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La heterogeneidad molecular
Perfil transcripcional, por primera vez por Golub et al. y Alizadeh y sus colegas,
han proporcionado una poderosa evidencia que demuestra la heterogeneidad
sorprendente que existe glioblastomas arnong que surgen en los distintos
pacientes. Entre muchos, 2 estudios en particular, han proporcionado nuestra
fundacin de trabajo de los subtipos de glioblastoma definido por la estructura
transcriptmica. Phillips et al. 3 subtipos identificados proneurales-
transcripcional, mesenquimal, y proliferativa-basan en los genes expresados
que fueron ms fuertemente correlacionados con la supervivencia. Como
complemento de este trabajo, Verhaak et al. agrupacin enfoques sin
supervisin empleadas para clasificar 200 glioblastomas en 4 subtipos-
proneural, mesenquimales, clsica, y neural, como se discute ms adelante,
estos subtipos tambin albergan alteraciones del ADN distintas, haciendo
hincapi adems heterogeneidad intertumoral y vas distintas de la evolucin
del tumor, de manera importante, aunque el nmero especfico de los subtipos
definidos por estos 2 estudios difiere, las clasificaciones proneurales y
mesenquimales parecen ser el ms robusto y concordantes. En concreto, los
dos estudios identificados, la expresin de los genes proneurales como DLL3 y
OLIG2 as como la expresin de clase mesenquimales de CD40 y CHI3L1 / YKL-
40. Trabajos adicionales han intentado desarrollar ensayos de pronstico en
base a un conjunto limitado de genes que Corre! Ates con la supervivencia, que
es convincente, pero an no se ha producido conjuntos de genes
completamente solapados entre los estudios. Sin embargo, el estudio de los
programas y las firmas de expresin gnica ha sido fundamental para la
evolucin de un marco conceptual que el desarrollo del glioblastoma es
variable de un paciente a otro -i.e., el "subtipo" heuristic- y seguramente
continuar impulsando conocimientos biolgicos clave. Aunque ms all del
alcance de esta revisin, tambin ha habido una oleada de inters en el paisaje
epigentico de glioblastoma, y una mayor comprensin de estos fenotipos
epigenticos estructurales probablemente dar pistas de importancia similar en
intertumoral la heterogeneidad y la historia natural.
Si hay una sola mutacin que pone de relieve la idea de que no todos los
glioblastomas son iguales, es la mutacin encontrada en el gen IDH1. IDH1
codifica isocitrato deshidrogenasa 1, una enzima citoplsmica que cataliza la
descarboxilacin oxidativa de isocitrato a a-cetoglutarato y NAD + a NADPH.
mutaciones recurrentes en Idh1 se identificaron por primera vez por Parsons et
al. en 2008 en un estudio en el que 5 de 22 tumores en conjunto
descubrimiento del estudio albergaban una nica mutacin que codifica la
protena mutante IDH1R132H, el trabajo laborioso de muchos grupos desde
entonces ha demostrado cmo irnportant la distincin entre "mutante Idh1" y
"tipo salvaje Idh1" puede ser. En los tumores cerebrales, las mutaciones son
tpicamente IDH1 R132H (90%), aunque tambin se encuentran otras
sustituciones en la posicin R132. IDH1 mutaciones se identifican en el 60%
-80% de los astrocitomas de grado II y III, oligodendrogliomas, y
oligoastrocitomas. Mientras que el 5% -6% de los glioblastomas primarios
albergan mutaciones IDH1, la mayora de los glioblastomas secundarios llevan
esta mutacin. mutaciones similares en el gen IDH2 menudo vistos en la
leucemia mieloide aguda rara vez se encuentran en el glioma. Curiosamente,
las mutaciones en los genes IDH han sido as al identied en
colangiocarcinomas y tumores cartilaginosos.