Fisiopatologa de Pancreatitis Aguda

En nuestro criterio la compleja maquinaria que utiliza el pncreas para cumplir

con sus funciones digestivas emplea una cadena de eventos especializados que
requieren de un proceso altamente coordinado y adecuadamente controlado.
Para tal fin utiliza Barreras de Proteccin o Semforos de Trnsito; que
laborando ordenadamente contribuyen a que el funcionamiento se adapte y
trabaje eficazmente para mantener la homeostasis. Ciertamente para el
establecimiento de la pancreatitis es indispensable que estas Barreras de
Proteccin sean burladas o sobrepasadas por el insulto inicial y
subsecuentemente por la constelacin de eventos inflamatorios funestos que
finalmente son los responsables del establecimiento del sndrome clnico letal.

Independientemente de la causa que precipita el establecimiento de la

pancreatitis aguda finalmente el sndrome generado contina siendo una
enfermedad fundamentalmente homognea que vara en severidad pero que no
est relacionada con la etiologa. La unin entre la etiologa y la patognesis
contina siendo un enigma y por tal razn las bases del tratamiento
desafortunadamente continan siendo el soporte y la expectativa. Lo ms
fundamental del tratamiento actual radica en que todos los cuadros de
pancreatitis aguda terminan en una va final comn que une todas las
etiologas. La observacin clnica de la va final comn que define las
principales caractersticas del curso clnico habitual de la enfermedad consiste
de dos fases; una donde se establece el dao celular inicial que se contina con
la respuesta inflamatoria sistmica. El entendimiento de los procesos
moleculares que interactan en cada una de estas fases nos ha permitido
ofrecer nuevas esperanzas teraputicas a los pacientes que ojal se traduzcan
en mejora de la sobrevida.

Dao Celular Inicial

Para un mejor entendimiento de los procesos moleculares que se presentan en
el establecimiento de la pancreatitis aguda repasaremos brevemente algunos
aspectos fisiolgicos.

La clula acinar es la clula sintetizadora de protenas ms activa que posee el

cuerpo de los humanos; y ms del 90% de la protena que produce la elabora
como enzimas digestivas (12). Las enzimas digestivas junto con las hidrolazas
lisosomales son sintetizadas en el retculo endoplsmico rugoso de la clula
acinar. All son empacadas en compartimentos rodeados de membranas y
llevadas al complejo de golgi, donde son diferenciadas por fosforilacin de las
protenas destinadas a llegar a ser lisosomales (12).

Las protenas digestivas son empacadas en vacuolas condensantes las cuales

van madurando para convertirse en grnulos de zimgenos, mientras tanto las
hidrolasas lisosomales son separadas y empacadas en los lisosomas. El sitio
final dentro de la clula para los grnulos de zimgeno est en el apex, y en la
superficie luminal se presenta la fusin que permite la descarga del precursor
enzimtico dentro del ducto pancretico.

Estudios experimentales y algunas observaciones clnicas limitadas sugieren

que el bloqueo en la secrecin de las enzimas digestivas por la clula acinar
puede ser el proceso fisiopatolgico mas temprano que se presenta en todos los
casos (independiente de la causa) de pancreatitis aguda; ya sea debido a
alteraciones en las vas secretorias intracelulares como ocurre en la pancreatitis
inducida por la ingesta de bebidas alcohlicas, o debido a un incremento en la
presin intraductal como ocurre en la pancreatitis inducida por la impactacin
de un clculo en la ampolla de vater (13). Sin embargo a pesar de presentarse
dicho bloqueo, al parecer los mecanismos retroalimentarios que deben existir
dentro de la clula (como un freno de mano) y que notifican a la maquinaria
intracelular para que la produccin cese, por razones desconocidas no
funcionan (Primer semforo desobedecido o barrera protectora desbordada) y
as, la produccin de protenas por el retculo endoplsmico, el procesamiento y
diferenciacin de estas en el aparato de Golgi y la sntesis de los aminocidos
contina normalmente, lo cual conduce necesariamente a que se incremente el
contenido de los grnulos de los zimgenos intracelulares. Esta acumulacin no
puede continuar indefinidamente y eventualmente se presenta la fusin entre
los grnulos de zimgenos y las enzimas lisosomales, con la consecuente
descarga de los precursores de las enzimas dentro de los compartimentos
lisosomales; un proceso conocido como crinofagia (14).

Esta ubicacin intracelular compartida de los dos compartimentos es un

proceso fisiolgico que ocurre a diario y que permite que excesos de protenas
fabricadas por la clula y preparadas para ser secretadas para cumplir con sus
funciones fisiolgicas sean degradadas intracelularmente para mantener el
equilibrio celular; pero este mecanismo tambin tiene un umbral de tolerancia
(segunda barrera protectora superada) llegando al punto donde los precursores
enzimticos (principalmente el tripsingeno) se activan intracelularmente en
cantidades inapropiadas actuando dentro de la clula como uno de los asesinos
ms destructores sin ningn control.

Pero como lo anotamos anteriormente el pncreas sigue poseyendo mas

barreras protectoras; es as como fisiolgicamente a diario cierta cantidad de
tripsingeno se convierte intracelularmente en su principio activo con actividad
biolgica; la tripsina, pero para evitar su autoinmolacin, la célula posee
tres inactivadores de la tripsina que son: a) El inhibidor pancretico de la
secrecin de tripsina; si este es incapaz de tolerar la carga de ataque y su
capacidad de bloqueo es excedida entonces entran en accin; b) la
mesotripsina y c) la enzima Y; las cuales al romper la molcula de tripsina en la
arginina ubicada en la posicin 117 la inactivan en forma eficaz mantenindose
el equilibrio (13); otra vez cuando estos mecanismos protectores son
desbordados se contina en la cascada perjudicial que permite el
establecimiento del sndrome de la pancreatitis (Tercera barrera protectora
desbordada).

Una de las principales enzimas lisosomales capaces de activar el tripsingeno

para convertirlo en tripsina es la Catepsina B; esta a su vez es capaz de
convertir otras pro-enzimas ubicadas dentro de los grnulos de zimgeno a su
forma activa (quimotripsina, elastasa, fosfolipasa A2 etc.,) La ruptura, liberacin
y derrame de estas enzimas digestivas activadas dentro del intersticio induce la
autoinmolacin suicida dntilde;ando la glndula y el tejido adyacente. La lesin
histologa ms temprana que se observa en la pancreatitis aguda experimental
es la alteracin estructural del ducto, del citoesqueleto de la clula acinar y de
las uniones estrechas intracelulares (16), subsecuentemente se presenta el
empeoramiento de la microcirculacin pancretica, incluyendo el
estancamiento de los eritrocitos, con hamaglutinacin e incremento de la
permeabilidad capilar lo que facilita el acumulo de polimorfonucleares que al
orquestar la secrecin y produccin de citoquinas, de tromboxano, y de
radicales de oxgeno libre; a su vez coordinan la expresin del xido ntrico
median el dao tisular y la prdida de lquido dentro del espacio intersticial
induciendo la aparicin de edema glandular (16). El edema, la hemorragia y la
necrosis local se expanden a travs del pncreas y el tejido peripancretico; el
peritoneo adyacente llega a ser involucrado en el proceso inflamatorio y lquido
rico en protenas irriga la cavidad peritoneal, adems tambin rico en enzimas y
mediadores inflamatorios originados en el pncreas inflamado. Esto en efecto,
es lo que ms se asemeja una quemadura de tercer grado pero intra-
abdominal.

Es actualmente evidente (Recomendacin Grado A) (17), que tanto la IL-1, TNF,

IL-6, Oxido Ntrico y el PAF son producidos dentro del pncreas en todos los
modelos experimentales utilizados para imitar la pancreatitis, demostrndose
un incremento en sus respectivos mRNA en tan slo 30 minutos despus de
inducida la pancreatitis (esto nos podra explicar por qu hasta el momento casi
todos los tratamientos preventivos no han demostrado mayor utilidad). En
efecto, la produccin de IL-1 y TNF es a menudo detectable antes de poder
apreciar algn cambio en la histologa del pncreas. Una de las observaciones
ms interesantes detectadas en estos experimentos fue que la concentracin
de estas sustancias dentro del tejido pancretico estuvo en un orden de
magnitud muchas veces mayor que las encontradas en el plasma, niveles que
por lo dems son altamente txicos a muchos otros tipos celulares. Mas aun, el
incremento y cada en los niveles de estos mediadores se correlacionan con el
desarrollo o la resolucin de la enfermedad. Esencialmente todos los
mediadores producidos durante el curso clnico de la pancreatitis aguda estn
involucrados en la produccin de citoquinas pro-inflamatorias o anti-
inflamatorias, o juegan un papel activo en iniciar o ampliar la cascada de las
citoquinas. Los radicales libres de oxgeno son capaces de regular un paso
trascendental en la induccin intracelular del gen del TNF, mientras que algunos
de los ms potentes activadores de la sintetasa inducible del xido ntrico son
las citoquinas pro-inflamatoriasTNF e IL-1. Adems, la produccin del PAF, que
es un potente vasodilatador y activador de los leucocitos y que ha sido
implicado en el desarrollo del SDRA durante el curso clnico de la pancreatitis
severa est estrechamente unida a la produccin de TNF e IL-1 (17).

Con relacin a las citoquinas las cuales son las principales mediadoras de la
respuesta inflamatoria en bsqueda finalmente del restablecimiento de la
homeostasis la secrecin de las mismas tambin es un proceso eficazmente
coordinado en equilibrio (barrera protectora) entre las pro-inflamatorias ( IL-1,
IL-6, IL-8, TNF, PAF) y las anti-inflamatorias (IL-2, IL-10 y la antagonista al
receptor de la IL-1). Para el establecimiento de la pancreatitis aguda severa es
necesario que este balance se desequilibre a favor de las pro-inflamatorias
(Cuarta barrera protectora desbordada). De hecho varios estudios han
demostrado (17), una correlacin entre los niveles elevados de IL-6 e IL-8 y el
curso clnico complicado de la pancreatitis aguda, tambin se ha demostrado
que los niveles sricos de TNF e IL-1 se correlacionan con la severidad y la
mortalidad de la pancreatitis y que como ocurre con los niveles de IL-6, pueden
ser predictivos de la falla multi-orgnica y de la duracin de la estada en el
hospital.

Recomendacin Grado B.

Patognesis de los Efectos Sistmicos

De las citoquinas enumeradas anteriormente una de las mejores estudiadas ha
sido la interleukina 6; sus propiedades biolgicas son bien caracterizadas como
el factor ms importante en la induccin de los reactantes de fase aguda. Por lo
anterior no es de sorprendernos, que la severidad de la respuesta sistmica
asociada a la pancreatitis severa puede ser medida por el grado y duracin de
la elevacin de IL-6. Son precisamente las protenas producidas como
reactantes de fase aguda las que utiliza primordialmente el organismo para
orquestar y dirigir la respuesta inflamatoria no desbordada que logre controlar
el insulto inicial y permita restablecer la homeostasis; sin embargo, para el
establecimiento de la pancreatitis severa es necesario que estos reactantes de
fase aguda sean desbordados (quinta barrera desbordada), y as la respuesta
inflamatoria se descontrole y se propague a rganos distantes induciendo el
sndrome de la falla multi-orgnica; se ha demostrado que en la pancreatitis
aguda se incrementa la sntesis de IL-1,TNF mRNA y de xido ntrico en el bazo,
pulmn e hgado; pero no en msculo, rin o tejido adiposo. Mas
interesantemente ha sido el descubrimiento que la produccin de mediadores
dentro del pncreas siempre precede a la sntesis de los mismos en sitios
distantes por horas o incluso por das.

Muchos de los efectos sistmicos de la pancreatitis aguda son el resultado,

directa o indirectamente del derrame en la circulacin de proteasas y enzimas
activas con enorme potencial pro-inflamatorio. (Tabla 1). En la pancreatitis
edematosa leve autolimitada, estas proteasas son capturadas eficientemte por
la alfa1-antiproteasa (un reactante de fase aguda), inactivndolas. Una vez
capturadas las proteasas son transferidas a la alfa2-macroglobulina; la cual es
la principal protena inhibidora de proteasas que circula sistemticamente, y el
complejo es rpidamente consumido y fagocitado por los monocitos y
macrfagos (figura 4). En la pancreatitis severa, este sistema llega a ser
saturado con el exceso de proteasas circulantes, el nivel de alfa2-macro-
globulina se reduce ya que se consume y la funcin del sistema retculo-
endotelial se deprime (Sexta barrera desbordada). Es en esta situacin cuando
las proteasas libres pueden circular y causar dao sistmico generalizado por la
activacin de otros sistemas enzimticos y de mltiples citoquinas
inflamatorias.
Tabla 1. Enzimas involucradas en la respuesta inflamatoria sistmica

Induce la formacin de bradiquinin incrementando la permeabilidad capilar y la v

Su activacin induce la quimiotaxis de leucocitos que se ha visto involucrado en

Puede conllevar al desarrollo de coagulacin intravascular diseminada.

Su activacin promueve la destruccin de la membrana celular y del surfactante

Promueve la destruccin de los vasos sanguneos.

Promueve la sntesis de radicales libres derivados de oxgeno.

La sustancia P es un neuropptido que se encuentra en los nervios sensitivos
viscerales, en la mdula espinal y en el sistema nervioso central. Las funciones
esenciales de la sustancia P radican en la transmisin del dolor y en mediar
procesos inflamatorios. Se ha demostrado recientemente que para el
establecimiento de la pancreatitis y fundamentalmente de las complicaciones
pulmonares de la misma es necesario y casi esencial que se libere la sustancia
P y esta se una a su receptor denominado NK1(14 a). En condiciones
homeostticas la temible y lesiva unin de estos dos elementos explosivos no
se da o por lo menos se impide por mecanismos fisiolgicos de control y
regulacin interna; para que las costelaciones de errores y excesos se de en
forma ordenada en el establecimiento de la pancreatitis es indispensable e
incluso un paso limitante (cuello de botella) que este mecanismo de autocontrol
y freno se presente (Sptima barrera desbordada)

Finalmente evidencias slidas recientes (5,15); (Recomendacin Grado A), como

se discuti anteriormente; sugieren que una vez el tren de la pancreatitis toma
la ruta desordenada violando inmisericordemente todas las barreras que existen
naturalmente para protegernos del desarrollo de la pancreatitis, los mediadores
producidos y liberados por las clulas activadas de la respuesta inflamatoria;
principalmente los polimorfonucleares contribuyen considerablemente al
establecimiento de las reconocidas complicaciones sistmicas que pueden
ocurrir en la pancreatitis aguda severa. En la inflamacin inicial, se liberan
factores quimotcticos principalmente el Complemento que activa inicialmente
a los PMNS y posteriormente a los Monocitos. En los sitios inflamados estas
clulas activadas liberan mltiples productos biolgicamente activos como los
radicales de oxgeno libre, enzimas proteolticas, sustancias vasoactivas, y
citoquinas (IL-1, IL-6,IL-8 y TNF-alfa) con las mltiples consecuencias funestas
contribuyendo al establecimiento de la falla multi-orgnica. Los PMNS tambin
son capaces de inducir dao directo a travs de la produccin de elastasa y del
ion super-xido que causan considerable dao endotelial; adems, son una
fuente importante del PAF al ser estimulados por el TNF; como lo anotamos
anteriormente se estima que ste es el principal responsable de mediar el
desarrollo del SDRA en los pacientes con pancreatitis aguda severa (15). (Figura
2 esquema fisiopatolgico como un tren con sus estaciones).