Professional Documents
Culture Documents
INTEGRANTES:
BENZIMIDAZOLES .......................................................................................................................... 4
MECANISMOS DE ACCIN............................................................................................................. 5
METABOLISMO ............................................................................................................................ 11
TOXICIDAD ................................................................................................................................... 14
FARMACOCINTICA ..................................................................................................................... 18
CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 22
BIBLIOGRAFA .............................................................................................................................. 23
INTRODUCCIN
En todo el mundo hay una gran cantidad de personas que actan como hospederos de
nemtodos intestinales. Estas infecciones parasitarias, por sus consecuencias sociales y
econmicas, constituyen un grave problema sanitario, especialmente en los pases en
desarrollo. La infeccin se transmite por los huevos o las larvas, que inician su ciclo de
desarrollo en el husped humano cuando, segn la especie de que se trate, atraviesan
activamente la piel intacta o son ingeridas (o, en casos rarsimos, inhaladas). Las larvas de las
especies ms difundidas permanecen en estado latente pero potencialmente infectantes
durante largo tiempo en el suelo contaminado, mientras que las larvas o quistes de otras son
ingeridos cuando se come la carne del husped reservorio, tanto cruda como
insuficientemente cocinada.
La subunidad de los
microtbulos, la tubulina,
es una protena dimrica
compuesta por
subunidades y de
aproximadamente 50
kDa. Estructuralmente,
tanto y tubulina son
protenas heterogneas,
producto de mltiples
familias de genes, as
como las modificaciones
posteriores a la
traduccin. Las
secuencias de tubulina
de una gran diversidad
de especies han sido reportadas, y muestran un alto grado de homologa.
Los microtbulos existen en equilibrio dinmico con la tubulina, siendo esta relacin
controlada por una seria de protenas reguladoras endgenas y cofactores.
Este equilibrio puede ser alterado, tanto in vivo como in vitro, por sustancias exgenas
conocido como inhibidores de microtbulos. La mayora, pero no todos, de estos inhibidores
ejercen su accin mediante la unin a tubulina para evitar la auto-asociacin de subunidades
de microtbulos en crecimiento. Esto resulta en un tope de los microtbulos en el extremo,
mientras que la asociacin de los microtbulos no se da desde el extremo opuesto, lo que
ocasiona una prdida neta de longitud de los microtbulos. Una explicacin de este fenmeno
es que no es necesario impedir a todos los dmeros de tubulina la polimerizacin, puesto que
es suficiente para ellos simplemente cortar la longitud de los mismos.
Los inhibidores de microtbulos son un grupo de compuestos estructuralmente diversos
producidas por hongos, plantas, organismos marinos, animales superiores eucariotas y ms
recientemente, de forma sinttica. Ellos muestran un amplio espectro de toxicidad selectiva
contra los helmintos y no selectiva contra los eucariotas.
Los microtbulos tpicos alcanzan un equilibrio dinmico con la tubulina, controlada por las
concentraciones endgenas de cofactores tales como GTP, Mg+2, protenas asociadas a los
microtbulos (MAPS), Ca+2 y calmodulina. Un reglamento in vitro, por aumento de la
temperatura, aumenta la polimerizacin, mientras que la reduccin de la temperatura induce
la despolimerizacin. La adicin de inhibidores detiene la polimerizacin, seguida de una
despolimerizacin, debido slo a la prdida de tamao de los microtbulos.
Estudios para investigar el modo de accin de los benzimidazoles se han concentrado en las
propiedades antimitticas de algunos miembros del grupo. Se sugiri que la actividad
antimittica era debida a la interrupcin en la formacin del huso mittico. Usando
oncodazole, se estudio la unin de benzimidazol a la tubulina de cerebro de ratn y se sugiri
que la actividad antimittica de los benzimidazoles era debido a la unin a tubulina. La unin
de molculas de benzimidazoles a la tubulina caus la inhibicin de la formacin de
microtbulos, lo que resulta en la interrupcin de la divisin celular. Un mecanismo similar de
unin a tubulina y la alteracin de la estructura microtubular dentro de las clulas fue sugerido
como una posible razn para la actividad antihelmntica exhibida por los benzimidazoles
(Davidse y Flach, 1978).
Los cambios en la ultraestructura de los parsitos Ascaris suum, Syngamus traquea, Taenia
taeniaeformis e Hymenolepis nana despus de tratamiento del husped con mebendazol, se
han reportado (Borgers , 1975).
Los benzimidazoles son eficaces contra los nemtodos parsitos, pero su eficacia contra los
trematodos, por ejemplo F. hepatica, se limita a albendazol y el triclabendazol. Cambendazol,
parbendazol. oxibendazol, mebendazol y albendazol se unen a la tubulina extrada de F.
hepatica pero el triclabendazol no se une. Esto sugiere que la accin del albendazol contra F.
hepatica puede ser debido a la unin a tubulina, pero el triclabendazol puede tener otras
acciones contra los trematodos.
2. EFECTO EN LA ASIMILACIN DE GLUCOSA Y PROCESO RESPIRATORIO
Las funciones que mantienen la vida del parsito estn basadas principalmente en la
mantencin de un sitio de alimentacin y en la utilizacin del alimento ingerido para generar
energa qumica necesaria para la realizacin de sus procesos vitales.
Los helmintos obtienen energa por la ingestin de hidratos de carbono (glucosa). Estos
participan en un proceso de fermentacin anaerobia cuyos productos finales son cidos grasos
orgnicos y alcoholes. Dicha energa es consumida por el parsito para desarrollar sus
funciones de motilidad y reproduccin.
Los benzimidazoles y sus derivados tambin han demostrado inhibir la receptacin de glucosa
tanto in vivo como in vitro en numerosas especies de helmintos tales como A. suum, T. spiralis,
S. mansoni, M. expansa e H. diminuta, en algunos casos asociado a la deplecin de los niveles
de glucgeno de los parsitos, reserva energtica indispensable; este efecto, junto con la
acumulacin de acetil-colinesterasa, ha sido observado con albendazol, parbendazol,
oxibendazol y oxfendazol. Una inhibicin en la captacin de glucosa fue vista tambin en F.
hepatica, T. colubriformis, N. dubius, e H. contortus.
Sin embargo Lacey concluye que los diversos efectos de los benzimidazoles, tanto a nivel
bioqumico como celular, se deben fundamentalmente a la interaccin de este frmaco con
una protena del citoesqueleto eucariota, la tubulina.
La accin que ejercen los benzimidazoles sobre la tubulina est relacionada con la captacin de
la glucosa. El albendazol produce alteraciones degenerativas en las clulas del tegumento y del
intestino del parsito al unirse a la tubulina de los sitios sensibles a la colchicina, inhibiendo as
por polimerizacin o su incorporacin a los microtbulos. La prdida de microtbulos altera la
captacin de glucosa por las larvas y formas adultas de los parsitos sensibles y agota los
depsitos de glucgeno. Los cambios en el retculo endoplsmico, mitocondrias de la capa
germinal y la liberacin subsiguiente de lisosomas hacen que baje los niveles de ATP. Debido a
que se produce una disminucin de la energa en el parsito, este se inmoviliza y finalmente
muere.
DIFERENCIAS EN LA SENSIBILIDAD DE LAS CLULAS DEL
HUSPED Y PARASTARIAS AL EFECTO DE LOS BENZIMIDAZOLES
Se sugiere que la accin antihelmntica de los benzimidazoles se debe a diferencias en la
sensibilidad de las clulas husped y del parsito a los efectos de los benzimidazoles. Se piensa
que los microtbulos son esenciales para la secrecin de enzimas por los parsitos y in-vitro
estudios de Nippostrongylus bradensis (Watts et al., 1982) indicaron que la acetilcolinesterasa
era inhibida por benzimidazoles. Una reduccin en la secrecin de actylcolinesterasa en la
presencia de benzimidazoles se ha demostrado en Trichostrongylus colubriformis y estaba
relacionado a la desaparicin de microtbulos los cuales fueron examinados
ultraestructuralmente.
Las diferencias en la sensibilidad del husped y parsitos a los efectos de los benzimidazoles se
debe a diferencias en la estructura de los microtbulos en las clulas. Estudios
ultraestructurales con Ascaris galli y T. colubriformis revelaron diferencias en los nmeros de
protofilamento en los microtbulos de las clulas de los parsitos en comparacin con clulas
de mamfero (Davis & Gull, 1983). Estos autores encontraron que las clulas de mamfero
tenan 13 protofilamentos en los microtbulos mientras que los parsitos tuvieron clulas con
11, 12 y 14 protofilamentos en los microtbulos.
El metabolismo de las molculas externas como drogas y toxinas ocurre en el hgado. Dos tipos
de reacciones estn envueltas en la desactivacin de estos componentes.
Las reacciones de Fase I tienden a ser catalizadas por complejos enzimticos que contienen
flavina, citocromo P450 hemo asociado y el sistema flavina monoxigenasa microsomal. Estas
enzimas catalizan la entrada de los grupos activos como hidroxilos, carboxilos, aminos y
sulfidrilos hacia el sustrato orgnico, pero no necesariamente estn envueltos en reacciones
de detoxificacin. Un aumento en las concentraciones del citocromo P450 y la proliferacin del
retculo endoplasmtico liso puede ser inducido al aumentar las concentraciones de la droga.
Las reacciones de Fase II ocurren en el sitio en el cual se introducieron los grupos activos en la
Fase I. Estas reacciones comprenden la conjugacin de las molculas desactivadas hacia
aminocidos, sulfatos, carbohidratos, sales biliares y estn relacionadas con la ruta que siguen
para su eliminacin.
1. RUTAS METABLICAS
Como regla, los benzimidazoles tienen una solubilidad limitada en agua y pequeas diferencias
en solubilidad pueden tener una gran influencia sobre la absorcin y su eficacia resultante. Los
metabolitos primarios formados generalmente son resultado de los procesos normales
oxidativos e hidrolticos y son ms solubles que los iniciales.
Aunque la descarboxilacin hidroltica del grupo carbamato a amina es un hecho comn, otras
reacciones metablicas que implican el ncleo de bencimidazol por s mismo (por ejemplo,
hidroxilacin del anillo y N metilacin-) se producen slo en un grado limitado 4. Numerosos
estudios sobre el metabolismo y la excrecin de los benzimidazoles han llevado a cabo. Sin
embargo, es evidente que en muchos casos, una proporcin significativa de la dosis
administrada es inexplicada en experimentos de balance.
As, mientras que se sabe mucho del metabolismo de estos compuestos, los procesos son
complejos, y muchas de las vas y los productos an no se han dilucidado.
2. RUTAS ESPECFICAS DE ALGUNOS BENZMIDAZOLES
Tiabendazol y Cambendazol son benzimidazoles tiazolilo (Fig. 1), que probablemente deben su
actividad antihelmntica a la molcula parental. Tiabendazol se oxida rpidamente en el
ganado vacuno y las cabras a 5-hidroxitiabendazol, metabolito que no es antihelmnticamente
activo, mientras que el metabolismo se produce ms lentamente en ovejas, lo cual puede
explicar la mayor eficacia del frmaco contra los nemtodos pulmonares y gastrointestinales
en esta especie.
Oxibendazol sufre metabolismo oxidativo y alquilativo. Mientras que los dos 5-ceto-
benzimidazoles sustituidos, Mebendazol y Flubendazol sufren reduccin de carbonilo hacia
alcohol. El alcohol metabolito de Mebendazol alcanza mayores concentraciones en la sangre
de las ovejas que la molcula parental. Sin embargo, los metabolitos de mebendazol no son
biolgicamente activos y contribuyen poco a su eficacia antihelmntica.
Los benzimidazoles ms importantes para uso en el ganado y las mascotas son el Albendazol,
febantel (pro-benzimidazol), fenbendazol, mebendazol, netobimn (pro-benzimidazol),
oxfendazol, oxibendazol, parbendazol, ricobendazol, tiabendazol, tiofanato (pro-benzimidazol),
triclabendazol
Todos los benzimidazoles son nematicidas (excepto el triclabendazol). Varios tambin tienen
efecto cestodicida o tenicida( p.ej. el fenbendazol y el oxfendazol); y uno (el albendazol)
tambin es fasciolicida.
El triclabendazol es una excepcin entre los benzimidazoles pues es eficaz contra adultos y
todos los estadios de desarrollo de las Fasciolas, pero no contra nematodos ni cestodos.
La baja solubilidad de los componentes ms potentes de benzimidazol puede causar esta baja
toxicidad porque insuficiente droga es absorbida como para tener un efecto txico. Los
reportes de toxicidad aguda de benzimidazol en animales domsticos son muy limitados.
Se ha demostrado que altas dosis de thiabendazol administrado durante un perodo
prolongado produjo una gradualmente desarrollada anemia en perros, posiblemente causada
por la incrementada destruccin de sangre. (Seiler 1975).
En ovinos, el tratamiento con cambendazol caus edema pulmonar e hidrotrax los cuales
fueron fatales en algunos casos. Se pens que fue una reaccin anafilctica que tuvo poca
incidencia y que haba una posible conexin al alimentarlos con raciones concentradas
(Pricahrd 1978). La parlisis en corderos luego de la administracin de sobredosis de
parbendazol tambin ha sido reportada. (Prozesky 1982).
La etapa de gestacin cuando los animales fueron tratados con benzimidazol fue encontrada
crtica, con el efecto teratognico exhibido cuando el tratamiento fue dado en la 3ra semana
de gestacin, especialmente en el da 17. El efecto teratognico con parbendazol fue notado
en animales a los que les dieron la droga en una tasa de dosis incrementada,
aproximadamente 2 veces la dosis, y la administracin de la dosis normal no tuvo efectos
adversos.
Otras especies de animales domsticos son menos sensibles que las ovejas a la actividad
teratognica de los benzimidazoles. En ganado, la administracin de, fenbendazol, oxfendazol
y albendazol durante el embarazo no caus incremento en la incidencia de anormalidades
congnitas en las cras. Resultados similares han sido encontrados en cerdos y caballos,
aunque el cambendazol pueda tener un efecto teratognico en el caballo. En aves de corral en
reproduccin, el tratamiento con cambendazol caus una diarrea pasajera pero no hubo
efecto en la produccin de huevos, fertilidad y en habilidad de rotura del cascarn.
Estas diferencias entre especies en la sensibilidad a la actividad teratognica de los
benzimidazoles puede darse debido a la cintica y metabolismo de las drogas en varias
especies. El sustituyente presente en la posicin 2 del anillo de benceno puede ser importante
en dictar la teratogenicidad del compuesto, siendo 2-furoamido y 2-amino benzimidazoles no
txicos y los grupos metil, etil, y propil carbamato, 3-metilureido, ciclopropano, carboxamido y
acetamido produciendo componentes txicos.
Los efectos txicos de los componentes del benzimidazol pueden estar relacionados a su
actividad antimicrotubular. Pueden reducir la secrecin de leche, causar una reduccin en la
secrecin de bilis y reducir la secrecin de enzimas colinesterasa. El tratamiento de ovejas con
albenzadol y cambendazol ha resultado en alopecia. Sin embargo, durante estudios en el
cambio en la ultraestructura de clulas parsitas bajo la influencia de benzimidazoles
administradas a dosis normales, se not que no hubo efecto en microtbulos, o integridad
celular en el tracto intestinal del hospedero. En ratas macho, el tratamiento con altas dosis de
carbenzadim caus degeneracin testicular y espermatognesis anormal (Styles & Garner
1974).
Por otro lado, para constituir una formulacin farmacutica de aparicin reciente en el
mercado nacional, no existen antecedentes acerca de las concentraciones de metabolitos
residuales en tejidos de consumo para estos frmacos cuando se administran asociados, por lo
que se han realizado estudios que tienen por objetivo determinar la presencia y persistencia
de residuos de abamectina y triclabendazol o sus principales metabolitos en tejidos
comestibles, tales como msculo, hgado, rin y grasa, posterior a la administracin de una
formulacin para uso oral en bovinos.
En este estudio, los niveles residuales de ABM fueron inferiores al lmite mximo de residuos
establecido para este analito.
FARMACOCINTICA
Los primeros benzimidazoles (p.ej. tiabendazol, parbendazol) apenas se absorben del
intestino del hospedador a sangre, probablemente debido a su escasa solubilidad en agua.
Esto limita su eficacia contra gusanos no intestinales (p.ej. los pulmonares). Otros
benzimidazoles (p.ej. el albendazol) son ms solubles en agua y penetran con ms facilidad en
el flujo sanguneo del hospedador a travs del cual alcanzan a los gusanos en otros rganos
distintos del intestino.
Por regla general, los benzimidazoles no tienen efecto residual, es decir, matan a los gusanos
presentes en el hospedador durante unas horas tras la administracin. Despus se excretan
rpidamente, sobre todo a travs de las heces y, los ms solubles, tambin a travs de la orina.
Los mecanismos por los cuales los parsitos se han hecho resistentes a los efectos de
antihelmnticos son desconocidos. Se han observado cambios en el metabolismo de
carbohidratos en los parsitos resistentes a benzimidazol en comparacin con el metabolismo
en los parsitos susceptibles (Bennet, 1981). No hubo una reduccin en la absorcin de los
benzimidazoles por parsitos resistentes a estos frmacos. Las pruebas bioqumicas realizadas
en larvas infectivas de cepas de H. contortus han revelado diferencias en la actividad esterasa
no especfica entre cepas de los parsitos benzimidazol-resistentes y susceptibles.
Se cree que los antihelmnticos benzimidazoles afectan a los microtbulos en los parsitos. Se
encontraron diferencias en la unin a la tubulina de benzimidazoles a partir de cepas
benzimidazol-resistentes y susceptibles de Aspergillus nidulans. En los nemtodos, se
observaron diferencias en la secrecin de la acetilcolinesterasa entre cepas benzimidazol-
resistentes y susceptibles de T. colubriformis incubadas en presencia de benzimidazoles. Esto
se correlacion con la presencia de microtbulos en las clulas intestinales de los parsitos
benzimidazol-resistentes en comparacin con la desaparicin de los microtbulos en los
parsitos susceptibles examinados ultraestructuralmente a intervalos despus de la incubacin
con los benzimidazoles.
La alteracin en las molculas de tubulina no puede ser el nico mecanismo para el desarrollo
de resistencia a los nemtodos en las ovejas. Se uso varias cepas de O. circumcincta resistente
a los efectos de benzimidazoles, y dio como resultado que la actividad ovicida de albendazol
no se correlacionaba con la capacidad de unin a tubulina de los extractos en todas las cepas
de los parsitos resistentes.
Los mecanismos por los cuales se da una resistencia gentica son desconocidos. Estudios sobre
la resistencia a los benzimidazoles en H. contortus han producido teoras en conflicto en el
modo de herencia de la resistencia en esta especie. En 1979 se encontr que la resistencia al
tiabendazol en H. contortus no estaba ligada al sexo, sino se hereda como un rasgo
semidominante y probablemente involucrado a ms de un gen. En 1981 tambin se encontr
que la resistencia al benzimidazol en H. contortus no estaba ligado al sexo, pero estos autores
sugieren que la resistencia fue heredada probablemente recesiva y fue multignica. La
resistencia a los benzimidazoles en una cepa de T. colubriformis se encontr controlado por
ms de un gen y la resistencia se hereda como un rasgo semidominante con alguna influencia
materna.
La diferencia principal en la mayor sensibilidad que tienen los benzamidazoles en los parsitos
que en mamferos radica en la diferencia estructural de los microtbulos, los cuales tienen en
mamferos 13 microfilamentos mientras que en parsitos pueden tener 11, 12 hasta 14
microfilamentos.
Los mecanismos por los cuales los parsitos se han hecho resistentes a los efectos de
benzimidazoles aun no se conocen en su totalidad. Sin embargo, se sabe que estos han
adquirido modificaciones del transporte de secrecin de enzimas, as como cambios genticos
y tolerancia a una mayor concentracin de dichos antihelmnticos.
Dado a su baja solubilidad, los benzimidazoles no tienen una toxicidad significativa. Sin
embargo, hay que tener en cuenta que residuos de estos metabolitos pueden encontrarse en
tejidos, leche y queso proveniente del ganado medicado, por lo que es de importancia en el
consumo humano.
BIBLIOGRAFA
1. Bennet. E.M. 1981. Biochemical studies on the nature of benzimidazole resistante in
Haemonchus contortus. Ph.D. thesis, Australian National University, Camberra.
2. Borgers, M., De Nollin, S., De Brabander, M. & Thienpont, D. 1975. Influence of the
anthelmintic mebendazole on microtubules and intracellular organelle movement in
nematode intestinal cells. American Journal of Veterinay Research, 36, 1153-1166.
3. Friedman, P.A. & Plauer. E.G. 1980. Interaction of anthelmintic benzimidazoles with
Ascaris suum embryonic tubulin. Biochimica et Biophysica Acta, 630, 271-280.
4. Davidse, L.C. & Flach. W. 1978. Interaction of thiabendazole with fungal tubulin.
Biochimica et Biophysical Acta, 543, 82-90.
5. Hall, C.A., Ritchie, L. & Kelly, J.D. 1982. Effect of removing anthelmintic selection
pressure on the benzimidazole resistance status of Haemonchus contortus and
Trichostrongylus colubriformis in sheep. Research in Veterinaty Science. 33, 54-57.
6. Lacey, E. 1988. Comparative biochemistry of parasites and its role in drug resistance an
investigation of species differences in tubulin. In The Comparative Biochemistty of
Parasitic Helminths. Eds Bennett, E., Behm, C. &Bryant, C. Chapman and Hall, New
York.
7. Le Jambre, L.F., Royal, W.M. & Martin, P.J. 1979. The inheritance of cambendazole
resistance in Haemonchus contortus. A Journal of Veterinary Research, 42, 1342-1344.
9. Watts, S.D.M., Rapson, E.B., Atkins, A.M. & Lee, D.L. 1982. Inhibition of
acetylcholinesterase secretion from Nippartrongylus brasiliensis by benzimidazole
anthelmintics. Biochemical Pharmacology,3 1, 3035-3040.
10. McKellar QA, Scott EW, (1990) The benzimidazole anthelmintic agents- a review. J.Vet.
Pharmacol. Ther. 13: 223.
11. Gottschall DW, Theodorides VJ, Wang R (1990) The metabolism of benzimidazole
anthelmintics. Parasitol Today 6: 115124.
12. Campbell, W.C. 1990. Benzimidazoles: Veterinary Uses. Parasitology Today 6 (4) : 130-
133.
18. Martin RJ. Modes of action of anthelmintic drugs. Vet. J. 1997 jul;154(1):1134.
19. McKELLAR QA, Scott EW. The benzimidazole anthelmintic agents-a review. Journal of
Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 1990;13(3):22347.