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1. Introduccin
Hasta que los defectos de nacimiento inducidos por talidomida ocurrieron a principios
de los aos 60, los mdicos generalmente crean que el tero proporcionaba un
ambiente protector para el feto. Posteriormente, se ha aceptado que cualquier
sustancia qumica, incluyendo cualquier agente teraputico, administrada a una madre
es capaz de permear a travs de la barrera placentaria (Yaffe, 1998). Durante las
ltimas cuatro dcadas, la incapacidad para controlar la distribucin de frmacos en la
placenta ha sido aceptada y el progreso en el establecimiento de una mayor seguridad
y selectividad de la terapia con frmacos durante el embarazo no ha sido
necesariamente una prioridad en el diseo y desarrollo de frmacos. Hay una continua
necesidad de que muchas madres sigan recibiendo medicamentos para la epilepsia, la
diabetes, el asma y una variedad de otras condiciones mdicas durante el embarazo.
En general, el uso de drogas durante el embarazo est aumentando en los ltimos
aos (Yaffe, 1998). Esto se ha atribuido a una falta de conciencia de las consecuencias
de la exposicin a frmacos y productos qumicos. En consonancia con esa
observacin, y tambin de gran preocupacin, es la conclusin de que la terapia con
frmacos en el embarazo ahora es a menudo sin una justificacin especfica que no sea
para tratar los sntomas que acompaan al embarazo (Yaffe, 1998).
Se proporciona un comentario para indicar que hay evidencia que sugiere la capacidad
de la placenta para controlar la exposicin fetal a los frmacos. Tambin se han
desarrollado herramientas experimentales en la ltima dcada para investigar los
mecanismos fundamentales de la placenta. Los cientficos farmacuticos tienen la
oportunidad de emplear estas tcnicas in vitro para investigar el transporte placentario
humano y mecanismos de metabolismo y jugar un papel de liderazgo en la elaboracin
de estrategias para un mejor control de la entrega de frmacos en el embarazo a la
madre y el feto.
Tabla 1
Factores primarios que determinan la penetracin del frmaco a travs de la barrera
placentaria
Propiedades del frmaco Bajo grado de ionizacin
Lipofilicidad
Bajo enlace proteico
Peso molecular -600 Da o menos
La placenta ha llegado a ser conocida como una barrera pobre para la distribucin de
frmacos entre las circulaciones materna y fetal (Ala-Kokko et al., 1993; Dancis, 1987).
Sin embargo, en un estudio reciente con un modelo de ratn, Lankas et al. (1998) han
proporcionado pruebas que sugieren que la placenta limita la exposicin a frmacos o
productos qumicos mediante la expresin de un producto gnico funcional 1 (MDR1a)
o P-glicoprotena (Pgp) resistente a mltiples frmacos. Tambin se puede demostrar
una expresin similar de Pgp funcional en cultivos primarios de citotrofoblastos
humanos que se fusionan para formar sincitiotrofoblastos y la lnea celular humana
BeWo, que es una mezcla de predominantemente citotrofoblastos y unos pocos
sincitiotrofoblastos (Utoguchi et al., 1998).
En la placenta humana existe una expresin abundante del gen MDR1 durante el
embarazo (Mylona et al., 1996, Allikmets et al., 1998) y especficamente en el
citotrofoblasto (Mylona et al., 1996; Nakamura et al., 1997). El hecho de que la
placenta MDR1 es funcional en el ltimo embarazo humano fue cuestionado por
Macfarland et al. (1994) que aport alguna evidencia de que el mecanismo de flujo de
salida aparentemente estaba activo slo al comienzo del embarazo y no siempre
estaba restringido a los trofoblastos. Sin embargo, estudios posteriores con membranas
microvricas humanas de trofoblastos humanos de trmino han indicado un MDR1
activo (Nakamura et al., 1997). Las implicaciones obvias para una Pgp en la barrera
placentaria incluyen la posibilidad de que los inhibidores del mecanismo de eflujo
pudieran contribuir a la teratognesis inducida qumicamente; Un resultado
directamente demostrado cuando la Pgp era inexistente en animales knockout. Un
punto clave en la comprensin de la barrera placentaria de los Lankas et al. (1998) es
que la placenta reduce ms que impide la exposicin de frmacos o qumicos del feto
cuando se observan las concentraciones de frmacos en fetos de animales normales
en comparacin con los fetos de los animales knockout. Slo los nocautos presentaban
defectos de nacimiento.
Por lo tanto, se podra proponer que el uso de frmacos que son sustratos para la Pgp
reducira la exposicin al frmaco fetal (Lankas et al., 1998).
Existe actualmente una variedad de sistemas in vitro para evaluar los procesos de
transporte y metabolismo de muchas de las barreras importantes del tejido endotelial y
epitelial a la liberacin del frmaco. De hecho, muchos de estos sistemas son
actualmente las principales herramientas en el diseo de frmacos y la interfaz de
desarrollo de la industria farmacutica. No existe un esfuerzo o inters similar por
caracterizar la barrera placentaria.
El surgimiento de modelos in vitro para la placenta humana en la ltima dcada abre la
puerta a investigaciones de mecanismos de transporte y metabolismo de frmacos y
aplica ese conocimiento a frmacos en desarrollo que selectivamente se dirigen a la
madre o al feto en terapia farmacolgica (Dancis y Liebes, 1995). Por ejemplo, los
sistemas de perfusin de lbulos placentarios humanos han demostrado que los
mecanismos de las velocidades y extensin del transporte de frmacos placentarios
pueden investigarse in vitro (Bassily et al., 1995; Tomas et al., 1999; Tambin existen
sistemas de cultivo de trofoblasto humano, tanto cultivos primarios como lneas
celulares, incluyendo aquellos que forman monocapas, y se han usado para estudiar
mecanismos de captacin y transporte a nivel celular y molecular (Ringler y Strauss,
1990, Yui et al., 1994 , Bloxam et al., 1997, Liu et al., 1997, Sastry, 1999). Cabe sealar
que los sistemas in vitro se derivan ms frecuentemente de la placenta madura y
pueden no representar el embarazo temprano cuando la exposicin al frmaco puede
ser an ms crtica para el feto en desarrollo. En conjunto, los sistemas in vitro han
proporcionado en ltima instancia lo que pocos detalles tenemos sobre mecanismos
especficos que median la distribucin de nutrientes, hormonas, frmacos y drogas de
abuso a lo largo de la placenta humana (Knight et al., 1999; Ganapathy et al., 1999,
Tuntland et al., 1999, Sastry, 1999). Para concluir, la placenta expresa algunos
mecanismos que participan en la regulacin de la distribucin de agentes teraputicos
entre la madre y el feto. El uso seguro y eficaz de las drogas durante el embarazo
depender de que el cientfico farmacutico pueda desarrollar enfoques que
aprovechen los mecanismos nicos de transporte y metabolismo de la placenta. Por lo
tanto, se espera un mejor conocimiento de la fisiologa placentaria bsica y la
bioqumica a travs de la explotacin de las actuales tcnicas de laboratorio in vitro, lo
que conducir a estrategias para el uso de agentes teraputicos en el embarazo que
no comprometan la salud del feto o la madre.