Universidad La Salle.

Facultad Mexicana de Medicina.

Curso de Extensin Universitaria para la Preparacin del Examen Nacional para
Aspirantes a Residencias Mdicas.

Caso clnico 18b

Se trata de paciente femenino de 17 aos que acude por presentar tos crnica y
expectoracin, peso y talla baja, refiere infecciones respiratorias recurrentes por lo que
ha sido internada en 4 ocasiones, con presencia de bronquiectacias, sin dismorfias faciales.
Se acompaa de USG abdominal que muestra datos de esteatosis heptica y litiasis biliar.
No existen antecedentes familiares de importancia.

1.- El diagnstico ms probable es:

a) Fibrosis Qustica
b) Enfermedad de membrana hialina
c) Sndrome de Inmunodeficiencia congnita
d) Sd. Cri du Chat

La Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad multisistmica, que afecta a las glndulas
exocrinas, y da lugar a una amplia variedad de manifestaciones clnicas y de complicaciones
(1).
Es una enfermedad autosmica recesiva causada por mutaciones en el gen localizado en el
brazo largo del cromosoma 7 (7q31) que codifica la protena reguladora de la conductancia
transmembrana (CFTR). Consta de 1480 aminocidos que se localiza en la membrana apical
de las clulas epiteliales secretoras (6). Se ha visto que esta ausencia de la protena influye
en la accin de otros genes moduladores que a su vez, pueden modificar el fenotipo,
ayudndonos a explicar la diferencia de gravedad entre los enfermos (2). Se ha descrito
otras funciones del CFTR como regulador, de forma indirecta, de otros canales de cloro
mediados por la liberacin de ATP o la acidificacin de algunos organelas o reciclaje de las
membranas (1,2).
Por otro lado se ha descrito ms de 1200 mutaciones genticas (3), que explicara su gran
variabilidad clnica donde dan lugar a una afectacin multiorgnica. La enfermedad
pulmonar es la principal causa de morbilidad y mortalidad. (1).
2.- Los antecedentes perinatales que deben ser considerados de importancia para el
diagnstico son:

a) Amenaza de aborto, bajo peso y Apgar bajo

b) Hipotonia, llanto dbil y agudo y microcefalia
c) Bajo peso, ileo meconial y Neumona.
d) Ruptura prematura de membranas, cutis marmorata e hipotonia

PATOGENIA Y FORMAS DE AFECTACIN CLNICA FIBROSIS QUISTICA

Con respecto a la patogenia, el defecto bsico en FQ es una alteracin en el transporte de

cloro a travs del epitelio de las glndulas sudorparas, vas areas, pncreas y glndulas
intestinales. A nivel de las clulas epiteliales respiratorias se produce un transporte
activo de cloro desde el intersticio hacia la luz y de reabsorcin de sodio en direccin
opuesta, arrastrando agua por el espacio paracelular. El transporte de cloro y sodio se
acompaa de modificaciones en la diferencia de potencial entre la clula epitelial y la
sangre. (1).

La CFTR es una protena que pertenece a una glucoprotena P de transporte de membrana

(6) que acta como canal para la secrecin de cloro. Esta protena, est regulada por una
protein-Kinasa A que es dependiente de AMPc. Al producirse la anomala de esta protena
se origina una alteracin en la regulacin del canal y tambin en la regulacin de los canales
rectificadores exteriores del cloro y de los canales de sodio, produciendo as un aumento
en la permiabilidad de la membrana celular apical con respecto al cloro, por la falta de
apertura de dicho canal mediada por el AMP cclico, produciendo un aumento en la
reabsorcin del sodio desde la luz a predominio del epitelio respiratorio y un aumento en el
potencial elctrico transepitelial. Asimismo, la absorcin del agua se produce moco
deshidratado y espeso que dificulta el aclaramiento mucociliar y conduce a la obstruccin
de las vas areas. Por otro lado, en el conducto de las glndulas sudorparas hay una falta
de reabsorcin de cloro y, en menor grado, de sodio, dando como resultado una elevada
concentracin de ambos en el sudor.

A nivel del pncreas, del tracto gastrointestinal y del aparato reproductor se detecta una
alteracin en la secrecin de cloro con un menor contenido acuoso en las secreciones. (8-11).

Con esta patogenia se desencadena la primera alteracin de enfermedad, ello explicara que
estos enfermos tienen un sudor tan salado o que tengan la necesidad de enzimas
pancreticas, o que se infecten crnicamente sus pulmones, o que desarrollen cirrosis biliar
y Diabetes Mellitus, entre otras complicaciones evolutivas (7-9).
Con anterioridad a la difusin de las pruebas prenatal y neonatal para fibrosis qustica, era
frecuente que la enfermedad se detectara al constatar que el recin nacido no poda
expulsar sus primeras heces (meconio). El meconio puede obstruir completamente los
intestinos y causar graves trastornos. Esta condicin, llamada leo meconial, ocurre en
el 10% de los recin nacidos con FQ.9 Recientemente se han identificado variantes
genticas en genes relacionados con el transporte de iones en el intestino delgado que
predisponen al desarrollo del leo meconial.10 Asimismo, es tambin frecuente la
asociacin de FQ con protrusin de las membranas rectales internas (prolapso rectal),
debida al mayor volumen fecal, a la malnutricin, y a la elevacin de la presin
intraabdominal por tos crnica.

El pncreas contiene los islotes de Langerhans, que son los responsables de producir
insulina, una hormona que ayuda a regular los niveles de glucosa en sangre. Un dao en el
pncreas puede provocar la prdida de las clulas de los islotes y conducir a la diabetes.16
Por otra parte, la vitamina D suplementada por la alimentacin est implicada en la
regulacin del calcio y del fsforo. La baja disponibilidad de sta, a causa de la
malabsorcin, conduce a la osteoporosis, aumentando el riesgo de sufrir fracturas.17
Adicionalmente, las personas con FQ a menudo presentan, en manos y pies, una
malformacin denominada dedos en palillo de tambor, la cual se debe a los efectos de esta
enfermedad crnica y a la hipoxia en sus huesos.

El retardo en el crecimiento es un sello distintivo de esta enfermedad. Los nios con

FQ no logran, por lo general, ganar peso y altura en tasas comparables a las de sus pares; a
menudo, slo reciben diagnstico apropiado una vez que se investigan las causas de este
fenmeno. Las determinantes del retardo en el crecimiento son multifactoriales e incluyen
la infeccin pulmonar crnica, la malabsorcin de nutrientes en el tracto gastrointestinal, y
el aumento de la demanda metablica asociado a la afeccin crnica.

Es una enfermedad multisistmica a nivel pulmonar que produce manifestaciones de

enfermedad pulmonar obstructiva crnica produciendo en algunos casos atelectasias
reduciendo la capacidad del pulmn, tambin produce infecciones pulmonares repetidas y
bronquiectasias.
En los lactantes las manifestaciones respiratorias pueden ser los primeros sntomas, con
tos, broncoespasmo o bronconeumonas de repeticin. Por el contrario en edad preescolar
el cuadro clnico ms predominante es la va respiratoria, con disnea, tos y expectoracin
con moco y pus.

En el adulto la patologa pulmonar acontece en un 80% de los pacientes destacando la

colonizacin bacteriana, siendo lo grmenes ms frecuentes la Haemophilus influenzae o
Stafilococo Aureus; se han descrito otros grmenes como la Burkhodelia Cepcea y
Pseudomona Aeruginosa un germen muy difcil de erradicar a pesar del tratamiento
agresivo con antibiticos. (14,15). La Stenotrophomonas maltophilia es una de la bacteria
que tiene resistencia antibitica que invade tambin en los pacientes con Fibrosis Qustica.
(35).

Existe Apergillosis broncopulmonar alrgica que ocurre en un 2 a 16% de los pacientes con
Fibrosis Qustica y ms de la mitad de los adolescentes y pacientes adultos tiene Apergillus
Fumigatus en los cultivos de esputo. (36).

La afectacin heptica existe hipertensin portal, esteatosis, cirrosis biliar multinodular,

colelitiasis, colangiolitis, colangetis esclerosante. Las manifestaciones endocrinas son la
Diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa. En el pncreas se ve asimismo, implicado
con Degeneracin acinar, insuficiencia pancretica y pancreatitis. A veces se produce
esterilidad en el hombre e hipofertilidad en la mujer; por otro lado puede aparecer
Sinusitis y plipos nasales; asimismo golpe de calor, dehidratacin hiponatrmica con
alcalosis metablica; mala absorcin, esteatorrea, leo meconial, sndrome de obstruccin
intestinal distal y prolapso rectal.

Presentan retraso pondo-estatural, insuficiencia pancretica con presencia de heces

voluminosas, brillantes, adherentes u de olor ftido. Se han descrito casos de dolor
abdominal en los que se debe descartar un sndrome de obstruccin distal. Puede haber
clculos biliares. (1).

En los adolescentes y adultos aparecen complicaciones como asma, plipos nasales, sinusitis
crnica, infecciones en pulmn y bronquios, neumonas; la diabetes mellitus aumenta segn
aumenta la edad del paciente requiriendo insulina. (1).

3.- - Basados en el probable diagnstico anterior, la prueba diagnstica que debe

solicitar es:

a) Cariotipo en sangre perifrica

b) Prueba de cloro en sudor
c) Bsqueda de mutaciones para COL1A1
d) Perfil de Inmunoglobulinas

DIAGNSTICO

Criterios diagnsticos: El diagnstico es fundamentalmente clnico. La confirmacin del

diagnstico de sospecha clnico es muy fcil de realizar y siempre se debe llevar a cabo en
un centro de experiencia

1) Presencia de uno o ms criterios clnicos:

 Caractersticas fenotpicas:

- Enfermedad respiratoria: como tos y expectoracin crnica, obstruccin crnica

bronquial, acropaquias, poliposis nasal, alteraciones radiolgicas como bronquiectasias,
atelectasias, infiltrados alveolares, hiperinsuflacin, alteraciones de los senos paranasales.
- Digestiva: como leo meconial, prolapso rectal, obstruccin intestinal; pancreatitis
recurrente, insuficiencia pancretica, hepatopata crnica con histologa de cirrosis biliar
focal o multilobular, retraso de crecimiento, hipoproteinemia y edemas, dficit de
vitaminas liposolubles.

- Alteraciones urogenitales: como azoospermia obstructiva por ausencia bilateral de

conductos deferentes.

- Alteracin inica: existiendo prdida aguda de sal, alcalosis metablica crnica.

Historia familiar de fibrosis qustica familiar.

Test de cribado neonatal positivo (elevacin tripsinemia inmunorreactiva).

2) Positividad de una o ms pruebas complementarias:

Test de sudor positivo en dos ocasiones con Concentracin de cloro en el sudor >
60mmol/l.

Deteccin de dos mutaciones en el gen RTFQ.

Alteracin de la diferencia del potencial nasal. (1, 4,16).

Criterios diagnsticos:
Diagnstico de la disfuncin de la protena reguladora transmembrana de la Fibrosis
qustica:

Prueba del sudor:

Es una tcnica donde se usa electroforesis cuantitativa con pilocarpina, que consiste en la
iontoforesis de la misma dentro de la piel en donde estimula a las glndulas sudorparas,
estimulando la sudoracin en el antebrazo. El sudor es luego recogido durante 30 minutos
con papel de filtro o gasa prepesados o disco conectado a tubo espiral de plstico y pesado,
midiendo las concentraciones de cloro y sodio, si la concentracin de cloro es igual o
superior a 60 mmol/l y confirman el diagnstico de FQ. Sin embargo los resultados deben
interpretarse siempre en el contexto de cada paciente (edad y caractersticas clnicas).
As valores de Cl superiores a 40 mmol/l en nios menores de 3 meses son muy indicativos
de FQ. Se han evidenciado valores entre 40 y 60 mmol/l en algunos pacientes adultos.
Estos valores intermedios no pueden considerarse normales, pero tampoco diagnsticos,
por lo que deben llevarse a cabo otras tcnicas que permitan corroborar o no la presencia
de la enfermedad. Si el test es positivo, se debe repetir para confirmarlo, al menos debera
realizar tres test positivos, cuyos resultados fuesen reproducibles y con la existencia de
evidencia clnica y/o familiar para que el diagnstico sea confirmado, y con un estudio
gentico caracterstico. Por otra parte una prueba del sudor negativa no excluye el
diagnstico. (1, 4, 16,17).

Anlisis de las mutaciones del gen de la fibrosis qustica.

Se requiere la demostracin de la existencia de dos mutaciones causantes de alguno de los

mecanismos bsicos que alteran la funcin de la RTFQ. Las mutaciones AF508 y G542X son
la que se han detectado con mayor frecuencia en nuestro medio en un 58%.

Estudio de la diferencia de potencial nasal transepitelial:

La composicin electroltica del lquido periepitelial viene determinada por la capacidad de

las clulas epiteliales de transportar iones, como el cloro y el sodio, generando una
diferencia de potencial transepitelial que puede medirse in vivo en la mucosa nasal. La
medicin de este potencial permite establecer un patrn de anormalidad en pacientes con
Fibrosis qustica, como consecuencia del aumento en la reabsorcin de sodio que lo hace
ms electronegativo (media de DPN en la FQ -46mv frene a DPN en la poblacin sana -
19mv). (4, 17,18).

Otras pruebas diagnsticas:

Cultivo de esputo: para determinar la presencia de infeccin y que germen la produce.

4. - Con base en el probable diagnstico, para el asesoramiento gentico, usted

supone que:

a) Es una mutacin de novo

b) Ambos padres son heterocigotos para la mutacin
c) La madre es portadora de la mutacin
d) Se debe a edad materna avanzada

FACTOR GENTICO

En la FQ, existen diferentes mutaciones en el gen de la conductancia transmembrana de la

fibrosis qustica (CFTR) .La mutacin ms prevalente es la delta F508 un 47% y otras
mutaciones G542X y el N1303K. La mayor parte de las mutaciones como la G542X o la
F508 producen una FQ clsica (insuficiencia pancretica exocrina, enfermedad pulmonar
crnica, elevacin de los electrolitos en el sudor y por lo tanto asociados a formas graves
de la enfermedad). (1, 4,5).

Se clasifica las mutaciones en:

Clase I cuando existe, la no produccin de la protena como la CFTR (G542X)

Clase II cuando hay un procesamiento defectuoso de la protena (DF508, N1303K);

Clase III: cuando hay regulacin defectuosa del canal de cloro (G551D);

Clase IV cuando el transporte defectuoso de la corriente de Cl (R117H, R334W).

Clase V, cuando hay reduccin de la sntesis de ARNm.

Las mutaciones de clase I y II suelen asociarse con insuficiencia pancretica (la de clase I
conduce a una ausencia en la produccin de CFTR, y las de clase II no permiten que la
protena alcance la membrana epitelial) mientras que las otras restantes presentan una
gran variabilidad en su expresin clnica (12,13).

La CFTR alterada conlleva una anomala en el transporte inico de las secreciones de las
glndulas serosas, una hiperviscosidad del moco asociada a obstruccin y fallo secundario
en la funcin de las glndulas mucosa, y una respuesta inflamatoria anormal con
susceptibilidad a la infeccin endobronquial por bacterias especficas.(4).

5.- Qu riesgo existe para la paciente de tener un hijo afectado con la misma
entidad?

a) 100%
b) 25%
c) El mismo que la poblacin general
d) 0%
6.- La protena involucrada en la etiologa de esta entidad es:

a) Colgena
b) Factor de crecimiento fibroblstico
c) Receptor de conductancia transmembrana
d) Inmunoglobulina G