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ESPECIALISTA EN TOXICOLOGA
UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES
FACULTAD DE MEDICINA
SEDE: PRIMERA CTEDRA DE TOXICOLOGA
SUBSEDE: HTAL. JUAN A. FERNNDEZ
HEPATOTOXICIDAD
ENFOQUE CLNICO TOXICOLGICO
AO 2008
1
RESUMEN Y OBJETIVO GENERAL
MATERIAL Y MTODOS
2
METABOLISMO HEPTICO DE COMPUESTOS EXGENOS
3
Reacciones de fase I
Las reacciones de fase I consisten en reacciones de oxidacin, reduccin e
hidrlisis, cada reaccin puede ser catalizada por diversas enzimas con
diferente especificidad de sustrato. El sistema del citocromo P-450 ocupa el
primer puesto entre las enzimas de la fase I en cuanto a versatilidad cataltica y
nmero de xenobiticos que activa e inactiva. Los trminos oxidasa de funcin
mixta, sistema citocromo P-450 y monooxigenasas son empleados como
trminos equivalentes.
Reacciones de hidrlisis
Carboxilesterasas
Acetilcolinesterasa
Butirilcolinesterasa
Paraoxonasa o arildialquilfosfatasa
Peptidasas
Epxido hidrolasa
Reacciones de reduccin
Azo y nitro reduccin
Carbonilo reduccin
Deshalogenacin reductora
Reacciones de oxidacin
Alcohol deshidrogenasa
Aldehdo deshidrogenasa
Xantina deshidrogenasa-xantino oxidasa
Monoamino oxidasa
Flavino monooxigenasa
Citocromo P-450
o Hidroxilacin de carbono aromtico y aliftico
o Epoxidacin
o N-oxidacin
o S-oxidacin
o Deshalquilacin (O-, S-, N-)
o Desaminacin oxidativa
o Desulfuracin oxidativa
o Declorinacin
o Deshidrogenacin
4
el otro tomo se reduce a agua mediante equivalentes reductores procedentes
del NADPH. Si el ciclo cataltico del CP450 se interrumpe, el oxgeno se libera
en forma de anin superxido (O2-) o de perxido de hidrgeno (H2O2). Adems
los intermediarios activos formados por el metabolismo oxidativo pueden
reaccionar con macromolculas del hepatocito conduciendo a la injuria
heptica. Los intermediarios reactivos derivados de esta va son transformados
en no-txicos tras la conjugacin con glutathion y los radicales libres de
oxigeno por la superxido dismutasa, la glutathion peroxidasa o la catalasa. 1
Este sistema enzimtico se encuentra particularmente concentrado en la zona
3 del acino heptico, este hecho explicara la predominancia de la injuria
producida en dicha zona, por compuestos metabolizados por el sistema CP450
que producen intermediarios reactivos, como por ejemplo, el bromobenceno, el
tetracloruro de carbono y el paracetamol, como se ver luego.
Los fenmenos de inhibicin o induccin enzimtica pueden deberse a
modificaciones en la cantidad y la actividad enzimtica. Una alteracin en ms
o en menos de la actividad de la enzima CP450 puede deberse a:
a. Variantes allicas surgidas de mutaciones puntuales o duplicacin
de genes.
b. La exposicin a factores ambientales (alimentos, hbitos sociales
como el tabaquismo y la ingesta de alcohol, enfermedades como
diabetes, infecciones, hiper o hipotiroidismo)
c. La exposicin a xenobiticos (drogas o txicos) que inhiban o
induzcan la actividad de la enzima preexistente o su sntesis a
novo. 2
Reacciones de fase II
Las reacciones de fase II se localizan principalmente en el citosol y
comprenden la glucuronidacin, la sulfatacin, la acetilacin, la metilacin, la
conjugacin con glutathion y la conjugacin con aminocidos tales como
glicina, taurina.
Estas reacciones aumentan la hidrfila del xenobitico a excepcin de la
metilacin y la acetilacin que aumentan la liposolubilidad y disminuyen la
actividad farmacolgica y txica de los xenobiticos pero
a veces, la sulfatacin activa aminas aromticas e hidrocarburos aromticos
policclicos produciendo metabolitos carcingenos.
Factores externos
Existen cientos de drogas y sustancias qumicas que actan como inductores
enzimticos en humanos entre los cuales mencionamos, barbitricos,
5
hidrocarburos policclicos, esteroides, insecticidas clorados, etanol (crnico),
herbicidas y algunos vegetales.
Entre las drogas ms conocidos como inhibidores enzimticos humanos se
encuentran, la isoniacida, el ketoconazol, la eritromicina, de imipramina, el
cobalto, el metronidazol, el omeprazol, las sulfonamidas, el etanol (agudo), etc.
Adems de diversas drogas, existen otros factores externos que afectan el
metabolismo, como por ejemplo factores nutricionales y ambientales.
La dieta puede afectar el metabolismo y la toxicidad de compuestos exgenos.
Las dietas hipoproteicas disminuyen la actividad y la cantidad de citocromo P-
450. Las deficiencias vitamnicas, sumadas a la ingesta de alcohol y de
productos formados por la pirlisis de la carne asada pueden inducir isoformas
de citocromo P450 asociadas a la biotransformacin de algunos carcingenos.
La ingesta crnica de alcohol y de otras drogas que inducen la isoforma
CYP2E1 aumenta la toxicidad de drogas metabolizadas por esa isoforma,
como el caso del paracetamol y del tetracloruro de carbono. El usuario crnico
de alcohol, es doblemente predispuesto a la lesin por paracetamol con
cantidades tan bajas como 2,5g a 3g.23, 24 Por el contrario, la ingesta aguda de
etanol conjuntamente con dichas drogas, disminuye la toxicidad de stas por
inhibicin competitiva de la enzima.1
El ayuno interfiere en el metabolismo de algunos xenobiticos pudiendo tener
un efecto inductor o inhibidor sobre diferentes compuestos. Parece disminuir la
glucuronidacin lo que conduce a un aumento secundario de la va de la CP-
450, adems de disminuir las reservas de glutathion, lo cual aumentara la
toxicidad en el caso del paracetamol. 4
Diversos factores ambientales afectan el metabolismo de drogas como las
dioxinas, los insecticidas clorados y los bifenilos policlorados entre otros.
Factores internos
Factores internos como las caractersticas genticas, la edad, el sexo, el
estado endocrino o la presencia de enfermedades, como enfermedades
sistmicas, enfermedad hepatobiliar y estresantes no especficos, pueden
afectar el metabolismo de drogas.
Las reacciones de conjugacin son muy escasas en los neonatos por lo que
pueden tener mayor susceptibilidad que los adultos a la injuria heptica
derivada del metabolismo, ya que pueden producir metabolitos txicos
(reacciones de fase I) pero no pueden detoxificarlos (reacciones de fase II).
El polimorfismo gentico para la metabolizacin de determinadas drogas puede
condicionar la aparicin de hepatotoxicidad, esto se evidencia en los fenotipos
acetiladores lentos de la isoniazida, con un riesgo de toxicidad que tiene un
pico al segundo mes de tratamiento.
Un defecto gentico de la va oxidativa del halotano (va CYP2E1) da un
metabolito reactivo que forma uniones covalentes con protenas hepticas que
conducen a reacciones inmunes y a la forma severa de hepatitis. La ictericia
aparece con una incidencia de 1 cada 10.000 sujetos y es ms precoz a
medida que se repite la exposicin, presentndose a las 2 semanas despus
de la primera exposicin, a los 7 das de la segunda y a los 5 das despus de
la tercera.
La identificacin del polimorfismo de la isoforma CYP2D6, la cual esta
implicada en la metabolizacin de una gran cantidad de drogas, mostr
variantes fenotpicas de pobre metabolizacin (PM) que son particularmente
6
susceptibles a la injuria heptica inducida por perhexilina. Sin embargo no se
ha asociado el fenotipo PM de CYP2D6 a otras formas de hepatotoxicidad
inducida por otras drogas, y si a otros efectos como por ejemplo, una menor
capacidad para metabolizar ciertos medicamentos (por ejemplo, la nortriptilina)
que son sustratos de esa enzima, lo que ocasiona su acumulacin durante el
tratamiento y un riesgo mayor de efectos indeseables. Por el contrario, en la
misma gente, el efecto analgsico de la codena se puede reducir porque
depende de la conversin del medicamento a una forma activa por CYP 2D6.
27,28
7
Isoformas de citocromo p 450 y sus inductores e inhibidores
8
INTRODUCCIN:
CATEGORIZACIN DEL FENMENO DE HEPATOTOXICIDAD
MeMetales
tales Toxinas de Industria Industria
MMetaloides
etaloides hongos, bacterias Qumica Farmacutica
y plantas
Exposicin
Laboral
Exposicin
Hogarea
Exposicin
Ambiental
Exposicin
por drogas
de abuso
9
Agentes hepatotxicos en humanos ligados a exposicin industrial
COMPUESTOS
ORGNICOS
No-halogenados Nitroalifticos Halogenados Halogenados
Alcoholes Nitroetano Bromoformo Bromuro de benceno
Dioxanos Nitrometano Bromoetano Bifenilos de bromuro
Aminas aromticas Nitropropano CL4C Bifenilos clorados
Metilendiamina Dinitrobenceno Tetrabromuro de C Clordano
HC aromticos Dinitrofenol Cloroformo Pentaclorofenol
Benceno Dinitrotolueno Cloruro de vinilo Nitrocloroalifticos
Difenilos Nitrobenceno Dibromoetano Nitrocloroaromticos
Tolueno Nitrodifenol Dicloroetano
Xileno Trinitrotolueno Halotano Dimetilacetamida
Cloruro de metilo Furanos
COMPUESTOS Cloruro de metileno Hidralazina
INORGNICOS
Arsnico Cloruro de propileno Dimetilnitrosamina
Berilio Tetracloroetano Piridina
Sales de cobre Tetracloroetileno Paraquat
Cadmio Triclorometano Diquat
Cromo 2-acetilaminofluoruro Dioxina
10
parnquima, la colestasis con escasa injuria celular, la esteatosis, la cirrosis, la
granulomatosis, la lesin vascular o las neoplasias. (Ver cuadro)
11
EPIDEMIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD HEPTICA INDUCIDA POR
DROGAS O TXICOS
12
la idiosincrasia individual, siendo siempre el resultado un balance entre el inter-
juego de ambos mecanismos.
13
El potencial hepatotxico de diversos hidrocarburos halogenados es
inversamente proporcional al largo de la cadena y a la unin energtica y
directamente proporcional al nmero de tomos de cloro.
Es decir, el espectro de agentes capaces de producir hepatotoxicidad se
extiende desde aquellos que tienen una toxicidad intrnseca fundamentalmente
ligada a la dosis e independiente de la vulnerabilidad individual, a aquellos que
tienen una toxicidad idiosincrtica fuertemente ligada a la susceptibilidad
individual e independiente de la dosis. Estos roles relativos de la susceptibilidad
individual y de la toxicidad intrnseca del agente se puede graficar en dos ejes
como se ve a continuacin.
Toxicidad intrnseca
Importancia relativa de la toxicidad
P
AF
Intrnseca del agente
14
MECANISMOS DE INJURIA HEPTICA
PREDECIBLES / IMPREDECIBLES
15
ejemplo con la isoniazida. Esta situacin se denomina "tolerancia adaptativa" y
refleja la gran capacidad curativa del hgado.11, 14 La distincin entre la
adaptacin y toxicidad verdadera es de importancia crtica, pero puede ser
difcil de hacer. Entre tanto, la distincin debe depender de una estrecha
observacin clnica y anlisis repetidos de bioqumica heptica. 11
Slo cuando estos valores se asocian con sntomas de fatiga severa o malestar
en el cuadrante superior derecho, o cuando van acompaadas de coagulopata
o hiperbilirrubinemia representan verdadera enfermedad heptica
potencialmente letal.
En 1989, un grupo de 12 expertos europeos y americanos definieron por
consenso dao heptico como un aumento de ms de dos veces el lmite
superior del rango normal en los niveles de alanina aminotransferasa (TGP o
ALT) e hiperbilirrubinemia conjugada, o una combinacin de aumento en los
niveles de aspartato aminotransferasa (TGO o AST), fosfatasa alcalina y
bilirrubina total a condicin de que uno de ellos fuera de ms del doble del
lmite superior del rango normal.
Ms tarde se propuso en una conferencia de Febrero de 2001, copatrocinada
por la FDA y la Asociacin Americana para el Estudio de Enfermedades
Hepticas, definir como injuria heptico el aumento de los niveles de alanina
aminotransferasa (TGP o ALT) ms de tres veces el lmite superior del rango
normal y una fosfatasa alcalina (FAL) de ms de dos veces el lmite superior de
la normalidad, o un aumento de la bilirrubina total (BT) de ms de dos veces el
lmite superior de la normalidad si van asociadas a cualquier elevacin de la
alanina aminotransferasa (TGP) o fosfatasa alcalina.
Las elevaciones en los niveles sricos de enzima (TGP, TGO y FAL) fueron
tomadas como indicadoras de dao heptico, mientras que los incrementos en
los niveles de bilirrubina total y conjugada como medidas de funcin heptica.
Los niveles de bilirrubina total o bilirrubina conjugada (bilirrubina directa o unida
a acido glucurnico) refleja la capacidad del hgado para hacer el pasaje de la
bilirrubina del plasma a la bilis. (Ver figura. Metabolismo de la bilirrubina).
Otros parmetros de funcin heptica es la sntesis de protenas, lo que se
refleja en la concentracin de albmina y el tiempo de protrombina o su
relacin internacional normalizada (RIN).
En cuanto al Tiempo de protrombina (TP), ste no puede ser usado como un
marcador sensible de disfuncin heptica, ya que se prolonga slo cuando la
prdida de la capacidad del hgado para sintetizar factores de la coagulacin
supera el 80%. Adems puede ser un signo no slo de disfuncin heptica
grave sino tambin de malabsorcin de vitamina K, en este caso ayuda a
diferenciar las causas la determinacin del factor del V. Sin embargo, TP sigue
siendo til para la vigilancia de la funcin heptica de los pacientes con
16
insuficiencia heptica aguda ya que pueden tener anomalas detectadas a las
pocas horas de dao heptico, debido a la menor vida media de los factores de
la coagulacin en comparacin con otras protenas como la albmina. 22
17
PATRONES DE INJURIA HEPTICA
The New England Journal of Medicine. 2006 Liver Injury and Its Patterns.
18
PATRONES DE INJURIA HEPTICA SEGN EL PERFIL BIOQUMICO
Ejemplo: Fenitona
Histologa: infiltrado inflamatorio rico en eosinfilos en triada portal
Bioqumica: aumento predominante de transaminasas y aumento de FAL no
infrecuente
19
idiosincrtica inducida por drogas que puede tener un patrn de lesin
citotxica, colestsica o mixto.
Patrn colestsico
Mixto
Necrosis
Tradicionalmente la necrosis ha sido clasificada como no-zonal y zonal.
La necrosis zonal se divide segn afecte alguna de las tres zonal del acino
heptico, la zona 3 (centrolobulillar o perivenular), la zona 2 (medial) y la zona
1 (perifrica o periportal).
En general la necrosis producida por hepatotoxinas intrnsecas es zonal,
mientras que la producida por una reaccin idiosincrtica es no-zonal. Existen
excepciones como el caso del halotano que pese a producir injuria por una
reaccin idiosincrtica produce necrosis zonal (Zona 3).
La necrosis de la zona 2 es infrecuente salvo por extensin de la necrosis en
las zonas 1 o 3.
La zonalidad de la necrosis podra relacionarse con los mecanismos de injuria
intrnseca. Por ejemplo la necrosis de la zona 3 producida por el paracetamol,
el tetracloruro de carbono y el bromobenceno puede atribuirse a la elevada
concentracin del sistema citocromo P450 presente en dicha zona,
responsables de la conversin de esos agentes en metabolitos hepatotxicos.
La necrosis de la zona 1 causada por los alcoholes puede deberse a la
presencia de la alcohol deshidrogenasa en dicha zona.
La zonalidad de la necrosis segn el agente implicado se muestra en el
siguiente grfico. 8
20
Zona 1
Alcoholes
Fsforo blanco
Sulfato ferroso
Zona 2
Berilio
Zona 3
Norcocana
Iodoformo
Bromobenceno
Tetracloruro de carbono
Halotano
Paracetamol
Amatoxina
Degeneracin
La degeneracin del hepatocito puede acompaar o preceder a la necrosis, los
cuerpos acidfilos o cuerpos apoptticos son particularmente caractersticos de
las hepatitis virales o de de la injuria producida por drogas o otros qumicos.
Por otro lado la hialina alcohlica, tambin conocida como cuerpos de Mallory,
no es atribuible slo al alcohol y aparece con la exposicin a otras drogas como
amiodarona, griseofulvina o glucocorticoides y en determinadas condiciones
clnicas como la diabetes, la obesidad, etc.
Esteatosis
Un gran nmero de agentes pueden producir esteatosis, pudiendo ser de tipo
microvesicular o macrovesicular.
La esteatosis microvesicular es producida por tetraciclinas, cido valproico,
aspirina en sobredosis, piroxicam, ibuprofeno, cocana, amiodarona, talio,
21
salicilato de metilo, warfarina, varios antirretrovirales nuclesidos y raramente
en la esteatosis de origen alcohlica, etc. En sta forma de esteatosis, el
hepatocito contiene pequeas vacuolas de grasa que no desplazan el ncleo.
En la esteatosis macrovesicular, las vacuolas de grasa son mayores y
desplazan al ncleo a la periferia, es producida caractersticamente por el
etanol adems del metotrexato, amanitina, tetracloruro de carbono, cloroformo,
cromo, halotano, metilbromuro, metilcloruro, tetracloroetano, tetracloroetileno,
tricloroetileno, minococlina, nutricin parenteral, fsforo, warfarina.
Algunos agentes producen ambas formas de injuria citotxica, la necrosis y la
esteatosis. Para algunos como el tetracloruro de carbono, cloroformo,
tetracloroetano, la necrosis es predominante. Para otros como el fsforo blanco
la esteatosis es prominente y se acompaa con distintos grados e necrosis.
Colestasis
Las manifestaciones histolgicas de la injuria colesttica puede consistir en
bilis en el espacio canalicular con poca, ninguna o importante injuria del
parnquima. Se han reconocido dos tipos principales de injuria colesttica
inducida por drogas, una es ejemplificada por la ictericia inducida por
clorpromazina y la otra por la ictericia inducida por esteroides anablicos y
anticonceptivos. La colestasis inducida por clorpromazina tambin llamada
hepatitis colesttica o colestasis hepatocanalicular o por hipersensibilidad, esta
acompaada por alguna injuria del parnquima incluyendo cuerpos acidfilos,
necrosis o inflamacin. La colestasis pura o inducida por esteroides no se
acompaa de dao del parnquima.
Respuesta inflamatoria
La respuesta inflamatoria que ocurre en las necrosis inducidas por drogas
usualmente es menos prominente que la producida por causa viral. Sin
embargo la necrosis producida por fenitona fundamentalmente y por
carbamazepina, sulfonamidas, dapsona, allopurinol y acido paraminosaliclico
esta acompaada por una importante respuesta inflamatoria mononuclear con
o sin eosinfilos.
Algunas drogas pueden formar granulomas con o sin otra repercusin heptica.
Ms de 60 drogas y otros compuestos han sido reportados como causantes de
granulomas hepticos y algunos extrahepticos. (Ver tabla) 8
Hepatitis Crnica
Algunos individuos expuestos a hepatotxicos pueden tener manifestaciones
clnicas o analticas que persistan por ms de tres meses. La mayora de las
sustancias causan injuria aguda y algunas adems crnica. El grupo de dogas
que causan injuria heptica crnica es heterogneo y se puede clasificar en
cuatro categoras.
El primer grupo de agentes causan un sndrome similar por histologa, clnica y
serolgica a la hepatitis crnica autoinmune tipo 1, tienen marcadores
serolgicos positivos para anticuerpos anti-nucleares y anti-msculo liso (ANA,
22
ASMA) e hipergamaglobulinemia. En su fisiopatologa podra estar involucrado
mecanismos de injuria por hipersensibilidad idiosincrtica. El 90% de los que
desarrollan este cuadro son mujeres, mayores de 40 aos que recibieron la
droga por varios meses. Tiene un curso benigno cuando se discontinua la
droga. Son ejemplos el diclofenaco, metildopa, minocicline, nitrofurantona,
papaverina, pemolina, propiltiuracilo, xtasis (MDMA), fenofibrate.
El segundo grupo incluye agentes como la dihydralazina y halotano y conduce
a una hepatitis crnica con anticuerpos antimicrosomal semejando una
hepatitis autoinmune tipo 2. El tercer grupo esta insuficientemente
caracterizado, no tiene anticuerpos positivos y corresponde a la hepatitis
producida por el lisinopril, sulfonamida, tamoxifeno, trazodona, etretinato. El
cuarto grupo incluyen drogas como el paracetamol, dantrolene, aspirina e
isoniazida que pueden conducir a injuria crnica pero sin actividad inflamatoria.
Pocos casos de hepatitis crnica inducida por drogas evolucionan a la cirrosis.
Sin embargo, otras formas como la esteatosis por metotrexato pueden
evolucionar a la cirrosis. 8
Lesiones Vasculares
Varias lesiones vasculares pueden ser causadas por drogas. La trombosis de
la vena heptica responsable de sndrome de Budd-Chiari puede ser inducido
por anticonceptivos orales. La enfermedad venoclusiva del hgado puede ser
producida por (azatioprina) agentes utilizados como antineoplsicos y en
preparacin para transplante de mdula sea, anticonceptivos orales y por la
presencia de alcaloides pirrolizidnicos presentes en algunas plantas familias
de las leguminosas entre otras.
La peilosis heptica y la dilatacin sinusoidal se ven frecuentemente con la
exposicin a esteroides anablicos o anticonceptivos.
Neoplasias
La aparicin del adenoma heptico esta prcticamente restringido a las
mujeres en edad de procrear y ligado en el 90% al uso de anticonceptivos
orales.
El hepatocarcinoma se puede inducir experimentalmente con mltiples
carcingenos y escapan al objetivo de este trabajo, al igual que el desarrollo de
angiosarcoma por diversos agentes entre los cuales el mas conocido es el
cloruro de vinilo.
23
Existen diferencias en la vulnerabilidad segn el sexo y la edad. Las mujeres
tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad por halotano, nitrofurantona,
sulindac en comparacin con los hombres. Los hombres tienen un mayor
riesgo de hepatotoxicidad mediada por amoxicilina-cido clavulnico en
comparacin con las mujeres.
Los pacientes de mayor edad tienen un mayor riesgo de lesin heptica ante la
exposicin a paracetamol, halotano, isoniazida, y amoxicilina-cido clavulnico,
mientras que los nios estn ms predispuestos a la toxicidad causada por
salicilatos y cido valproico.
Las enfermedades preexistentes tambin afectan el riesgo de hepatotoxicidad
de determinadas drogas, por ejemplo, las personas con insuficiencia renal
tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad por tetraciclina va intravenosa y
allopurinol y las personas con trastornos autoinmunes como la artritis
reumatoide y el lupus tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad mediada la
aspirina. A su vez, la diabetes mellitas aumenta el riesgo de hepatotoxicidad
por metotrexato y niacina y las personas con VIH tienen un mayor riesgo de
hepatotoxicidad mediada por dapsona y trimetoprima-sulfametoxazol. 6
24
Rash
Como se mencion anteriormente ocurre frecuentemente en la toxicidad por
amoxicilina-cido clavulnico lo que sugiere una reaccin de hipersensibilidad.
Tambin se puede presentar erupcin cutnea con fiebre en pacientes con
enfermedad veno-oclusiva por azatioprina.
En los pacientes con toxicidad por carbamazepina y fenitona a menudo
desarrollan una erupcin exfoliativa como parte del sndrome de Stevens-
Johnson.
Prurito
El prurito se presenta asociado a fiebre en los pacientes con toxicidad por
amoxicilina-cido clavulnico y menos frecuentemente cuando la toxicidad es
por clorpromazina.
Sudores nocturnos
Los pacientes con toxicidad por carbamazepina a menudo se quejan de
sudores nocturnos, como parte del prdromo gripal del sndrome de Stevens-
Johnson.
Gastrointestinales
Las nuseas y los vmitos
Aguda de aparicin anorexia, las nuseas y los vmitos suelen ocurrir dentro
de las primeras horas de la ingestin de niveles txicos de paracetamol y
suelen disminuir dentro de 25 a 48 horas.
Estos sntomas tambin se presentan en la toxicidad inducida por amoxicilina-
cido clavulnico, en la enfermedad veno-oclusiva por azatioprina y como parte
del prdromo gripal del sndrome de Stevens-Johnson que puede desarrollarse
por toxicidad inducida por carbamazepina y fenitona.
Hepatomegalia
En los casos de enfermedad veno-oclusiva por alcaloides txicos encontrados
en los preparados de t a base de plantas, las lesiones agudas de la
exposicin a altas dosis dan lugar a la aparicin brusca de dolor abdominal,
hepatomegalia, ascitis y rpido aumento de peso.
Los pacientes con toxicidad por nitrofurantona desarrollan hepatomegalia de
inicio gradual como parte de la hepatitis crnica.
Cirrosis del hgado
Los pacientes con toxicidad crnica por nitrofurantona pueden desarrollar en
un 20% de los casos cirrosis.
Malestar abdominal
Los individuos con toxicidad por amoxicilina-cido clavulnico, carbamazepina
y fenitona comnmente se presentan con una historia de malestar abdominal y
en el cuadrante superior derecho.
Generales
Los pacientes con toxicidad inducida por carbamazepina y fenitona a menudo
se presentan con una historia de escalofros y fiebre, como parte del prdromo
gripal del sndrome de Stevens-Johnson.
La fiebre se presenta en un 30 a 60% de los individuos con toxicidad inducida
por amoxicilina-cido clavulnico y en un 10 a 40% de los que tienen toxicidad
inducida por clorpromazina. Tambin este sntoma se presenta en la
enfermedad veno-oclusiva inducida con azatioprina.
Oftalmolgicos
Una aguda inflamacin de la glndula lagrimal puede eventualmente ocurrir en
los casos de toxicidad por amoxicilina-cido clavulnico.
25
Respiratorios
Los pacientes con hepatitis crnica por nitrofurantona pueden desarrollar una
enfermedad pulmonar crnica, como la neumonitis intersticial crnica que se
presenta en el 20 a 30% de los afectados, y se presentan con tos o disnea.
b) Hepatotoxicidad:
TGP > 3 veces limite superior normal + FAL > 2 veces limite
superior normal
BT > 2 veces limite superior normal + Cualquier elevacin de TGP
o FAL
26
Los valores de TGP son ms especficos de dao al hgado que los valores de
TGO y ayudan a excluir el posible efecto del alcohol sobre la lesin heptica
y/o la lesin muscular.
En el dao heptico alcohlico se mantiene una relacin TGO/TGP 2:1 o 3:1 y
debe sospecharse como primer causa cuando se cumple dicha relacin. 19,20 En
las hepatitis virales y en muchos txicos esta relacin es inversa.
Otro parmetro de sospecha de dao por alcohol es la elevacin de la gamma
glutamil transferasa (GGT) que tiene una sensibilidad entre el 52 a 94%.19 Es
interesante recordar que existen otras causas de elevacin de GGT, como la
fenitona, la carbamazepina y los barbitricos. La utilizacin conjunta de
GOT/GPT ms GGT tiene una sensibilidad cercana al 95% y una especificidad
del 80% en la deteccin de alcoholismo.21
Una relacin entre la bilirrubina directa / bilirrubina total es tpicamente menor
del 50% en la enfermedad hepatocelular, mientras que una relacin superior al
50% puede indicar obstruccin extraheptica o intraheptica.
DIAGNOSTICO Y MANEJO
27
En los pases en desarrollo, el dao heptico puede ser el resultado de la
infeccin por hepatitis E, en cuyo caso la presencia de anticuerpos debe
determinarse.
Las anormalidades del tracto biliar pueden dar lugar a dao heptico a travs
de la obstruccin o infeccin, como ocurre en la colecistitis o colangitis. Es
adecuado la obtencin de imgenes del rbol biliar, a travs de la ecografa,
tomografa computarizada o resonancia magntica para el estudio cuando se
sospecha alguna anormalidad del tracto biliar. El uso de la
colangiopancreatografa retrgrada endoscpica permite acoplar al
procedimiento diagnstico intervenciones teraputicas para aliviar la
obstruccin.
Una enfermedad autoinmune se debe sospechar si se produce dao heptico
en la presencia de anticuerpos anti-nucleares o anti-msculo liso, o de niveles
elevados de globulina.
El antecedente de alteraciones hemodinmicas, como el shock cardiovascular
o insuficiencia cardaca, puede causar dao heptico. En esta situacin, una
historia de hipotensin o sncope es comn y tambin debe hacer sospechar
una causa isqumica o hemodinmica de la hepatopata. Sin embargo en
ocasiones la toxicidad puede ocurrir por una suma de mecanismos como en el
caso de la cocana, donde la injuria por hipertermia e isquemia se suma a la
toxicidad directa mediada por radicales provenientes de la norcocana derivada
de su metabolizacin por la CYP3A4, la cual puede ser inducida por algunos
anticonvulsivantes y la nevirapina con el consiguiente aumento de la toxicidad
de la cocana.
Por ltimo, trastornos metablicos y genticas pueden producir dao heptico.
La elevacin de ferritina, de hierro y de la capacidad total de transporte puede
sugerir la presencia de hemocromatosis. Un descenso de la alfa1-antitripsina y
un fenotipo anormal puede sugerir la enfermedad asociada con una deficiencia
de esta protena, y finalmente un bajo nivel ceruloplasmina en una persona
joven con dao heptico sugiere la posibilidad de la enfermedad de Wilson.
Se debe indagar, adems, sobre el consumo de drogas con fines
recreacionales o adictivos, sobre el consumo de hierbas medicinales (hierbas
chinas, hierba de Santiago, as como heliotropo y viboreras) y sobre la
exposicin a posibles txicos en el mbito laboral. La aparicin de sntomas
inespecficos que van desde la anorexia, nuseas, fatiga o de sntomas
evidentes como la ictericia con el antecedente de la utilizacin de
medicamentos de venta libre o suplementos dietticos debera plantear la
sospecha de hepatotoxicidad relacionada con drogas.
Cuando otras causas de hepatotoxicidad se han excluido finalmente se debe
sospechar como posible agente causante a los frmacos que haya recibido el
paciente en los ltimos meses. Es importante establecer una relacin temporal
entre la exposicin a la droga y la aparicin de dao. (Ver grafico anexo)
En el caso que la hepatotoxicidad se deba a un frmaco, la dificultad en definir
la causalidad e identificar al agente responsable puede ser mayor cuando se
estn administrando muchos medicamentos, como es comn en el caso de
pacientes en tratamiento anti-neoplsica o con antirretrovirales. El enfoque
tradicional ha sido la de retirar selectivamente las drogas sobre la base de
suposiciones, en funcin de experiencias pasadas sobre el perfil de toxicidad
28
de las mismas. Pero este manejo no siempre es fcil, sobre todo cuando un
nuevo medicamento entra en el mercado.
As, diversos instrumentos han sido creados para ayudar con el anlisis de
causalidad. Entre las varias escalas la de mayor simpleza, coherencia y
probada validacin es la descrita por Mara y Victorino (ver tabla anexa.).12 Esta
escala es fcilmente aplicable ante la sospecha de toxicidad heptica por
drogas, en pacientes cuyos puntajes sean menores de 6 podemos descartar el
diagnstico, pero si el puntaje es superior a 17 el diagnstico es altamente
certero. 13
CONCLUSIONES
29
Algoritmo diagnostico de hepatotoxicidad relacionada con frmacos
INJURIA HEPTICA
Enfermedad Autoinmune
Ac antinucleares Alteraciones Hemodinmicas
Ac anti musc liso Hipotensin
Gamma globulinas Insuficiencia cardiaca
Shock
Alteraciones Metablicas o Oclusin vascular
Genticas
Ferremia, ferritina y TIBC
Ceruloplasmina Alcohol y otras drogas
1 Antitripsina Historia de abuso de OL y
drogas.
Alcoholemia o metabolitos
de drogas de abuso.
TGO/TGP > 2: OL
Posible Hepatotoxicidad
Relacionada con frmacos
30
TEST PARA DIAGNOSTICO TEMPRANO DE HEPATOTOXICIDAD12
8 a 15 das 0
Exclusin parcial 0
3. Manifestaciones extrahepticas
Rash, fiebre, artralgias, eosinoflia, citopenia
4 o ms 3
2o3 2
1 1
Ninguno 0
4. Reexposicin al medicamento en forma intencional o accidental.
Respuesta positiva a la reexposicin 3
31
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