Criterios del procedimiento de

aceptacin de lotes
Confianza en la estadstica para lograr la
aprobacin
Por James Bergum
P. Los lotes se liberan comparando los resultados de la prueba de una muestra con los
criterios del procedimiento de aceptacin de lotes. Si un grupo de resultados de prueba
cumple con el criterio del procedimiento de aceptacin del lote, cmo puedo asegurarme de
que otra muestra del lote aprobara tambin el criterio?
R: Las empresas usan procedimientos de aceptacin de lote para liberarlos. Los resultados de
la prueba de una muestra se evalan con respecto a criterios del procedimiento de aceptacin
de lotes, y si el criterio se cumple, se libera el lote. Sin embargo, debido a que los resultados
de las pruebas estn sujetos a la variabilidad, es posible que otra muestra del mismo lote no
cumpla con los criterios. Si las unidades de un lote fallan despus de la liberacin, la empresa
puede tener que afrontar un costo significativo (por ejemplo, retirar el lote del mercado). La
ASTM E2709, Prctica para demostrar la capacidad de cumplir con un procedimiento de
aceptacin, brinda un enfoque estadstico general que puede utilizarse para hacer una
afirmacin del siguiente tipo: "Con un 95% de confianza, hay un 95% de posibilidades de que
otra muestra tomada del lote aprueba el procedimiento de aceptacin del lote".

Procedimientos y criterios de aceptacin

Los procedimientos de aceptacin de lotes pueden tener una nica etapa o mltiples etapas.
Cada una de estas etapas puede tener uno o mltiples criterios que deben ser cumplidos. Por
ejemplo, una prueba de etapa nica (tomada de la ASTM E2709) podra ser la siguiente.

Tomar muestras aleatorias de cinco unidades del lote y medir una caracterstica de
calidad numrica de cada unidad.

Criterios: aprueba si cada una de las cinco unidades est entre 95% y 105% de la
meta.

De lo contrario, rechazar el lote.

Una prueba de etapas mltiples puede

basarse en una especificacin de
producto de 90% a 100% de la meta.
 Etapa 1: Tomar muestras aleatorias de cinco unidades del lote y medir una
caracterstica de calidad numrica de cada unidad.

Criterios: aprueba si cada una de las cinco unidades est entre 95% y 105% de la
meta.
De lo contrario, pasar a la Etapa 2.

Etapa 2: Tomar cinco muestras adicionales aleatorias del lote y medir una
caracterstica de calidad numrica de cada unidad.

Criterios: Aprueba si el promedio de los diez resultados de la prueba est entre 97% y
103% de la meta y cada uno de los 10 resultados est entre 90% y 110% de la meta.

De lo contrario, desaprueba.

Estrategias para cumplir con los criterios

del procedimiento de aceptacin de lotes
Con el fin de reducir el riesgo de liberar un lote que no est en condiciones de cumplir con los
criterios de aceptacin de lote, las empresas pueden emplear lmites internos ms estrictos,
asumiendo que si se cumplen estos lmites ms estrictos, se cumplirn los criterios del
procedimiento de aceptacin de lotes. Por ejemplo, para la prueba de etapa nica mencionada
anteriormente, el lmite interno puede ser que cada uno de los cinco resultados deba estar
entre el 97% y el 103% de la meta en lugar del 95% al 105% de la meta. Un mtodo
alternativo para ajustar el procedimiento de aceptacin de lotes sera utilizar una estrategia en
la que se seleccionen n unidades individuales del lote segn un plan especfico de muestreo.
Los resultados de la prueba de estas unidades se utilizaran entonces para garantizar con un
alto nivel de confianza que si se aplicara el procedimiento de aceptacin del lote, habra una
alta probabilidad de aprobacin de sus criterios. En este mtodo, el plan de muestreo y los
lmites de aceptacin difieren del procedimiento de aceptacin del lote. Sin embargo, la
aprobacin de los lmites de aceptacin para este mtodo alternativo garantiza la aprobacin
del procedimiento de aprobacin del lote. Los detalles de la metodologa general han sido
publicados1-4 y aparecen en ASTM E2709.
En la E2810 de ASTM se presenta una aplicacin especfica de la metodologa para la prueba
de Uniformidad de las unidades de dosificacin de la Convencin de la Farmacopea de los
EE. UU. utilizada para liberar lotes en la industria farmacutica. La prueba de uniformidad se
utiliza para mostrar que las unidades de dosificacin individuales contienen cantidades
similares de ingrediente activo. Para aplicar la metodologa de la ASTM E2709 se requiere un
procedimiento de aceptacin de lote especfico tal como el procedimiento de aceptacin de
lote de etapas mltiples que se indica a continuacin. Se requiere un plan de muestreo para
reunir las unidades que se sometern a prueba. Hay tres planes de muestreo comunes que se
utilizan: 1) totalmente aleatorio; 2) sistemtico, en el cual se prueba una unidad tomada a
intervalos igualmente espaciados a lo largo del lote y 3) sistemtico, en el cual se prueba ms
de una unidad tomadas a intervalos igualmente espaciados a lo largo del lote. La ventaja del
tercer mtodo es que puede estimarse la variabilidad entre y dentro del intervalo, lo cual
puede resultar muy til para determinar qu grado de variabilidad total de los resultados de
prueba corresponde de un intervalo a otro.
Para el resto de este artculo, supongamos que se utiliza el primero o el segundo plan de
muestreo para tomar las unidades para la prueba. Una vez hechas las pruebas a las
unidades, se calculan las estadsticas de la muestra, tal como la media y la desviacin
estndar de la muestra, y se las compara con los lmites superiores indicados en una tabla de
lmites de aceptacin. La tabla de lmites de aceptacin es la misma para ambos planes de
muestreo. Los detalles sobre la preparacin de la tabla se presentan en la E2709 de ASTM.
Es necesario aplicar las matemticas y por lo general un programa de computacin para
desarrollar la tabla para un determinado procedimiento de aceptacin de lote. Para preparar
una tabla, el usuario debe elegir un nivel de confianza (por lo general 90% o 95%), la
probabilidad deseada (llamada cobertura) de aprobacin del procedimiento de aceptacin del
lote (por lo general 90% o 95%), y un tamao de muestra.

Ejemplo
Supongamos que el plan de muestreo es probar 30 unidades (n) tomadas al azar del lote o a
intervalos con igual espaciamiento a lo largo del lote. Supongamos que la media de la muestra
es 98% de la meta y la desviacin estndar es 0,358% de la meta. Supongamos que el nivel
de confianza preestablecido y la probabilidad deseada de aprobacin del procedimiento de
aceptacin del lote (cobertura) son 95%. La tabla de lmite de aceptacin asociada usando el
procedimiento de aceptacin de lote y los criterios indicados anteriormente se muestra en la
Tabla 1 - Lmites de aceptacin.
La tabla de aceptacin indica el lmite superior en la desviacin estndar de la muestra, para
medias de muestra posibles. En nuestro ejemplo, el lmite superior de una desviacin estndar
aceptable para una media del 98% es 0.819. Debido a que la desviacin estndar hallada de
la muestra es 0.358 de la meta, la muestra cumple con el criterio de la tabla de lmite de
aceptacin. Debe tenerse en cuenta que el criterio del lmite de aceptacin y los tamaos de la
muestra no son los mismos que los criterios del procedimiento de aceptacin del lote real. Sin
embargo, si se aprueban los criterios de la tabla de lmite de aceptacin, puede hacerse la
siguiente afirmacin: con un 95% de confianza, hay al menos un 95% de posibilidades de
aprobar el procedimiento de aceptacin del lote.
Tabla 1 Lmites de aceptacin1
Media Desviacin estndar
(% Meta) (% Meta)
97.0 0.546
98.0 0,819
99.0 1.599
100.0 2.240
101.0 1.599
102.0 0.819
103.0 0.546
1. Intervalo de confianza del 95%; cobertura del 95%
Referencias
1. Bergum, J.S., Constructing Acceptance Limits for Multiple Stage Tests (Construccin de
lmites de aceptacin para pruebas de etapas mltiples), Drug Development and Industrial
Pharmacy, Vol. 16, Nm. 14, 1990, pg. 21532166.
2. Bergum, J.S. y Utter, M.L., Process Validation (Validacin de procesos), Encyclopedia of
Bio-Pharmaceutical Statistics, 3 ed., Informa Health, Nueva York, NY, 2010, pg. 10701082.
3. Bergum, J.S. y Utter M.L., Statistical Methods for Uniformity and Dissolution Testing
(Mtodos estadsticos para probar la uniformidad y la disolucin), Pharmaceutical Process
Validation, 3 ed., Robert A. Nash y Alfred H. Wachter, Eds., Marcel Dekker, Nueva York, NY,
2003, pg. 667697.
4. Bergum, J.S. y Li, H., Acceptance Limits for the New ICH USP 29 Content Uniformity Test
(Lmites de aceptacin para la nueva prueba de uniformidad de contenido ICH USP 29),
Pharmaceutical Technology, octubre 2007, pg. 90100.
El Dr. James Bergum es consultor en estadstica y presidente de BergumSTATS, LLC, Howell,
Nueva Jersey y miembro de los Comits de ASTM International E11 sobre Calidad y
estadsticas y E55 sobre Fabricacin de productos farmacuticos.
Dean V. Neubauer, de Corning Inc., Corning, Nueva York, es miembro de ASTM; se
desempea como presidente del Comit E11 sobre Calidad y estadsticas, es presidente del
Subcomit E11.90.03 sobre Publicaciones, y tambin coordina la columna DataPoints
(Mediciones).