Abstrak

Antagonisme N-methyl-D-aspartate reseptor(NMDAR) glutamatergic

dapat mewakili mekanisme antidepresan yang efektif. D-cycloserine (DCS)
adalah agonis parsial pada situs glisin modulatory NMDAR terkait bahwa pada
dosis tinggi bertindak sebagai antagonis NMDAR fungsional. Dua puluh enam
pasien resisten pengobatan gangguan depresi mayor berpartisipasi dalam
double blind, placebo-controlled, 6-minggu kelompok paralel percobaan dengan
dosis tinggi secara bertahap dititrasi (1000 mg / d) dari DCS ditambahkan ke
obat antidepresan mereka. Pengobatan DCS dapat ditoleransi, tidak memiliki
efek psychotomimetic dan menyebabkan perbaikan gejala depresi yang diukur
dengan Hamilton Depression Rating Scale (Hamd; p = 0,005) dan Beck
Depression Inventory (p = 0,046). Dari 13 subyek diobati dengan DCS, 54%
memiliki 50% pengurangan skor HAMD vs 15% dari 13 pasien acak dengan
plasebo (p = 0,039). Signifikan (p = 0,043) treatment pra-perlakuan interaksi
tingkat serum glisin terdaftar. Temuan ini menunjukkan bahwa NMDAR situs glisin
antagonisme mungkin menjadi sasaran hemat biaya untuk pengembangan
antidepresan mekanis baru. Ukuran lebih besar percobaan DCS dijamin.

Pengantar

Keterbatasan efektivitas dan sering tertunda manfaat terapeutik

antidepresan yang tersedia saat ini, terutama yang mempengaruhi
neurotransmisi monoaminergik, yang mungkin meningkatkan sistem
neurotransmitter lain yang dapat berkontribusi pada patofisiologi depresi dan
mekanisme kerja antidepresan. Penelitian terbaru berfokus pada peran sistem
glutamatergic dalam gangguan suasana hati dan pengumpulan data
menunjukkan bahwa antagonisme subtipe N-methyl-D-aspartat dari
glutamatergic reseptor (NMDAR) dapat mewakili mekanisme antidepresan yang
efektif (Sanacora et al. 2008; Zarate & Manji, 2008). Antagonis NMDAR memiliki
efek antidepresan dalam banyak model hewan prediksi aktivitas antidepresan
pada manusia (Skolnick et al. 2009). Pemberian berulang dari kelas yang
berbeda dari antidepresan menginduksi perubahan dalam ekspresi NMDAR RNA
subunit messenger dan radioligand mengikat jenis reseptor di daerah otak yang
terlibat dalam patofisiologi depresi (Boyer et al. 1998). Sanacora et al. (2004)
menemukan kadar glutamat meningkat pada korteks oksipital pada pasien
dengan depresi berat unipolar. Baru-baru ini, Ji et al. (2011) melaporkan bahwa
kadar plasma glisin tinggi, yang bertindak sebagai co-agonis pada NMDAR-
dimediasi situs glisin, yang terkait dengan sedikitnya respon untuk selective
serotonin reuptake inhibitor (SSRI) pengobatan gangguan depresi mayor (MDD).

Selama dekade terakhir, sejumlah mekanis beragam senyawa

glutamatergic telah dinilai di MDD. Hasil yang menjanjikan dilaporkan dengan
akut i.v. administrasi NMDAR non-kompetitif antagonis ketamin, yang
menghasilkan penanggulangan gejala kuat dan cepat pada pasien dengan
depresi treatmentresistant, gangguan bipolar dan ide bunuh diri (Sanacora et al.
2008; Zarate & Manji, 2008). Sebuah uji klinis terbaru menunjukkan i.v.
administrasi pada NMDAR-2B subunit-selektif antagonis CP-101606 juga dapat
menyebabkan efek antidepresan yang relatif cepat pada pasien MDD resisten
pengobatan (Preskorn et al. 2008). Namun, penerapan klinis perawatan ini
dibatasi oleh rute administrasi dan kecenderungan untuk menimbulkan efek
psychotomimetic. Selanjutnya, ketamine merupakan turunan phencyclidine
dengan diketahui efek disosiatif dan kognitif yang mungkin menghalangi
penggunaannya sebagai pengobatan kronis.

Kami telah berfokus pada NMDAR situs glisin modulator sebagai target
molekuler alternatif dalam depresi dan hipotesis bahwa efek antidepresan
berkelanjutan dapat diperoleh dengan D-cycloserine (4-aminoisoxazolidine-3;
DCS) pengobatan harian. Fungsi DCS sebagai agonis parsial di NMDAR situs
glisin, dengan efek agonis mendominasi pada dosis rendah dan efek antagonis
mendominasi pada dosis tinggi. DCS digunakan sebagai antibiotik spektrum luas
untuk pengobatan tuberkulosis dan memiliki sifat antidepresan dalam model
tikus depresi (Zarate & Manji, 2008). Pada tahun 1950, efek psikotropika dari
DCS yang dicatat pada gejala seperti anoreksia, asthenia dan insomnia pada
pasien yang sedang dirawat untuk tuberculosis (Crane 1959, 1961). Menyusul
penemuan berdasarkan aktivitas NMDAR DCS dan dalam pandangan teori
menghubungkan NMDAR skizofrenia, DCS telah dinilai pada skizofrenia resisten
pengobatan. Pada dosis rendah, efek DCS yang menguntungkan diproduksi
dalam beberapa studi; pada dosis yang lebih tinggi (> 250 mg / d) ditemukan
memperburuk psikosis (Tuominen et al. 2006). DCS juga telah dinilai dalam
pengobatan gangguan kecemasan dan untuk peningkatan pembelajaran dan
memori pada dosis 50-500 mg / d dengan tujuan utama meningkatkan fungsi
NMDAR (Norberg et al. 2008). Kami sebelumnya telah melaporkan percobaan
eksplorasi melibatkan penambahan 250 mg / d DCS ke farmakoterapi yang
sedang berlangsung pasien MDD resisten pengobatan. Rejimen DCS ini
mengakibatkan pengurangan gejala; Namun, hal itu tidak menyebabkan efek
terapeutik yang signifikan dibandingkan placebo (Heresco-Levy et al. 2006).
Kami berhipotesis bahwa dosis tinggi DCS mungkin diperlukan untuk
menimbulkan efek antidepresan, meskipun dosis tersebut dapat membawa
potensi bahaya efek psychotomimetic yang tidak diinginkan. Dukungan
tambahan untuk dosis DCS yang lebih tinggi berasal dari fakta bahwa DCS dosis
500 mg / d mungkin diperlukan untuk mendapatkan indikasi respon
neuroendokrin NMDAR aktivitas antagonis (yaitu peningkatan kadar plasma
hormon luteinizing; van Berckel et al 1997, 1998.) . Oleh karena itu, tujuan dari
penelitian ini adalah untuk menentukan pengobatan adjuvant DCS, dikelola
menggunakan rejimen dosis titrasi tinggi lambat, dalam hasil signifikan
mengurangi gejala MDD yang sukar sembuh dengan pengobatan. Tujuan
tambahan adalah penilaian korelasi antara kadar plasma glisin dan respon
terhadap pengobatan DCS.