterin (mg/dl)
lesterin erhht ist, nicht jedoch aus welchem Grund. minus HDL-Cholesterin (mg/dl) minus Triglyceride (mg/
Dahinter knnen sich mehrere Erkrankungen ver- dl)/5.
bergen: eine familire Hypercholesterinmie, eine LDL-Cholesterin (mmol/l) = Gesamtcholesterin (mmol/l)
polygene Hypercholesterinmie oder ein familirer minus HDL-Cholesterin (mmol/l) minus Triglyceride
Apo-B100-Defekt, jedoch auch eine sekundre Hy- (mmol/l)/2,2.
percholesterinmie bei Hypothyreose oder nephro-
tischem Syndrom. Anstelle der Annherung des VLDL-Cholesterin
(Triglyceride/5 bzw. 2,2) und der Berechnung von
LDL stehen auch direkte Bestimmungsmethoden
fr VLDL und LDL zur Verfgung (z. B. quantita-
tive Lipoproteinelektrophorese oder direkte Analy-
tik aus Serum ohne Elektrophorese).
Aus dem Verhltnis von LDL-Cholesterin oder
Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin lassen sich
Indizes bilden, die den atherogenen LDL-Choles-
Tabelle 1.89 Fredrickson-Typen der Lipoproteinmien terinwerten und den schtzenden HDL-Cholesterin-
werten Rechnung tragen und bei Werten von ber
Typ I Erhhung von Chylomikronen und groen 3,6 bzw. 5 als pathologisch anzusehen sind.
VLDL Die Bestimmung des genetischen Lipoproteins
(a) sollte heute bei jedem Patienten einmal erfolgen.
Typ II a: Reine Hypercholesterinmie durch
Bei Abnormitten von Gesamtcholesterin, Triglyce-
hohes LDL-Cholesterin
riden, oder HDL- bzw. LDL-Cholesterin und Lipopro-
b: Gemischte Hyperlipidmie durch LDL-
tein (a) sollten dann entsprechend weitergehende
und VLDL-Erhhung
Untersuchungen erfolgen.
Typ III Akkumulation von Lipoproteinen Tabelle 1.90 fasst analytische Besonderheiten zu-
intermedirer Dichte sammen.
Tabelle 1.91 stellt klinisch relevante Strungen
Typ IV Erhhung von VLDL des Fettstoffwechsels dar, wie sie sich nach Analyse
der Basisparameter Gesamtcholesterin, Triglyceride,
Typ V Vermehrung von Chylomikronen und VLDL
HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, sowie Lp (a) er-
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.90 Analytische Besonderheiten zur geben. Sie sind den Fredrickson-Phnotypen gegen-
Bestimmung der Lipide bergestellt. Die ersten 4 der dort aufgefhrten En-
titten erlauben, mehr als 95 % aller Patienten sicher
Nchternblutentnahme nach 1214-stndigem
einzuordnen.
Fasten
Aus epidemiologischen Untersuchungen sowie
erhebliche ernhrungsbedingte Variation der
aus Interventionsstudien hat sich eine auf den Pa-
Triglyceride, daher Nchterblutentnahme
tienten zugeschnittene Grenzwertbetrachtung fr
Cholesterinwerte schwanken im Tagesverlauf nur
Lipoproteinparameter herauskristallisiert, die be-
unwesentlich
sonderen Wert auf die individuelle Situation des zu
am Abend zuvor kein Alkoholgenuss
Beurteilenden legt. Sie ist in Tab. 1.92 wiedergege-
konstantes Krpergewicht vor der Blutentnahme
ben (modifiziert nach Steinmetz und Kaffarnik, Der
keine akuten Erkrankungen oder Operationen bis
Internist 1992 sowie International Task Force, Nutr
zu 8 Wochen vor Abnahme
Metab Cardiovasc Dis 1998).

Tabelle 1.91 Praktisch wichtige Lipoprotein-Konstellationen bei der Diagnostik von Strungen des
Fettstoffwechsels, ihre Erscheinungsform im Plasma sowie ihre mgliche Phnotypisierung nach Fredrickson.
Die einfache Einteilung der linken Spalte ermglicht Entscheidungen sowohl fr die ditetische als auch fr die
medikamentse Therapie

Gesamtlipidmuster Vernderte Fraktion Fredrickson-Typ

reine Hypercholesterinmie LDL erhht II a

vorwiegende Hypertriglyceridmie VLDL, Chylomikronen und deren I, II, IV, V


Remnants erhht

kombinierte Hypercholesterin- und LDL und VLDL (Chylomikronen) erhht II b, II (IV, V)


Hypertriglyceridmie

normale Gesamtlipide HDL erniedrigt nicht vorgesehen

normale oder vermehrte Gesamtlipide Lp (a) erhht nicht vorgesehen

Tabelle 1.92 Aus epidemiologischen sowie Interventionsstudien abgeleitete individuelle Grenzwerte und
Interventionsrichtlinien zur Therapie von Fettstoffwechselstrungen. Je nach individuellem Risiko werden auch
unterschiedliche Plasmaspiegel angestrebt. (AVK: Arterielle Verschlusskrankheit, Risikofaktoren sind: arterielle
Hypertonie, Zigarettenrauchen, Diabetes mellitus etc.)

Patientengruppe Gesamt- LDL- HDL- Triglyceride LDL-


Cholesterin* Cholesterin Cholesterin Chol//HDL-
(mg/dl) (mmol/l) Chol

Koronargesunde, keine AVK bis 240 bis 180 ber 40 bis 200 bis 4
(ohne Risikofaktoren, (6,21) (4,66) (1,03) (2,28)
leere Familienanamnese)

Koronargesunde, keine AVK bis 200 130160** ber 40 bis 200 bis 3
(mit Risikofaktoren, (5,18) (3,88) (1,03) (2,28)
positive Familienanamnese)

Koronarkranke oder bis 180 bis 100*** ber 40 bis 150 ca. 2
Patienten mit AVK (4,14) (2,59) (1,03) (1,17)

Die Interventionsgrenzen sind fr die Sekundrprvention (Koronarkranke und Patienten mit AVK) klar umrissen. Fr die
Primrprvention (noch Koronargesunde) sind Hochrisikopersonen zu therapieren, d.h. solche mit einem mehr als 20%igen Risiko,
innerhalb von 10 Jahren manifest zu erkranken (aus Tabellen ablesbar).
* kann auch hher sein, wenn hohes HDL-Cholesterin vorliegt
** je nach Anzahl und Schwere der zustzlichen Risikofaktoren, fr Diabetiker 100 mg/dl zu fordern
*** neuerdings bis 70 mg/dl (1,8 mmol/l) durch die American Heart Association vorgeschlagen. (Circulation 110: 227, 2004)

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

I Apoproteinbestimmungen LDL-hnliche Partikel Plasminogenhomologes


Protein (a)
Apoproteinbestimmungen (Apo B fr LDL-Choleste- COOH
rin, Apo AI fr HDL-Cholesterin) haben sich nicht
durchgesetzt.
NH3

n
I Lipoprotein (a), Lp (a) s s

Lipoprotein (a), Lp (a), stellt einen Heterodimer aus


einem LDL-hnlichen Partikel und einem plasmino-
genhomologen Protein (a) dar (Abb. 1.18). Seine Se-
rumspiegel sind genetisch fixiert, in der Hhe in- Apo B 100
terindividuell stark unterschiedlich.
Ein Lp-(a-)Wert ber 2530 mg/dl wird als zu- Abb. 1.18 Schematische Darstellung des Lipoprotein
stzlicher Risikofaktor wie Rauchen, Hypertonie etc. Lp (a), das aus einem LDL-hnlichen Partikel besteht, an
eingeschtzt, besonders bei erhhtem LDL-Choles- die ber eine Disulfidbrcke ein plasminogenhomologes
terin. Bei Hochrisiko-Patienten mit hohem Lp-(a-) Protein (a) gebunden ist. Die Spiegel des Lp (a) werden
Spiegel sollte die brige Lipoprotein-Risikokonstel- durch einen Grenpolymorphismus des (a) determiniert,
lation normalisiert werden, z. B. durch Senkung be- hervorgerufen durch unterschiedlich hufige Replikationen
sonders des LDL-Cholesterins. des Kringel 4 (in Klammern)

I Apolipoprotein-E-Phnotypisierung oder
Genotypisierung, Diagnose der Typ-III- NORM F.D.B. F.H.
Hyperlipoproteinmie
Apo B Apo B Apo B
LDL
Die Typ-III-Hyperlipoproteinmie ist eine multifak- normal defekt normal
torielle Erkrankung mit unterschiedlicher phno-
typischer Ausprgung. Patienten mit dieser Stoff-
wechselstrung knnen sich hinter den Phnotypen
II b, IV und V nach Fredrickson verbergen. Da mehr
als 95 % der Patienten mit Typ-III-Hyperlipoprotein-
mie homozygot fr Apo E-2 sind, ist der Nachweis LDL-Rezeptor
des Phnotyps Apo E-2/2 oder des Genotyps H2/H2
zur Diagnosesicherung die Methode der Wahl.

I Low-density-Lipoprotein-Rezeptor, Rezeptor: normal normal defekt


Apolipoprotein-B-100-Bindungsdefekt
Abb. 1.19 Schematische Darstellung der familiren
Hinter schwereren familiren Formen von Hyper- Hypercholesterinmie (F. H.) sowie des familiren Apo-
cholesterinmie verbergen sich heterozygote De- B-100-Defektes (F.D.B.). Normalerweise (linkes Schema)
fekte im LDL-Rezeptorgen oder Mutationen der interagiert der LDL-Rezeptor mit dem Apo-B-100-Protein
Bindungsregion des Apo B fr den LDL-Rezeptor der LDL ungestrt. Im Falle der FDB ist der Ligand Apo
(Apo-B-100-Mutation, FDB). Diese beiden Flle von B-100, im Falle der F. H. der LDL-Rezeptor gestrt. In beiden
gestrter LDL-Rezeptorinteraktion sind in Abb. 1.19 Fllen akkumuliert LDL im Plasma der Patienten.
dargestellt.
Im Gegensatz zu den multiplen LDL-Rezeptorgen-
defekten, deren Nachweis im Einzelfall schwer ist, I Praktisches Vorgehen
stellt die Diagnostik der Punktmutation des Apo B-
100 meist in der Aminosureposition 3500 (Arg o Insgesamt ist zu fordern, dass die Diagnose durch
Gln) kein Problem dar. Sie lsst sich derzeit einfach mindestens 23-malige Nchternlipidanalysen nach
durch PC-Reaktion mit geeigneten Primern moleku- je 12-stndigem Fasten besttigt ist.
larbiologisch nachweisen. Tab. 1.93 gibt eine ber- Ebenso soll ausgeschlossen werden, dass es sich
sicht ber hauptschliche genetische Fettstoffwech- um eine sekundr im Gefolge anderer Grundkrank-
selstrungen. heiten aufgetretene Strung des Fettstoffwech-
sels handelt (s.u). Hierbei steht die Behandlung der
Grunderkrankung im Vordergrund.
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.93 Hauptschliche genetisch bedingte Strungen im Lipoproteinstoffwechsel

Erkrankung Mechanismus/ im Plasma Vererbungs- Fredrickson- Klinik


Defekt erhhte modus Phnotyp
Fraktion

Familirer LPL-Mangel Chylomikronen, autosomal I Pankreatitis,


Lipoprotein- groe VLDL rezessiv Abdominal-
Lipase-Mangel schmerz

Familirer Apo-C-II-Mangel Chylomikronen, autosomal I Pankreatitis,


Apoprotein- groe VLDL rezessiv Abdominal-
C-II-Mangel schmerz

Familire abnormes Apo E Remnants, IDL multifaktoriell III vorzeitige


Dysbetalipo- und Auslser Arteriosklerose
proteinmie
(Typ III HLP)

Familire fehlender oder LDL autosomal II a (II b) vorzeitige


Hyper- defekter LDL- dominant Arteriosklerose
cholesterinmie Rezeptor
(FH)

Familirer defekter Ligand LDL autosomal II a vorzeitige


Apo-B-100- fr den LDL- dominant Arteriosklerose
Defekt (FDB) Rezeptor

Familire abnorm hohe VLDL autosomal IV Pankreatitis


Hypertri- Triglycerid- dominant
glyceridmie synthese

Familir abnorm hohe VLDL, LDL autosomal II a, II b, IV vorzeitige


kombinierte Apo-B-100- dominant Arteriosklerose
Hyperlipidmie Synthese (multi-
faktoriell?)

Weitere wichtige Daten wie Familienanamnese also einen flieenden bergang zwischen primren
in Bezug auf frhe koronare Herzerkrankung, peri- und sekundren Strungen. Ein einfaches Vorgehen
phere arterielle Verschlusskrankheit und Schlagan- zum Ausschluss sekundrer Fettstoffwechselst-
fall, andere Risikofaktoren der Arteriosklerose wie rungen gibt Tab. 1.95.
arterielle Hypertonie, Zigarettenrauchen etc. ms- Obwohl die Therapie der sekundren Hyperlipid-
sen bekannt sein, um die anzustrebende Lipidgrenz- mien zunchst die Behandlung der Grundkrankheit
werte zu definieren (Tab. 1.92). voraussetzt, kann bei manchen sekundren Hyper-
Schlielich spielen Faktoren wie tatschliches Al- lipidmien, z. B. bei Diabetes mellitus oder Nieren-
ter bzw. biologisches Alter eine wichtige Rolle bei insuffizienz, das Grundproblem nicht bis zum vl-
der Indikationsstellung und bei der Entscheidung ligen Verschwinden der Hyperlipidmie therapiert
ber die Aggressivitt der Behandlung. werden. In diesen Fllen ist die sekundre Form ei-
genstndig zu behandeln.
Sekundre Fettstoffwechselstrungen
I Diabetes mellitus
Sekundre Fettstoffwechselstrungen treten im Rah-
men anderer Grunderkrankungen, Medikamenten-, Hyperlipoproteinmien und Dyslipoproteinmien
Umwelt- oder Hormoneinflssen auf (Tab. 1.94). (Fehlverteilungen kennzeichnen die Erscheinungs-
Oftmals ist hierfr zustzlich eine genetische Dis- bilder sowohl des Typ-1- als auch des Typ-2-Diabe-
position ausschlaggebend. Hierdurch wird die Ab- tikers. Hyperlipoproteinmien finden sich dreimal
grenzung von den primren, rein genetisch determi- hufiger bei Diabetikern im Vergleich zur Normal-
nierten Fettstoffwechselstrungen schwierig. Es gibt bevlkerung, gehen der Manifestation des Typ-2-
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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

Tabelle 1.94 Hufige und seltenere Erkrankungen, die sekundr mit einer Fettstoffwechselstrung einhergehen

Hufige Ursachen Seltene Ursachen

Fehlernhrung Anorexia nervosa


Alkohol- und Nicotinabusus Cushing-Syndrom
Adipositas Akromegalie
Diabetes mellitus Hypopituitarismus, speziell
Nierenerkrankungen Wachstumshormonmangel
Hypothyreose Akut-intermittierende Porphyrie
Lebererkrankungen Typ-I-Glykogenspeicherkrankheit
Medikamente (Diuretika, Beta-Blocker ohne Autoimmunerkrankungen, speziell Lupus
ISA, Steroide, Cimetidin, Tamoxifen, orale erythematodes
Kontrazeptiva, Immunsuppressiva, Retinoide) Monoklonale Gammopathie
Werner-Syndrom
AIDS

Tabelle 1.95 Einfache Manahmen zum Ausschluss Tabelle 1.96 Lipoproteinvernderungen bei Diabetes
sekundrer Fettstoffwechselstrungen mellitus

Anamnese in Bezug auf Hypertriglyceridmie


Diabetes mellitus niedriges LDL-Cholesterin
Schilddrsenfunktionsstrungen erhhtes und/oder modifiziertes LDL-Cholesterin
Nieren- und Lebererkrankungen (Small-dense LDL)
Medikamentenanamnese glykierte Apoproteine: verminderte LDL- und
Blutzuckerbestimmung, evtl. oraler HDL-Rezeptorinteraktion
Glucosetoleranztest erhhte freie Fettsuren
Schilddrsen(TSH)-, Nieren- und Leberwerte

Diabetes hufig voraus und sind als Hauptrisiko- LDL-Subpopulation (kleine dichte Partikel) mit ver-
faktoren der Makroangiopathie zu sehen. Speziell nderten Rezeptor-Bindungseigenschaften und er-
zeigen die Triglyceride eine enge Korrelation zum hhter Anflligkeit fr oxidative Modifikation. Der
Auftreten ischmischer EKG-Vernderungen. In der LDL-Cholesterinanstieg erscheint eher weniger im
UKPDS-Studie zeigten sich schwere kardiovaskulre Vordergrund. Dies und weitere Lipoproteinvernde-
Komplikationen mit Todesfolge ungleich hufiger rungen beim Diabetes zeigt Tab. 1.96.
als fatale mikrovaskulre Probleme. Die Mortalitt Die Prvalenz der Lipid- und Lipoproteinvern-
an Herz-Kreislauf-Erkrankungen liegt bei Typ-2-Di- derung hngt in erheblichem Mae von der Quali-
abetikern um das 34fache ber der Sterblichkeit tt der Stoffwechselkontrolle sowie von den Kom-
von Nichtdiabetikern. plikationen des Diabetes mellitus, insbesondere von
Nierenfunktionsstrungen, ab. Etwa ein Drittel al-
Erscheinungsform ler Typ-2-Diabetiker ohne Nephropathie weist eine
Hyperlipidmie auf, etwa doppelt so viele nach Ent-
Die Dyslipoproteinmie beim Typ-2-Diabetiker ist wicklung einer Nierenfunktionsstrung. Die Inzi-
gekennzeichnet durch eine deutliche Triglycerider- denz von sehr niedrigem HDL-Cholesterin (unter 35
hhung sowie eine Erniedrigung des HDL-Choles- mg/dl oder 0,9 mmol/l) wird zwischen 13 und 30 %
terins. Dabei kommt es zu einer Triglyceridanrei- angegeben.
cherung der LDL mit Ausbildung einer atherogenen

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Therapie der diabetischen Dyslipidmie bei Typ-2-Diabetikern als Primrintervention mit


Therapie

Die Sinnhaftigkeit der Korrektur der diabetischen Atorvastatin ausgelegt, zeigte einen deutlichen
Fettstoffwechselvernderungen konnte zwischen- Vorteil zugunsten des Statins, wobei die Hochrisi-
zeitlich in mehreren Studien belegt werden. Dabei kokonstellation der rekrutierten Typ-2-Diabetiker
sind sowohl die Gruppe der Statine als auch der in vielen Fllen eher die Kriterien der Sekundr-
Fibrate eingesetzt worden. In Subgruppenanalysen intervention erfllten. Als Zielwerte werden zwi-
groer Statinstudien haben jeweils die ebenfalls schenzeitlich international, besonders fr Typ-2-
mitbehandelten Diabetiker durch LDL-Senkung Diabetiker, folgende Grenzwerte definiert:
mit Statinen profitiert, in den beiden Sekundr- LDL-Cholesterin <100 mg/dl (<2,6 mmol/l)
interventionsstudien VA-HIT und DAIS sind bei HDL-Cholesterin > 45 mg/dl (1,2 mmol/l) (Mn-
niedrigem HDL-Cholesterin und erhhten Trigly- ner); > 55 mg/dl (1,4 mmol/l) (Frauen)
ceriden sowohl Gemfibrozil als auch Fenofibrat Triglyceride < 150 mg/dl (1,7 mmol/l).
wirksam gewesen. Eine neuere Studie (CARDS)

I Adipositas Blutdrucksenkung auch zu einer Senkung des Cho-


lesterinspiegels gekommen war. Aus diesem Grun-
Eine Vermehrung der abdominellen Fettmasse ist de ist zu fordern, dass die Blutdruckbehandlung sich
mit Dyslipoproteinmie, Insulinresistenz und da- nicht allein auf die Senkung des Blutdruckes kon-
raus resultierender Hyperinsulinmie, Glucoseinto- zentriert, sondern gleichzeitig bestehende Fettstoff-
leranz und Typ-2-Diabetes mellitus und schlielich wechselstrungen mit bercksichtigt.
arterieller Hypertonie assoziiert. Die gluteal-femo-
rale Fettsucht stellt dagegen mehr ein kosmetisches
I Hormonelle Einflsse auf den
Problem dar. Lipidstoffwechsel
Die Grnde fr die deutlichen Lipoproteinvern-
derungen bei der abdominal-viszeralen Fettsucht Schilddrsenhormone: Ein Schilddrsenhormon-
werden in einem vermehrten Strom freier Fettsu- mangel fhrt zur Hypercholesterinmie vom Typ
ren aus dem abdominellen Fettgewebe via Pfort- II a oder II b, er kann jedoch auch stark zur Hyper-
ader zur Leber gesehen. Fettsuren fhren dort zu triglyceridmie prdisponieren, die sich dann in
einer vermehrten VLDL-Synthese und -Sekretion. einer Typ-III- oder Typ-IV-Hyperlipoproteinmie
Die damit einhergehende Erhhung der Plasma- uert. Zur Differenzialdiagnose einer Hyperlipid-
triglyceridspiegel ist mitverantwortlich fr die Ent- mie gehrt die Kenntnis der Schilddrsenfunktion,
stehung atherogener, dichter LDL-Partikel (small- da z. B. in einer schottischen Studie etwa 1t aller
dense-LDL). In Bezug auf den Lipidstoffwechsel und Frauen ber 40 Jahre mit Hypercholesterinmie ei-
das kardiovaskulre Risiko muss also bei der Beur- ne Schilddrsenunterfunktion zeigten.
teilung einer bergewichtigen Person unbedingt Eine strogengabe fhrt hufig zu einem Anstieg
das Muster der Krperfettverteilung bercksichtigt der Triglyceride (auch in den mit oralen Kontrazep-
werden. Gewichtsreduktion normalisiert meist die tiva verabreichten geringen Dosen) und kann so-
Dyslipidmie. mit bei prdisponierten Personen zu einer schwe-
ren Hypertriglyceridmie mit Pankreatitis fhren.
Andererseits stimulieren strogene die Expression
I Arterieller Bluthochdruck
des LDL-Rezeptors in der Leber und mindern so in
Hypertonie und Hyperlipidmie, insbesondere die hohen Dosen LDL-Cholesterin im Plasma, wogegen
Hypercholesterinmie, aber auch Hypertriglyce- Androgene LDL-Cholesterin erhhen. Bis zur Puber-
ridmien und niedriges HDL-Cholesterin, kommen tt haben Knaben hhere HDL-Cholesterinspiegel
hufig gemeinsam vor. Umgekehrt findet man bei als Mdchen, dies kehrt sich nach der Pubertt ins
einem Drittel der mnnlichen und weiblichen Hy- Gegenteil. Der strogenverlust nach der Menopau-
percholesterinmiker eine Hypertonie. In Lipid- se ist fr den Anstieg des LDL-Cholesterins bei Frau-
senker-Studien entwickelten in den Verum-Armen en im hheren Alter mit verantwortlich. Eine stro-
deutlich weniger Patienten innerhalb der Studien- gensubstitution nach der Menopause fhrt zu einer
dauer eine Hypertonie als in den Plazebo-Armen. Verbesserung der Dyslipidmie im Alter.
Metaanalysen der Hypertoniestudien zeigten, dass Whrend der Schwangerschaft kommt es physio-
besonders solche Patienten von einer Blutdrucksen- logischerweise zu einer moderaten Erhhung von
kung profitierten, bei denen es gleichzeitig mit der Cholesterin und Triglyceriden, die sich nach der Ge-
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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

burt wieder normalisiert. Eine Schwangerschaft strte Lipidstoffwechsel bei Lebererkrankungen ist
kann jedoch auch eine bestehende Hypertriglyce- mit Rekonvaleszenz reversibel.
ridmie erheblich verstrken, besonders wenn die- Die zum Teil massive Erhhung des unveresterten
se durch einen Lipoproteinlipasemangel bedingt ist. Cholesterins zeichnet obstruktive cholestatische Le-
Eine Indikation zur medikamentsen Therapie be- bererkrankungen aus. Das abnorme Lipoprotein Lp-
steht dabei nicht. Strenge fettarme Ernhrung mit X akkumuliert und wird leicht in der Elektrophorese
Supplementierung der fettlslichen Vitamine ist entdeckt. Klinisch kommt es zum Auftreten kutaner
notwendig. Xanthome, welche hufig bei Patienten mit primr
Der Missbrauch anaboler Steroide fhrt zu ei- bilirer Zirrhose zu beobachten sind.
ner deutlichen, oft gemischten Hyperlipidmie und Die Auswirkungen akuter hepatozellulrer Sch-
zustzlich zu einem fast vlligen Verschwinden des digungen auf den Lipidstoffwechsel sind im Allge-
HDL-Cholesterins durch eine enorme Aktivittsstei- meinen ausgeprgter als bei der chronischen Hepa-
gerung der hepatischen Triglyceridlipase. Hier sind titis. Letztere zeigt eine abnorme LDL mit erhhtem
Todesflle durch schwere koronare Herzerkrankun- Triglyceridgehalt als mglicher Ausdruck der Ak-
gen bei jungen Bodybuildern beschrieben. kumulation von Lipoproteinremnants. Auerdem
kommt es zu einem erheblichen Absinken des HDL-
Spiegels im Plasma, der sich mit Regeneration der
I Nierenfunktion und Lipidstoffwechsel
Leber wieder erholt.
Beim nephrotischen Syndrom werden oft schwe-
re Hyperlipoproteinmien beobachtet. Es knnen
I Alkohol, Nicotin und Medikamente
sowohl Typ-II-a- als auch Typ-II-b-Hyperlipoprote-
inmien auftreten, aber auch Typ-IV- und Typ-V- Alkohol ist besonders bei Mnnern ein hufiger
Phnotypen wurden beobachtet. Durch die Hypal- Grund sekundrer Hypertriglyceridmien. Auch weil
buminmie erreichen erhhte freie Fettsurespiegel moderater Alkoholgenuss zu einer Absenkung der
die Leber und stimulieren die Lipoproteinsynthe- Serumtriglyceride fhren kann, steigt offensichtlich
se. Weitere Grnde fr die deutliche Hyperlipopro- auch der HDL-Cholesterinspiegel an. Insbesondere
teinmie beim nephrotischen Syndrom sind ein ge- diese Erhhung des HDL-Cholesterinspiegels wird
strter Abbau von triglyceridreichen Lipoproteinen als einer der Grnde dafr gesehen, dass Proban-
durch eine verminderte LPL- oder hepatische Trigly- den mit regelmig moderatem Alkoholgenuss ei-
ceridlipase. ne gnstigere Prognose in Bezug auf koronare Herz-
Die chronische Niereninsuffizienz ohne nephro- erkrankungen zeigen als Alkoholabstinente. Selten
tisches Syndrom zeigt ebenfalls hufig Dyslipopro- fhrt exzessiv schweres Trinken zum Zieve-Syn-
teinmien, die unter der chronischen Hmodialyse drom mit massiver Hypertriglyceridmie und H-
und oft auch nach einer erfolgreichen Nierentrans- molyse.
plantation persistieren. Auerdem steigt das athero- Das Arterioskleroserisiko der Zigarettenraucher
gene Lipoprotein (a) bei einigen Patienten mit chro- ist stark erhht. Unter anderem wird eine dadurch
nischer Niereninsuffizienz deutlich an und erhht induzierte oxidative Modifikation der Lipoproteine
damit zustzlich das atherogene Risiko. Zudem fr- dafr verantwortlich gemacht. Zustzlich kommt es
dert die Hyperlipoproteinmie in einem Circulus vi- durch Rauchen zu einer Dyslipidmie mit Erhhung
tiosus selbst die Progression der Niereninsuffizienz. des Cholesterins und der Triglyceride sowie zu Sen-
Die Nierentransplantation hebt zwar meist er- kungen des HDL-Cholesterins.
folgreich die urmischen Vernderungen auf, aller- Diuretika vom Typ der Thiazide in frher ein-
dings persistieren hufig die Anomalien im Lipid- gesetzten hohen Dosen und Beta-Blocker, insbe-
stoffwechsel oder sind sogar noch verstrkt: erhhte sondere ohne ISA, knnen zur Anhebung von Ge-
Cholesterinspiegel werden bei bis zu 90 %, erhhte samtcholesterin, Triglyceriden und LDL-Cholesterin
Triglyceridspiegel in etwa 65 % der Patienten beo- sowie zu einem Absinken von HDL-Cholesterin und
bachtet. Hier spielen offensichtlich dann verab- damit zu einer atherogenen Stoffwechselsituation
reichte Medikamente selbst wie Corticosteroide so- fhren.
wie Ciclosporin A eine bedeutende pathogenetische Prazosin, Clonidin, ACE-Hemmer, AT1-Rezeptor-
Rolle. antagonisten und Calciumantagonisten sind in Be-
zug auf den Fettstoffwechsel als eher indifferent
einzustufen.
I Lebererkrankungen
Unter Cimetidin wurden schwere Chylomikron-
Die Leber stellt sowohl den Hauptsynthese- als auch mien berichtet.
den zentralen Abbauort der Lipoproteine. Der ge-

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

I Therapie der sekundren Hyperlipidmien gesetzten Nicotinsure und kann daher, insbe-
Therapie

Im Vordergrund smtlicher Bemhungen zur Nor- sondere bei Hypertriglyceridmie und niedrigem
malisierung sekundrer Hyper- und Dyslipopro- HDL-Cholesterin, wenn durch eine Statin-Therapie
teinmien insbesondere in Assoziation mit dem initial nicht ausreichend zu therapieren, eingesetzt
metabolischen Syndrom, speziell dem berge- werden. Bis 1000 mg/d ist eine signifikante Beein-
wicht, Bluthochdruck und Diabetes mellitus ste- flussung des Diabetes mellitus nicht zu verzeich-
hen Manahmen zur Behandlung der Grunder- nen. Bei darber liegenden Dosen sind Anpassun-
krankung. gen der antidiabetischen Therapie gelegentlich
Erweiterte ditetische Manahmen in Form notwendig.
von Fischlen konnten insbesondere Triglyceri- Die Therapie der niereninsuffizienzassozi-
de senken als auch bei Hypertonikern den systo- ierten Dyslipidmie gestaltet sich besonders
lischen und diastolischen Blutdruck gnstig beein- schwierig, ebenso die Behandlung der nach einer
flussen. Transplantation persistierenden Fettstoffwech-
Die nahe euglykmische Stoffwechsellage als selstrungen. Hier sind Interaktionen zwischen
Behandlungsziel des Diabetes mit den geforder- Immunsuppressiva und Lipidsenkern zu beach-
ten HbA1-Grenzwerten fhrt bereits zu einer Bes- ten. Da es sich hauptschlich um eine kombinier-
serung der Lipidparameter. In mehr als 30 % persis- te Hyperlipoproteinmie handelt, sind Hemmer
tiert jedoch nach Erreichen der euglykmischen der Cholesterinbiosynthese sowie Fibrate als Mit-
Stoffwechsellage und der HbA1-Zielwerte eine Hy- tel einzusetzen. Da die Hemmer der Cholesterin-
per-/Dyslipidmie, vorwiegend mit Hypertrigly- biosynthese (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren,
ceridmie und niedrigem HDL-Cholesterin, auch CSE-Hemmer) hauptschlich ber die Leber ver-
bleibt oft LDL-Cholesterin oberhalb der Normen. stoffwechselt werden, ist eine Dosisanpassung bei
Persistiert trotz nahe euglykmischer Stoff- Niereninsuffizienz in der Regel nicht notwendig.
wechsellage die Dyslipidmie, sollte eine zustzli- Fibrate werden renal eliminiert und erfordern da-
che Verminderung der Gesamtfettzufuhr auf etwa her eine deutliche Dosisanpassung abhngig vom
30 Kalorienprozent vorgenommen werden unter Ausma der Niereninsuffizienz. Bei Erfolglosigkeit
Einhaltung der Fettmodifikation, die eine Vermin- der medikamentsen Therapie ist die extrakorpo-
derung gesttigter Fettsuren z. T. durch Ersatz rale LDL-Elimination eine weitere Option.
mit ein- und mehrfach ungesttigten Fettsuren
vorsieht, wie in Tab. 1.98 aufgefhrt. Therapie der primren
Die frhzeitige Behandlung der diabetischen Hyperlipoproteinmien
Dyslipoproteinmie, insbesondere die drastische
Reduktion der Triglyceride auf Zielwerte unter In Untersuchungen zur Primr- und Sekundrin-
150 mg/dl (1,7 mmol/l), begnstigen zustzlich die tervention atherosklerotischer Erkrankungen, ins-
Diabeteseinstellung. besondere der koronaren Herzerkrankung, wurde
Lipidsenkende Medikamente der ersten Wahl die Wirksamkeit einer ditetischen und medika-
bei der typischen diabetischen Dyslipidmie stel- mentsen Korrektur pathologisch vernderter Se-
len die Fibrate dar. Sie sind sehr potente Trigly- rumlipide nachgewiesen. Dabei spielen Ernh-
ceridsenker, verbessern zustzlich die Glucose- rungsmanahmen durch kalorische Restriktion
toleranz und vermindern in vielen Fllen eine und Fettmodifikation eine herausragende Rolle.
gleichzeitig bestehende Hyperurikmie. Der zustzliche gezielte und differenzialtherapeu-
Hemmer der Cholesterinbiosynthese (HMG- tisch ordnungsgeme Einsatz der zurzeit zur Ver-
CoA-Reduktasehemmer, Statine, CSE-Hemmer) fgung stehenden Pharmaka fhrt zu einer deut-
werden ebenfalls bei der diabetischen Dyslipopro- lichen Reduktion der Atheroskleroseinzidenz in
teinmie, wenn LDL-Cholesterinerhhungen und der Primrprvention. Zustzlich wurde durch ei-
nicht eine Hypertriglyceridmie im Vordergrund ne Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterins so-
stehen, eingesetzt. Sie fhren zu einer deutlichen wie der Triglyceride und durch eine Anhebung des
LDL-Cholesterinsenkung und Prognoseverbesse- HDL-Cholesterins in Studien zur Sekundrprven-
rung. tion bei Mnnern und Frauen in einem hohen Pro-
Nicotinsure: In der jetzt verfgbaren, prolon- zentsatz sowohl ein Stillstand der Atherosklero-
giert freigesetzten Galenik (Niaspan) besitzt Ni- se als auch ein teilweiser Rckgang gesichert, der
cotinsure nicht mehr die den Diabetes mellitus mit einer Reduktion der Koronar- und der Gesamt-
ungnstig beeintrchtigenden Eigenschaften der mortalitt einherging.
mehrfach am Tag zu applizierenden schnell frei-

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

1. Ernhrungsmanahmen gibt praktische Beispiele fr Nahrungsmittel bei


Die Ernhrungstherapie stellt die Basis der Be- Hypercholesterinmie, Tab. 1.99 zeigt ein prak-
handlung von Fettstoffwechselstrungen dar. tisches Beispiel fr die Anreicherung mit Ballast-
Grundstzlich muss bei bergewichtigen Pati- stoffen.
enten eine Reduktion des Krpergewichts ange-
strebt werden. Bereits hierdurch lassen sich Fett- 2. Medikamentse Therapie
stoffwechselstrungen gnstig beeinflussen. Die
ditetischen Manahmen sollten zunchst 2 hnlich wie bei der Ernhrungsbehandlung muss
4 Monate lang, bei Gewichtsreduktion entspre- bei der Wahl eines Medikaments grundstzlich
chend lnger, erfolgen. Bei Erfolglosigkeit oder bei unterschieden werden zwischen:
weiterer Behandlungsbedrftigkeit kommen zu- reinen Hypercholesterinmien,
stzliche Medikamente zum Einsatz. Hypertrigly- Hypertriglyceridmien oder kombinierten Hy-
ceridmien lassen sich durch eine Reduktion des perlipidmien und
Krpergewichts, eine Minderung der Alkoholzu- niedrigem HDL-Cholesterin bei normalen Ge-
fuhr sowie des Konsums von Mono- und Disac- samtlipiden.
chariden besser beeinflussen als Hypercholeste-
rinmien. Die triglyceridsenkende Wirkung von Auerdem sollte auf die Hhe des Lp (a) geachtet
Fischlen in hoher Konzentration (im Gramm-Be- werden.
reich) ist mittlerweile belegt.
Der plasmacholesterinsteigernde Einfluss lang- Reine Hypercholesterinmie durch hohes
kettig gesttigter Fettsuren ist etabliert. Einfach LDL-Cholesterin
und mehrfach ungesttigte Fettsuren knnen
die Plasmacholesterinspiegel nur senken, wenn Die Hypercholesterinmie stellte die Domne fr
sie langkettige gesttigte Fettsuren in der Nah- den Einsatz der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
rung ersetzen. (CSE-Hemmer, Statine), durch deren Einsatz in der
Interindividuell unterschiedlich fhrt die Ein- Monotherapie Absenkungen des LDL-Cholesterins
schrnkung der Cholesterinzufuhr auf 300 mg/ bis zu 50 % erreichbar sind.
d zu einer LDL-Cholesterinsenkung um etwa 10 Zu wenig wird oft bedacht, dass auch nicht re-
mg/dl, wobei die Einschrnkung der Cholesterin- sorbierbare Lipidsenker vom Typ der gallesure-
zufuhr, da lediglich in Nahrungsmitteln tierischer bindenden Harze, der Hemmer der Cholesterin-
Herkunft vorhanden, automatisch auch eine Re- resorption Ezetimib, oder auch die pflanzlichen
duktion der Zufuhr gesttigter Fettsuren bedeu- Sterine auf der einen Seite und Fibrate und Nico-
tet, der eigentlich wirksamen Manahme. tinsurederivate auf der anderen Seite LDL-Chole-
Auch eine ballaststoffreiche (3035 g/d) Er- sterin-Senkungen um 20 % erreichen. Diese Subs-
nhrung hat zustzlich gnstige Einflsse auf das tanzen sind also bei milder Hypercholesterinmie
Plasma- und LDL-Cholesterin. oder bei Unvertrglichkeit der CSE-Hemmer indi-
Insgesamt lsst sich die lipidsenkende Ernh- ziert.
rung folgendermaen realisieren: Die LDL-Cholesterinsenkung durch Statine lsst
erhhte Aufnahme von Nahrungsmitteln mit sich in Kombination mit dem Cholesterinresorpti-
komplexen Kohlenhydraten, onshemmer Ezetimib deutlich steigern (bis 60 %),
Fettmodifikation (Reduktion der Gesamtfett- wodurch zudem Einsparungen der CSE-Hemmer-
zufuhr sowie der gesttigten Fettsuren, Aus- Dosis mglich sind: Der CSE-Hemmer in niedriger
tausch gegen ungesttigte Fettsuren), Dosierung erreicht in Kombination mit Ezetimib
Cholesterinzufuhr von weniger als 300 mg/d. Cholesterinsenkungen, die ber die Maximaldosis
des Statins hinaus gehen. Ein Kombinationsprpa-
Besteht bereits eine koronare Herzerkrankung, rat aus Simvastatin und Ezetimib ist jetzt im Han-
sollten zgig mit gleichzeitigem Medikamenten- del (Inegy).
einsatz die Zielwerte erreicht werden. Langfristig Fr den Fall, dass unter Statintherapie noch ein
kann dann eine Reduktion der Medikamentendo- niedriges HDL-Cholesterin, eine Hypertriglyce-
sis erfolgen, wenn der Patient durch Ernhrungs- ridmie oder noch nicht ausreichende LDL-Sen-
umstellung und Gewichtsreduktion zustzlich zur kungen vorliegen, bietet das Nicotinsureprparat
Lipidsenkung beigetragen hat. Niaspan als Einmaldosierung abends in Kombi-
Tabelle 1.97 enthlt die Grundstze einer lipid- nation mit dem Statin eine gute Therapiemglich-
senkenden Ernhrung, Tab. 1.98 (nach Wolfram)

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.97 Grundstze lipidsenkender Ernhrung

Fettgehalt weniger als 35 Kalorien-% (etwa 1 g/kg, derzeit 2 g/kg)


gesttigte Fettsuren 810%
einfach ungesttigte Fettsuren 1020%
mehrfach ungesttigte Fettsuren bis 10%

Cholesterin weniger als 300 mg/d

Protein 1020 Kalorien-%

Kohlenhydrate 5060 Kalorien-%

Ballaststoffe mehr als 30 g

Alkohol meiden bei Hypertriglyceridmie

Tabelle 1.98 Praktische Beispiele von fr die Ernhrung bei Hypercholesterinmie ungeeigneten Lebensmitteln mit
ihrem prozentualen Anteil an der Zufuhr gesttigter Fettsuren (FS) sowie Alternativen (nach Prof. Wolfram)

Gesttigte FS % ungeeignet Alternative

Fleisch 36 fettes Fleisch mageres Fleisch


Hackfleisch Tatar
Gans
Innereien
Hummer
Austern Mager-Fisch

Fleischwaren 22 fette Wurst Schinken ohne Fettrand


Streichwurst kalter Braten

Butter 13 Butter Margarine


Koch- und Backfette Pflanzenle
Mayonnaise Spezial-Mayonnaise

Kse 8 fetter Kse Mager-Kse


fette Milchprodukte (<30% Fett)
Milchschokolade
Buttercremetorte fettarme Sspeisen
Eier Obstkuchen ohne Schlagrahm

! teure Wurst billiger Kse !

Tabelle 1.99 Praktisches Beispiel zur Anreicherung der Nahrung mit Ballaststoffen in sowohl von der Deutschen
Gesellschaft fr Ernhrung (DGE) als auch von der Atherosklerose-Gesellschaft empfohlene Mengen (3035 g/d)

Beispiel:

200 g Vollkornbrot 14 g 160 g Brtchen 5g

200 g Obst (pfel) 4g 200 ml Saft (+)

30 g Gemse 9g 50 g Kartoffelsalat 1g

200 g Kartoffeln 5g 100 g Tomaten 2g

40 g polierter Reis 1g

Ballaststoffgehalt: 32 g 9g

Bei gleichem Energieanteil erheblicher Ballaststoffunterschied zwischen diesen beiden Angaben.

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

keit. Hier sind HDL-Anhebungen bis 35 %, Trigly- Ein durch niedriges HDL-Cholesterin bedingtes
ceridsenkungen in hnlichen Dimensionen und Koronarrisiko kann nicht vllig durch drastische
zustzlich LDL-Cholesterinabsenkungen um 20 % LDL-Senkung ausgeglichen werden. Sptestens bei
additiv mglich. Werten < 40 mg/dl (1 mmol/l) ist daher HDL-Cho-
Die frher zurckhaltend praktizierte Kombina- lesterin anzuheben.
tion von CSE-Hemmern und Fibraten (CPK-Erh-
hungen, Myositis) wird mehr und mehr gelockert Lipidsenkende Medikamente
zugunsten der Kombination von Fibraten (auer
Gemfibrozil) mit vorzugsweise Fluvastatin und
Nicht resorbierbare Prparate und
Pravastatin.
Cholesterinresorptionshemmer (Tab. 1.102)
In besonders therapierefraktren Fllen kann
zu dieser Kombination noch ein dritter Lipidsen- Unter nicht resorbierbaren Lipidsenkern werden
ker gegeben und bei weiterer Erfolglosigkeit eine die Substanzen verstanden, die im Darm verblei-
extrakorporale LDL-Elimination angewendet wer- ben, dort ihre Wirkung entfalten und mit dem
den (Tab. 1.100). Stuhl wieder ausgeschieden werden.
Nicotinsure senkt zudem Lp (a) signifikant im Nach der Markteinfhrung des Cholesterin-
Mittel um 25 %. resorptionshemmers Ezetimib sind die nicht re-
sorbierbaren Gallensurebinder (Anionenaus-
Hypertriglyceridmie und kombinierte tauscher) und die pflanzlichen Sterine in den
Hintergrund getreten. Sie werden in Ausnahmefl-
Hyperlipidmie
len sicher noch bentigt und sind in Tab. 1.102 mit
Die Gruppe der Hypertriglyceridmien bzw. kom- aufgefhrt.
binierten Hyperlipidmien stellt das Gros der fett- Die Anionenaustauscher Cholestyramin und
stoffwechselgestrten Patienten. Ihre Differenzial- Colestipol bestehen aus hochmolekularen Har-
therapie ist in Tab. 1.101 dargestellt. zen, deren Wirkung im Austausch von Chloridio-
CSE-Hemmer sind bei Hypertriglyceridmie nen gegen Gallensuren besteht. Hierdurch wird
kontraindiziert, kommen jedoch zum Einsatz bei in den enterohepatischen Kreislauf eingegriffen, es
kombinierter Hyperlipidmie, wenn hier das Cho- kommt zu einer erhhten Ausscheidung von Gal-
lesterin im Vordergrund steht. lensure, Cholsure und Chenodesoxycholsure.
Hufiger kann hier auch eine Kombination aus hnliche LDL-Cholesterinsenkungen (ca. 20 %)
einem CSE-Hemmer und einem Fibrat zum Einsatz sind durch den Cholesterinresorptionshemmer
kommen. Zum einen ist dies denkbar bei Triglyce- Ezetimib mglich.
ridsenkung durch ein Fibrat, bei dem eine Resthy- Das pflanzliche -Sitosterin scheint im Darm
percholesterinmie bleibt: hier kme zustzlich die Mizellenbildung zu stren und somit mit der
ein CSE-Hemmer zum Einsatz. Auf der anderen Cholesterinabsorption zu interferieren.
Seite bleibt hufig eine Resthypertriglyceridmie
bei ausreichender LDL-Cholesterinsenkung durch Clofibratderivate und Substanzen vom Fibrattyp
einen CSE-Hemmer bestehen: hier knnten Nico- (Fibrate, Tab. 1.103)
tinsure oder ein Fibrat (auer Gemfibrozil) zu-
stzlich eingesetzt werden. Fibrate entfalten ihre Hauptwirkung ber die Sti-
Eine CPK-Kontrolle 3 Wochen nach Therapiebe- mulation nuklerer Rezeptoren, PPAR (Peroxy-
ginn und eine weitere nach 2 Monaten reicht er- somal Proliferator Activated Receptors) der Sub-
fahrungsgem aus, um eine sich entwickelnde gruppe Alpha, hauptschlich in der Leber, und
CPK-Erhhung zu erfassen. greifen so hnlich in den Fettsurenmetabolis-
mus ein wie die Insulinsensitizer (Glitazone), die
ber PPAR-Gamma-Rezeptoren hauptschlich im
Niedriges HDL-Cholesterin bei normalen
Fettgewebe wirken. Insgesamt bewirken die Fibrate
Gesamtlipiden
eine Verminderung der VLDL-Produktion sowie
Ein Anheben des HDL-Cholesterins ist durch Nico- deren gesteigerten Abbau (triglyceridreiche Lipo-
tinsure und Fibrate mglich. proteine). In Abhngigkeit vom Ausgangswert sind
Nicotinsure in Form von Niaspan ist allerdings Cholesterinsenkungen zwischen 1525 %, Sen-
derzeit lediglich in Kombination mit einem Statin kungen des LDL-Cholesterinspiegels von etwa 20 %
zugelassen, in Monotherapie nur bei Statinunver- beschrieben, bei gleichzeitiger Senkung der Trigly-
trglichkeit.

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.100 Stufenschema zur medikamentsen Therapie der Hypercholesterinmie (bedingt durch hohes LDL-
Cholesterin)

1. Hemmer der Cholesterinbiosynthese (HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, CSE-Hemmer, Statin). Bei


Unvertrglichkeit Fibrat oder Nicotinsure oder Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib
2. Statin + Ezetimib
3. Statin + Nicotinsure, wenn HDL-Cholesterin niedrig bleibt oder Triglyceride erhht (ebenso Kombination mit
Fibrat auer Gemfibrozil mglich)
4. Experimentell: Statin in Dreifach-Kombination mit Nicotinsure/Ezetimib oder Fibrat/Ezetimib
5. Extrakorporale LDL-Elimination

Tabelle 1.101 Stufenplne zur medikamentsen Therapie sowohl der Hypertriglyceridmie als auch der
kombinierten Hyperlipidmie

Medikamenteneinsatz zur Lipidsenkung bei Hypertriglyceridmie

1. Fibrate oder Nicotinsure oder Z-3-Fettsuren


2. Fibrate und Nicotinsure und Z-3-Fettsuren

Medikamenteneinsatz zur Lipidsenkung bei kombinierter Hyperlipidmie

1. Bei vorherrschender Hypertriglyceridmie Fibrate und/oder Z-3-Fettsuren. Wenn LDL-Cholesterin weiterhin


erhht bleibt, zustzlich ein Statin, prferenziell Pravastatin und Fluvastatin.
2. Bei dominierendem Cholesterinanteil und bei Typ-III-HLP Statin. Wenn niedriges HDL-Cholesterin oder
Hypertriglyceridmie persistiert, zustzlich Nicotinsure (oder Fibrat, auer Gemfibrozil).
3. Statin und Nicotinsure in Kombination, evtl. mit Ezetimib

Tabelle 1.102 Liste der Cholesterin- oder Gallensureresorption hemmenden Lipidsenker, ihre Dosierung sowie
deren hauptschliche Nebenwirkungen

Lipidsenker Dosis wichtige Nebenwirkungen

Cholesterin-Resorptionshemmer

Ezetimib 10 mg Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Diarrh,


(Ezetrol) Transaminasenanstiege, gelegentlich CPK-Erhhung

Ezetimib + (Simvastatin) 10 mg Myopathien und CPK-Erhhung, Schwindel,


(Inegy) (+10/20/40/80 mg) Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Diarrh,
berempfindlichkeitsreaktionen

Anionenaustauscher

Colestipol 432 g Vllegefhl, Obstipation, Steatorrh, Bindung von


(Cholestabyl, Colestid) Antikoagulanzien u.a. Substanzen

Colestyramin 530 g
(Quantalan, Vasosan P/-S,
Lipocol-Merz)

Pflanzliche Sterine

Sitosterin 26 g sehr vereinzelt Vllegefhl; Obstipation, Durchfall


(Sitolande, Liposit Merz,
Sitosterin Delalande)

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

ceride um 2040 %. Bei kombinierten Strungen, Hemmer der Cholesterinbiosynthese (Statine;


Typ-II-a- und -II-b-Hyperlipidmien nach Fredrick- Tab. 1.105)
son wurden Triglyceride noch deutlicher um 35 Fr die Substanzgruppe der Statine liegt bzgl. Li-
65 % als Gesamtcholesterin (1020 %) gesenkt, und pidsenkerapplikation die beste Evidenz sowohl
bei reinen Hypertriglyceridmien zeigten sich Ab- in der Primr- als auch in der Sekundrprventi-
flle der Triglyceridspiegel um ber 70 %. Feno- on arteriosklerotischer Erkrankungen, besonders
fibrat und Etofyllinclofibrat senken zustzlich den der koronaren Herzerkrankung vor. Besonders mit
Harnsurespiegel durch eine urikosurische Wir- Pravastatin und Simvastatin und zwischenzeitlich
kung (1520 %). Fr Fenofibrat, Bezafibrat und Eto- auch Atorvastatin wurden die grten Patienten-
fibrat sind Abnahmen der Serumfibrinogenspiegel zahlen in kontrollierten Untersuchungen thera-
beschrieben, mit einer deutlichen Besserung der piert. Primre Endpunkte wie kardiovaskulre Er-
Plasmaviskositt und Mikrozirkulation. eignisse konnten im Mittel zwischen 25 und 30 %
gesenkt werden, auch erreichten einige Studien,
Nicotinsure (Tab. 1.104) besonders in der Sekundrprvention, eine Re-
duktion der Gesamtmortalitt. Die Diskussion um
Die 2004 in Deutschland eingefhrte Prolonged- weitere biologische Effekte der Statine, pleiotro-
Release-Form Niaspan fhrt in der Dosierung pe Effekte, und mgliche Unterschiede zwischen
von 10002000 mg zu HDL-Cholesterinanhe- den einzelnen Statinen diesbezglich konnte noch
bungen im Mittel um 24 %, LDL-Senkungen um nicht abschlieend gefhrt werden, wobei auch
16 %, Triglyceridsenkungen um 32 % und Lp-(a-) Versuche, diese pleiotropen Effekte als primre In-
Verminderungen um 25 %. Die derzeitige Zulas- dikation hochzusetzen, nach derzeitigem Studien-
sung empfiehlt die Kombination mit einem Statin stand nicht gerechtfertigt sind.
besonders dann, wenn durch das Statin keine aus- Diese Substanzklasse wirkt ber eine kompeti-
reichende HDL-Cholesterinanhebung erfolgt. Die tive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, einem
Applikation erfolgt sptabends in einer Einmalga- Schlsselenzym der Cholesterinbiosynthese. Al-
be, wobei die initiale Dosierung in Intervallen von le derzeit zur Verfgung stehenden Prparate sen-
maximal 500 mg Dosissteigerung erfolgen sollte. ken dosisabhngig deutlich das Gesamtcholesterin
Die Dosisanpassung kann etwas abweichend von um etwa 3040 % und LDL-Cholesterin um etwa
der offiziellen Empfehlung in 500-mg-Schritten 3550 %. Beim Menschen wurden sehr selten re-
erfolgen, da einfacher zu handhaben und eben- versible Abduzenslhmungen beschrieben. Auf die
falls sicher. Hierbei wird mit einer Dosierung von mgliche Entstehung von Hyperglykmien wurde
500 mg begonnen, 4 Wochen auf dieser Dosierung ebenfalls hingewiesen.
verblieben und dann die Dosis erneut um 500 mg Da Patienten mit koronarer Herzerkrankung,
angehoben, bis der gewnschte therapeutische Hauptzielgruppe fr die Therapie mit CSE-Hem-
Effekt erreicht ist. Der HDL-Anstieg erfolgt konti- mern, oft eine Anzahl weiterer Medikamente ein-
nuierlich bis zu 1 Jahr weiter. nehmen, sind Arzneimittelinteraktionen zu be-
Gegenber der bisherigen, schnell verfgba- rcksichtigen. Medikamente, die hauptschlich
ren, nicht retardierten Form sind die nicotinsure- ber das Isoenzym Cytochrom P3A4 abgebaut wer-
eigenen Hautrtungen (Flush-Symptomatiken) den, knnen zu einer Akkumulation fhren. Prak-
jetzt um mehr als 3r reduziert, auerdem lassen tisch wird jedes zweite durch Cytochrom-P450-
sie sich zudem vermindern, wenn keine stark ge- Enzym metabolisierte Arzneimittel ber CYP 3A
wrzten Speisen, keine heien oder alkoholischen verstoffwechselt, welches etwa 70 % der CYP-Men-
Getrnke gleichzeitig zur Tabletteneinnahme auf- ge des Darmes und 30 % in der Leber ausmacht,
genommen werden. Die Flush-Symptomatik wird wobei quantitativ bedeutend CYP 3A4 ist. Mit Aus-
zudem unwahrscheinlicher, wenn die hufig von nahme von Fluvastatin sind alle HMG-CoA-Re-
Patienten zustzlich eingenommene Acetylsalicyl- duktasehemmer wesentlich in ihrem Metabolis-
sure in abendlicher Applikation erfolgt. mus vom CYP-3A4-Isoenzym beeinflusst. Daher
Nicotinsure hemmt die Lipolyse in Adipozyten kann eine Kombination von Fluvastatin als unbe-
und damit die Lipoproteinsynthese, auerdem fr- denklich angesehen werden, ebenso wie Pravasta-
dert sie den Metabolismus von VLDL und LDL und tin, welches als einziges Prparat dieser Substanz-
hebt HDL-Cholesterin deutlich durch Wirkung am gruppe zu etwa 2e unverndert ausgeschieden
Nicotinsurerezeptor mit vermindertem Katabo- wird und der substanzielle Anteil des Metabolis-
lismus der HDL. mus nicht ber CYP 3A4 geschieht. Tabelle 1.106

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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.103 Liste gebruchlicher Lipidsenker vom Fibrattyp mit Dosierung und hauptschlichen Nebenwirkungen

Prparat Dosierung wichtige Nebenwirkungen

Fenofibrat 160200 mg Myositis


(Lipidil Ter 160 Filmtablette*; Gallensteinbildung
Lipidil, Normalip Pro**)
Verstrkung der
Bezafibrat 200600 mg Antikoagulanzienwirkung
(u. a. Cedur)
Verbesserung der Glucosetoleranz
Gemfibrozil 9001350 mg Kumulationsgefahr bei
(Gevilon) Niereninsuffizienz
Etofibrat 5001000 mg Potenzstrungen
(Lipo-Merz-retard)

* suprabioverfgbar, ** mikronisiert

Tabelle 1.104 Nicotinsure in der Therapie von Fettstoffwechselstrungen mit Dosierung und hauptschlichen
Nebenwirkungen

Prparat Dosierung wichtige Nebenwirkungen

Nicotinsure prolongierte 12 g Hautrtung (in der prolongierten Freisetzung mit


Freisetzung 1u Sptabend-Applikation deutlich geringere
(Niaspan) Flush-Symptomatik)
Transaminasenanstieg
gastrointestinale Beschwerden
harnsaure Diathese
Verringerung der Glucosetoleranz, bei Dosierungen
> 1 g kann es zum Korrekturbedarf der
Diabeteseinstellung kommen

Acipimox 0,50,75 g in der angegebenen Dosierung geringere Nebeneffekte


(Olbemox)

Tabelle 1.105 Liste heute verfgbarer Hemmer der Cholesterinbiosynthese auf der Stufe der Mevalonsure
(Hydroxy-methyl-glutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Hemmer CSE-Hemmer, Statine) mit Dosierung und bisher
bekannten hauptschlichen Nebenwirkungen

Statine Dosis wichtige Nebenwirkungen

Atorvastatin 1080 mg Fr alle genannten Medikamente:


(Sortis) gastrointestinale Strungen

Fluvastatin 4080 mg Mundtrockenheit


(Cranoc, Locol) Transaminasenerhhung
Lovastatin 1080 mg Myolyse
(Mevinacor) reversible Abduzenslhmung
Pravastatin 540 mg Mdigkeit
(Pravasin, Mevalotin)
Schlafstrungen
Simvastatin 2040 mg Hyperglykmien
(Zocor)

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1.10 Metabolisches Syndrom, Adipositas, Hyperurikmie und Fettstoffwechselstrungen

zeigt die Cytochrom-P450-Stoffwechselwege und re besonders dann zu stellen, wenn nach Triglyce-
mgliche Arzneimittelinteraktionen auf. ridsenkung und HDL-Cholesterinanhebung primr
durch das Fibrat eine LDL-Hypercholesterinmie
bestehen bleibt, die dann die Indikation fr das
Kombinationsmglichkeiten der Lipidsenker
Statin darstellt. Die morgendliche Gabe des Fibrats,
Nach differenzierter Lipidanalytik erfolgt eine dif- die abendliche Gabe des Statins sind gnstige
ferenzierte Therapie, die in Zukunft deutlich hu- Applikationsarten.
figer als in der Vergangenheit auch Kombinationen Kombination Ezetimib Fibrat: Mit dieser
von Lipidsenkern Raum einrumt. Kombination wren Patienten zu behandeln, bei
Kombination Statin Ezetrol: Zur deutlicheren denen nach Fibratgabe eine milde LDL-Hyper-
LDL-Cholesterinsenkung als durch ein Statin allein cholesterinmie bestehen bleibt, die mit einer ca.
mglich und zur Reduktion der Statindosis wird 20 %igen LDL-Absenkung korrigierbar ist. Hier sind
derzeit Ezetrol zusammen mit einer eher niedri- erste Untersuchungen mit Ezetimib und Fenofibrat
gen Dosis eines Statins eingesetzt. Durch dieses publiziert, die die Sicherheit dieser Kombination
duale Wirkprinzip werden LDL-Cholesterinsen- zeigen. Lngerfristige Studien sind abzuwarten.
kungen mglich, die auch durch Hchstdosen ei-
nes Statins nicht erreichbar sind, zudem wird die Differenzialtherapeutische berlegungen (Tab. 1.107)
Toxizitt deutlich herabgesetzt. Eine fixe Kom-
bination zwischen Ezetrol und Simvastatin ist in Statine stellen die primren Mittel der Wahl bei
dem Prparat Inegy realisiert, indem zu je 10 mg der reinen Hypercholesterinmie dar; bei be-
Ezetimib 10, 20, 40 oder 80 mg Simvastatin kombi- sonders schwerer Ausprgung in Kombination
niert sind. Auch jede freie Kombination zwischen mit Ezetimib oder Nicotinsure.
10 mg Ezetrol und jedem der auf dem Markt be- Bei Hypertriglyceridmien kommen Fibrate
findlichen Statine ist mglich. und Nicotinsure(-derivate) zum Einsatz. HMG-
Kombination Statin Nicotinsure: Seit 2004 CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) sind kont-
in Deutschland zugelassen ist eine retardierte raindiziert.
Form der Nicotinsure (Prolonged-Release-Nias- Bei der Gabe von Nicotinsureprparaten der
pan), deren primre Zulassung sich auf die Kom- neuen Nicotinsuregalenik Niaspan wird die
bination mit Statinen erstreckt. Dabei wrde typi- diabetische Stoffwechsellage lediglich noch in
scherweise eine Hyperlipidmie mit einem Statin Dosierungen ab 1 g beeintrchtigt und erfordert
anbehandelt und dann bei persistierend niedri- dort in manchen Fllen eine Korrektur der Dia-
gem HDL-Cholesterin primr, aber auch bei per- betestherapie. Harnsurespiegel knnen anstei-
sistierenden Triglyceriden oder nicht ausreichend gen.
gesenktem LDL-Cholesterin abends vor dem Zu- Bei eingeschrnkter Glucosetoleranz und auch
bettgehen Niaspan in der Dosierung von 12 g zur Therapie einer Diabetes-mellitus-assoziier-
additiv geben. Die gnstige additive Wirkung der ten Hyperlipidmie sind Fibratderivate primr
HDL-Anhebung durch Niaspan zur LDL-Senkung zu berlegen wegen ihrer gnstigen Beeinflus-
hauptschlich durch das Statin konnte zwischen- sung der Glucosetoleranz.
zeitlich belegt werden. Bei gleichzeitiger Erhhung der Harnsure
In mehreren Studien sind Statine/Nicotinsure kann auf die zustzlich noch harnsuresenken-
und Gallensurebinder gleichzeitig eingesetzt, mit de Wirkung von Fenofibrat oder Etofibrat zu-
LDL-Cholesterinreduktionen bis 50 % und HDL- rckgegriffen werden.
Cholesterinanhebungen bis 45 % beschrieben, mit Die Reduktion der Dosis bei Niereninsuffizi-
deutlich klinisch gnstigem Effekt. Inwieweit die enz ist besonders bei den Fibraten wichtig. Hier
hier beschriebene Gallensurebinder-Wirkung besteht die Gefahr der berdosierung mit Myo-
durch den Cholesterinabsorptionshemmer Ezetrol sitis und Rhabdomyolyse.
ebenfalls erreicht werden kann, ist weiteren Stu- Es besteht Rhabdomyolysegefahr beim Einsatz
dien vorbehalten. von Statinen bei mit z. B. Ciclosporin A immun-
Kombination Statin Fibrat: Auf keinen Fall supprimierten Patienten oder bei Gabe anderer
sollte Gemfibrozil fr diese Kombinationsbe- Medikamente, die den gleichen CYP 3A4-Abbau-
handlung verwandt werden, sodass lediglich Feno- weg nutzen (z. B. Carbamazepin, Calciumant-
fibrat, Bezafibrat und Etofibrat sich anbieten. Von agonisten, Diazepam, Ethinylestradiol, Makroli-
den Statinen sind Fluvastatin und auch Pravasta- de; siehe auch Martin-Facklam et al. Dtsch. med.
tin am wenigsten bedenklich. Die Indikation w- Wschr. 125: 63 [2000] und Tab. 1.106).

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Aus H. Lehnert, K. Werdan: Innere Medizin essentials (ISBN 3-13-117294-0) Georg Thieme Verlag Stuttgart 2006
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1 Endokrinologie und Stoffwechsel

Tabelle 1.106 Arzneimittelinteraktionen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (CSE-Hemmer, Statine) im


Hinblick auf das Cytochrom-P450-System und ihre Kombination mit CYP 3A4-Substraten (nach Pauli-Magnus und
Eichelbaum, Arzneimitteltherapie 16:343; 1998)

Prparat Metabolisierendes Enzym Aktiver Kombinationen mit CYP 3A4-Substraten


Metabolit

Atorvastatin CYP 3A4 ja Nach derzeit verfgbaren Daten bis etwa


10 mg Tagesdosis mglich

Fluvastatin CYP 2C9 (CYP 2D6) (CYP 3A4) nein Kombination unbedenklich

Lovastatin CYP 3A4 (CYP 2C9) (CYP 2D6) ja Kombination meiden oder Dosierung
anpassen

Pravastatin CYP 3A4 (CYP 2C9) (CYP 2D6) nein Wegen grtenteils unvernderter
Ausscheidung Situation unklar. Bisher unter
Kombination keine relevanten Probleme
berichtet

Simvastatin CYP 3A4 (CYP 2C9) (CYP 2D6) ja Kombination meiden oder Dosierung
anpassen

Tabelle 1.107 Medikamentse Differenzialtherapie der Dyslipidmien

Lipidstrung Medikation

1. Hypertriglyceridmie Fibrate, Nicotinsure, Fischle

2. Gemischte Hyperlipoproteinmie Fibrate, Nicotinsure (wenn Triglyceride im Vordergrund)


Statine (wenn Cholesterin im Vordergrund)
Statine und Nicotinsure (wenn HDL niedrig)
evtl. Fibrate und Statine in Kombination

3. Hypercholesterinmie Statine (+Nicotinsure, wenn HDL niedrig), (+ Ezetimib, wenn


weitere LDL-Senkung ntig)

4. Niedriges HDL-Cholesterin Fibrate, wenn LDL-Cholesterin normal oder leicht erhht


Statine und Nicotinsure, wenn LDL zustzlich erhht

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2 Gastroenterologie
und Hepatologie
2.1 Erkrankungen des sophagus 152
2.2 Erkrankungen des Magens 159
2.3 Erkrankungen des Dnndarms 180
2.4 Chronisch-entzndliche Darmerkran-
kungen 193
2.5 Erkrankungen des Dick- und End-
darms 205
2.6 Nahrungsmittelunvertrglichkeiten,
Nahrungsmittelallergie 218
2.7 Hepatobilire Erkrankungen 228
2.8 Erkrankungen der Bauchspeichel-
drse 256

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