Facultad de Ciencias y Filosofa Alberto Cazorla Talleri

FLUOROQUINOLONAS DE CUARTA
GENERACIN

CURSO: Qumica Farmacutica

ALUMNA:

Debra Janet Mlaga Espichn

DOCENTES:

Carolina Ponce De Len

Lima, 04 de julio

2016

1. Introduccin
 Las fluoroquinolonas pertenecen a la familia antibiticos bactericidas
contra microorganismos gramnegativos y grampositivos de amplio
espectro, bloquean la replicacin del DNA mediante la inhibicin de la
topoisomerasa bacteriana II y la topoisomerasa IV. Se caracterizan por
tener en su estructura un tomo de fluor en la posicin 6. Esta adicin
incrementa en 10 veces ms la inhibicin de la girasa bacteriana y
mejora en 100 veces el MIC [1], lo cual les confiere menor toxicidad,
amplio espectro de actividad y mayor actividad biolgica, ello las
diferencia de las quinolonas [2]. Actualmente se emplea en el
tratamiento de infecciones oculares que presentan resistencia a las
fluoroquinolonas de anterior generacin [10][11][12]. Por otro lado, las
fluoroquinolonas de cuarta generacin presentan una mayor actividad
contra Mycobacterium tuberculosis por lo cual se estn realizando
estudios de seleccin, mejoramiento y aplicacin contra tuberculosis
multidrogoresistente [7][8][9]. De los diversos estudios se puede
concluir que moxifloxacina y gatifloxacina seran los compuestos de
mayor actividad contra patgenos Gram-positivos.

2. Clasificacin de las fluoroquinolonas.

La siguiente tabla muestra la clasificacin de las fluoroquinolonas segn

su espectro de accin y sus caractersticas farmacocinticas. Las
fluoroquinolonas de cuarta generacin se caracterizan por su
actividad antibacteriana contra Gram-positivos y anaerobios
principalmente [5].

Tabla1: Caractersticas de las drogas pertenecientes a las generaciones

de Fluoroquinolonas.

Generacin Drogas Caractersticas

Primera cido nalidxico Actividad contra algunos
cido oxolnico Gram-negativos (E. coli,
cido pipemidico Proteus, Klebsiella,
Enterobacter, Serratia,
Salmonella y Shigella.)
Alta unin a protenas
Bajo tiempo de vida media

Segunda Norfloxacina Gram-negativos

Enoxacina incluyendo: Pseudomonas
Ciprofloxacina spp.
Ofloxacina Gram-positivos: S. aureus,
S. epidermidis,
Mycobacterium spp.,
Acinetobacter,S.
maltophilia, Chlamydia
 trachomatis.
Unin a protenas 50%
Mayor tiempo de vida
media
Tercera Temafloxacina Gram-negativos
Sparafloxacina Micobacterias Gram-
Grepafloxacina positivos: Streptococcus
pyogenes, neumococo
penicilia sensible y
resistente a penicilina.
Anaerbios y patgenos
atpicos.

Cuarta Trovafloxacina Mayor espectro contra

Moxifloxacina Gram-positivos y Gram-
Gatifloxacina negativos.
Gemifloxacina Bacterias anaerobias:
Clinafloxacina Clostridium gram-positivos,
Pazufloxacina
Cepas de S. pneumoniae
Sittafloxacina
penicilina resistente, y S
aureus.

3. Relacin estructura actividad (SAR).

Las fluoroquinolonas son anlogos

sintticos fluorados derivados del cido
nalidxico (1,8-naftiridina) y poseen un
ncleo 4-quinolona. El Farmacforo
requerido para la actividad antimicrobiana
(Fig.1) es el 4-piridona y el grupo carboxilo
en C3 [2][3] [4]. La variacin de la
actividad antibacterial depende del tipo
de sustituyente y el arreglo espacial en las
posiciones de la estructura base bicclica
que posee al farmacforo y un tomo de
flor en el C6 (Fig.2) [4].

Fig.2: Variacin de la actividad bacteriana de acuerdo a las posiciones.

2.1.1. Posicin 1
Modificaciones en la cadena afectan la potencia de la molcula, la
presencia del grupo ciclo propil incrementa la actividad contra
Gram-positivos [3]. Por otro lado, la presencia de un grupo 2,4-
difluorofenil incrementa la actividad contra organismos anaerobios,
tal es el caso de la Trovafloxacina [1][4].

2.1.2. Posicin 2
Debido a que la posicin 2 se encuentra muy prxima al sitio de
unin de la enzima no se realiza el cambio del tomo de hidrgeno
por otro sustituyente [4].
2.1.3. Posicin 3
El grupo carboxilo de la posicin C3 tiene gran importancia en la
interaccin con la DNA girasa bacteriana en conjunto con el grupo
oxo (Fig.2) [2][3][4]. El reemplazo del grupo carboxilo por el grupo
izothiazol genera un compuesto ms potente, el izotiazquinolona
[4].

2.1.4. Posicin 5
Modificaciones de los sustituyentes en la posicin 5 generan efectos
sobre la actividad Gram-positiva [3]. Grupos metilo (grepafloxacina)
y amino (sparfloxacina) incrementan la actividad [1][3][4].

2.1.5.
Posicin 6
La presencia del tomo de flor es necesaria para ayudar a la
interaccin con la DNA topoisomerasa bacteriana [3].
 2.1.6. Posicin 7
Modificaciones a este nivel generan
mayores cambios en la potencia y
farmacocintica [3]. Anillos heterocclicos
con tomo de nitrgeno (piperazina o
pirrolidina) potencian la actividad
antibacteriana [1][3] [4]. El sustituyente
piperazina potencia la actividad Gram
negativa (norfloxacina, enoxina o
ciprofloxacina); en cambio, la presencia de un anillo de pirrolidona
incrementa la actividad contra Gram-positivos aunque disminuye la
solubilidad y disponibilidad oral (Trovafloxacina y Clinafloxacina)[1]
[4]. Sistemas de anillos bicclicos aumentan la actividad contra
Gram-positivos, les confiere mayor lipoficidad y un tiempo de vida
mayor a 10h [1][3].

2.1.7. Posicin 8
Los efectos de la modificacin de sustituyentes a este nivel tiene
efectos sobre la actividad antibacteriana de organismos anaerobios,
principalmente. El grupo metoxi caracterstico de la cuarta
generacin incrementa la actividad contra anaerobios (gatifloxina y
moxifloxina) [3] y Gram-positivos [5]. Por otro lado, la alquilacin
incrementa la actividad Gram-positiva, mejora la penetracin tisular
e incrementa el tiempo de vida media por incremento de lipoficidad
(grepafloxacina, levofloxacina y sparfloxacina) [1][4]. Sin embargo,
la presencia de tomos de flor y cloro incrementan la
fotoreactividad y por tanto la toxicidad [1]. En cambio, la presencia
del grupo metoxi disminuye la fototoxicidad en comparacin con las
generaciones anteriores [5].

Gatifloxacina
4. Mecanismo de accin.

Las fluoroquinolonas forman un complejo con las enzimas DNA girasa y

Topoisomerasa IV bacterianas de tal forma que bloquea el proceso de
replicacin y activa varios mecanismos de muerte celular,
principalmente en el caso de moxifloxacina (cuarta generacin). La
 muerte celular puede relacionarse a la inhibicin de sntesis de protenas
requeridas para el mantenimiento de la funcin celular.

Fig.3: Complejo formado entre la fluoroquinolona y la DNA girasa bacteriana.

5. Nuevo tratamiento contra la tuberculosis multidrogo-resistente.
La organizacin mundial de la salud estim 9 millones de casos de
tuberculosis y 1.5 millones de muertes relacionadas a esta enfermedad
[6]. Del total hubo 550 000 casos nuevos de tuberculosis en nios
menores de 15 aos. TB multidrogo-resistente (MDR-TB) a rifampicina e
isoniazide ha incrementado. En el 2010 se estima que hubo 32 000
nios con MDR-TB [7].
Todas las fluoroquinolonas tienen actividad contra Mycobacterium
tuberculosis [8] mediante la inhibicin de la topoisomerasa II (girasa) de
dicha bacteria [7] lo cual interfiere la replicacin, transcripcin y
reparacin del DNA [9] y lleva a una rpida muerte celular [7]. Por lo que
este tipo de drogas podran potenciar el tratamiento contra MDR-TB. Sin
embargo, Mycobacterium tuberculoisis genera resistencia a las
fluoroquinolonas por mutacin en el gen gyrA y gyrB. Altas dosis de
fluoroquinolonas incrementan la tasa de mutacin bacteriana [7]. Se ha
observado que la cuarta generacin de fluoroquinolonas que incluye la
gatifloxacina y moxifloxacina tienen mayor actividad contra M.
tuberculosis, ello permitira el acortamiento del tratamiento y la
disminucin del surgimiento de TB resistente a fluoroquinolonas [8]. Si
bien el tratamiento de con fluoroquinolonas en nios ha sido restringido
debido a una posible induccin de artropata. Un estudio realizado en
nios con MDR-TB determin que moxifloxacina a una dosis oral de
10mg/kg tiene la mayor actividad contra Mycobacterium tuberculosis en
comparacin con ofloxacina y levofloxacina [7] [9] sin demostrar alguna
toxicidad severa [7].
6. Tratamiento de infecciones oculares.
El uso de fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones oculares
empez desde 1990 con la aprobacin de la ciprofloxacina como uso
tpico para la terapia contra lceras de crnea. A partir de esta fecha
muchos estudios han demostrado la eficacia de las fluoroquinolonas
para el tratamiento de queratitis y conjuntivitis. Sin embargo empezando
la 20th centuria se han reportado un creciente nmero de casos de
resistencia contra la segunda y tercera generacin de fluoroquinolonas,
especialmente de microorganismos gram-positivos implicados en las
infecciones oculares como: Staphylococcus aureus, Staphylococci y
Streptococcus pneumoniae. Por ello se ha incorporado las
fluoroquinolonas de cuarta generacin a los tratamientos de infecciones
oculares causada por microorganismos que generan resistencia [10][11]
[12].

Los compuestos moxifloxacina y gatifloxacina de cuarta generacin

muestran una mayor actividad contra patgenos resitentes a las
generaciones anteriores (segunda y tercera).
Staohylococcus aureus resistente a ciprofloxacina y ofloxacina (segunda
generacin) resulta ser ms susceptible a moxifloxacina. Staphylococci
resistente a ciprofloxacina y ofloxacina es ms susceptible a
moxifloxacina y gatifloxacina [10]. De estos compuestos la moxifloxacina
presenta una mayor capacidad de penetracin de tejidos oculares
inflamados y una mayor concentracin en el humor acuoso (43.33ug/ml)
y vtreo (2.68ug/ml) en modelos de conejos con infecciones oculares
(conjuntivitis, lceras corneales y endoftalmitis) [11]. Sin embargo, un
estudio realizado por (AK Reddy et al, 2010) el cual compar la
efectividad de gatifloxacina y moxifloxacina (cuarta generacin)
tomando los microorganismos que afectan ms a nivel ocular
(Staphylococcus aureus, Staphylococci y Streptococcus pneumoniae),
result que gatifloxacina es ms potente contra Gram-positivos (85.6%)
e incluso tuvo ms efecto contra S. aureus resistente a ciprofloxacina y
oflaxacina en un 40% en comparacin con moxifloxacina, 7% [12].

7. Conclusiones:
Las fluoroquinolonas de cuarta generacin tienen una mayor
actividad contra microorganismos gram positivos, gramnegativos
y anaerobios.
Poseen actividad contra microorganismos resistentes a
fluoroquinolonas de anteriores generaciones.
Las fluoroquinolonas de cuarta generacin con mayor potencial de
aplicacin son la: gatifloxacina y moxifloxacina, en las terapias
 contra infecciones oculares y para el tratamiento de tuberculosis
multidrogo resistente.
En el caso de tuberculosis multidrogoresistente la gatifloxacina y
moxifloxacina pueden emplearse en nios sin presentar efectos
txicos.

8. Referencias bibliogrficas

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[12] AK Reddy et al. Comparison of in vitro susceptibilities of Gram-
positive cocci isolated from ocular infections against the second and
fourth generation quinolones at a tertiary eye care centre in South India.
Nature. Eye (2010) 24, 170174.