CARACTERSTICAS GENERALES, TIPOS Y MECANISMOS DE ACCIN DE LOS

ADYUVANTES.

Pedro Jos Bernal Gonzlez. Pediatra. Tcnico de Salud Pblica. Programa de

Vacunaciones de la Regin de Murcia.

INTRODUCCIN

Los adyuvantes son compuestos incorporados a las vacunas para aumentar la

inmunogenicidad de los antgenos contenidos en las mismas. La inmunogenicidad de

una vacuna es su capacidad para producir una respuesta inmunitaria en el individuo

vacunado. Gaston Ramon descubri en 1925 de forma casual, que se podan utilizar

adyuvantes para aumentar la respuesta inmunitaria inespecfica a antgenos de

vacunas, mientras estaba produciendo antitoxina diftrica en caballos 1. Ramon

observ que los caballos que haban desarrollado de forma espontnea abscesos en

el lugar de la inyeccin, que atribuy a microorganismos habituales de la piel,

producan suero con ttulos ms altos de antitoxinas. El Trmino adyuvante, acuado

por Ramon, deriva de la palabra latina adjuvare, que significa ayudar o colaborar.

En 1926, Glenny y colaboradores2 descubrieron los efectos adyuvantes de las

sales de aluminio. Las primeras vacunas contenan bacterias enteras muertas, virus

atenuados o inactivados, o toxoides bacterianos. Eran menos purificadas que las

producidas con los mtodos modernos de purificacin. Sin embargo, estas vacunas

menos purificadas, a menudo contenan "adyuvantes intrnsecos", que incluan

concentraciones mnimas de exotoxinas o endotoxinas activas. La propiedad

adyuvante intrnseca de estas vacunas aumentaba las respuestas inmunitarias y poda

ser utilizada para aumentar la inmunogenicidad de otros antgenos administrados con

ellas. Greenberg y Fleming3 demostraron que la combinacin de vacuna de clulas

enteras contra la tos ferina con toxoide diftrico aumentaba la respuesta de

anticuerpos al antgeno del toxoide.

Los avances en la tecnologa de la purificacin de protenas y recombinacin de

ADN han permitido desarrollar antgenos ms puros. No obstante, la purificacin de los

antgenos ha tenido como consecuencia la eliminacin de sus propiedades adyuvantes

intrnsecas, por lo que se produce una menor inmunogenicidad con los antgenos

altamente purificados. Adems, la cantidad de vacunas recomendadas en el primer

ao de vida han generado la necesidad de desarrollar vacunas combinadas. Estas

vacunas se componen de antgenos de mltiples cepas del mismo agente infeccioso o

de agentes diferentes, que se administran juntos. Las vacunas combinadas se

disearon para disminuir la cantidad de inyecciones necesarias para completar las

inmunizaciones recomendadas en la infancia. La respuesta inmunitaria a los mltiples

antgenos que contiene la combinacin debe ser equivalente a la respuesta que se

generara a cada antgeno si se administrara por separado. La utilizacin de

adyuvantes para aumentar la inmunogenicidad de vacunas de subunidades y vacunas

combinadas altamente purificadas es la alternativa para mejorar la respuesta

inmunitaria de estas vacunas.

CLASIFICACIN DE LOS ADYUVANTES

Segn las propiedades fsicas y qumicas de los adyuvantes, pueden clasificarse de la

siguiente forma:

1. Sales minerales:

Hidrxido/fosfato de aluminio (adyuvantes de alumbre)

Fosfato de calcio

2. Microbianos:

Muramil dipptido (MDP)

Exotoxinas bacterianas:

Toxina colrica (TC)

Toxina lbil (TL) de Escherichia coli

Adyuvantes basados en endotoxinas: Monofosforil lipido A (MPL)

ADN bacteriano: Oligonucletidos CpG (Citosina-fosfato-guanina).

3. De partculas:

Microesferas de polmeros biodegradables

 Complejos estimuladores de inmunidad

Liposomas

4. Adyuvantes basados en emulsiones oleosas y surfactantes:

Adyuvante incompleto de Freund

Emulsiones microfluidificadas: MF59, SAF

Saponinas: QS-21

5. Sintticos:

Derivados de muramil pptidos: Murabutide, Threony-MDP

Copolmeros no inicos en bloque: L121

Polifosfacenos (PCPP)

Polinucletidos sintticos: Poli A:U; poli I:C

6. Citocinas: IL-2, IL-12,GM-CSF, IFN-

7. Genticos: Genes de citocina o genes que codifican molculas coestimuladoras en

la forma de plsmidos de ADN (IL-2, IL-12, IFN-, CD4OL)

En la Tabla 1 se muestra una revisin de los adyuvantes utilizados en vacunas

actualmente.

Mecanismos de accin de los adyuvantes

Los adyuvantes actan a travs de los siguientes mecanismos:

1) Accin sobre la inmunidad innata y adquirida.

2) Induccin de citocinas inmunorreguladoras.

3) Efectos sobre clulas presentadoras de antgenos (CPA).

4) Efecto sobre la liberacin antignica.

Accin de los adyuvantes sobre la inmunidad innata y adquirida

Hasta no hace mucho se pensaba que el sistema inmune innato tena una

funcin no especfica e independiente del sistema inmunitario adquirido. Hoy se sabe

que la respuesta inmune innata reconoce y responde especficamente a los distintos

tipos y clases de patgenos. El mecanismo primario de unin entre la inmunidad

innata y la adquirida, es la capacidad que presenta el sistema inmune innato de

reconocer patrones moleculares especficos de patgenos (PAMPs). El reconocimiento

lo realizan a travs de unos receptores especficos de reconocimientos (PRR). Es

precisamente la conservacin de PAMPs en las vacunas de virus vivos atenuados y

vacunas enteras muertas, a los que se debe la capacidad "adyuvante intrnseca" de

estas vacunas.

El mecanismo de accin de la mayora de los adyuvantes catalogados como

derivados microbianos, es justamente la presentacin de la asociacin de PAMPs

junto al antgeno protector, que lleva a desencadenar respuestas inmunes adquiridas.

Se han identificado hasta la fecha 3 familias de PRR: los TLR (receptores Toll-

like), localizados en la membrana, reconocen patrones moleculares de bacterias, virus,

hongos, y protozoos; los receptores (RIG-I)-like localizados en el citoplasma que

reconocen virus, y los receptores intracelulares (Nod)-Iike (NLR) que constan de una

familia de ms de 24 miembros en humanos, algunos de ellos mejor caracterizados,

como NALP1, NALP3 e IPAF, forman un complejo denominado inflamasomas, ya que

promueven la liberacin de citocinas inflamatorias como IL-10. Parece que

desempean un papel importante en la respuesta inflamatoria e inmune a varios

patgenos.

Induccin de citocinas inmunorreguladoras por accin de los adyuvantes

El resultado del reconocimiento y unin al receptor PRR, es la induccin y

elaboracin de citocinas proinflamatorias y quimiocinas, las cules son parte del

mecanismo efector de la respuesta inmune innata. Las quimiocinas atraen fagocitos y

clulas inmunes al sitio de la infeccin, o en el caso de la vacuna al sitio de la

inyeccin. Los adyuvantes pueden estimular la produccin de diferentes citocinas y

quimiocinas, que tienden a actuar directamente o indirectamente sobre el subgrupo de

los linfocitos T cooperadores para regular las respuestas inmunes. Los subgrupos de

linfocitos T cooperadores (T-helper, Th) han sido definidos por las citocinas que

producen. Las clulas Th1 se definen como linfocitos T cooperadores que producen
interfern (IFN- ) e interleucina 2 (IL-2), mientras que las clulas Th2 producen IL-4,

IL-5 e IL-10 (Figura 1).

Efecto adyuvante en las clulas presentadoras de antgeno

Las clulas dendrticas, son las principales clulas presentadoras de antgeno a

la hora de desencadenar respuestas inmunes frente a los antgenos vacunales, siendo

adems el principal vnculo de unin entre la inmunidad innata y la adquirida. Parece

lgico que la investigacin de adyuvantes estudie los efectos de los mismos, en las

clulas presentadoras de antgeno (CPA) y en particular en las clulas dendrticas

(DC). Los adyuvantes inmunolgicos pueden actuar, aumentando la captacin,

procesamiento y liberacin de antgenos vacunales por las clulas dendrticas. As, los

adyuvantes no microbianos, como las sales minerales y los basados en emulsiones

actan a travs de la interaccin con distintos grupos de DC. Los adyuvantes que

estimulan la maduracin de las clulas dendrticas aumentan las respuestas

inmunitarias a travs de la activacin de los linfocitos T.

Los adyuvantes tambin pueden aumentar la presentacin de antgenos. La

fagocitosis por macrfagos de los adyuvantes de partculas, formados por partculas

sintticas con antgenos conjugados en su superficie, liposomas conteniendo

antgenos encapsulados y lpido A, provoca la liberacin de antgenos en el

citoplasma. Los antgenos liberados al citoplasma por estos adyuvantes son tratados

como antgenos endgenos producidos dentro de la clula durante la replicacin

vrica. Posteriormente, el antgeno es procesado por la va de presentacin de las

molculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y esto puede

inducir a los linfocitos T citotxicos (cytotoxic T lymphocytes, CTL). 4,5 Tambin se ha

demostrado que la ingestin de lpido A liposmico por los macrfagos aumenta la

presentacin de molculas de clase II (CMH) del antgeno encapsulado liposmico por

parte de los macrfagos.6

Efectos adyuvantes en la liberacin antignica

 El mecanismo que originariamente se atribuy a los adyuvantes fue el llamado

efecto de liberacin lenta, por el cual las sales minerales o emulsiones adyuvantes

(por ej. adyuvante de Freund) se asocian con el antgeno y aumentan su "semivida"

biolgica e inmunolgica en el lugar de la inyeccin. Es cierto que este mecanismo

interviene, pero se demostr que esta explicacin de la accin de los adyuvantes es

por s sola demasiado simple, y se ha redefinido para explicar la mayor liberacin de

antgenos a las CPA y a los rganos linfoides secundarios. La inmunogenicidad de

pptidos sintticos y otros antgenos solubles, que de otro modo seran rpidamente

eliminados del lugar de la inyeccin, sin liberacin adecuada hacia el ganglio linftico

eferente, se puede mejorar usando sales o emulsiones como adyuvantes.

POR QU NECESITAMOS ADYUVANTES?

Tradicionalmente se han empleado vacunas basadas en bacterias completas

inactivadas o virus enteros. Las estructuras microbianas contienen antgenos, pero

tambin producen seales de peligro a travs de los PAMPs, actuando como

actividades inmunolgicos intrnsecos. Estas seales de peligro alertan al sistema

inmune, y estimulan y dirigen la respuesta inmune.

Hoy da las vacunas estn compuestas por antgenos purificados que pueden

producir una respuesta inmunitaria insuficiente. Los procesos de inactivacin y

purificacin eliminan parcial o totalmente las seales de peligro naturales. Los

adyuvantes actan como sustitutos de las seales de peligro naturales, estimulando y

dirigiendo la respuesta inmune.

Los adyuvantes tienen objetivos diferentes ante determinadas situaciones. El

empleo de antgenos recombinantes, estructuras microbianas fraccionadas o

subunidades, hace que en ocasiones no sea suficiente el empleo de adyuvantes como

los basados en sales de aluminio tradicionales. La administracin de vacunas en

poblaciones especiales debido a la situacin de su Sistema Inmunitario como puede

ser poblacin anciana o inmunodeficiente, requiere un aumento adicional del sistema

inmune, como es el caso de los pacientes con insuficiencia renal (VHB) ancianos
(vacuna de gripe). La posible necesidad de administracin de recuerdos, precisa de

vacunas que prolonguen la respuesta inmunitaria mejorando la memoria inmune y la

proteccin, en el caso de las vacunas frente al cncer de cervix. En ocasiones hay

patgenos que requieren una compleja y amplia respuesta inmunitaria, y necesitan

una respuesta potente y extensa, como es el caso de la Malaria, VIH o Tuberculosis.

Por ltimo la necesidad de grandes cantidades de antgeno en determinadas

situaciones como es el caso de pandemias precisa el empleo de adyuvantes que

reduzcan la cantidad de antgeno necesaria en las vacunas, pudindose aumentar la

produccin de vacunas y el ahorro de dosis (Figura 2).

ADYUVANTES DE SALES DE ALUMINIO

Histricamente, los adyuvantes con aluminio han servido para potenciar la

inmunogenicidad de las vacunas y continan siendo los ms utilizados. Hasta finales

de 2009, ha sido el nico adyuvante autorizado por la FDA. Se emplean algunos

compuestos de aluminio, como hidrxido de aluminio, fosfato de aluminio y alumbre.

Estructura y propiedades

El adyuvante de hidrxido de aluminio no es hidrxido de aluminio cristalino o

Al(OH)3 sino oxihidrxido de aluminio cristalino.7 La diferencia es importante porque el

hidrxido de aluminio cristalino tiene una superficie reducida (aproximadamente 20-50

m2/g) y su capacidad de adsorcin es escasa. El oxihidrxido de aluminio cristalino

tiene una superficie de aproximadamente 500 m2/g,8 lo que lo convierte en un

excelente adsorbente.

El adyuvante de fosfato de aluminio es hidroxifosfato de aluminio qumicamente

amorfo en el cual algunos de los grupos hidroxilo del hidrxido de aluminio son

reemplazados por grupos fosfato.7 El estado de desorden, amorfo, es el origen de la

gran superficie y la gran capacidad de adsorcin.

El alumbre, soluble en agua, es sulfato potsico de aluminio, AIK(S0 4)2. Se usa

como fuente de cationes de aluminio en numerosas industrias. Las primeras vacunas

con adyuvantes de aluminio se prepararon mediante precipitacin in situ. Una solucin

de aluminio se mezclaba con una solucin de antgeno disuelto en un amortiguador

(buffer) fosfato. Se llama alumbre al adyuvante producido por precipitacin in situ. El

precipitado es hidroxifosfato de aluminio qumicamente amorfo y su composicin y

propiedades son similares a las del adyuvante de fosfato de aluminio.9

Mecanismo de accin

Hay una gran la falta de consenso respecto de los mecanismos por los que los

adyuvantes que contienen aluminio potencian la respuesta inmunitaria. Con frecuencia

se mencionan tres posibles mecanismos para explicar cmo estos adyuvantes

aumentan la produccin de anticuerpos: el mecanismo de liberacin lenta, el

mecanismo de inflamacin y el de promocin de la captacin de antgenos por las

CPA.10

1. El mecanismo de liberacin lenta postula que el adyuvante con aluminio y el

antgeno adsorbido permanecen en el lugar de la inyeccin. El antgeno es

liberado lentamente para estimular la produccin de anticuerpos.

2. El mecanismo de inflamacin se basa en la hiptesis de que los adyuvantes que

contienen aluminio provocan inflamacin en el lugar de la inyeccin. Las CPA son

rpidamente atradas al lugar de la inflamacin. Como en el lugar tambin est

presente el antgeno, las CPA encuentran altas concentraciones de antgenos.

3. Se ha propuesto tambin que la adsorcin de antgeno en adyuvantes con

aluminio convierte al antgeno soluble en partculas. En consecuencia, macrfagos

y clulas dendrticas incorporan el antgeno, que ha permanecido adsorbido.

Es probable que estos tres mecanismos propuestos contribuyan al efecto

potenciador de la respuesta inmunitaria de los adyuvantes que contienen aluminio. En

el momento de la administracin, las partculas extremadamente pequeas de los

adyuvantes con aluminio causan inflamacin en el lugar de la inyeccin. Las CPA son

atradas al lugar de la inflamacin. Las CPA, como los macrfagos y las clulas

dendrticas, pueden incorporar los antgenos presentes en el lquido intersticial por

pinocitosis. Por lo tanto, incluso antgenos que son rpidamente liberados de las

partculas del adyuvante entran a las CPA. Es probable que la concentracin de

antgeno liberado en la proximidad de las partculas de adyuvante sea mayor que si se

hubiera administrado una solucin de antgenos. En consecuencia, el adyuvante con

aluminio acta para producir una alta concentracin de antgenos en el lquido

intersticial en el microentorno de las CPA. Los antgenos que permanecen adsorbidos

a las partculas de adyuvante y las partculas son incorporados a las CPA por

fagocitosis. Por lo tanto, los adyuvantes que contienen aluminio producen una alta

concentracin de antgenos dentro de las CPA, por lo que se potencia la respuesta

inmunitaria.

Recientemente han surgido trabajos, que demuestran que las sales de aluminio

tienen tambin actividad inmunoestimuladora directa.

Es conocido que la inyeccin de aluminio aumenta el reclutamiento de clulas al

sitio de la inyeccin. Se ha demostrado in vitro, que el aluminio activa monocitos y

macrfagos.

Las sales de aluminio estimulan el sistema inmune innato, favoreciendo la

maduracin de las dendrticas mediante la activacin de receptores citoplsmicos

NOD-like (NLRs), concretamente, los Nlrp3 (conocido tambin por Nalp3). Este

proceso depende de la fagocitosis del aluminio por las clulas presentadoras de

antgeno. La activacin de Nalp3, conduce al nacimiento de la caspasa-1 activada.

Esta molcula es conocida como enzima conversora de IL-10, porque transforma la

prointerleuquina en IL-10 activada, desencadenando la secrecin de citoquinas

inflamatorias IL-10, IL-18, IL-33 y la expresin molculas coestimulatorias como CD86,

que finalmente acaban induciendo la diferenciacin Th2 (Figura 3).

EL ADYUVANTE MF59

MF59 es una emulsin microfluidificada de aceite en agua compuesta por

gotculas estables (250 nm) del aceite escualeno (4,3% w/v), que se puede
metabolizar, y dos surfactantes: monoleato de sorbitol polietoxilado (Tween 80; 0,5%

w/v) y trioleato de sorbitol (Span-85; 0,5% w/v). Chiron Vaccines desarroll MF59

como adyuvante para una vacuna, con mayor potencia que el hidrxido de aluminio y

toxicidad igualmente baja. MF59 fue desarrollado inicialmente como un vehculo para

otro adyuvante, el muramilpptido (MTP-PE), pero se observ que posea importantes

propiedades adyuvantes en s mismo. MF59 se usa en dos vacunas antigripales, la

estacional Chiromas y la de gripe pandmica Focetria.

MF59 es un adyuvante seguro, prctico y potente para vacunas humanas. Es

fcil de elaborar, se puede esterilizar por filtracin y es compatible y eficaz con todos

los antgenos verificados hasta la fecha. El MF59 Se utiliza combinado con

subunidades antignicas (Hemaglutinina y Neuraminidasa), y es un potente

estimulador de respuestas celulares y humorales a subunidades de antgenos.

Mecanismo de accin del MF59

Inicialmente se pens que el MF59 podra ejercer un efecto "depot", puesto que

se haba sugerido que las emulsiones podran retener el antgeno en el lugar de la

inyeccin. Sin embargo se demostr que la emulsin se eliminaba rpidamente. Ms

tarde se confirm que el MF59 y el antgeno se eliminaban en forma independiente.

Los estudios realizados con antgenos recombinantes demostraron que el MF59 era

un adyuvante efectivo, a pesar de que no haba signos de fijacin de los antgenos a

las gotas de aceite. Adems, se continuaba observando un efecto adyuvante si el

MF59 se inyectaba hasta 24 horas antes del antgeno y hasta 1 hora despus de ste,

lo cual confirmaba que no era necesaria una asociacin directa para que se produjera

el efecto adyuvante11.

Parece pues, que uno de los efectos del MF59 consiste en generar un entorno

inmunoestimulador local en el lugar de inyeccin, que activa las clulas inmunitarias

locales. Esto da lugar a una maduracin de las clulas dendrticas (DC) residentes, un

reclutamiento y activacin adicionales de clulas inmunitarias hacia el lugar de

inyeccin, un aumento de la captacin de antgeno, un aumento de la maduracin de

las DC y una mayor migracin de las APC hacia los ganglios linfticos de drenaje

locales.

ADYUVANTE DE MONOFOSFORIL LPIDO A (MPL)

El adyuvante MPL (Corixa, Inc.) es un monofosforil lpido A preparado a partir de

LPS de un mutante sin heptosa (R595) de Salmonella minnesota. MPL se diferencia

de la porcin del lpido A natural del LPS por la ausencia de un grupo fosfato lbil en

medio cido y de un grupo acilo lbil en medio alcalino. MPL conserva la actividad

inmunorreguladora de LPS pero su toxicidad es sensiblemente menor.

Mecanismo de accin:

MPL activa las CPA a travs de su unin a los TLR tipo 4, lo que produce la

activacin de una cascada de citocinas inmunorreguladoras, entre ellas IL-12, IL-1,

IFN y GM-CSF (factor estimulante de macrfagos). La interaccin de las CPA

aumenta la fagocitosis y la expresin de molculas CMH. MPL tambin estimula la

produccin de IL-2 e IFN- caractersticas de las respuestas de las clulas Th1. La

respuesta inmunitaria Th1 estimulada por MPL induce inmunidad mediada por clulas

y anticuerpos fijadores del complemento.

El MPL se ha combinado con otros adyuvantes en lo que se llama complejo AS

(GSK Bio). El AS02 consiste en la combinacin de MPL con una emulsin o/w

(compuesto oleoso y agua) y el adyuvante QS21. El adyuvante QS21 es una Saponina

purificada que induce la produccin de citocinas proinflamatorias, induce la produccin

de INF- por las clulas dendrticas y potencia la induccin de linfocitos T citotxicos

(CTL). El AS02 se emplea como adyuvante en la vacuna frente a la Malaria.

El AS03 es una combinacin de una emulsin aceite/agua (o/w) con vitamina E

(alfa-tocoferol). Esta combinacin induce la produccin de citocinas potenciando el

reclutamiento de clulas dendrticas estimulando el sistema inmune innato 12. Por otra

parte facilita la endocitosis por parte de las clulas presentadoras de antgenos (APC),

incrementando la captacin de antgenos13. Adems, a travs de las molculas

coestimuladoras, repercute sobre la respuesta de clulas T y B (inmunidad

adquirida)14. La adicin de vitamina E puede ayudar a mejorar la disminucin de la

respuesta inmunolgica relacionada con el fenmeno de la inmunosenescencia,

potenciando la inmunidad mediada por clulas en personas sanas de edad

avanzada15,16-20. El AS03 se ha empleado en la formulacin de la vacuna frente a la

gripe pandmica Pandemrix.

El AS04 consiste en la combinacin del MPL con Al (OH)3. Se suman los efectos

sobre la inmunidad innata de ambos adyuvantes, y una estimulacin de la inmunidad

adquirida intensa y una produccin de anticuerpos neutralizantes con unos niveles

muy elevados y, lo que le da un mayor valor, con una larga duracin de estos niveles

de anticuerpos (Figura 4). El AS04 se ha empleado en la formulacin de la vacuna

frente al virus de la Hepatitis B (Fendrix) y en la vacuna frente al virus del Papiloma

humano (VPH) Cervarix. En estudios de seguimiento de la vacuna frente al VPH los

ttulos de anticuerpos despus de 7,3 aos, se han mantenido 11 veces superiores a

los provocados por la infeccin natural21.

LIPOSOMAS

Son microesferas huecas formadas por una o varias bicapas de lpidos. Estos

liposomas son pequeos depsitos que pueden contener un antgeno, un antibitico,

un alergeno, una droga o un gen (terapia gnica) y ser introducidos dentro del cuerpo

sin producir respuestas inmunes de rechazo. Son fagocitados con avidez por

macrfagos y otras clulas del sistema retculoendotelial. Podemos introducir en su

cavidad citocinas o adyuvantes como el muramil dipptido o el Lpido A, y modular la

respuesta celular y humoral de acuerdo a nuestras necesidades, o fijar algunos

antgenos en la membrana.

Con determinados antgenos, la combinacin de liposomas e hidrxido de

aluminio produce excelentes resultados debido a que el hidrxido de aluminio acta

como reservorio que libera lentamente los liposomas.

 El mayor problema de los liposomas es que, una vez fabricados, tienen poca

estabilidad.

Los liposomas son capaces de transportar ingredientes delicados solubles en

agua dentro de la piel, por lo que uno de sus posibles usos sera la administracin de

vacunas por va transepidrmica.

VIROSOMAS

Son sistemas adyuvantes y de liberacin basados en los liposomas. Estn

constituidos por vesculas esfricas diminutas, que contienen protenas virales

incrustadas en su membrana. Estas protenas permiten a las membranas del virosoma

fusionarse con las clulas del sistema inmune y as, liberar su contenido - los

antgenos especficos de la vacuna en este caso - directamente a sus dianas. Una vez

han liberados los antgenos, los virosomas son completamente degradados en el

interior de las clulas.

Mecanismo de accin:

Imitan la forma natural de presentacin del antgeno.

Estimulan las dos vas del sistema inmune: respuesta inmune por anticuerpos y

mediada por clulas.

Liberan los antgenos en las dianas especficas y amplifican la respuesta

inmune.

Son completamente biodegradables

Son sistemas de transporte con amplias aplicaciones.

Pueden administrarse por inyeccin o va nasal.

La membrana del virosoma est compuesta por fosfolpidos a los que se unen

las subunidades antignicas, lo que proporciona al virosoma la propiedad de

fusionarse con las clulas del sistema inmune.

 Una perspectiva particularmente interesante para la aplicacin de virosomas, es

su utilizacin como vehculos de liberacin de genes en vacunas de ADN y RNA. Ms

que suministrar antgenos predeterminados, estas vacunas, apuntan hacia la

liberacin del cido nucleico codificante del antgeno en la clula a travs de las rutas

naturales existentes. Las vacunas basadas en genes tienen muchas ventajas

potenciales: puesto que el antgeno es producido por las clulas del husped,

pudiendo inducir, tanto la respuesta inmune humoral, como la mediada por clulas. La

protena producida mantendr la estructura de origen, y as, se incrementar la

eficacia mientras se minimizan los efectos secundarios. En general, se conseguir una

mejor modulacin de las respuestas y una disminucin de las reacciones adversas.

Se utilizan como adyuvante en vacunas frente a la Hepatitis A (Epaxal) y frente

a la Gripe (Inflexal), del laboratorio Crucell Spain (antes Berna Biotech).

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21. Sandra L. Giannini et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using

HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04)

compared to aluminium salt only. combination (AS04) compared to aluminium salt only.

Vaccine. 2006;24: 59375949.

Tablas:

Tabla 1: Adyuvantes utilizados en vacunas actuales.

Vacuna Nombre comercial Adyuvante
Difteria y Ttanos Diftavax (1) Hidrxido de Aluminio
Difteria y Ttanos Ditanrix (2) Hidrxido de Aluminio
Difteria, Ttanos y Tos Ferina
Infanrix (2) Hidrxido de Aluminio
acelular (DTPa)
Hepatitis B Engerix B (2) Hidrxido de Aluminio
Hidrxido de Aluminio y Sulfato de
Hepatitis B HBVaxpro (1)
Aluminio
Hepatitis B Fendrix (2) AS04 (MPL+sal de aluminio)
Hepatitis A Havrix (2) Hidrxido de Aluminio
Hepatitis A Epaxal (3) Virosomas
Hidrxido de Aluminio y Sulfato de
Hepatitis A+B Twinrix (2)
Aluminio
Vacuna neumoccica
Prevenar (4) Fosfato de Aluminio
conjugada
Vacuna de gripe Inflexal-V (3) Virosomas
Vacuna de gripe Chiromas (5) Novartis
Vacuna de gripe pandmica Focetria (5) Novartis
Vacuna de gripe pandmica Pandemrix (2) AS03 (emulsin o/w + alfa-tocoferol)
Vacuna Virus del Papiloma Gardasil (1) Sulfato de hidrofosfato de Aluminio
Vacuna Virus del Papiloma Cervarix (2) AS04 (MPL+sal de aluminio)
(1) Sanofi Pasteur-MSD; (2) GlaxoSmithKline; (3) Crucell Spain; (4) Pfizer Vaccine; (5) Novartis Vaccine
Figuras:

Figura 1: Mecanismo de estimulacin de inmunidad innata y adquirida.

Figura 2. Efectos de los adyuvantes.
Figura 3: Estmulo de las sales de aluminio sobre la inmunidad innata.
Figura 4. Accin del AS04 sobre la respuesta inmune.