Professional Documents
Culture Documents
id
TESIS
Oleh :
MAKHMUD JUMHUR
S 5507004
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
TESIS
Oleh :
Makhmud Jumhur
S5507004
commit to user
ii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
Disusun Oleh :
Makhmud Jumhur
S.5507004
Dewan Pembimbing:
Mengetahui
Ketua Program Studi
Magister Kedokteran Keluarga
commit to user
ii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
Disusun Oleh :
Makhmud Jumhur
S.5507004
Surakarta, 2011
Mengetahui
iii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
PERNYATAAN
NIM : S 5507004
Apabila dikemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia
menerima sanksi akademik berupa pencabutan gelar yang saya peroleh dari tesis
tersebut.
Makhmud Jumhur
commit to user
iv
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
KATA PENGANTAR
Assalamu Alaikum Wr Wb
Alhamdulillah, atas Berkat dan Rahmat Allah SWT yang telah memberi
program Combined Degree yakni pendidikan dokter spesialis bidang Obstetri dan
Sebelas Maret.
terhormat :
Maret Surakarta yang telah memberi izin dan kesempatan pada saya untuk
2. Prof Suranto, drs. M.Sc, P.hd sebagai Direktur Program Pasca Sarjana
pendidikan pascasarjana.
commit to user
v
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
sarjana ini.
Patologi Anatomi beserta semua staf dan tenaga teknis laboratorium atas
semua wakil direktur atas izin dan kesempatan yang diberikan untuk
spesialis.
Dr. Moewardi Surakarta, dan selaku KPS PPDS 1 Obgin terdahulu yang
commit to user
vi
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
yang lalu dan Dr Hj Sri Sulistyowati, dr. SpOG K selaku Ketua Program
11. Staf pengajar Program Pasca Sarjana dan Program Pendidikan Dokter
Universitas Sebelas Maret Surakarta yang tidak dapat saya sebutkan satu
persatu.
12. Ayahanda dan ibunda, istri tercinta dr Hartantini Harahap yang selalu
berdoa, sabar dan ikhlas selalu mendampingi dan segala tenaga membantu
membesarkan dan mendidik saya dengan penuh kasih sayang dan selalu
memberikan dorongan dan doa-doa kepada saya untuk selalu berbuat yang
commit to user
vii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
14. Semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu karena
keterbatasan ruang, namun jasa baik bapak/ ibu/ saudara tetap terpatri di
lubuk hati saya. Semoga kebaikan dan dukungan bapak/ ibu/ saudara
untuk itu penulis mohon maaf dan saran serta kritik dalam rangka pernaikan
penelitian ini.
Makhmud Jumhur
commit to user
viii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
ABSTRAK
Latar belakang dan Tujuan: Endometrioma adalah suatu kelainan ginekologis yang
bersifat jinak dimana secara histopatologi ditandai dengan munculnya kelenjar yang
mirip endometrium di ovarium. Endometrioma juga sering dihubungkan dengan
keganasan ovarii, terutama tipe clear cell dan endometrioid carcinoma. COX-2
adalah suatu enzim yang merubah prostanoid menjadi prostaglandin (PG) mempunyai
implikasi awal pada proses transformasi neoplasma dan diperkirakan memberi
kontribusi proliferasi sel tumor, survival dan angiogenesis. COX-2 juga berperan
dalam tahapan progresi pada keganasan ovarium. Tujuan penelitian ini untuk
mengetahui perbedaan ekspresi COX-2 pada endometrioma dan karsinoma ovarii
tipe 1.
Hasil : Nilai ekspresi COX-2 pada endometrioma menunjukkan rerata skor histologi
7,2 (positif sedang). Pada karsinoma ovarii tipe 1 menunjukkan ekspresi COX-2
dengan rerata skor histologi 7,8 (positif sedang). Hasil analisis uji beda didapatkan
p>0,05.
commit to user
ix
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
ABSTRACT
commit to user
x
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
DAFTAR ISI
Halaman
DUPLIKAT JUDUL .................................................................................................... i
PERNYATAAN .......................................................................................................... iv
ABSTRAK ................................................................................................................... ix
ABSTRACT ................................................................................................................. x
BAB 1 PENDAHULUAN
A. Endometrioma
xi
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
3. Klasifikasi ................................................................................... 10
4. Diagnosis .................................................................................... 12
5. Histopatologi ............................................................................... 14
B. Karsinoma ovarii
1.Epidemiologi ................................................................................ 15
3. Klasifikasi ................................................................................... 19
4. Karsinogenesis ............................................................................ 20
COX-2 ................................................................................................. 23
F. Hipotesis ............................................................................................... 34
xii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
Lampiran ..................................................................................................................... 59
commit to user
xiii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.4. Perubahan fenotip dan proses inisiasi hingga progresi sel................. 28
Gambar 4.1. Grafik rerata nilai ekspresi COX-2 pada endometrioma dan
Gambar 4.5. Foto ekspresi COX-2 pad karsinoma ovarii tipe 1............................ 45
commit to user
xiv
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
DAFTAR TABEL
Tabel 4.1. Rerata nilai ekspresi COX-2 skor skor histologi dan standar
commit to user
xv
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
DAFTAR LAMPIRAN
commit to user
xvi
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
DAFTAR SINGKATAN
COX-2 Cyclooxygenase-2
CT Computerized Tomographic
IL- 8 Interleukin-8
IL- 6 Interleukin 6
IL- 1 Interleukin 1
NK Natural Killer
PG Prostaglandin
PGE2 Prostaglandin E2
PGG2 Prostaglandin G2
commit to user
xvii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
PGH2 Prostaglandin H2
SH Skor Histologi
commit to user
xviii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
1
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
akhir ini banyak mendapat perhatian para ahli. Kata endometriosis berasal dari
dapat terjadi di tempat lain seperti vesika urinaria, usus, peritoneum, paru,
umbilikus, bahkan dapat dijumpai di mata dan otak (Baziad, 2003, Ceyhan, 2008).
mirip endometrium (endometrium like tissue) yang tumbuh di sisi luar kavum
uterus , dan memicu reaksi peradangan menahun (Jacoeb et al, 2009). Akhir-akhir
hal ini endometrioma (endometriosis ovarium) (Ness, 2003, Varma et al, 2004).
karsinoma ovarii serosum (4%), karsinoma ovarii musinosum (6%) dan jenis lain
sekitar 6%. Pada penelitian ini akan dicari perbedaan antara endometrioma dan
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
2
4% pada wanita yang secara kebetulan ditemukan pada saat sterilisasi. Perkiraan
terbesar dari prevalensi endometriosis antara 5-20% pada wanita dengan nyeri
panggul dan antara 20-40% pada wanita dengan keluhan infertil. Secara umum
(Speroff, 2005). Sekitar 80% dari 165 kasus keganasan ovarium menunjukkan
gambaran endometriosis. Pada penelitian yang lebih besar (lebih dari 1000 kasus)
ditemukan 5-10%, 60%-nya tipe endometrioid dan lebih dari 15% pada tipe clear
cell (Heaps et al, 1990). Yates dan Vlahos (2007) mendokumentasikan 0,3-0,8%
pasien dengan keganasan endometriosis dimana wanita usia 10-29 tahun dengan
neoplasma dengan melihat persamaan (1) patologi klinik dan (2) biologi
molekuler dan ciri genetik dari endometriosis . Terdapat faktor umum kesamaan
hormonal. Hormon juga menginduksi faktor nuklear dan mediator inflamasi dan
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
3
kemokin menginduksi kemotaksin dan migrasi sel (Nezhat, 2008). Kondisi ini
telah diutarakan oleh Hanahan dan Weinberg dalam Hallmark of Cancer yaitu :
jaringan dan metastasis dan instabilitas genom ( Varma, 2004 Nezhat, 2008).
dengan karakteristik suatu kanker seperti yang diusulkan oleh Hanahan &
Endometriosis dengan lokal dan implikasi sistemik. COX-2 adalah enzim yang
dipengaruhi oleh hormonal maupun sitokin pro inflamasi. Regulasi COX-2 juga
meningkat pada beberapa kanker, kondisi premaligna dan berperan pada proses
dan menurunkan sintesis komponen lapisan dasar membran di granulosa dan sel
Ceyhan et al, 2008). Patologi yang mendasari pada epitelial ovarian cancer
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
4
adalah salah satu faktor yang diyakini berperan dalam tumorogenesis. Kondisi
epitelial ovarian cancer mendukung hipotesis bahwa sintesis PGE-2 penting pada
ovarii manusia. Observasi ini mempunyai implikasi terhadap strategi terapi pada
faktor umum patogenesis dan predisposisi, tetapi sampai saat ini belum
positif lemah sampai sedang dengan faktor penyebab yang beragam (Fanfani,
Melihat bukti data- data penelitian dan hasil perbedaan nilai ekspresi yang
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
5
salah satu aspek biomolekuler. Hasil yang didapatkan diharapkan dapat sebagai
B. Perumusan Masalah
C. Tujuan Penelitian
D. Manfaat
Manfaat Teoritik
c. Sebagai salah satu wacana dan upaya untuk membangun teori yang
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
6
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Endometriosis
secara klinis adalah jaringan endometrium yang terdapat di luar kavum uteri
umbilikus bahkan dapat dijumpai di mata dan otak (Baziad, 2003). Endometriosis
endometrium (endometrium like tissue) yang tumbuh di sisi luar kavum uterus,
berhubungan dengan nyeri pelvis dan infertilitas (Speroff, 2005, Jacoeb et al,
dengan 6-8 cm, yang disebut juga endometrioma atau dikenal dengan istilah kista
sangat beragam dan bergantung pada banyak faktor. Gambaran yang diperoleh
beragam dipandang dari berbagai tingkat sosial maupun indikasi dari laparoskopi.
Diperkirakan lebih dari 70 juta perempuan dan gadis di seluruh dunia menderita
pasti, namun di Rumah Sakit Umum dr Moewardi pada temuan bedah ginekologi
endometriosis berkisar 13,6 %., di rumah Sakit Umum dr Soetomo angka kejadian
69,5% (Oepomo TD, 2007). Penelitian pada 1542 wanita caucasian, didapatkan 6
wanita dengan infertilitas dan 15 % pada wanita dengan nyeri pelvis. Secara
33 % (West, 2004).
2. Patogenesis endometriosis
teori patogenesis endometriosis baik dari ductus wolfii maupun dari jaringan
endometriosis pada permukaan lapisan serosa colon dan usus halus terjadi murni
oleh derivasi embrionik yang terbatas. Teori coelomic metaplasia masih dianggap
lemah, karena tidak dapat menjelaskan asal endometriosis. Teori ini tidak dapat
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
8
terutama pada organ pelvis dan pada wanita dengan endometrium yang berfungsi
baik.
berimplantasi pada permukaan peritoneum. Teori ini terjadi atas 3 tahapan, yaitu :
yang mampu berimplantasi (3) adhesi pada peritoneum terjadi karena adanya
(endometrioma) (3) massa solid kompleks yang terdiri dari campuran jaringan
beragam, dari 1-2 cm hingga mencapai 10 cm atau lebih dan dapat menyerang
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
9
berbeda.
endometrioma yakni : (1) hipotesis pertama didukung oleh temuan irisan serial
ovarium yang berisi endometrioma, ternyata pembentukan khas 90% kista coklat
ke peritoneum. (2) hipotesis kedua berasal dari teori Sampson yang menyatakan
bahwa peran folikel ovarium dalam patogenesis kista endometriosis. Dalam hal
ini ada penyebaran lokal endometriosis oleh alir balik darah haid melalui tuba dan
ekstraovarium yang ukurannya terbatasi oleh fibrosis dan jaringan parut. Artinya,
terbukti memiliki ciri histologik kista ovarium luteal atau folikuler. Dengan
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
10
perlekatan dan perdarahan susukan superfisial yang aktif. Bukti lain adanya
3. Klasifikasi
(American Fertility Society = AFS) dan yang dianjurkan oleh Kurt Semm berupa
dibuat oleh AFS tahun 1979 yang kemudian berganti nama menjadi ASRM
endometriosis sebagai lesi putih, merah atau hitam. Modifikasi ini memunculkan
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
11
berbagai penelitian lain mengenai beberapa aktifitas biokimia pada lesi dan
isi kista, mudahnya dipisahkan dari kapsulnya, adhesi kista terhadap struktur dan
lokasi dari implantasi yang berhubungan dengan dinding kista. Setelah dilakukan
klasifikasi klinis.
yaitu : secara histologi kecil (<2 cm), terdapat pada lapisan superfisial kista dan
digambarkan sebagai kista berukuran besar dengan kista yang mudah dipisahkan
dari kapsulnya serta merupakan kista luteal. (3) tipe III yaitu: kista besar dengan
endometrioma primer atau jenis I, dan endometrioma sekunder atau jenis II.
dibandingkan dengan zalir folikel dari wanita tanpa penyakit. Selain itu, zalir
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
12
folikel mewakili lingkungan yang nyaman bagi proliferasi sel yang merangsang
yaitu : (a) endometrioma kecil (1-2 cm) dan berisi cairan gelap (b) terbentuk dari
semuanya (2) jenis II yaitu : terbentuk dari kista luteal atau folikuler
berasal folikuler atau luteal dan mikroskopis tidak terlihat selaput endometrium
(b) jenis IIB : selaput kista mudah dipisahkan dari kapsul ovarium dan stroma,
kecuali yang dekat dengan susukan endometriosis (c) jenis IIC : sebukan
sukar dieksisi, temuan histologis endometriosis terlihat pada dinding kista pada
kedua subtipe ini, endometrioma jenis IIB dan IIC berukuran besar dan seringkali
4. Diagnosis
luasnya lesi. Lesi yang tersebar menyebabkan tampilnya banyak gejala yang
tumpang tindih atau mirip dengan penyakit lain, seperti sindrom usus iritabel dan
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
13
antara awitan gejala dan diagnosis pasti (Jacoeb et al, 2009). Hal-hal yang perlu
endometriosis tak dapat didiagnosis hanya dengan riwayat penyakit saja (3)
pemeriksaan fisik, tetapi diagnosis pasti tidak dapat ditegakkan hanya atas dasar
gejala-gejala saja. Pemeriksaan pelvis yang amat jelas sekalipun tidak dapat
dianggap patognomonik. Belum ada satu pun uji diagnostik nir-invasif atau uji
pada penyakit ini. Sebagian besar penderita mengeluhkan nyeri pelvik yang
menghilang pada saat menstruasi datang. Dispareuni sering dialami apabila sudah
juga tidak muncul karena perbedaan lokasi implantasinya (Sajari et al, 2003).
biru atau merah sebagai lesi proliferasi yang sering mengakibatkan perdarahan
kontak, dan keduanya sering didapat pada fornix posterior. Pada infiltrasi
Tidak jarang juga dapat terlihat. Sering didapatkan posisi uterus retrofleksi dan
sedikit mobile atau terfiksir. Wanita dengan endometrioma didapatkan massa pada
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
14
adneksa yang terfiksir, nyeri tekan dan ligamen uterosakral yang teregang karena
dilakukan pada saat menstruasi dan apabila tidak ditemukan tanda klinis tersebut
relatif kurang sensitif, spesifik dan bernilai prediktif yang kurang bila
pada lesi merupakan baku emas untuk endometriosis (Speroff, 2005, Fanfani,
2005).
5. Histopatologi
dikenali yaitu :
siklik yang mirip (tapi tidak identik) dengan sel endometrium normal.
ditopang oleh sel stroma, dan dikelilingi oleh jaringan fibrosa. Tipe lesi
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
15
dan berwarna coklat gelap atau cairan kecoklatan yang merupakan akibat
B. Karsinoma Ovarii
1. Epidemiologi
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
16
25.400 kasus kanker ovarium dengan 14.300 kematian, yang mencakup kira-
kira 5% dari semua kematian wanita karena kanker. Kanker ovarium jarang
makin tuanya usia. Dari 15-16 per 100.000 pada usia 40-44 tahun, menjadi
paling tinggi dengan angka 57 per 100.000 pada usia 70-74 tahun. Usia median
saat diagnosis adalah 63 tahun dan 48% penderita berusia di atas 65 tahun.
Karena belum ada metode skrining yang efektif untuk karsinoma ovarii, maka
70% kasus ditemukan pada keadaan yang sudah lanjut yakni setelah tumor
diperlukan waktu. Jika sebelum penyembuhan tercapai terjadi lagi ovulasi atau
trauma baru, proses penyembuhan akan terganggu dan kacau sehingga dapat
ini pula mendasari adanya proses inflamasi yang menjadi salah satu faktor
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
17
binatang rodentia, kelenjar ovarium yang telah terpapar pada zat karsinogenik
selalu terpapar pada androgenik steroid yang berasal dari ovarium itu sendiri
pertumbuhan epitel ovarium normal dan juga sel-sel kanker ovarium dalam
incidence terjadinya kanker ovarium secara spontan pada 24% ayam yang
insiden ini semakin banyak jika ayam tersebut diberikan hanya progesteron. (5)
memiliki risiko terjadinya kanker ovarium yang lebih rendah daripada nulipara,
yaitu dengan risiko relatif 0,7. Wanita yang mengalami hamil aterm empat
kali atau lebih, menurunkan risiko terjadinya kanker ovarium sebesar 40%
jika dibandingkan dengan wanita nulipara. (6) pil kontrasepsi, penelitian dari
ovarium sebesar 40% pada wanita usia 20-54 tahun yang memakai pil
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
18
kontrasepsi, yaitu dengan risiko relatif 0,6. Penelitian lain melaporkan juga
Penurunan risiko semakin nyata dengan semakin lama pemakaiannya. (7) talk,
memakai talk, hanya sekitar 15% yang memakainya setiap hari. Risiko relatif
terkena kanker ovarium pada yang pernah memakai talk tidak meningkat ( RR :
1,1) (Rask, 2006). (8) ligasi tuba, pengikatan tuba ternyata menurunkan risiko
terjadinya kanker ovarium dengan risiko relatif 0,3. Mekanisme terjadinya efek
protektif ini diduga dengan terputusnya akses talk atau karsinogen lainnya
dengan ovarium. (9) terapi sulih hormon pada masa menopause. Pemakaian
MHT) dengan estrogen saja selama 10 tahun meningkatkan risiko relatif 2,2.
Sementara itu, jika masa pemakaian MHT selama 20 tahun atau lebih, risiko
menjadi 1,5. (10) obat fertilisasi, obat- obat yang meningkatkan fertilitas
seperti klomifen sitrat yang diberikan secara oral dan obat-obat gonadotropin
yang diberikan dengan suntikan seperti FSH, kombinasi FSH dan LH akan
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
19
meningkat dan berbeda pada anggota lapis pertama. Ibu dari penderita
3,8 dan anak dari penderita risiko relatifnya 6. Yang sering dikaitkan pada
angka kejadian ini melalui BRCA gen dan HNPCC (hereditary nonpolyposis
colorectal cancer).
adalah proses inflamasi. Proses inflamasi ini bersifat kronik. Salah satu faktor
3. Klasifikasi
epitel coelom atau mesotelium (epithelial ovarian tumor) dan 10% adalah
tumor sel germinal (3) tumor sex cord dan stromal (4) tumor sel lipid (5)
Sekitar 80% dari tumor ovarium merupakan tumor epitelial yang sering
didapatkan pada wanita berusia diatas 45 tahun, relatif jarang ditemukan pada
wanita yang lebih muda. Pada usia muda lebih sering didapatkan jenis tumor
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
20
sel germinal. Pada wanita pasca menopouse hanya 7% tumor ovarium epitelial
(Ephitelial Ovarian Cancer), dan membagi membagi dua kategori yaitu : (1)
4. Karsinogenesis
mengemukakan paling sedikit 6-7 tahap. Kanker juga merupakan akumulasi dari
perubahan genetik. Kerusakan materi genetik ini dapat berupa mutasi, kelainan
jumlah atau struktur. Proses dimulai dengan tahapan inisiasi dimana gen tertentu
Sebelum mengalami perubahan menjadi sel kanker, sel tersebut tidak berbeda
dengan sel normal lainnya. Hanya saja ia lebih sensitif terhadap perubahan
sekitarnya jika dibandingkan dengan sel normal yaitu mudah terangsang baik oleh
tahapan berikutnya yaitu tahapan promosi. Pada tahapan ini sel yang terinisiasi
akan dipacu untuk membelah oleh substansi yang berupa karsinogen atau oleh
bahan/substansi lain yang disebut substansi promotif yang sering disebut juga
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
21
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
22
Lingkungan,kimia,agen Selnormal
kerusakanDNA,virus
KerusakanDNA Inheritedmutationin:
Genyangmempengaruhi
repairDNA,apoptosis&
Kegagalanrepair pertumbuhan
Mutasigenome
Selsomatik
Unregulatedcellproliferation Penurunanapoptosis
Ekspansiklonal
Angiogenesis
Escapefromimmunity Mutasitambahan
Progresitumor
Neoplasma/keganasan Invasi&metastase
Gambar 2.1. Flow chart dasar biomolekuler kanker dengan modifikasi ( dikutip
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
23
mutasi pada beberapa gen antara lain tumor suppresor gene, DNA mismatch
repair dan protoonkogen- onkogen serta gen apoptosis. Tumor suppressor gene
(TSG) merupakan gen yang sangat penting terhadap fungsi pengontrolan siklus
sel. Hilangnya fungsi TSG akan menyebabkan kegagalan penghentian siklus sel,
sehingga bila terjadi kelainan gen pada sel maka perbaikan sel tidak
yang menyebabkan perubahan sifat maupun morfologi sel. Proliferasi sel atau
pembelahan sel berjalan tanpa faktor kontrol. DNA mismatch repair penting
untuk memperbaiki gen yang rusak, yang mengadakan perbaikan dengan beberapa
cara. Kegagalan perbaikan sel akan terjadi bila gen yang mengatur atau
lagi. Onkogen merupakan gen yang berasal dari mutasi proto-onkogen, proto-
terjadinya keganasan. Salah satu aktifitas yang penting untuk mencegah hal ini
Dengan terjadinya apoptosis maka sel yang mengalami mutasi akan mati
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
24
Gambar 2.2 Tumor supressor gene dalam siklus sel (dikutip dari Andrijono,
2007 dengan modifikasi).
Keterangan : Tumor supressor gen mempengaruhi dalam siklus sel pada fase G1,
apabila terjadi penghambatan dalam perbaikan apoptosis maka sel
akan berubah menjadi kanker.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
25
kedua penyakit tersebut mempunyai gambaran yang sama seperti pada tabel di
bawah ini :
faktor sel adhesi, angiogenik dan faktor hormon. Ketidakstabilan genomik dikenal
ekspansi klon sel-sel yang abnormal secara genetik. Endometrioma dicirikan oleh
karsinoma. Yang paling sering terkena lengan kromosom 9p, 11q, dan 22q. Loss
of Heterozygotsity di 5q, 6q, 9p, 11q, 22q, p16 dan p53, menunjukkan hilangnya
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
26
Growth signal
autonomy
Unlimited replicative
potential
Gambar 2.3. The Six Hallmarks of Cancer, dengan modifikasi (dikutip dari
Pecorino, 2007).
Keterangan : Dari tabel diatas terdapat enam faktor yang berperan dalam proses
perubahan sel menjadi ganas yaitu : angiogenesis, penghindaran
apoptosis, sinyal pertumbuhan otonom, sinyal penghindaran
hambatan pertumbuhan, invasi dan metastase dan replikasi tak
terbatas.
TNF-. Tahapan kronis aktivasi sel imun dalam lingkungan mikro yang dapat
peningkatan terus menerus cox-2 dan produksi PGE-2. Induksi ekspresi COX-2
oleh IL-1 ini pada implan ektopik 100 kali lebih sensitif dibanding eutopik.
berat (Nezhat, 2008, Rask, 2006). IL-17A juga dilaporkan menginduksi ekspresi
Indikasi peningkatan aktivasi COX-2 oleh estradiol juga tampak. Hal ini
ditunjukkan bahwa estradiol (E2), secara langsung maupun tak langsung, melalui
dan StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein) yang poten di dalam sel
sepenuhnya belum jelas, tetapi proses inflamasi adalah salah satu faktor yang
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
28
dimana setiap ovulasi memiliki persamaan dengan reaksi inflamasi lokal. PGE2
dilaporkan berperan sebagai regulator proliferasi dan apoptosis dalam jalur sel
Tumor Promoters
Growth
Growth Factor
Promotion inhibitors.
Viruses.
Diff.
factors
Preneoplasia
Radiation Diff. Factors
Mutagenic chemicals.
Immunosurveillance
Progression Lack of Angiogenesis.
Viruses.
Apoptosis.
Spontaneous Mutation
Gambar 2.4. Perubahan fenotip dan proses inisiasi hingga progresi sel (dikutip
dari MacDonald & Ford, 1997 dengan modifikasi).
Keterangan : Perubahan sel normal menjadi sel kanker melalui beberapa tahap
inisiasi, promosi, progresi. Masing-masing tahapan dapat dipengaruhi
beberapa faktor seperti DNA repair, Growth factor, angiogenesis dan
mekanisme apoptosis.
mikrovessel dan ekspresi VEGF pada karsinoma serous stadium lanjut. Kehadiran
COX-2 pada sel OSE inclusion cyst juga menjadi petanda awal perubahan fenotip
membran basal pada ovarian granulosa dan permukaaan sel epithelial ovarium.
Pada membran basal permukaan ovarium ini dan dinding folikuler terjadi
kerusakan atau hilang dan sel epithelial permukaan terlepas dari tempatnya atau
basement diyakini mampu mempengaruhi ekspresi gen, cell contact signaling dan
positional organisation sel epitelial (Elizabeth, 2004). Hal ini juga dapat
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
30
menjelaskan bahwa peningkatan COX-2 pada kasus ini diduga akibat trauma yang
berulang (repetitive trauma) pada permukaan sel epitelial yang diikuti oleh faktor
gangguan repair replikasi DNA pada proliferasi sel OSE. Angka kejadian mutasi
ini dipercaya meningkat dengan kehadiran oksidan toksik yang dilepaskan selama
respon inflamasi. Gangguan terhadap respon inflamasi juga diduga berperan pada
angiogenesis. Distribusi dan frekuensi tiga tipe yang berbeda (genotip ) -765G> C
COX-2 adalah GG,GC,CC (Rask, 2006, Pereire, 2007, O Gubbay et al, 2005).
dengan angiogenesis, autokrin dan autoregulasi parakrin. VEGF dan Ki-67 adalah
sel besar, hiperkromatik nuklei sedang sampai pleomorfik, peningkatan rasio inti
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
31
D. Kerangka teori
* Insensitivity to growth
inhibition
More
GENOMIC * Apoptosis evasion.
COX-2 INSTABILITY (Fas, Bax, p21, p53, p14)
ATYPICAL ENDOMETRIOSIS
* Pathological Angiogenesis
PREMALIGNANT * Proliferation of
PROGESSION TRANSITION PHASE / ZONE chromosomally abnormal
(? Further LOH 6q, 5q, 9p, 11q, 22q, cells
PTEN, TP53, beta-catenin, P-cadherin)
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
32
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
33
E. Kerangka Konseptual
Endometrioma KarsinomaOvarii
Sitokin pro Estradiol
inflamasi IL-1, IL- Progesteron
Sitokin pro inflamasi Estradiol
6, IL-17A,TNF ,
IL-1, IL-6, IL-17A,TNF , Th-1 Th-1
Auto imun respon progesteron
17 HSD1 Auto imun respon
Estron SPINT1
COX-2
COX-2
F. Hipotesis
Terdapat perbedaan ekspresi COX-2 antara endometrioma dan karsinoma
ovarii tipe 1, ekspresi COX-2 pada endometrioma lebih rendah daripada
karsinoma ovarii tipe 1.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
35
BAB III
METODE PENELITIAN
Populasi
Convenient Sampling
Pemeriksaan Histopatologi
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
36
Ratna, Rumah Sakit Brayat Minulyapada bulan Januari hingga Agustus 2009.
C. Populasi Penelitian
D. Teknik sampling
E. Besar Sampel
2
N1=N2= 2 { [(Z + Z) SD] /x1-x2}
Keterangan:
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
37
F. Kriteria Sampel
1. Kriteria Inklusi
2. Kriteria Eksklusi
G. Variabel Penelitian
1. Variabel bebas
2. Variabel terikat
H. Definisi Operasional
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
38
lanjutan dari reaksi imunologis antara monoklonal antibodi rabbit anti human
cox-2 IgG-1 (Biocare Medical dan Kit Labvision plus) dengan COX-2 .
I. Cara Kerja
berdasarkan tampilan positif sel dengan inti sel kuning dan sitoplasma keemasan
I. Jadwal Penelitian.
Persiapan
1. Pengkajian Pustaka x
2. Penyusunan Proposal x
3. Persetujuan Proposal x
Pelaksanaan
1. Pengambilan Sampel x
2. Pengolahan data x
Laporan
1.Penyusunan laporan x
2. Seminar x
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
40
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
40
BAB IV
A. HASIL
1.Hasil Penelitian.
sebagai berikut :
Tabel 4.1. Rerata nilai ekspresi COX-2 dan standar deviasi (SD) pada
endometrioma dan karsinoma ovarii tipe 1.
Variabel Rerata SD
tingkat simpangan 1,60 dan rerata ekspresi COX-2 dengan skor histologi pada
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
41
7.8
7.6
Skor Histologi
7.4
7.2
6.8
Endom
metrioma Kaovariimusinosum K
Kaovariiserosu
um
Jenissampel
k
karsinoma o
ovarii serosuum deferenssiasi baik (low grade/ttipe 1) dan karsinoma
o
ovarii ferensiasi baaik (low graade/ tipe 1). Rerata sko
musinosum defe or histologi
k
karsinoma ovarii
o serossum low graade adalah : 7,919 , daan rerata skoor histologi
k
karsinoma o
ovarii musiinosum low grade adaalah 7,857, sedangkan rerata
r skor
h
histologi dometrioma adalah : 7,222.
end
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
42
80
70
60
50
Prosentase
40 Endometrio
oma
30
Karsinoma ovarii tipe 1
20
10
0
negatif positif positif ppositif
lemah sedang kuat
Nilai kwallitatif
G
Gambar 4.2 Grafik ekkspresi COX X-2 menggunakan n
nilai kwalitaatif setelah
dihitung skor histoloogi (nilai kw
wantitatif) ppada karsinooma ovarii
tipe 1 dann endomettrioma dalam m prosentasee.
Data hasil
h skor hittologi dapat dikonversikkan menjadi data kwantiitatif untuk
m
menilai mah, sedang dan kuat sesuai gambbar di atas
prossentase nilaii positif lem
(
(gambar 5.22 dan tabel 5.2). Pada endometriioma prosenntase ekspreesi COX-2
p
positif sedang : 27,8%
%, sedangkann karsinomaa ovarii tipee 1 adalah : 55,5%.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
43
Gambar 4.3 Grafik sebaran ekspresi COX-2 pada endometrioma dan karsinoma
ovarii tipe 1.
Gambar di atas menunjukkan hasil sebaran ekspresi COX yang
dinyatakan sebagai skor histologi pada endometrioma dan karsinoma ovarii tipe 1.
tertinggi ekspresi COX-2 adalah 11, rerata SH COX-2 pada endometrioma adalah
7,22, sedangkan rerata SH ekspresi COX-2 pada karsinoma ovarii tipe 1 adalah
7,889.
Hasil uji normalitas data dari sampel endometrioma dan karsinoma ovarii
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
44
n
normal, sehiingga untukk menguji peerbedaan duua kelompokk yang tersebut di atas
m
menggunaka
an uji noon paramettrik tidak berpasangann Mann-Wh
hitney test
(
(Sopiyudin, 2009).
p
perbedaan ekspresi
e CO
OX-2 antara endometrio
oma dan kaarsinoma ov
varii tipe 1
d
ditolak. Hall ini menunj wa tidak terdapat perbedaan yang bermakna
njukkan bahw
e
ekspresi CO
OX-2 antara endometriom
e ma dan karsinnoma ovarii tipe 1.
E
Ekspresi CO
OX-2 pada enndometrioma ditampilkaan dalam gam
mbar sebagaai berikut :
G
Gambar 4.4 Ekspresi COX-2 ppada endom metrioma ddengan menggunakan
pengecataan immunoohistokimia dengan m mikroskop pembesaran
p
400x. Taanda panah mmenunjukkann inti sel daan sitoplasmaa berwarna
kecoklataan yang mennujukkan eksspresi COX-2.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
45
E
Ekspresi CO
OX-2 pada kaarsinoma ovvarii tipe 1diitampilkan dalam
d gambaar berikut :
G
Gambar 4.5 Ekspresi COX-2 padda karsinomaa ovarii tipee 1 dengan pengecatan
p
imunohisstokimia dann dilihat den
ngan mikroskkop pembessaran 400x.
Tanda panah
p menuunjukkan in nti sel dan sitoplasma berwarna
kecoklataan yang mennunjukkan ekkspresi COX
X-2.
B PEMBAH
B. HASAN
Peneelitian ini addalah penelitian observaasional analitik dengan rancangan
c
cross sectionnal untuk melihat
m ekspreesi COX-2 pada
p endomeetrioma dan karsinoma
o
ovarii tipe 1. Penelitiian ini mennggunakan sampel pennderita end
dometrioma
s
sebanyak 188 kasus dan karsinoma ovarii
o tipe 1 sebanyak 118 kasus (terrdiri dari 7
s
sampel karssinoma ovarrii musinosuum diferensiiasi baik dann 11 kasus karsinoma
o
ovarii deferensiasi baikk). Teknik sampling yanng digunakaan secara no
on random
d
dengan caraa conveniennt sampling. Sampel dilakukan
d peemeriksaan penilaian
e
ekspresi CO
OX-2 mengggunakan tekknik pengecaatan imunohhistokimia (IIHC) yang
d
dinyatakan sebagai skoor histologi. Data skorr histologi yang didappatkan dari
m
masing- maasing kelom
mpok dilakkukan uji normalitas,
n hasil uji normalitas
p
pengelolaan data mengggunakan uji perbedaan
p uji
u Mann W
Whitney.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
46
27,8%. Ekspresi COX-2 pada karsinoma ovarii dengan SH antara 3,67-7,5 (positif
lemah) sebesar 44,5% dan SH antara 7,51-11,25 (positif sedang) sebesar 55,5%.
Nilai rerata skor histologi ekspresi COX-2 pada endometrioma adalah 7,222,
sedangkan rerata ekspresi COX-2 pada karsinoma ovarii adalah 7,889. Setelah
dilakukan analisis statistik dengan uji Mann- Whitney didapatkan p>0,05, maka
endometrioma dan karsinoma ovarii tipe 1 adalah ditolak. Hal ini berarti bahwa
terdapat perbedaan yang tidak bermakna ekspresi COX-2 pada endometrioma dan
peningkatan aktivasi COX-2 oleh estradiol juga tampak. Hal ini ditunjukkan
bahwa estradiol (E2), secara langsung maupun tak langsung, melalui sitokin
hingga positif sedang (rerata : 7,889) juga pernah dilaporkan berbagai penelitian
dengan perbandingan 80% ekspresi tinggi dan 20% ekspresi rendah pada
ovarium normal ekspresi COX-2 tidak terdeteksi (Li S et al, 2004). Salah satu
antara ekspresi COX-2 dan vaskularisasi tumor. Tetapi jalur molekuler yang nyata
yang mendasari aktivitas COX-2 masih belum jelas. Beberapa penelitian lain
2003).
dinding folikuler terjadi kerusakan atau hilang, sel epithelial permukaan terlepas
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
48
granulosa dan permukaaan sel epithelial ovarium. Studi terakhir lesi preneoplastik
pada tumor ovarium manusia menegaskan bahwa kolagen IV dan laminin pada
epitel ovarium, dimana secara drastis akan mengubah sistem biologi sel epitelial.
ekspresi gen, cell contact signaling dan positional organisation sel epitelial. Hal
ini dapat menjelaskan bahwa tanpa membran basement yang utuh (intact)
transformasi neoplastik dan tumorogenesis (Elizabeth, 2004). Hal ini juga dapat
menjelaskan bahwa peningkatan COX-2 pada kasus ini diduga akibat trauma yang
berulang (repetitive trauma) pada permukaan sel epitelial yang diikuti oleh faktor
ovarium (Fathalla, 1971, Rask, 2006), sementara jalur mekanisme COX-2 dalam
sel kanker sendiri belum jelas, seperti diuraikan diatas (Gu, 2008). Uraian di atas
yang berperan pada proses inflamasi kronik,seperti halnya yang terjadi pada
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
49
sel kanker dipercaya meningkat dari gangguan repair replikasi DNA pada
proliferasi sel OSE. Angka kejadian mutasi ini dipercaya dengan meningkatnya
terhadap respon inflamasi juga diduga berperan pada mekanisme ini. Adanya
tiga tipe yang berbeda (genotip) -765G> C COX-2 adalah GG,GC,CC. Pereire,
karsinoma ovarii (Rask, 2006, Pereire, 2007, O Gubbay et al, 2005). Sementara
menginduksi sel pada human ovarian cancer cell line (CAOV-3) viability dan
(Gu et al, 2008). Sedangkan Banz et al, (2010) melaporkan SICA2 (Small
Inducible Cytokine A2), CCL14 (Small Inducible Cytokine subfamily member 14),
Sitokin ini penting dalam mediator komunikasi interseluler dalam sistem imun.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
50
Hal ini mendukung bahwa endometriosis adalah suatu proses inflamasi kronik
et al, 2010).
yang berasal dari endometriosis, maka diperlukan sampel karsinoma ovarii yang
diperlukan penelitian secara prospektik yang tidak bisa dilakukan pada penelitian
ini. Pada penelitian tidak diambilkan dari kelompok tersebut di atas karena
karsinoma tipe 1 seperti yang dikelompokkkan oleh Kurman and Shih (2010)
yang membagi menjadi dua kelompok, yakni karsinoma ovarii tipe 1 dan 2,
Jumlah sampel yang lebih dari 30 pada dua kelompok cukup untuk
COX-2 antara endometrioma dan karsinoma ovarii tipe 1. Hal ini dimungkinkan
ovarii tipe 1 berada pada tahapan progresif sesuai dari data penelitian dan literatur
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
51
Genetik, Cytokines
Estradiol, KARSINOMA
Progesteron
Growth Factor
IL- 1, IL-6,IL-8,Th-1, Replikasi
limitless
SICA2, CCL14
(endometrioma dan
Evasion
karsinoma ovarii) Apoptosis,
(Banz, 2010) bcl2, p53,
PI3-k/Akt
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
53
BAB V
PENUTUP
A. Kesimpulan
karsinoma ovarii tipe 1 tetapi pada tahapan perkembangan tumor yang berbeda.
Ekspresi COX-2 pada tahapan promosi yang terdapat pada endometrioma tidak
ovarii tipe 1.
B. Saran
parameter COX-2.
commit to user