CAPTULO 1

Hematopoyesis

Entendemos por hematopoyesis la formacin de los elementos sangu-

NOTAS
neos. Por ello, primero deber conocer el lugar fsico donde esto tiene
lugar (rganos hematopoyticos) y cmo va cambiando a lo largo de
la vida. En segundo lugar, deber conocer cmo se generan las clulas
sanguneas a partir de una clula madre (stem) y tener claros algunos
trminos semiolgicos que pueden llevar a confusin (es lo mismo
granulocito que segmentado?). Asimismo hay que saber que para que
se produzca la maduracin celular es clave el conocimiento del micro-
medio ambiente hematopoytico (clulas de la estroma, matriz extra-
celular) y una serie de citocinas que regulan la diferenciacin celular y
que hoy da se usan en la clnica (interleucinas, G-CSF, eritropoyetina,
etc.). Por ltimo, debe conocer que las clulas procedentes de la mdu-
la sea podran tener un papel relevante en la medicina regenerativa.

1 Cul es el rgano hematopoytico del adulto?

MIR La mdula sea, y ms concretamente las epfisis de los huesos largos,
junto a los espacios intertrabeculares del esqueleto axial (diploe, esternn,
vrtebras, ilacos).

2 Resuma la evolucin de la hematopoyesis hasta llegar a la etapa

adulta.
En las primeras semanas de la vida embrionaria la hematopoyesis se rea-
liza en el saco vitelino.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Desde el primer mes de vida embrionaria hasta el nacimiento se lleva a

cabo en el hgado y, en menor proporcin, en el bazo, en los ganglios
linfticos y en el timo.
A partir del cuarto mes de la vida embrionaria: se inicia la hematopoyesis
en el esqueleto (mdula sea).
En el momento del nacimiento prcticamente toda la mdula sea es
hematopoytica.
En los primeros aos de vida existe un fenmeno de centralizacin (ley
de Newman): ms en huesos de trax y pelvis, y menos en huesos lar-
gos.
2 HEMATOLOGA

Bazo

En meses: perodo prenatal En aos: perodo posnatal

Figura 1.1. Evolucin temporal de los rganos hematopoyticos.

3 Es posible que en el adulto exista hematopoyesis en alguno de los

MIR rganos que formaron clulas sanguneas en etapas anteriores?
S. En situaciones de gran necesidad hematopoytica, y en otras, que se
estudiarn en otros captulos (p. ej., anemias hemolticas congnitas [ver
Cap. 4, preg. 6], sndromes mieloproliferativos [ver Cap. 10, preg. 1]), tan-
to el hgado como el bazo suelen recuperar esta funcin hematopoytica,
por lo que se habla de hematopoyesis extramedular.

4 De qu partes consta la mdula sea adulta?

De mdula roja o hematopoytica (formada a su vez por clulas hematopo-
yticas y por estroma) y de mdula amarilla o grasa.

5 Cules son las tres caractersticas de la clula tronco totipoten-

MIR cial o clula stem?
Capacidad de autorrenovacin, de proliferacin y de diferenciacin.

6 Cmo se confirm que exista?

En 1961, Till y McCulloch demostraron que la inyeccin de mdula sea
a un ratn previamente irradiado produca en el bazo ndulos de clulas
hematopoyticas de todas las estirpes.

7 Puede verse la clula stem mediante un microscopio ptico?

No puede distinguirse morfolgicamente, pero la podemos estudiar in-
munofenotpicamente (expresa en su superficie el antgeno de inmadurez
CD34, a la vez que, lgicamente, no expresa antgenos de diferenciacin
hacia clulas mielomonocticas (CD13, CD33), linfoides B (CD19) y T
(CD3), eritroides (glucoforina) ni megacariocticas (CD61) y mediante
cultivos a largo plazo (LTC, del ingls long term cultures).

8 Establezca el esquema de las distintas lneas hematopoyticas.

No deben confundirse Ver figura 1.2.
las clsicas series roja,
blanca y plaquetaria con
las lneas o series he- 9 Qu es una CFU?
matopoyticas (mieloide Una Colony Forming Unit, o unidad formadora de colonias, es una clula
y linfoide). inmadura que en cultivos in vitro es capaz de originar una colonia de
clulas maduras y similares entre s. Se nombran dependiendo del com-
 CAPTULO 1. Hematopoyesis 3

Figura 1.2. Diferenciacin hematopoytica.

promiso que hayan adquirido (modificaciones genticas y expresin de

determinadas molculas que la obligan a multiplicarse y producir un o
unos tipos de clulas sanguneas concretos y no otros). As, por ejemplo,
la clula que es capaz de dar lugar a los granulocitos neutrfilos y a los
monocitos se llama CFU-GM, mientras que la que nicamente origina mo-
nocitos es la CFU-M.
En el caso de los precursores eritroides y megacariocticos, un estadio pre-
vio a la CFU es la BFU (Burst Forming Unit) que son clulas precursoras
con una capacidad de crecimiento explosiva (de ah el nombre), que
dan lugar a grandes colonias.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

10 Responda a las siguientes cuestiones: a) una leucemia de eritro-

blastos se incluira dentro del grupo de leucemias mieloides?, y
b) el monocito, desde el punto de vista ontognico, de quin est
ms cerca: del hemate o del linfocito?
a)S, ya que el eritroblasto deriva de la clula progenitora mieloide
(CFU-GEMM = CFU-MIX; ver Cap. 11, preg. 7 y 11).
b)Del hemate, pues ambos provienen de un precursor comn.

11 Un linfocito es un leucocito?
S lo es, aunque tiene un origen completamente diferente al resto de leu-
cocitos (monocitos y granulocitos).
4 HEMATOLOGA

12 Explique las diferencias conceptuales entre granulocito, polimor-

En el lenguaje diario,
muchos mdicos uti-
lizan indistintamente
cualquiera de los tres
trminos, debido a que
si observamos la fr-
mula leucocitaria (ver
apndice), prcticamen- 13 Qu clulas forman la estroma y el microambiente hematopoy-
te casi todos los granu-
locitos son neutrfilos.
fonuclear y segmentado.
Granulocito es todo aquel leucocito que tiene granulacin en su citoplas-
ma, y esta granulacin puede ser de tres tipos: neutrfila, eosinfila y
basfila. El trmino leucocito polimorfonuclear es equivalente al de granu-
locito neutrfilo y hace referencia a las caractersticas del ncleo de estas
clulas. Por ltimo, el segmentado se refiere tambin al neutrfilo, que
tiene un solo ncleo dividido en varios segmentos.
tico?
Fibroblastos, adipocitos, macrfagos, clulas endoteliales y clulas reticu-
lares adventiciales.

14 Existe, como ocurre en el caso de las clulas hematopoyticas, un

progenitor comn para las clulas de la estroma?
Efectivamente, y se denomina clula madre (o stem cell) mesenquimal,
de la que derivan la mayor parte de los progenitores de la estroma, a
excepcin de los macrfagos, que proceden de precursores mieloides (mo-
nocitarios).

15 Cmo se caracterizan las clulas mesenquimales?

Estas clulas, cuya frecuencia en la mdula sea es muy escasa, se caracte-
rizan por su adherencia al plstico cuando se expanden en cultivos in vi-
tro, por la ausencia de marcadores hematopoyticos (entre ellos el CD45),
y por su gran capacidad de diferenciacin a distintas estirpes celulares
(p. ej., adipocitos, osteoblastos, condrocitos, etc.) bajo determinadas con-
diciones de cultivo.

16 La funcin de la estroma es meramente pasiva. Es esto cierto?

No olvide que cada c-
lula progenitora tendr
as su microambiente
especfico para su di-
ferenciacin. La matriz
extracelular (soporte
fsico) fijar las clulas
progenitoras mediante
molculas de adhesin
para que sobre ellas
acten citocinas pro-
ducidas por las propias
clulas de la estroma y
las clulas accesorias.
17 Indique dos tipos de citocinas que conozca.
Es absolutamente falso. Su papel es imprescindible, y su funcin es do-
ble:
Produccin de la matriz extracelular: laminina, fibronectina, colgeno,
glucosaminoglucanos y molculas de adhesin (sirven de apoyo fsico y
controlan la salida de las clulas hemticas desde la mdula sea hacia
la sangre); entre las molculas de adhesin se incluyen las selectinas, las
integrinas, las sialomucinas, etc.
Produccin de citocinas (sustancias biolgicas que influyen de manera
autocrina o paracrina sobre el comportamiento celular, actuando en
mltiples lugares y no siempre con la misma funcin). En la produc-
cin de citocinas tambin intervienen clulas accesorias (linfocitos y
monocitos).
Los factores de crecimiento hematopoyticos: GM-CSF, G-CSF, M-
CSF, Epo, trombopoyetina, Stem Cell Factor (SCF), Flt3-ligando, etc.
Las interleucinas (IL-1 IL-12...).
Muchos de los genes que codifican estos factores estn en los cromosomas
5 (IL-3, -4, -5, GM-CSF, M-CSF) y 7 (Epo, IL-6).
 CAPTULO 1. Hematopoyesis 5

18 Los factores de crecimiento hematopoyticos, se encuentran en

MIR fase de experimentacin?
Estos factores se emplean a diario en la prctica clnica, por ejemplo en
el trasplante de precursores hematopoyticos (GM-CSF, G-CSF; ver Cap.
18, preg. 8), tras quimioterapia para reducir la duracin de la granulope-
nia (ver Cap. 9, preg. 20) y en la anemia de la insuficiencia renal (eritro-
poyetina; ver Cap. 5, preg. 12).

19 Son especficas las citocinas?

Dos ejemplos para demostrar que no lo son:
El GM-CSF no slo estimula a los precursores granulomonocitarios
sino tambin a la BFU-Mk, CFU-GEMM, etc.
La IL-6 estimula entre otras, a clulas tan inmaduras como la CFU-
GEMM o la CFU-L, e interviene en la transformacin del linfocito B
en linfoplasmocito y clula plasmtica, que es el ltimo estadio de di-
ferenciacin de la clula B.

20 Hay algn modo de mantener la homeostasis en el control de la

hematopoyesis? En qu consiste la apoptosis?
Por cada clula precursora hematopoytica que se produce tras la mitosis,
el sistema trata de eliminar otra. En este complejo proceso se transmiten
numerosas seales de supervivencia o muerte celular en todas las etapas
de la hematopoyesis. Esta muerte celular no se lleva a cabo por un proce-
so de necrosis (con rotura celular), sino mediante la apoptosis, o muerte
celular programada. Las clulas que entran en apoptosis condensan y
fragmentan su cromatina, la clula se contrae y los restos nucleares ro-
deados de membrana (denominados cuerpos apoptticos) son eliminados
por los macrfagos. El proceso final de apoptosis se lleva a cabo por un
grupo de enzimas denominadas caspasas, y en la regulacin de estos pro-
cesos intervienen otras muchas familias de protenas con efectos pro o
antiapopttico (p. ej., bcl-2).

21 En los ltimos aos se han comunicado numerosas investigacio-

nes sobre el empleo de clulas procedentes de la mdula sea en
programas de medicina regenerativa. Qu informacin transmi-
tira si le preguntasen al respecto?
Diversos estudios han demostrado que algunos subtipos celulares proce-
dentes de la mdula sea (p. ej., clulas CD34+, clulas CD133+, clulas
mesenquimales, etc.) pueden adquirir in vitro caractersticas fenotpicas
y funcionales tpicas de otras clulas no hematopoyticas (p. ej., clulas
endoteliales, miocitos, osteoblastos, etc.) bajo unas condiciones de cultivo
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

establecidas. Adems, su administracin in vivo en determinados mode-

los experimentales de dao tisular contribuye a la mejora funcional de
los rganos alterados. Todo ello ha permitido el desarrollo de ensayos
clnicos en fases I-II (ver Cap. 9, preg. 1) en diversas enfermedades cr-
nicas degenerativas (p. ej., enfermedades cardiovasculares, enfermedades
osteomusculares, entre otras). Los resultados de estos primeros estudios
clnicos han demostrado la seguridad de estos procedimientos y han sen-
tado las bases para la puesta en marcha de ensayos clnicos aleatorizados
multicntricos, que nos permitirn conocer el valor real de estas clulas
en la prctica asistencial.
6 HEMATOLOGA

No olvide de cara al MIR que:

El rgano hematopoytico del adulto es la mdula osea y se localiza en el
esqueleto axial y en las epfisis de los huesos largos.
El hgado y el bazo, rganos hematopoyticos principales en el perodo
embrionario, pueden en el adulto, ante situaciones de necesidad hema-
topoytica, recuperar su funcin embrionaria (hematopoyesis extramedu-
lar).
La clula stem tiene capacidad de autorrenovacin, de proliferacin y de
diferenciacin.
Los factores de crecimiento hematopoytico se utilizan en la prctica cl-
nica diaria (p. ej., G-CSF en la neutropenia o la aplasia tras quimioterapia;
eritropoyetina en la anemia de la insuficiencia renal).

Bibliografa recomendada
Luc S, Buza-Vidas N, Jacobsen SE. Delineating the cellular pathways of hematopoietic
lineage commitment. Semin Immunol. 2008;20:213-20.
Raaijmakers MH, Scadden DT. Evolving concepts on the microenvironmental niche for
hematopoietic stem cells. Curr Opin Hematol. 2008;15:301-6.
Shiozawa Y, Havens AM, Pienta KJ, Taichman RS. The bone marrow niche: habitat to
hematopoietic and mesenchymal stem cells, and unwitting host to molecular parasites.
Leukemia. 2008;22:941-50.
Wadhwa M, Thorpe R. Haematopoietic growth factors and their therapeutic use. Thromb
Haemost. 2008;99:863-73.