ENFERMEDAD TUBULOINTERSTICIAL

Las alteraciones tubulointersticiales se producen en la mayor parte de los

trastornos renales. Adems, en un paciente pueden coexistir ms de un proceso
que curse con inflamacin tubulointersticial (diabetes mellitus e IU). En
determinadas circunstancias predomina la nefritis tubulointersticial, produciendo
un sndrome de etiologa mltiple

NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL AGUDA

Sndrome que cursa con insuficiencia renal aguda y afecta principalmente a los tbulos y al
intersticio.

Etiologa

La causa ms frecuente es la toxicidad por hipersensibilidad a un frmaco. Slo algunos frmacos

(entre ms de 80) justifican la mayor parte de los casos (v. tablas 225-2 y 226-1). Resulta
fundamental reconocer la relacin con el frmaco porque se puede prevenir o revertir una lesin
renal grave. La sarcoidosis, la Legionella, la leptospirosis, los estreptococos, las infecciones virales
y determinadas hierbas chinas pueden originar tambin este sndrome.

Signos, sntomas y diagnstico

La aparicin despus de la exposicin al frmaco puede tardar desde varias semanas despus de
la primera exposicin a 3 a 5 d despus de la segunda. Los extremos en este perodo de latencia
son de 1 da con la rifampicina y 18 meses con un AINE.

La presentacin de la nefritis tubulointersticial aguda es variable pero es tpica la insuficiencia renal

aguda asociada o no con oliguria, relacionada temporalmente con un frmaco o una infeccin
causal. En la mayor parte de los casos se produce fiebre, que se puede acompaar de un
exantema urticarial. El sedimento urinario suele mostrar leucocitos, hemates y cilindros
leucocitarios, aunque en ocasiones es normal. Se observa eosinofilia y eosinofiluria (con tincin de
Hansel) en >75% de los casos. La proteinuria suele ser mnima. En la enfermedad inducida por
AINE faltan de modo caracterstico la fiebre, el exantema y la eosinofilia, pero se suele observar
una proteinuria de rango nefrtico con mnimas alteraciones glomerulares (tambin se observa con
ampicilina, rifampicina, interfern o ranitidina).

Muchos pacientes desarrollan signos de disfuncin tubular, como poliuria (defecto de

concentracin), deplecin de volumen (defecto en la conservacin del Na), hiperpotasemia (defecto
en la excrecin de K) y acidosis metablica (defecto en la excrecin de cido). Los riones suelen
ser grandes por el edema intersticial y captan con avidez galio radiactivo o leucocitos marcados
con radioistopos. Sin embargo, una gammagrafa con radioistopos negativa con galio-67 no
excluye el diagnstico.

El diagnstico se realiza interrumpiendo el frmaco sospechoso y valorando la respuesta. No se

necesitan ms valoraciones si la funcin renal empieza a mejorar en varios das.
La biopsia renal es el nico mtodo definitivo para el diagnstico: las indicaciones incluyen un
diagnstico no seguro o una insuficiencia renal progresiva. Los glomrulos suelen ser normales y el
hallazgo inicial es un edema intersticial, seguido tpicamente de infiltracin intersticial por linfocitos,
clulas plasmticas, eosinfilos y escasos polinucleares. En los casos graves las clulas
inflamatorias invaden el espacio entre las clulas que revisten la membrana basal tubular (tubulitis);
en otras muestras se pueden observar reacciones granulomatosas secundarias a meticilina,
sulfonamidas, micobacterias u hongos. La presencia de granulomas sin necrosis caseosa indica
sarcoidosis. La microscopa electrnica y la inmunofluorescencia no suelen mostrar cambios
patognomnicos.

Pronstico y tratamiento

La funcin renal se suele recuperar (sobre todo en las primeras 6 a 8 semanas), cuando se retira el
frmaco responsable, aunque es frecuente cierto grado de cicatrizacin residual.

Se recomienda el tratamiento de los casos con oliguria grave prolongada. El tratamiento con
esteroides (p. ej., 1 mg/kg/d de prednisona durante 3 d, con reduccin de la dosis a lo largo de 7 a
10 d) puede acelerar la recuperacin de la funcin cuando la nefritis tubulointersticial aguda se
debe a reacciones inmunolgicas o de hipersensibilidad.

Sin embargo, la recuperacin puede ser incompleta, con una azoemia persistente por encima de
los valores basales. En estos pacientes la presencia de infiltrados intersticiales difusos en lugar de
parcheados, una respuesta retrasada a los esteroides y una IRA persistente (>3 sem) sugieren que
las lesiones son irreversibles. Los cambios histolgicos suelen ser reversibles si se reconoce y
elimina la causa, pero algunos casos graves evolucionan hacia la fibrosis y la insuficiencia renal.

NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL CRNICA

Trastorno renal crnico en el que predominan las alteraciones generalizadas o localizadas en la

zona tubulointersticial sobre las lesiones glomerulares o vasculares.

Macroscpicamente, los riones son pequeos y atrficos. La nefritis tubulointersticial crnica por
toxinas, enfermedades metablicas y enfermedades hereditarias determina una enfermedad
bilateral y simtrica, mientras que otras causas producen cicatrices renales asimtricas, que suelen
afectar a un solo rin. Las estructuras plvicas pueden no verse afectadas, salvo en la pielonefritis
o la uropata obstructiva. Sin embargo, muchos procesos (p. ej., nefropata por analgsicos,
anemia drepanoctica, uropata obstructiva, diabetes mellitus) se pueden asociar con lesiones
papilares renales, dilatacin calicial y una cicatriz cortical prxima.

A nivel histolgico, los glomrulos muestran aspectos diversos que van desde la normalidad a la
destruccin completa. Los tbulos pueden faltar o estar atrficos. El dimetro de las luces tubulares
es variable, pero puede estar muy dilatado, con presencia de cilindros homogneos que le dan un
aspecto parecido al tiroides. En el intersticio se observan clulas inflamatorias en cantidades
variables y fibrosis. Las zonas no cicatrizales parecen casi normales.

Todos los tipos de nefritis tubulointersticiales crnicas comparten ciertas caractersticas clnicas.
Suelen faltar los sntomas de enfermedad renal, no producindose edema y observndose una
proteinuria leve, con escasa frecuencia de hematuria y TA normal o ligeramente elevada en
estadios precoces. Cuando se produce, una proteinuria o una hematuria intensas sugieren una
enfermedad glomerular asociada. Los signos de disfuncin tubular son parecidos a los de la nefritis
tubulointersticial aguda. Un 5 a un 10% de los casos de IRC se asocian con una nefritis
tubulointersticial crnica.

NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL INDUCIDA POR FRMACOS

La nefropata por analgsicos predomina en mujeres (incidencia mxima de 50 a 55 aos) y en

EE. UU. produce un 3 a un 5% de los casos de enfermedad renal terminal por nefritis
tubulointersticial crnica. La causa probable es el uso habitual de compuestos analgsicos (p. ej.,
paracetamol o aspirina), quiz por la oxidacin del paracetamol a radicales libres en la mdula, con
alteracin de las respuestas antioxidantes. Los sntomas slo se suelen desarrollar despus de una
dosis analgsica acumulada de 2 a 3 kg. Se produce dolor en el flanco y hematuria, aunque estos
sntomas suelen estar ocultos por molestias ms vagas como cefalea, malestar, prdida de peso o
dispepsia. Se producen con frecuencia hipertensin, proteinuria leve y alteraciones en la capacidad
de concentracin de la orina. La proteinuria en rango nefrtico sugiere una glomerulosclerosis
focal, pero se puede asociar con la nefropata por analgsicos.

El diagnstico precoz es difcil; la TC es mejor que la urografa de excrecin y la ecografa. Los

hallazgos principales son un descenso del volumen renal con contorno irregular abollonado. La
presencia de calcificaciones papilares tiene una sensibilidad del 92% y una especificidad del 100%
para el diagnstico precoz. Los AINE pueden inducir necrosis papilar. Estos pacientes tienen mayor
incidencia de tumores uroteliales.

La ciclosporina y el tacrlimo(inmunosupresores empleados en el trasplante y el tratamiento de

algunos procesos autoinmunes) se asocian con una forma especial de nefritis tubulointersticial
crnica, que consiste en una fibrosis parcheada en los rayos medulares asociada con obliteracin y
esclerosis de la arteriola aferente. Los frmacos antineoplsicos (cisplatino, nitrosoureas y, con
menos frecuencia, carboplatino) pueden tambin producir una enfermedad dosis dependiente.

El tratamiento con litio suele inducir una forma de diabetes inspida nefrognica leve, pero es poco
frecuente la nefritis tubulointersticial crnica si no existen concentraciones sricas txicas.

NEFRITIS TUBULOINTERSTICIALES METABLICAS Y TXICAS

La nefropata aguda por uratos se caracteriza por una insuficiencia renal oligrica o anrica por
depsito de uratos dentro de los tbulos. Este proceso suele ser secundario a una produccin y
una excrecin excesivas de uratos en caso de linfoma, leucemia o enfermedades
mieloproliferativas (como policitemia vera), sobre todo despus de que la quimioterapia o la
radioterapia determinen una lisis celular rpida. Se debe sospechar este diagnstico cuando se
desarrolle una insuficiencia renal aguda (IRA) con una hiperuricemia marcada (>15 mg/dl) en
cualquiera de estos contextos clnicos. No se producen sntomas urinarios. El anlisis de orina
puede ser normal o mostrar cristales de cido rico. El pronstico de recuperacin completa de la
funcin renal es excelente si se inicia el tratamiento con rapidez. La administracin de 600 a 900
mg/d de alopurinol con una sobrecarga de suero salino para mantener el volumen urinario por
encima de 2,5 l/d es una medida profilctica en los pacientes que van a recibir quimioterapia o
radioterapia por un tumor maligno con rpido recambio celular. Cuando se produce una IRA a
pesar de este tratamiento, est indicada la hemodilisis para eliminar el exceso de uratos
circulantes.

La nefropata crnica por uratos se sola asociar con la gota tofcea, pero es poco frecuente en
el momento actual, posiblemente por el tratamiento sintomtico con frmacos uricosricos o
alopurinol. La hiperuricemia crnica puede provocar el depsito de cristales de urato sdico en el
intersticio medular con inflamacin crnica secundaria, fibrosis e insuficiencia renal. La presencia
de un sedimento normal y una hiperuricemia desproporcionada para la magnitud de la insuficiencia
renal (p. ej., uratos de 9 mg/dl con una creatinina srica <1,5 mg/dl, 10 mg/dl de uratos con una
creatinina de 1,5 a 2 mg/dl y uratos de 12 mg/dl con una insuficiencia renal ms avanzada) son
datos habituales. Sin embargo, el principal problema de la mayor parte de estos pacientes es la
intoxicacin por plomo (v. ms adelante). Muchas enfermedades tubulointersticiales se asocian con
una menor excrecin urinaria de uratos y una mayor incidencia de hiperuricemia y gota. El
tratamiento se debe orientar a corregir los mltiples factores que contribuyen a este proceso y no
limitarse a reducir los niveles de cido rico sricos.

Una mayor excrecin renal de oxalato puede producir una IRC progresiva en los pacientes con
trastornos hereditarios que se acompaan de una produccin excesiva de oxalato (hiperoxaluria
primaria tipos I y II), con enfermedades digestivas adquiridas (ciruga de derivacin ileal por
obesidad con aumento de la absorcin intestinal) o por metabolismo de sustancias exgenas hacia
oxalato (ingesta de etilenglicol, anestesia con metoxiflurano, grandes dosis de cido ascrbico). El
oxalato es muy insoluble cuando se combina con Ca. La excrecin urinaria de cantidades de
oxalato superiores a las normales supera con rapidez el producto de solubilidad del oxalato clcico,
por lo que esta sustancia se precipita y puede producir nefrolitiasis, IRA o lesiones
tubulointersticiales crnicas. Se puede presentar hematuria, clico renal por clculos de oxalato, IU
y piuria, hipertensin y acidosis tubular renal. En esta ltima, se produce cristalizacin del oxalato
de calcio dentro de las luces tubulares y del intersticio, que se rodea de inflamacin (que puede
incluir clulas gigantes) y fibrosis intersticial. En los pacientes con hiperoxaluria primaria que
evolucionan a nefropata terminal, la correccin del trastorno metablico bsico exige un trasplante
combinado de rin e hgado. Cuando sea posible, se debe tratar la causa asociada. Se deben
evitar los alimentos ricos en oxalatos (t, chocolate, espinacas, ruibarbo) y debe aumentarse la
ingesta de lquidos para aumentar el volumen de orina. El aumento de la ingesta oral de Ca permite
captar el oxalato intestinal y los suplementos de piridoxina (3 a 3,5 mg/kg/d) favorecen la
conversin del glioxilato a glicina en lugar de a oxalato.

La hipercalcemia de cualquier etiologa puede producir una nefritis tubulointersticial crnica

secundaria a necrosis de las clulas tubulares y obstruccin intratubular. Se suelen producir
nefrocalcinosis y nefrolitiasis como hallazgos asociados. La normalizacin de la hipercalcemia
puede reducir la alteracin renal de forma significativa, lo que sugiere la existencia de un
componente funcional.

La intoxicacin crnica por plomo produce caractersticamente hipertensin, alteraciones de la

funcin tubular como en la hiperuricemia (gota saturnina) por una menor secrecin de uratos y, en
ocasiones, aminoaciduria y glucosuria. Son frecuentes la atrofia tubular progresiva y la fibrosis
intersticial. Las personas con un mayor riesgo son los que trabajan con bateras, los soldadores y
los bebedores de alcohol de destilacin ilegal. El diagnstico se suele basar en la demostracin de
una elevacin anmala en la excrecin urinaria de plomo tras una infusin estndar de cido
edtico. La radiologa con fluorescencia tambin detecta las concentraciones aumentadas de
plomo en el hueso, como reflejo de la exposicin repetida al mismo. La recuperacin puede no
llegar a ser completa si la cicatrizacin renal es irreversible. El tratamiento consiste en eliminar la
fuente de plomo y aumentar su excrecin mediante la administracin a largo plazo de agentes
quelantes (p. ej., cido edtico).

La toxicidad por cadmio suele deberse a la exposicin industrial y se asocia con una disfuncin
tubular con proteinuria para protenas de bajo peso molecular (como la 2-microglobulina),
aminoaciduria y glucosuria renal. Es tpico el descenso en el IFG, que se asocia con la gravedad
de la disfuncin tubular y la dosis de cadmio. El diagnstico se sospecha por los antecedentes de
exposicin ocupacional, el aumento de la 2-microglobulina urinaria y el aumento de los niveles de
cadmio en orina (>7 mg/g de creatinina). El elemento fundamental del tratamiento es reducir la
exposicin al cadmio, pero en la mayora de los casos la proteinuria tubular es irreversible. No
existe un tratamiento especfico de la nefropata crnica. La quelacin no resulta eficaz en
humanos y puede aumentar la nefrotoxicidad por cadmio.

Los trastornos con prdida de K se pueden asociar con una nefropata que consiste en
alteraciones de la concentracin urinaria y vacuolizacin de las clulas tubulares proximales con
escasas alteraciones en las clulas tubulares distales. Se observa inflamacin crnica intersticial
con fibrosis en las biopsias renales de pacientescon hipopotasemia crnica y tambin se pueden
formar quistes renales. El tratamiento consiste en corregir las causas subyacentes y administrar
suplementos de K por va oral.