AGENTES PARA EL

TRATAMIENTO DE LA
TUBERCULOSIS,
MAC Y LEPRA

Dr. Antonio J. Carcas Sansun

Curso 2011-2012

La enfermedad tuberculosa
Mycobacterium tuberculosis.
La tuberculosis es una enfermedad conocida
desde la antiguedad (1000 a.c.).
Ya que su transmisin es respiratoria, las
condiciones ptimas de transmisin son:
Hacinamiento

Mala higiene personal

Mala higiene pblica

1
 La enfermedad tuberculosa
La tuberculosis es una de las causas ms frecuentes
de muerte por un agente infeccioso nico.
Hasta la mitad de la poblacin mundial est fectada
TB.
La aparicin de nuevos casos se relaciona con la
situacin socio-econmica de la poblacin, siendo
mayor en Africa, Asia y America Latina.
La OMS calcula que 8 millones de personas adquieren
la TB cada ao (95% viven en el tercer mundo).
Alrededor de 2 millones mueren cada ao.

Estimated TB incidence rate, 2006

Estimated new TB cases (all

forms) per 100 000 population

No estimate
0-24

25-49

50-99

100-299
300 or more

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2
La enfermedad tuberculosa
Diversos factores (SIDA, inmigracin)
contribuyen a que la TBC sea un problema de
salud muy importante, tambien en los pases
desarrollados:
Incremento de la incidencia
Aumento de las resistencias.
En este contexto el Mycobacterium avium
complex se asocia tambin con el SIDA.

Antituberculosos: Clasificacin
Dependiendo del grado de eficacia y de los
potenciales efectos adversos, dividimos a los
grupos
antituberculosos en 2 grupos.
Primera lnea, son los ms eficaces con toxicidad
relativamente baja:
Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida y Etambutol
Segunda lnea, menos eficaces y ms txicos:
Estreptomicina.
Acido p-amino salicilico (PAS).
Etionamida. Cicloserina
Aminoglucsidos (Amikacina, Kanamicina, Capreomicina,
Viomicina.
Otros: quinolonas (ofloxacino, ciprofloxacino)

3
 Isoniazida
(hidracida del cido isonicotnico)

Descubierta en 1945, es uno de los

frmacos bsicos en el tratamiento de la TB.
Actividad antibacteriana:
Muy selectivo para el MT.
Buena penetracin intracelular
Es bacteriosttica para los bacilos en
reposo.
Bactericida para los bacilos en divisin.
CMI: 0.025-0,05 mcg/ml

Isoniacida: Mecanismo de accin

No es totalmente conocido, pero incluiran efectos sobre la sntesis de lpidos
y cidos nuclicos.
El mecanismo principal parece ser la inhibicin de la biosntesis del cido
miclico de la ppared bacteriana.
El Ac. Miclico es un constituyente bsico y especfico de pared de las
micobacterias.

Tras su entrada en la clula la INH se

transforma en acido isonicotnico que es
el activo.
INH
INH interfiere
i fi con ell gen inhAhA que
codifica una enoilreductasa de la sintasa
II de cidos grasos, necesaria para la
sntesis del Ac. Miclico.
INH tiene un alto grado de selectividad
en su actividad antibacteriana.

4
 Isoniacida: Resistencias

Resistencia 1/106 No MONOTERAPIA.

Se desarrolla en pocas semanas.
El mecanismo de resistencia puede relacionarse con:
Fallo del frmaco para penetrar en el microrganismo
(transporte activo)
Mutacin del gen responsable de la sntesis del Ac.
miclico.
mutacin
de la catalasa-peroxidasa, disminuyendo la
transformacin de la INH a su metabolito activo.
Prevalencia de la resistencia: 3-9%
No resistencia cruzada.

Isoniacida: Farmacocintica
Absorcin:
Rpida tras administracin oral.
3-5 mcg/ml tras administracin oral.
Distribucin:
B
Buena di t ib i en todo
distribucin t d ell organismo
i (l id asctico,
(lquido ti
pleural y LCR)
Penetra en material caseoso
En LCR la concentracin en aprox. 20% del plasma.
Eliminacin:
t1/2 =1-3 hrs.
75-95% de la dosis se excreta como metabolitos en orina.
El metabolito principal acetilisoniacida-, es el resultado de
una acetilacin enzimtica (n-acetiltransferasa-NAT-2)
H H
O N NAT-2 O N
NH2 H3C O NH
+ CoASH
+ S O CH3
CoA
N N
isoniazid acetylcoenzymeA N-acetylisoniazid

5
 Isoniacida: Eliminacin
La actividad de la NAT-2 est bajo control gentico (autosmico
dominante), con dos poblaciones (polimorfismo gentico):
Metabolizadores lentos. 25
Metabolizadores rpidos. Plasma conc in 267 patients after
9.8 mg/kg isoniazid orally
La Cp media en los 20
metabolizadores rpidos es 1/3
a 1/2 de la de los Met. Lentos.
La T1/2 es de 3 horas frente a 15
menos de 90.
Los metabolizadores rpidos
pueden producir ms 10
metabolitos intermedios
txicos.
Esquimales, nativos americanos 5
y asiticos tienen menor
proporcin de acetiladores
lentos (0-30% vs 50-60%). 0
0 1 2 3 Isoniazid conc. ug/ml 9 10 11 12

Reacciones adversas
Hepatitis (2%) debido a la acumulacin de metabolitos
txicos (acetilhidrazina). Es ms frecuente en
metabolizadores rpidos.
Las reacciones hepticas son dependientes de la edad

% incidencia edad
0.13 25
0.59 35
1.09 45
1.75 55
2.5 >60

6
Reacciones adversas
Reacciones de hipersensibilidad con fiebre, erupciones
cutneas (1-2%), fiebre (1,2%).
SNC:
SNC
Neuritis perifrica (aprox. 5%). Mayor riesgo en DM,
malnutricin, anemia.
Convulsiones, ataxia, encefalopata
Neuritis ptica.
Ms frecuentes en metabolizadores lentos.
Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia.
Los efectos txicos disminuyen co-administrando
piridoxina (Vit. B6):
Diabticos
Malnutricin
Alcoholismo
Epilepsia

Isoniacida: Uso en situaciones

especiales e interacciones
Situaciones especiales:
En IR se p
puede administrar la dosis normal.
En pacientes con Insuf. Heptica debe reducirse la dosis.
Los pacientes con deficiencia de Glucosa-6-fosfato no pueden
metabolizar adecuadamente el frmaco.

Interacciones:
Competicin con DPH.
Inhibicin metablica: Carbamacepina,
p , Fenitona,, Opaceos,
p ,
Anticoagulantes orales.
Los inductores metabolicos pueden disminuir el efecto de la
INH.
Los inductores enzimticos incrementan el metabolismo de
INH y pueden incrementar el riesgo de toxicidad.

7
Rifampicina
Mecanismo de accin
Inhibicin de la RNA polimerasa DNA dependiente.

Actividad Antibacteriana.
Bactericida para organismos intra y extra celulares.
Inhibe el crecimiento de un gran nmero de bacteria Gram (+) y Gram (+).
Muy activo frente Staphylococcus aureus, Nisseria meningitidis y
haemophilus influenza.

Eficaz frente a
concentratin in vitro (g/ml)
Mycobacterium Tuberculosis 0 005 to 0.2
0.005 02
Mycobacterium Kansasii 0.25
Mycobacterium intracellulare or avium ~4

Rifampicina aumenta la actividad de INH y estreptomicina pero no

de etambutol.

Resistencia
Debida a la alteracin de la diana farmacolgica
(RNA-polimerasa dependiente del DNA).
El MT puede cambiar la estructura de la enzima de
manera que no es afectada por el frmaco.
La RNA polimerasa nuclear de la mayora de las clulas
eucariotas no se unen a rifampicina (si lo hace la
mitocondrial).
)
Resistencia 1/107 No monoterapia

8
Farmacocintica
Absorcin
El pico se alcanza a las 2-4 hrs.
hrs tras la dosis oral
oral.
Cmax aprox. 7mcg/mL (CMI = 0,005-0,2)
Se elimina rpidamente por va biliar y es reabsorbida
(circulacin enteroheptica). Puede retrasarse con el
uso de cido aminosaliclico.
Durante este proceso existe una deacilacin progresiva
del frmaco ((el metabolito deacilado es activo).
)
Metabolitos activos.
Vida media de 1,5 a 6 horas.
Metabolismo autoinducible

Farmacocintica
Distribucin:
En el agua corporal
Se alcanzan concentraciones activas en
numersos rganos y fluidos,
incluyendo
y el SNC
El frmaco tie la orina y otros fluidos
(lgrimas, semen) de un color naranja.

9
Efectos adversos:
No causa muchos efectos adversos ni muy frecuentemente.
Reacciones G.I.: Anorexia, naseas, vmitos, dolor
abdominal.
Toxicidad heptica, que se incrementa en:
Ingestin concomitante de alcohol y otros hepatotxicos.
Administracin en nios, embarazadas
Sndrome gripal:
g p fiebre, mialgias,
g necrosis tubular aguda,
g
trombocitopenia y anemia aguda.
Reacciones alrgicas, Erupciones dermatolgicas
Fiebre
Prurito

Interacciones
Rifampicina induce la sntesis de las enzimas microsomales
t b li d
metabolizadoras d frmacos
de f d la
de l va
metablica
t bli
oxidativa (P-450). Esto producir un incremento de la
eliminacin de algunos frmacos:

Anticonvulsivantes (DPH, PB, CBZ)

Anticoagulantes
g orales.
Quinolonas
Anticonceptivos orales.
Inmunosupresores

10
Pirazinamida
Mecanismo de accin
Altera la sintasa I de los cidos grasos de la
micobacteria, involucrados en la sntesis de Ac.
Miclico.
La actividad bactericida In vitro tiene lugar solo en
medio cido, lo que es ideal ya que M. tuberculosis
est en fagosomas
g cidos dentro del macrfago.
g
Se desarrolla rpidamente resistencia si se utiliza
sola.

Pirazinamida
Farmacocintica
Buena absorcin gastrointestinal. Cmax: 45 mcg/mL
B
Buena di t ib i tisular,
distribucin ti l especialmente
i l t en pulmn,
l SNC e
hgado.
Excelente penetracin en LCR.
T1/2 = 9 a 10 horas en pacientes con funcin renal normal.
Metabolismo heptico (hidroxilacin).
Excrecin fundamentalmente urinaria.

Efectos
Ef t adversos
d
Hepatotoxicidad es el efecto adverso ms importante, por lo
que se deben monitorizar las enzimas hepticas durante el
tratamiento.
Inhibicin de la excrecin de uratos, lo que puede desencadenar
ataques de gota.
Trastornos digestivos.

11
Etambutol
Actividad antibacteriana
ETB es tuberculosttico
Todas las cepas de M. Tuberculosis son sensibles a
ETB.
La micobacteria capta rpidamente el ETB pero el
efecto no ocurre inmediatamente.
Mecanismo de accin
No muy claro.
Relacionado con el bloqueo de la arabinosil transferasa e
inhibicin de la incorporacin de Ac. miclico en la sntesis
de la pared bacteriana.

Etambutol
Farmacocintica
Biodisponibilidad
p GI superior
p al 75%
Concentracin plasmtica pico a las 2-4 horas (5
mcg/mL)
T1/2 = 3-4 hours.
La mayora del frmaco (>75%) se elimina por orina

Efectos adversos
Neuritis ptica uni- o bilateral. Con disminucin de la
capacidad para distinguir los colores rojo y verde.
Incidencia proporcional a la dosis (hasta el 15%).

Incremento de la concentracin de uratos por

disminucin de la excrecin de cido rico.

12
 Frmacos de 2 lnea:

No son tan eficaces y presentan mayor

toxicidad

Estreptomicina
Fu el primer frmaco utilizado clnicamente para el
tratamiento de la TBC (1942-50).
( )
Es un antibitico aminoglucsido.
Acta como un inhibidor de la sntesis protica,
disminuye la fidelidad de la transcripcin y conduce a
la produccin de proteinas errneas.
La estreptomicina slo se une a la subunidad 30s.

Efectos adversos:
Efectos sobre el 8 par craneal: altera la funcin
auditiva y vestibular.
Nefrotoxicidad
Debido a su toxicidad se considera de 2 lnea.

13
Acido para-aminosaliclico.
Es un compuesto anlogo estructuralmente al PABA (acido p-
aminobenzoico).
Es bacteriosttico al inhibir la sntesis de folatos.
folatos
Vida media= 1 hora tras una dosis de 4 g.
Se puede administrar hasta una dosis de 12 gr al da. El 80% del
frmaco se excreta `por orina, el 50% como una forma
acetilada que es insoluble en medio cido, por lo que debe
asegurarse que la orina del paciente sea normal o alcalina.

Efectos adversos
Alt. Gastrointestinales (especialmente con dosis altas): naseas,
vmitos, sangrado, en el 30-40% de los pacientes.
Reacciones de hipersensibilidad: Rash,Fiebre, hepatotoxicidad.
Este frmaco tiene poca aceptabilidad por el paciente y mal
cumplimiento.

Cicloserina
Mecanismo de accin:
Es un anlogo de la D-alanina sintetasa, lo que bloquear la sntesis de la
pared bacteriana.
Uso teraputico:
Debe utilizarse en retratamientos o bien en micro-organismos resistentes
a otros frmacos.
Toxicidad: La ms comn a nivel de SNC: cefala, temblor, vrtigo,
confusin, nerviosismo, cuadros psicticos con ideacin suicida, reacciones
paranoides, reacciones catatnicas y depresivas.
Farmacocintica:
Absorcin rpida con Cmax a las 3-4 horas.

Distribucin en todos los fluidos, incluido LCR.

Eliminacin no modificada por orina del 50% en las primeras 12

horas.
Metabolizacin del 35% del frmaco.

Acumulacin en pacientes con insuficiencia renal

14
Otros frmacos
Etionamida
Bacteriosttico.

EAs: GI, SNC, erupciones drmicas.
Administrar con piridoxina.

Otros aminoglucsidos: amikacina

Quinolonas: ciprofloxacino, ofloxacino,

esparfloxacino

Principios del tratamiento de

la TBC
Quimioprofilaxis vs Tratamiento.
Duracin prolongada del tratamiento.
Politerapia.
Importancia del cumplimiento teraputico.
Dependiente de la frecuencia de resistencias.
Evaluacin susceptibilidad inicial y tras
fracaso al tratamiento.

15
Quimioprofilaxis
Indicaciones
Contactos de enfermos (nios).
Conversiones recientes.
TBC antigua mal tratada.
Mantoux (+) y < 35 aos.
Mantoux (+) y Rx trax (+).
Mantoux (+) y factores de riesgo (VIH,).
Pautas
INH: 300 mg/da durante 3-9 meses
Si resistencia: RIF + ETB (6 meses)
PZA + ETB (6 meses)
PZA + CIPRO (6-12 mese)

Tratamiento
TBC con baja tasa de resistencias (<4%):
Inicial: INH + RIF + PZA x 2 meses.
Continuacin: INH + RIF x 6 meses (4
(4-10)
10)
TBC con alta tasa de resistencias (>4%):
Inicial: INH + RIF + PZA + ETM x 2 meses.
Continuacin: INH + RIF x 6 meses (4-10).
Multiresistente:
Inicial: 5-7 frmacos.
Continuacin: > 3 frmacos activos.
Meningitis:
Al menos 4 frmacos x 9 meses.
Inmunodeprimidos
9-12 meses de tratamiento

16
Fracaso teraputico
Incumplimiento.
Incumplimiento
Uso de monoterapia.
Pauta inicial inadecuada.
Resistencia primaria.

Tratamiento del
Mycobacterium Avium
Infeccin (Mycobacterium Avium Complex
MAC-) presente especialmente en pacientes
con inmunodeficiencia ((i.e.,, VIH),
),
caracterizada por fiebre, sudoracin nocturna,
diarrea, prdida de peso y anemia

17
Frmacos utilizados
Rifabutina.
p
Derivado de rifampicina con Mec. Accin similar.
Activo frente a M. Avium y M. Tuberculosis.
Resistencia cruzada con rifampicina.
Reacciones adversas:
Erupcin cutnea
Intolerancia GI
Neutropenia
Uvetis y artralgias
Interacciones similares a rifampicina
Macrlidos (azitro- y claritromicina) a dosis altas.
Etambutol
Quinolonas

Bases del tratamiento

Profilaxis:
Disminuye en un 50% la frecuencia de
bacteriemia.
Debe descartarse enfermedad activa (TBC, MAC,
etc).
Indicada en VIH con CD4 < 50
Azitromicina
Claritromicina
(Rif b ti
(Rifabutina: 300 mg/da)
/d )

Tratamiento MAC diseminada:

Al menos 3 agentes: CLARITRO+ETB+RIFB.

18
 Frmacos para el
tratamiento de la lepra
Dapsona
Clofazimina
Rifampicina
Ofloxacino
Minociclina

Dapsona
Mecanismo de accin
Dapsona es bacteriosttico frente a M. Leprae,
pudiendo desarrollarse resistencia durante el
tratamiento
Antagoniza el PABA. Inhibicin sntesis Ac.
Flico.

Absorcin, distribucin y excrecin

Se absorbe rpida y totalmente desde el tracto
GI, con una Tmax de 2-8 horas.
T1/2 = 20-30 horas
Alrededor del 70% se une a la albmina srica.
Las sulfonas se distribuyen en todos los tejidos
y se acumula en piel, hgado y riones.
La dapsona se acetila en el hgado de manera
parecida a la INH.

Efectos adversos
Hemlisis es el efecto adversos ms frecuente.
Tambin es relativamente comn la metahemoglobinemia.

19
Clofazimina
p
Se une al DNA rico en pares GC.
Se absorbe bien por va oral
Se utiliza en cepas resistentes a dapsona y en
asociacin, pero puede tardar unos 2 meses hasta el
inicio del efecto.
Efectos adversos:
Pigmentacin de la piel,
piel ictiosis,
ictiosis exantema,
exantema prurito
prurito.
Dolor abdominal, diarrea, naseas y vmitos.
Hepatitis.
Cambios corneales (opacificaciones).

Talidomida
Comercializada inicialmente (1958-63) como sedante y
antiemtico.
Mecanismo de accin:
Induccin en el incremento de la relacin linfocitos T CD8/CD4 por
disminucin de los linfocitos T colaboradores circulantes.
Inhibicin de la produccin de Interleucina 1 y 12 y de los factores
de necrosis tumoral alfa y gamma.
Indicaciones y usos:
Eritema Nudoso
d Leproso.
Mieloma mltiple.
Efectos adversos:
Teratogenicidad
Neuropata

20
Tratamiento
6. de la lepra
Multidrug therapy
Politerapia:
Disminucin de las resistencias.
Tratamiento adecuado cuando existe resistencia.

Disminucin de la duracin del tratamiento.

Paucibacilar (tuberculoide):
lesin drmica nica:
600mg rifampicina dosis nica
400mg ofloxacino dosis nica
100mg minociclina dosis nica
2-5 lesiones drmicas:
100mg DDS (dapsona) una vez al da
600mg rifampicina una vez al mes (supervisada: 6
dosis en total)

Tratamiento
6. de la lepra
Multidrug therapy

Lepra multibacilar (lepromatosa):

100mg dapsona una vez al da.
50mg clofazimina una vez al da.
600mg rifampicina una vez al mes
300mg clofazimina una vez al mes,
(supervisada: 12 dosis en total)

21